statem ent of interest ironm an registry · desarrolloode fármacosrqen cáncerude ipróstatae...

Coordinación científica:Dr. Fernando Rivera HerreroHospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

Organizado por: Fundación para el progreso

de la oncología en Cantabria

Biomarcadores en cancer de prostata

metastasico: ‘la vision del clinico’

David Lorente Estellés

Hospital Provincial de Castellón

STATEMENTOFINTEREST

IRONMANREGISTRY

MAINPARTICIPATINGSITEHospitalProvincialdeCastellón(CastellóndelaPlana,Spain)PRINCIPALINVESTIGATORDr.DavidLorente

STATEMENTOFINTEREST

IRONMANREGISTRY

MAINPARTICIPATINGSITEHospitalProvincialdeCastellón(CastellóndelaPlana,Spain)PRINCIPALINVESTIGATORDr.DavidLorente

Conflicto de interés

• Speaker fees/Travel grants: Janssen, Astellas, Bayer, Sanofi, Roche, BMS

• Consulting: Sanofi, Bayer

Desarrollo de fármacos en Cáncer de Próstata Avanzado

Orquiectomía

1940

1976

LHRH

1980

Antiandrógenos

1996

Mitoxantrona

2004

DocetaxelTAX-327

SWOG 99-16

2010

Denosumab

2011

AbirateronaCOU-301

2012

EnzalutamidaAFFIRM

ÁcidoZoledrónico

CabazitaxelTROPIC

SipuleucelIMPACT

Ra-223ALSYMPCA

2013

AbirateronaCOU-302

2014

EnzalutamidaPREVAIL

2015

DocetaxelCHAARTEDSTAMPEDE

2017

AbirateronaLATITUDE

STAMPEDE

2018

EnzalutamidePROSPER

ApalutamideSPARTAN

2019

Apalutamida

TITAN

Enzalutamida

ENZAMET

Panorama Terapéutico en 2019

Clinically

Localized

Disease

Rising

PSA

Noncastrate

nmCRPC

mCRPC:

1st line

mCRPC:

2nd line

mCRPC:

Line X

Abiraterona

Docetaxel

Apalutamida

Enzalutamida

Clinical

Metastases:

Noncastrate

Hormone-naïve metastatic

prostate cancer

Scher et al. J Clin Oncol 2016;34:1402-1418.

Metastatic castration-resistant

prostate cancer

Abiraterone

Enzalutamide

Docetaxel

Cabazitaxel

Ra-223Non-metastatic castration-

resistant prostate cancer

Enzalutamida

Apalutamida

Darolutamida

Biomarcadores en cancer de prostata metastasico:

`la vision del cli nico’

• ¿Por qué necesitamos biomarcadores en cáncer de próstata?

• ¿Qué sabemos de la biología molecular del cáncer de próstata que nos puede

ayudar en el desarrollo/interpretación de los biomarcadores?

• ¿Qué potenciales biomarcadores hay en desarrollo?

¿Para qué necesitamos biomarcadores?Necesitamos biomarcadores moleculares para poder tomar

mejores decisiones clínicas basadas en la biología de la

enfermedad

¿Qué necesita saber el clínico?

¿A qué subtipo de enfermedad me enfrento?

¿Puedo estimar mejor el pronóstico?

¿Debo empezar tratamiento o puedo esperar?

¿Cuál es el tratamiento que beneficiará más a mi

paciente (eficacia, toxicidad)?

¿Una vez progrese al tratamiento A, tendré que

dar el tratamiento B o el C?

¿Cómo determino si el tratamiento está

beneficiando a mi paciente?

¿Cuándo debo cambiar?

7

8

6

¿Cómo estamos determinando la elección de tratamiento en

cáncer de próstata avanzado?

CPRCm

CPHSm

Summary

Strong evidence favouring AAP

Toxicity profiles quite different and well known

Weak evidence favouring AAP

No good evidence of a difference

FavoursSOC+AAP

FavoursSOC+DocP

Hazard ratio

Metastatic progression-free

survival

Progression-free survival

Failure-free survival

Symptomatic skeletal events

Cause-specific survival

Overall survival

Head-to-head data in 566 pts (Nov-2011 to Mar-2013)

Proportionately different time spent in each disease state

Comparación no aleatorizada de brazos ensayo

STAMPEDE: Abiraterona vs Docetaxel

Comparador SG

exp

SG cont

△SG HR

Sintomáticos

TAX-327 (Docetaxel) Mitoxantrone 18,9m 16,5m 2,4m 0,76

TROPIC (Cabazitaxel) Mitoxantrone 15,1m 12,7m 2,4m 0,70

COU-301 (Abiraterona) Placebo 15,8m 11,2m 4,6m 0,74

AFFIRM (Enzalutamida) Placebo 18,4m 13,6m 4,8m 0,63

ALSYMPCA (Ra-223) Placebo 14m 11,2m 2,8m 0,70

Mínimamente sintomáticos

COU-302 (Abiraterona) Placebo 35,3m 30,1m 4,8m 0,79

PREVAIL (Enzalutamida) Placebo 32,4m 30m 2,4m 0,71

Ausencia de comparaciones entre fármacos de

elección en 1ª línea o sucesivas

Sydes et al. Ann Oncol 2018;29(5):1235-1248

¿De qué biomarcadores disponemos actualmente?

CPRCm

Tiempo de Duplicación del PSA

Cáncer de próstata resistente a la castración

CPRCnm

Nomogramas

Pronóstico

Edad

Gleason

Metástasis viscerales

Dolor

PSA, LDH, Albúmina

Tiempo tto hormonal previo

NLR

Andrógenos circulantes

Tratamiento previo

Armstrong et al. Ann Oncol 2018;29(11):2200-2207

Elección de tratamiento basada en:

• Población tratada en ensayos clínicos

• Toxicidad

• Preferencias paciente

• Disponibilidad / Coste

DECISIONES NO EN BASE A LA BIOLOGÍA O

EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS

¿De qué biomarcadores disponemos actualmente?

CPHSm

Cáncer de próstata hormono-sensible

• Alto volumen de enfermedad (CHAARTED, STAMPEDE)

• Metástasis viscerales y/o

• ≥ 4 metas óseas con ≥ 1 más allá de raquis o pelvis

• Alto riesgo de enfermedad (LATITUDE)

• 2 criterios de 3:

Gleason Score ≥ 8

≥3 lesiones en rastreo óseo

Metástasis viscerales

• Apalutamida y Enzalutamida han demostrado mejorar SG en

pacientes con alto y bajo volumen/riesgo

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Hig

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What are we learning from long term follow‐up of CHAARTED: High volume

M edian Follow ‐up: 53.7 months

M edian Follow‐up 28.9 months

17 months / HR 0.6 17 months / HR 0.6

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What are we learning from long term follow‐up of CHAARTED: Low volume

Median Follow‐up: 53.7 months

Median Follow‐up 28.9 months

0 months / HR 1.0NR / HR 0.6

(few low volume pts have aggressive disease and benefit from early docetaxel?)

NR

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Beneficio Docetaxel en Alto Volumen (análisis de subgrupos)

Beneficio RT limitado a pacientes con bajo volumen de enfermedad

Sweeney et al. ESMO 2016 abstract #720PD. Fizazii et al. N Eng J Med 2017;377(4):352-360

Alto volumen Bajo volumen

¿Cómo determinamos la respuesta/progresión al tratamiento?

Gammagrafía Ósea

TAC

PSA

- Regla 2+2

- Rastreo confirmación a las 6 semanas

- Criterios RECIST

- Adenopatías retroperitoneales > 2cm

No permite determinar progresión antes de las 16 semanas

No criterios de respuesta al tratamiento

- Respuesta: reducción 50% o 30% (confirmado)

- Progresión: aumento 25% respecto a nadir

No recomendada la suspensión de tratamiento basada en progresión a PSA exclusivamente

No evaluable antes de las 12 semanas de tratamiento

~ 50% enfermedad exclusivamente ósea (no evaluable RECIST)

Clínica - Deterioro ECOG PS

- Aumento significativo de dolor

- Evento óseo Scher et al. J Clin Oncol 2016;34(12):1402-18

¿Qué es un biomarcador?

Cualquier sustancia/dato utilizada como

indicador de un estado biológico.

Debe poder medirse objetivamente y ser evaluado como un

indicador de un proceso biológico normal, estado patogénico o

de respuesta a un tratamiento farmacológico

Característica

clínica

Biomarcador tisular

Biomarcador

circulante (biopsia

líquida)

Prueba imagen

funcional

9

PROTEIN

RNA

METHYLATION

DNA:

mutations, CNV, structual variations

SINGLE MUTATION TESTS

MULTIPLEXED TARGETED PANEL SEQUENCING

EXOME SEQUENCING

GENOME SEQUENING

SPECIFIC TESTS VS NON-SPECIFIC PROFILING/SIGNATURES

SPECIFIC GENE TESTING

METHYLATION PROFILES

SPECIFIC GENE TESTING

TRANSCRIPTOME PROFILE/SIGNATURES

QUANTITIVATIVE

QUALITATIVE

¿Qué prueba queremos hacer?

Beltran et al. ASCO Educational Book 2016

¿Qué material obtener?

¿En qué momento?

796PD - Struss Et al - Results

• ctDNA detected in majority of

mCSPC cases

• ADT significantly reduced

ctDNA fractions

• Visceral metastases

associated with higher

fractionsNode + Bone

Higher Fraction

Disminución drástica de los niveles de ctDNA tras el inicio de

la terapia de deprivación androgénica

Biopsia líquida:

• No invasiva

• Fácil recogida

• Permite determinaciones seriadas

• Heterogeneidad intrapaciente

Células tumorales

circulantes

(AR splice variants)

DNA tumoral circulante

(RA & otras alteraciones)

¿Qué tipo de biomarcador?

Pronóstico

Predictivo

Evidencia sobre el resultado global del proceso patológico

independientemente de cualquier intervención

Evidencia sobre la posibilidad de beneficio o toxicidad

derivada de una intervención terapéutica específica

Diagnóstico

Confirmación de la presencia/ausencia de una

enfermedad o condición de interés, o identificación de

individuos con un subtipo de enfermedad

FDA-NIH Biomarker Working Group. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK326791/pdf/Bookshelf_NBK326791.pdf

Un biomarcador sólo es útil si hay una alternativa

terapéutica

El uso del biomarcador presenta una ventaja

clínicamente relevante frente a no utilizarlo

Necesaria la validación analítica y clínica para su uso en la consulta

Validación analítica

Validación clínica

Reproducibilidad, fiabilidad

Se, Sp, coeficiente de variación

¿Mejora el uso del biomarcador un endpoint clínicamente significativo en un

subgrupo de pacientes?

Ensayos aleatorizados con pacientes biomarcador negativo

González-Billalabeitia et al. Prostate Can Pros Dis 2018. Epub 9 Nov.




• ¿Qué sabemos de la biología molecular del cáncer de próstata que nos

puede ayudar en el desarrollo/interpretación de los biomarcadores?


¿Qué sabemos de la Biología Molecular del Cáncer de Próstata?

Alteraciones accionables en 89% pacientes CPRCm

Vía Receptor de Andrógeno: 62.7%

PI3k-Akt-mTOR: 40-60%

Reparación ADN: 20%

Reordenamientos genéticos: 55-60%

Robinson et al. Cell 2015;161:1215-28

Cancer Genome Atlas Research Network. Cell 2015;163:1011-25

Subtipos bien definidos en Ca Próstata Localizado

Alteraciones genómicas en CPHSm

Análisis Ensayo STAMPEDE

No mutaciones RA

Vía PI3k-Akt-mTOR

• PTEN loss: 34%

• Mut PI3k/Akt: 18%

Mut p53: 33%

Vía WNT: 14%

Remodelación

cromatina: 13%

Reparación ADN: 14%

• BRCA2: 2%

• ATM: 6%

• CDK12: 6%

MMR: 3%

Ciclo celular: 7%

RAS/RAF/MEK: 3%

Gilson et al. ASCO 2019

CP Hormono-Sensible

mCRPC tumors are enriched for TP53 mutations

and AR aberrations

¿Cómo cambia la biología con la deprivación androgénica?

11

Localized

disease

Castration-

sensitive M1

disease

CRPCCRPC

progressing to

several

therapies

CTC

cfDNA

Germline DNA material

Mayor rendimiento de las pruebas diagnósticas en estadios más avanzados de

la enfermedad

Robinson et al. Cell 2015;161:1215-28. Mateo J. ESMO 2018







• Biomarcadores pronóstico/predictivos

• Vía del receptor de andrógeno

• Reparación del ADN

• Vía PI3k-Akt-mTOR

• Inmunoterapia

• Biomarcadores de respuesta/progresión al tratamiento

Vía del receptor de andrógeno

• Progresión de CPHS a CPRC

– Amplificación RE en hasta un 40% de los casos

– Mutaciones puntuales en < 10%

• Mayor proporción (hasta 60-70%) en pacientes en progresión a nuevos agentes hormonales

NATURE REVIEWS | UROLOGY VOLUME 12 | JANUARY 2015 | 39

impressive activity of novel therapies like enzalutamide

and abiraterone, if proven in earlier stages of CRPC could

render older antiandrogens obsolete in the near future.

Enzalutamide is currently being compared with other

nonsteroidal antiandrogens (nilutamide and bicalu-

tamide) in studies evaluating patients after progression

to first-line hormonal therapy (STRIVE, NCT01664923)38

and as first-line hormone therapy for metastatic cancer

(ENZAMET, ANZUP1304).39 The results of these trials

and increased understanding of AAWS could have major

implications for the treatment of CRPC. This Review

will focus on the potential for hormonal agents to switch

from AR antagonists to AR agonists in the setting of

mutant AR, the induction of withdrawal responses

on anti androgen discontinuation and the potential

i mplications of these findings for patient care.

The androgen receptorThe AR gene is located on chromosome X at q11–12

and is a 90 kb gene containing 8 exons. This gene is the

largest and most complex of all nuclear steroid receptor

genes, and encodes the AR, which consists of an NTD,

a DNA-binding domain (DBD), a hinge region and a

carboxy-terminal LBD (Figure 1).40 On binding to its

ligands—namely testosterone and dihydrotestosterone,

but also adrenal androgens—the AR is internalized to

the nucleus, where it functions as a transcription factor,

regulating the expression of target genes via binding to

androgen-responsive elements. The impact of the AR

complex on transcription of target genes is modulated

by coactivator proteins, such as nuclear receptor coacti-

vator 1 (NCoA-1) and nuclear receptor coactivator 2

(NCoA-2), and corepressor proteins such as nuclear

receptor corepressor 1 (NCoR-1) and nuclear receptor

corepressor 2 (NCoR-2).13

When prostate cancer progresses despite primary hor-

monal therapy, the AR retains a central role, as manifested

by a rise in the level of PSA (an AR-regulated protein),

which usually heralds radiological and clinical progres-

sion.41 A number of mechanisms have been proposed

to explain resistance to primary hormonal therapy. AR

gene amplification has been recognized as the most fre-

quent alteration leading to castration resistance, and is

present in 25–30% of cases, while point mutations of the

AR are present in less than 10% of cases.40,42 The ability

of prostate cancer cells to synthesize testosterone from

adrenal steroid precursors has also been well described as

a mechanism of resistance to primary hormonal therapy.43

Other mechanisms, such as the alternative splicing of the

AR with constitutively activated ligand-independent vari-

ants that express only the NTD, have also been suggested

to c ontribute to resistance to novel hormonal agents.44

AR mutations

AR mutations that confer constitutive activity on the

receptor and emerge in advanced prostate cancer follow-

ing ADT have been shown to alter androgen signal ling

and contribute to disease progression.45–47 These AR muta-

tions can reduce ligand-binding specificity, produce a gain

in function (with increased promiscuity for classical and

nonclassical ligands) or even cause ligand- independent

constitutive activation of the AR receptor.45,48–51 The

substitution of amino acids in the region of the receptor

that interacts with the ligand (the LBD and hinge region)

alters its three-dimensional structure, causing changes in

ligand binding and in the recruitment of coactivator and

corepressor proteins, leading to alterations in the tran-

scriptional activity of the AR. Crystallography of mutant

AR variants has provided insight into how mutations

change the binding pocket, allowing the AR LBD to fold

into a conformation that is similar to that of an AR bound

to DHT, which is a potential basis for the acquisition of

partial agonistic properties by antiandrogens and could

account for withdrawal responses.52

Mutations in different regions of the AR gene cause

different aberrations in AR function. These mutations

generally affect the LBD or the NTD, and, less frequently,

the DBD and hinge region.53 Mutations in the LBD local-

ize to four distinct areas; codons 670–678 (the bound-

ary between the hinge and the LBD), codons 701–730

(comprising the conserved signature sequence), codons

741–763 (the boundary between the helix-5 region and

the carboxy-terminal region) and codons 874–910 (which

flank the activation function 2 domain [AF 2], where key

AR coactivator binding sites are located).50,54–56 Mutations

in the signature sequence or to AF-2 result in subtle con-

formational changes in the LBD, which decrease ligand-

binding specificity and permit nonspecific binding,

leading to AR activation by a wide spectrum of andro-

genic and nonclassical ligands.28,30,45,48–50,57,58 These muta-

tions can also give rise to paradoxical AR activation

by antiandrogens such as flutamide and cyproterone

acetate.28,58,59 A double mutation consisting of the sub-

stitution of threonine 575 to alanine in the DBD and the

substitution of threonine 877 to alanine in the LBD has

also been shown to alter the specificity of the AR towards

different ligands, enhancing activity for elements that are

not specific to the AR (Table 1).60

Other mutations in the AR gene modulate coregula-

tory molecule recruitment and function, thereby alter-

ing transactivation of AR target genes. AR mutations

at the boundary of the hinge region and LBD (codons

670–678) can disrupt the binding of corepressor

Nature Reviews | Urology

X chromosome

AR gene

AR protein

5' 3'1 87643 52

q11–12

NTD DBD LBD

Hinge

1 669625537 919

AF-1 AF-2

Figure 1 | The molecular structure of the androgen receptor gene and protein,

showing the domain regions. Abbreviations: AF, activation function; AR, androgen

receptor; DBD, DNA-binding domain; LBD, ligand-binding domain; NTD, amino-

terminal domain. Permission obtained under the Creative Commons Attribution

License 2.0 http:/ / creativecommons.org/ licenses/ by/ 2.0/ , adapted from

Lonergan, P. E. & Tindall, D. J. J. Carcinog. 10, 20 (2011).116

REVIEWS

© 2015 Macmillan Publishers Limited. All rights reserved

Detección de aberraciones (amplificaciones, mutaciones) puede dar información pronóstica y de respuesta a tratamiento hormonal

Robinson et al. Cell 2015;161(5):1215-28

Variantes de Splicing (SVs) del RA

en células tumorales circulantes

Amplificaciones/mutaciones del

RA en DNA tumoral circulante

Vía del Receptor de Andrógeno

Splice Variants

• Variantes de “splicing” del receptor de andrógeno

• Ausencia de carboxi-terminal → activación independiente de ligando

• Asociado a progresión de tratamiento en situaciones de deprivaciónandrogénica extrema

• Determinación en células tumorales circulantes se ha asociado con la resistencia a los nuevos agentes hormonales

Receptor andrógeno (”full-lenght) FL-AR

Variantes de splicing: AR-SVs

Nakazawa et al. Horm Cancer 2014;5:265-73

Asociado a falta de respuesta a

abiraterona/enzalutamida pero no a taxanosPotencial biomarcador predictivo para la decisión: terapia hormonal

vs taxanos

Splice Variants

Antonarakis et al. J Clin Oncol 2017;35:2149-56. Scher et al. JAMA Oncol 2016;2(11):1441-1449

Nuclear location

“Protein score”

mRNA in CTCs

ctRNA

Tissue AR-V7

mRNA in exosomes

¿Son todas las “splice variants” iguales?

Splice Variants Localización nuclear

Localización nuclear o citoplasmática

Scher et al. Eur Urol 2017;71(6):874-882

Splice Variants – The PROPHECY Study

Armstrong et al. J Clin Oncol 2019;37(13):1120-1129

JHU-Test

EPIC

• Estudio prospectivo• Abiraterona/Enzalutamida

1ªL

• JHU Test:mRNA AR-SV en CTCs24% positivos75% negativos1% no evaluable

• EPICProteína localización nuclear9% positivos82% negativos

• Concordancia 86%• 17 casos JHU positivos, EPIC

negativos

Validación del valor pronóstico del biomarcador

¿Es eso lo que necesitamos en la consulta?

Vía del RA – DNA circulante tumoral

Aberraciones del RA en DNAct

Romanel et al. Sci Transl Med 2015; 7(312):312re10 Wyatt et al. JAMA Oncol 2016;2:1598

Amplificaciones y mutaciones del RA asociadas con peor

resultados en pacientes tratados con abiraterona

Alteraciones de la vía del RA en pacientes tratados con enzalutamida

HR: 1.93 (95%CI: 1.19-3.12);

p=0.008

HR: 0.53 (95%CI: 0.24-1.16);

p=0.011

Supervivencia

Global

Supervivencia

libre de

progresión

HR: 2.6 (95%CI: 1.75-3.86);

p<0.001

HR: 0.82 (95%CI: 0.40-1.69);

p=0.6

Amplificación del RA – Respuesta a Abiraterona / Docetaxel

Conteduca et al. Eur Urol 2018; Epub Oct 2018

¿Tiene utilidad clínica la determinación de SVs – Amplificaciones – Mutaciones del RA?

¿Tratamiento hormonal vs QT en 1ª

línea CPRCm?

Tratamiento hormonal vs QT como primera línea en

CPHRSm?

Therapy line Scher et al. Antonarakis et al.

AR-V7 + (%) AR-V7 + (%)

First 2/67 (3%) 15/124 (12.1%)

Second 9/50 (18%) 21/78 (26.9%)

Third or greater 23/74 (31%) -

Scher et al. JAMA Oncol 2016;2:1441-1449. Antontarakis et al. J Clin Oncol 2017;35:2149-56

Evidence of significant AR-

V7 expression prior to

androgen deprivation?

Necesitamos ensayos prospectivos bien diseñados para

demostrar la utilidad clínica

Amplificación RA – Elección de tratamiento en 1ª línea

Amplificación RA No Amplificación RA

Amplificación RA – Impacto diferencial del tratamiento

Chi et al. ESMO 2018. Abstract 792O

Study Schema

Presented By Kim Chi at 2019 ASCO Annual Meeting

• Ensayo fase II

• Pacientes mal pronóstico: metástasis viscerales, progresión a

CPRC rápida, alteraciones analíticas

• Cabazitaxel vs Abiraterona (entrecruzamiento)











• Inmunoterapia


Reparación ADN

84/692 (11,8%) presenta alteraciones de la

reparación del ADN en línea germinal

Robinson et al. Cell 2015;161(5):1215-28. Pritchard et al. N Eng J Med 2016;375(5):1

22

Homologous recombination-mediated DNA repair defects and PARPiLetalidad Sintética: sensibilidad a inhibidores PARP

Afectación en aproximadamente 20% de los casos

Olaparib – Ensayo TOPARP-A

Mateo et al. N Eng J Med 2015. 373(18):1697-1708

- Homozygous deletions

- Deleterious mutations

- Both

(Single copy deletions were B. Negative)

Biomarker positve:

• Ensayo fase II

• CPRCm. Progresión a tratamiento con abi/enza y taxanos.

• N=50

• Olaparib 300 mg / 12h

Evaluación pacientes con/sin alteraciones reparación ADN

¿Son todas las alteraciones de la reparación del ADN iguales?

Rucaparib. Ensayo fase II TRITON

Marshall et al. Eur Urol 2019. EpubBryce, PCF Scientific Retreat 2018

Pacientes con mutación BRCA o ATM tratados con olaparib.

N=23

Olaparib – Ensayo TOPARP-B

• Ensayo fase II TOPARP. Segunda fase.

• Olaparib 300 mg/12h o 400 mg/12h

• Población seleccionada → panel mutaciones reparación ADN

Actividad antitumoral diferencial de las diferentes aberraciones

Mateo et al. ASCO 2019

Olaparib – Análisis longitudinal ctDNA

• Análisis de biomarcadores ensayo TOPARP

• Reversiones de la mutación de BRCA2 confieren resistencia a inhibidores de PARP

Goodall et al. Cancer Disc 2017;7(9):1006-1017

DDR y sensibilidad a platinos

141 pts CPRCm tratados con caraboplatino y docetaxel

8 (5.7%) mutación germinal BRCA2

Resp PSA: 75% vs 17% (p<0.001)

Pomerantz et al. Cancer 2017;123(18):3532-3539. Cheng et al. 2016;69(6):992-995

Mutaciones BRCA –Impacto en la secuencia de tratamiento

Estudio PROREPAIR

Castro et al. J Clin Oncol 2019;37(6):490-503

Death

4th line

ProspectiveFollow-up

STUDY DESIGN

PROREPAIR STUDY: 419 mCRPC

1st line 2nd line 3rd line

mCRPC

CSS control arm % Risk Group(ATM, BRCA1, BRCA2, PALB2)

HR Enrolment Follow up α β Total size Events

30 months (m) 5% 3.0 30 m 8 m 0.05 0.20 408 pts 171

Sample size1

Primary endpoint: CSS of ATM, BRCA1, BRCA2, PALB2 germline mutation carriers vs non-carriers

•Pre-planed statistical plan included the analyses by treatment and specific gene subgroups (BRCA2 vs Non-BRCA2 mutation carriers

1. Rubinstein, Gail, Santner, J Chron Dis, 1981; 8:67-74

•Treatment according to physician’s choice.

* Follow-up established by protocol: 3-4 weekly PSA, 12-16 weeks imaging re-evaluation

Taxano→ Abi/EnzAbi/Enz→ Taxano

N=419

N=68 portadores (16,2%)

N=16 BRCA2











• Inmunoterapia


Vía de PI3k-Akt-mTOR

Alteraciones de la vía en aproximadamente 40%

Slide 4

Presented By William Oh at 2019 ASCO Annual Meeting

Pérdida de PTEN principal alteración

Mutaciones Akt, PIK3CA, PIK3CB

Slide 4


Robinson et al. Cell 2015;161(5):1215-28.A

Abida et al. PNAS 2019; 116(23):11428-11436.


Pérdida de PTEN asociada a mal pronóstico

en pacientes tratados con abiraterona

HR 1.66 (95%CI: 1.21-2.46)

p=0.003

Impacto negativo similar en

pacientes tratados con docetaxel

Ferraldeschi et al. Eur Urol 2015. 67(4):795-802. Rescigno et al. Eur Urol Oncol 2018. 1(1):71-77

Score IHQ basado en expresión

citoplasmática y nuclear

A.MARTIN: PHASE II TRIAL OF IPATASERTIB + ABIRATERONE

IN PATIENTS WITH MCRPC

Patients were stratified by:

– Enzalutamide (yes or no)

– Number of chemotherapy regimens (1 vs > 1)

– Type of progression (PSA only vs other)

Coprimary efficacy endpoints were rPFS in

the ITT population and in patients whose

tumors had PTEN loss via ICR IHC

These biomarker analyses are for hypothesis

generation and do not have adequate power

to detect meaningful differences between the

treatment arms

11

de Bono et al, Ipatasertib, ESMO 2016

NCT01485861.

ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ICR, Institute of Cancer Research; ITT, intent-to-treat;

PO, by mouth; PSA, prostate-specific antigen; QD, daily; rPFS, radiographic progression-free survival. a Abiraterone 1000 mg with prednisone/prednisolone 5 mg twice daily. b Further randomized 1:1 ratio to ipatasertib 400 mg QD/placebo and 200 mg QD/placebo arms.

Ensayo fase IIN=243CPRCm

Tratamiento previo con quimioterapia

Endpoint 1ª SLPr

GDC-0068 (Ipatasertib) Sin diferencias en la población general


PTEN loss

HR,a 0.39 (0.22-0.70)

COPRIMARY ENDPOINT: RPFS WITH IPATASERTIB OR

PLACEBO + ABIRATERONE BY ICR IHC

16

a Unstratified HR; 90% CI.

Ipat

aser

tib 4

00 m

g HR,a 0.84 (0.51-1.37)

Ipat 400 mg + Abi

Median 7.5 mo Pbo + Abi

Median 5.6 mo

HR,a 1.13 (0.69-1.85)

Ipat 200 mg + Abi

Median 4.6 mo

Pbo + Abi

Median 5.6 mo

Pbo + Abi

Median 4.6 mo

Ipat 400 mg + Abi

Median 11.5 mo

Ipat

aser

tib 2

00 m

g

HR,a 0.46 (0.25-0.83)

Ipat 200 mg + Abi

Median 11.1 mo

Pbo + Abi

Median 4.6 mo

PTEN non-loss

de Bono et al, Ipatasertib, ESMO 2016

Análisis de subgrupos en función de expresión PTEN

De Bono et al. Clin Cancer Res 2018

Phase III IPATential 150 Trial


PTEN status – Factor de estratificación











• Inmunoterapia


Inmunoterapia 11% respuestas bioquímicas

10% respuestas radiológicas

De Bono et al. ASCO 2018

78 pacientes evaluables RECIST

53% respuesta objetiva

21% respuestas completas

La carga mutacional global y de

neoantígenos en cáncer de próstata es baja

Turajlic et al. Lancet Oncol 2017;18(8):1009-21

6-10% de los tumores

avanzados de próstata tienen

fenotipo hipermutado

20% con alteraciones de la

reparación del ADN

¿Qué pacientes responden a

la inmunoterapia?

MSH wild-type Germline MSH-loss

Infiltración linfocitos T-CD8Mutaciones en MSH2-loss

Asociación pérdida de MSH2 con:

Pérdida MSH2 Global: 1,2% (14/1176)

Adeno Gleason 9-10: 8% (7/91)

NEPC: 5% (2/43)

• Alteraciones MSH-2 en NGS confirmada en el 100%

• Mayor densidad infiltrado linfocitario CD8

• Correlación infiltrado linfocitario con carga mutacional

• 83% casos MSH2-loss hipermutados

Guedes et al. Clin Cancer Res 2017;23(22):6863-6874

Abida et al, Jama Oncol 2019;5(4): 471-478

1551 tumors from 1346 patients with prostate

cancer at MSKCC were prospectively analyzed.

Tumor mutation burden and MSIsensor score, a

quantitative measure, were calculated.

• 32 (3.1%) dMMR prostate cancer (7 germ)

• 23 (2.2%) high MSIsensor scores.

• 11 patients with MSI-H/dMMR CRPC received anti–

PD-1/PD-L1 therapy.

o 6 biochemical response (≥50%)

o 4 radiological response

o As of May 2018, 5/6 responders were still on

therapy for as long as 89 weeks



• ¿Qué es un biomarcador?









• Inmunoterapia


Favorable: <5 CTCs/7,5 mL sangre

Desfavorable: ≥ 5 CTCs/7,5 mL sangre

Disminución del número de CTCs tras

tratamiento indicativo de respuesta

Ensayo IMMC-38

De Bono et al. Clin Cancer Res 2008;14:6302-6309

Valor pronóstico de las CTCs superior al

PSA

Células Tumorales Circulantes - Valor pronóstico / indicador de respuesta

Células Tumorales Circulantes - Valor como subrogado de supervivencia

Scher et al. J Clin Oncol 2015;33:1348-55

• Ensayo COU-AA-301

– 711 pacientes

• Combinación CTC + LDH cumplen los criterios de

Prentice (nivel individual)

– Alto riesgo: CTC ≥ 5 y LDH > 250

– Riesgo intermedio: CTC ≥ 5 y LDH ≤ 250

– Bajo riesgo: CTC < 5 y LDH < 250

• Supervivencia a 2 años:

– Alto riesgo: 2%

– Riesgo intermedio: 10%

– Bajo riesgo: 46%

DNA Tumoral Circulante

Fracción de DNA tumoral circulante tiene

valor pronósticoPermite monitorización de la aparición

de diferentes clones

Reducción o aumento del ctDNA tras el

tratamiento indicativo de beneficio /

resistencia al tratamiento

Romanel et al. Sci Transl Med 2015. Goodall et al. Cancer Disc 2017;7(9):1006-1017

Conclusiones

• Necesitamos mejores biomarcadores para la toma de decisiones basadas en la biología de la enfermedad, que nos

permitan optimizar el tratamiento para nuestros pacientes

• ¿Qué tratamiento? ¿A quién? ¿Cuándo?

• ¿Qué biomarcadores utilizaremos mañana? ¿Pasado mañana?

• Amplificaciones/Mutaciones RA, Variantes de Splicing

• Alteraciones de la reparación del ADN → BRCA2, dudas sobre ATM y CDK12. ¿Otras?

• Inestabilidad microsatélites puede identificar un subgrupo de pacientes para inmunoterapia

• Pérdida de PTEN puede ser biomarcador de selección para Abiraterona + Ipatasertib

• Evaluación de respuesta

• ¿CTCs? ¿ctDNA? ¿Nuevas pruebas de imagen?

• Necesario el diseño de estudios clínicos prospectivos para la validación clínica, que nos permitan cuantificar el beneficio

asociado al uso de cada biomarcador.

Muchas gracias

[email protected]

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