statini - university of belgrade
TRANSCRIPT
STATINI SU KLASA LEKOVA KOJI SNIŽAVAJU KONCENTRACIJU HOLESTEROLA U KRVI.
DO TOGA DOLAZI JER STATINI INHIBIRAJU ENZIM HMG-CoA REDUKTAZU, KOJI REGULIŠE BRZINU SINTEZE
HOLESTEROLA IZ MEVALONSKE KISELINE.
KONSEKVENTNO, SNIŽAVA SE I KONCENTRACIJA LIPOPROTEINA NISKE GUSTINE (low-density lipoprotein,
LDL) U KRVOTOKU, A TIME SE USPORAVA I NASTAJANJE NASLAGA HOLESTEROLA U KRVNIM SUDOVIMA I
NJIHOVO ZAČEPLJENJE.
KOD TERAPIJE STATINIMA, SMANJENJE KONCENTRACIJE LIPOPROTEINA NISKE GUSTINE U KRVOTOKU
KONSTATUJE SE POSLE NEKOLIKO NEDELJA, MEĐUTIM TERAPIJA ZAHTEVA DALEKO DUŽI PERIOD,
ČESTO I DOŽIVOTNO.
UOBIČAJENO SE PRIMENJUJU RAZLIČITI OBLICI KOMBINOVANE TERAPIJE, ISTOVREMENOM PRIMENOM
DVA ILI VIŠE LEKOVA.
U NOVIJE VREME, STATINI SE VRLO ŠIROKO PRIMENJUJU U LEČENJU I PREVENCIJI KORONARNIH
OBOLJENJA, A OBIMNE STUDIJE POKAZUJU NJIHOV IZRAZITO POZITIVAN TERAPIJSKI UČINAK.
STATINI
HMG-CoA reduktaza - ENZIM KOGA INHIBIRAJU STATINI
DEO CIKLUSA BIOSINTEZE HOLESTEROLA
HMG-CoA (A) REDUKUJE SE DO MEVALONATA (B) U DVE FAZE (REDUKCIJA TIOESTRA DO
ALKOHOLA). REDUKCIJA JE KATALIZOVANA JEDNIM ENZIMOM (HMG-CoA reduktaza).
SINTEZA HOLESTEROLA VRŠI SE U JETRI
A
B
SHEMATSKI PRIKAZ KRVNIH SUDOVA - IZGLED NORMALNIH KRVNIH SUDOVA KAO I ONIH KOJI SU SU ENI USLED NASLAGA
HOLESTEROLA
POPREČNI PRESEK NORMALNEARTERIJE
OŠTEĆENJE UNUTRAŠNJEGZIDA ARTERIJE KALCIFIKATOM(NASLAGOMHOLESTEROLA)
SUŽENJE ARTERIJE USLED NASLAGE HOLESTEROLA (KALCIFIKAT)
SUŽENA ARTERIJA BLOKIRANA KRVNIMUGRUŠKOM (TROMBOM);
A. NORMALNA ARTERIJA
NASLAGA HOLESTEROLA(PLAK, KALCIFIKAT)
B. SUŽENJE U ARTERIJIJI
ZID ARTERIJE (POJEDNOSTAVLJENO)
NORMALAN PROTOK KRVI
ABNORMALAN PROTOK KRVI
SHEMATSKI PRIKAZ KRVNIH SUDOVA - IZGLED NORMALNIH KRVNIH SUDOVA KAO I ONIH KOJI SU SUŽENI USLED NASLAGA
HOLESTEROLA
SKENIRAJUĆA ELEKTRONSKA MIKROGRAFIJA ARTERIJE PACIJENTA KOJI JE UMRO OD INFARKTA. (SLIKA JE OBOJENA DIGITALNO, PROIZVOLJNIM BOJAMA.)
POPREČNI PRESEKUZDUŽNI PRESEK
TROMB (UGRUŠAK) DEO TROMBA (UGRUŠKA)
SPOLJNI ZID ARTERIJE
SPOLJNI ZID ARTERIJE
NASLAGA HOLESTEROLA(PLAK, KALCIFIKAT)
UNUTRAŠNJI ZID ARTERIJE(POKIDAN)
UNUTRAŠNJI ZID ARTERIJE(POKIDAN)
UNUTRAŠNJI ZID ARTERIJE
1 mm 1 mm
“Effect of Cholesterol Crystals on Plaques and Intima in Arteries of Patients With Acute Coronary and Cerebrovascular Syndromes” Am. J. Cardiol. 2009; 103:959 –968
SKENIRAJUĆA ELEKTRONSKA MIKROGRAFIJA ARTERIJE PACIJENTA KOJI JE UMRO OD INFARKTA. KRISTALI HOLESTEROLA PRI RAZLIČITIM UVEĆANJIMA
10 mm 20 mm
STATINI BIOGENOG POREKLA
-METABOLITI PLESNI ( i i i i ri , A r i rr i dr.) KAO I NEKIH VRSTA PE URAKA
-INDUSTRIJSKI SE PROIZVODE FERMENTACIJOM
Pleurotus ostreatus
-INDUSTRIJSKI SE PROIZVODE FERMENTACIJOM
OH
O
O
O
H
Et
H
OH
H
LOVASTATIN
STATINI BIOGENOG POREKLA - STRUKTURA
STRUKTURE
STATINA
BIOGENOG
POREKLA
OH
O
O
O
H
Et
H
O
LOVASTATIN
OH
O
O
O
H
Et
H
O
MEVASTATIN
OH
OH
O
O
H
Et
H
O
OH
O Na+
PRAVASTATIN NATRIJUM
OH
O
O
O
H
Et
O
SIMVASTATIN
(dobija se parcijalnom sintezom iz Lovastatin-a)
O
O
O
O
O
H
SIMVASTATIN
OH
O
O
O
H
Et
OH
H
STATINI SINTETIČKOG POREKLA - STRUKTURA
NO
NH
OH
O
OH
F
Ph
Ph
O
Ca2+
1/2
ATORVASTATIN
N
F
COOH
OH OH
OCH
3
CERIVASTATIN (LIPOBAY)
N
OH
OH
F
COOH
FLUVASTATIN
O
OH
OH
OH
N F
PITAVASTATINSTRUKTURE STATINA
SINTETIČKOG POREKLA
O
OH
OH OH
N
N
NS
O
O
CH3
CH3
F
ROSUVASTATIN
POVUČEN SA TRŽIŠTA!
ATORVASTATINO
O
O
O
O
H
H
H
F
N
N
NO
NH
OH
O
OH
F
Ph
Ph
O
Ca2+
1/2
O
H
OOH
H
O
O
H H
Et
OH
H
OH
H
OHH
COOH
O
H
OOH
H
OHH
SiO
O
H
OH
OHH
O
O
Et
Si O
O
H
OH
H
O
O
Et
OH
O
H
OH
H
Si Cl
Cl
O
Et
Si F
LiOH/H2O
100oC
zatim H3O+
Ph-Me, 110oC
-H2O
Bu4N+F-
~ 50%-
LOVASTATIN
SIMVASTATIN
PARCIJALNE SINTEZE SIMVASTATIN-a IZ BIOGENOG PREKURSORA - LOVASTATINA-a
SINTEZA 1
J. Org. Chem. 1991,56, 4929-4932; Synthesis of Synvinolin: Extremely High Conversion Alkylation of an Ester Enolate
O
H
OOH
H
O
O
H H
Et
OH
H
OH
H
O
O
H H
Et
NH
OBu
Si Cl
NH N
SiO
Si O
H
H
O
O
H H
Et
NH
OBu
NH2
Bu
O
O
H
H
O
O
CH
Et
NOBu
TBS
TBS
NLi
+
CH3
I
O
O
H
H
O
O
CH
Et
NOBu
TBS
TBS
CH3
H
OH
OH
H
H
O
O
CH
Et
NOBu
CH3
H
Si OH
AMINOLIZALAKTONSKOGPRSTENA
-> 2 ekv.
THF ~1.5 ekv.
CH3SO3H
zatim H2O
- 2
DMF,
J. Org. Chem. 1991,56, 4929-4932;
LOVASTATIN
PARCIJALNE SINTEZE SIMVASTATIN-a IZ BIOGENOG PREKURSORA - LOVASTATINA-a
SINTEZA 2
OH
OH
H
H
O
O
CH
Et
NOBu
H
OH
OH
H
H
O
O
CH
Et
O ONa
+
OH
OH
H
H
O
O
CH
Et
O ONH
4
+
O
H
OOH
H
O
O
H
Et
O
H
OOH
H
O
O
H
Et
O
H
OOH
H
O
O
H H
Et
NaOH/H2O
-[Bu-NH2]
1. H3O+
2. NH4OH
D
-NH3
44.6g
UKUPAN PRINOS: ~85% UKUPAN PRINOS: ~85%
J. Org. Chem. 1991,56, 4929-4932SIMVASTATIN
PARCIJALNE SINTEZE SIMVASTATIN-a IZ BIOGENOG PREKURSORA - LOVASTATINA-a
SINTEZA 2 - nastavak
O
O
O
O
O
O
H
Ph
Et
O
O
O
O
O
O
O
H
Ph
Et
OH
O
O
O
O
H
Et
Cl
O
Ph
OHOH
H C
OEt
OEt
OEt
N Li+
OC
O
Et
Z
I CH3
O
OOH
O
O
O
H
Et
OHOH
OH
O
O
O
H
Et
O
Py
20.3 g, 91%
H+(kat.)
48h, ~20oC
THF
51%
zatim H2OSN2
- [Ph-COOH]
85%
HCl
THF/H2O
-
92%
HELVETICA CHIMICA ACTA Vol. 86 (2003) 673A New Method for the Synthesis of Antihypercholesterolemic Agent Simvastatin
SIMVASTATIN
LOVASTATIN
PARCIJALNE SINTEZE SIMVASTATIN-a IZ BIOGENOG PREKURSORA - LOVASTATINA-a
SINTEZA 3
O
NH
O
Ph
O
NH
O
Ph
Ph
Ph CHO
O
F
H
S
N+
OH
Br
O
NH
O
Ph
PhO
F
O
NHO
Ph
PhO
Ar
OOO
OC
N OOO
O NH2
O
NHO
Ph
PhO
Ar
OOO
O N
NH
O
Ph
Ph
F
1,4-ADICIJA
-2 H2O
ALDOLNAKONDENZACIJA
H+, D, Ar
H2, Ni (kat.)
P
Tetrahedron Letters (1992), 33(17), 2283-4.
(Stetter-ova reakcija)
DOBIJANJE SINTETIČKIH STATINA - SINTEZA -a ATORVASTATINDODATAK
Eur. J. Org. Chem. 2008, 5563–5570
DOBIJANJE SINTETIČKIH STATINA - SINTEZA -a ATORVASTATIN
HIPOTEZA MEHANIZMA STETTER-ove REAKCIJE DODATAK
1 2 3
4
56
DOBIJANJE SINTETIČKIH STATINA - SINTEZA -a ATORVASTATIN
PRIMENA STETTER-ove REAKCIJE U 1,4-ADICIJAMA PO MICHAEL-u
DODATAK
Tetrahedron Letters (1992), 33(17), 2283-4.
OOO
O N
NH
O
Ph
Ph
F
OHOHO
OH N
NH
O
Ph
Ph
F
NO
NH
O
O
OH
F
Ph
Ph
NO
NH
OH
O
OH
F
Ph
Ph
O
O
Ca2+
-
H3O+
-
-H2O
Ca(OH)2
DOBIJANJE SINTETIČKIH STATINA - SINTEZA -a - nastavakATORVASTATIN
ATORVASTATIN
N
O
O
F
O
N
O
O
F
O
H
O
FNH2
O
O
O
N
O
O
F
OH2
+
H
N
O
O
F
-H2O
H+
-H2O
Me-SO3H/Ph-H
280.0 g (1.30 mol)
213.3 g (1.37 mol)
125.0 g (1.30 mol)
413.1 g (94.9%)
DOBIJANJE SINTETIČKIH STATINA - SINTEZA PITAVASTATIN-a
M. Suzuki et al. / Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 2727–2743; Synthesis and Biological Evaluations of Quinoline-based HMG-CoA Reductase Inhibitors
DODATAK
N
F
C
O
H
N
C
O
O
F
CO
N
F
H
CCH
N
N
F
CH
CN
P
O
OEtOEt
Al
H
N
COH
F
H H
Al
H
CH2
CH
O O
OEt
O
O
OOH
N
F
Ph-Me/-25oC
PCC, AcONa,
CH2Cl2, ~20oC
[Emmons–Horner] Ph-Me/-10oC
2-
DOBIJANJE SINTETIČKIH STATINA - SINTEZA PITAVASTATIN-a - nastavak
M. Suzuki et al. / Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 2727–2743;
CO
N
F
H
CH2
CH
O O
OEtOOOH
N
F
OEt
BEt
Et
OMeOOHOH
N
F
OEt
O
OH
OHOH
N
F
2-
THF/MeOH
1.
2. NaBH4, -75oC
THF/MeOH
sin/anti= 98:2
sin/anti= 98:2
(rac)
(rac)
HO-/H2O
DOBIJANJE SINTETIČKIH STATINA - SINTEZA PITAVASTATIN-a - nastavak
M. Suzuki et al. / Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 2727–2743;
PITAVASTATIN
DODATAK