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DIAGNOSI E TERAPIA DELLA STERILITA’ DI COPPIA

Prof. Nicola Colacurci

STERILITA’

“Incapacità di ottenere una gravidanza dopo almeno un anno di rapporti non protetti, in coppie in età riproduttiva,

con rapporti sessuali regolari che non ricorrono ad alcun metodo contraccettivo

STERILITÀDIMENSIONE DEL PROBLEMA

STERILITA’ DI COPPIA1976 199916 % 20 %

Nuove coppiedesiderose di prole

20.000/anno

4.000affronteranno

problemi riproduttivi

~ 2.500 sisottoporranno ad

almeno un ciclo PMA Dati RegioneCampania 1997

Nuove coppiedesiderose di prole

Nuove coppie conproblemi riproduttivi

STERILITA’ DI COPPIA DIMENSIONE DEL PROBLEMA

20%

scaricato da www.sunhope.it

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CAPACITA’ RIPRODUTTIVA IN RAPPORTO ALL’ETA’ DELLA DONNA

0102030405060708090

100

20 aa 30 aa 40 aa 50 aa

% d

i gra

vida

nza

/cic

lo m

estr

uale

Età della donna

INFERTILITA’ DI COPPIA FATTORI DI RISCHIO

• ETA’

• ALTERAZIONI MESTRUALI

• ALTERAZIONI BMI

• INQUINAMENTO AMBIENTALE

• FUMO, ALCOOL, FARMACI E DROGHE, SOSTANZE TOSSICHE

• MST

• PREGRESSI INTERVENTI CHIRURGICI ADDOMINO-PELVICI

• TRAUMI

• INFEZIONI VIRALI IN ETA’ PREPUBERALE

• ENDOMETRIOSI

35%

35%

15%

5%10%

infertilità maschile infertilità femminile meccanicainfertilità femminile ormonale infertilità di coppiainfertilità idiopatica

STERILITA’ DI COPPIA:FATTORI CAUSALI

STERILITA’ DI COPPIAITER DIAGNOSTICO

COPPIAFattore immunologico

SINTESI DIAGNOSTICA

SCELTA TERAPEUTICA

DONNA• Fattore cervico-vaginale• Fattore uterino• Fattore tubarico• Fattore ovarico• Fattore peritoneale

UOMO• Alterazioni della spermatogenesi• Alterazioni vie escretrici•Alterazioni vascolari•Fattore immunologico


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ITER DIAGNOSTICO

Esame seminaleScreening infettivIBT e MAR test

Diagnosi di ovulazioneStudio funz. cervicaleStudio funz. utero-tubaricaScreening infettivologico

- Profilo ormonale- Eco-dopplerflus- Deferentovesciculogr- Biopsia testicolare- Indag.genetiche

Profiloendocrinodinamico

Laparoscopia

Indaginiimmunol.

I liv

ello

II liv

ello

CAUSE DI INFERTILITA’ MASCHILEBEHRE 1997 (7802 PZ)

Idiopatica 31,7

Varicocele 16,6

Infezioni 9,0

Ipogonadismo endocrino 8,9

Criptorchidismo 8,5

Disf. erettile/eiacul 5,7

Malattie sistemiche 5,0

Anticorpi antispermatozoi 4,2

Tumori testicolari 2,3

Ostruzioni vie seminali 1,5

Altri fattori 6,6

STERILITA’ MASCHILEITER DIAGNOSTICO

Spermiogramma

Spermiocoltura/tamp. uretrale

Profilo ormonale

Ecodoppler flussimetria

Deferentovesciculografia

•Patologie testicolari•Patologie vie escretrici•Patologie neuro-endocrine•Fattore immunologico

Biopsia testicolare

Test genetici

ESAME DEL LIQUIDO SEMINALE


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PARAMETRI STANDARD DEL LIQUIDO SEMINALE (W.H.O)

• Volume > 2 ml• PH 7,2-7,8• Concentrazione > 20 milioni/ml• Conta totale > 40 milioni• Motilità > 50% progressiva rettilinea

(categoria a e b )> 25% rapida progressione (categoria a )

• Morfologia > 30% forme normali• Vitalità > 75% spermatozoi vivi• Leucociti < 1 milione/ml• IBT < 20% spz con particelle adese• MAR < 10% spz con particelle adese

PRINCIPALI CAUSE GENETICHE DI INFERTILITA’MASCHILE

• ANOMALIE CROMOSOMICHE• MICRODELEZIONI DEL

CROMOSOMA Y• MUTAZIONI DEL GENE DELLA

FIBROSI CISTICA

MICRODELEZIONI DEL CROMOSOMA Y

Circa il 3 - 15% dei soggetti con severa O.A.T. inseriti in protocolli I.C.S.I hanno microdelezioni nella regione AZFPertanto uomini con microdelezionidel cromosoma Y che affrontano una I.C.S.I. hanno una alta probabilità di trasmettere il proprio difetto genetico

STERILITÀ IMMUNOLOGICA


5

40%

30%

15%

10%5%

disordini ovulatoridanni tubariciendometriosiidiopaticaanomalie utero/cervice

STERILITA’ FEMMINILEFATTORI CAUSALI

Practice Committee of the ASRMFertil Steril 2004

14% sterilità di coppia

INQUADRAMENTO DELLE CAUSE DI INFERTILITA’ FEMMINILE

ANOVULAZIONE

DISFUNZIONALE: Psicogena, malnutrizione, esercizio Fisico, deficit ormonali congeniti

ORGANICA: ipopituitarismo primitivo, ipotalamico

IPERPROLATTINEMIA

DA CAUSA OVARICA: primitiva, secondaria

FATTORE VAGINALECAUSE ANATOMICHE CONGENITECAUSE ANATOMICHE ACQUISITECAUSE IMMUNITARIAVAGINITI

FATTORE CERVICALE

C. ANATOMICHEC. FUNZIONALIC. INFIAMMATORIEC. IMMUNITARIE

FATTORE UTERINO

MALFORMAZIONI MULLERIANESINECHIEINSUFFICIENZA CERVICO – ISTMICAFIBROMIENDOMETRITE

FATTORE TUBARICO

PIDSALPINGITE ISTMICA NODOSAPREGRESSA G.E.U.STERILIZZAZIONE TUBARICASALPINGITE TUBERCOLAREENDOMETRIOSI TUBARICAMALFORMAZIONI TUBARICHE

ENDOMETRIOSI

LUF

INQUADRAMENTO DELLE CAUSE DI INFERTILITA’ FEMMINILE

ITER DIAGNOSTICOFATTORE CERVICO-VAGINALE

SCORE MUCO CERVICALE

POSTCOITAL TEST

RICERCA AUTOANTICORPI

SCREENING INFETTIVOLOGICO

•CAUSE ANATOMICHE•CAUSE FUNZIONALI•CAUSE INFIAMMATORIE•CAUSE INFETTIVE•CAUSE IMMUNITARIE


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SCORE MUCO CERVICALE

Lo stimolo estrogenico induce modificazioni del muco cervicale: ha una struttura a reti strette che in corrispondenza dell’ovulazione (periodo periovulatorio) modifica la sua struttura tridimensionale, i filamenti variano la loro polarità (aspetto a foglie di felce) trasformandosi in canali attraverso cui gli spermatozoi passano velocemente.

Deve essere programmato in periodo peri-ovulatorio ed eseguito dall’8° al 20° giorno del ciclo. I parametri da esaminare sono:•la quantità del muco cervicale prodotto•la viscosità•il pH del fluido eso ed endocervicale•la filanza•la cristallizzazione •la presenza di eventuali flogosi

ITER DIAGNOSTICOFATTORE UTERINO

ISTEROSALPINGOGRAFIA

SONOISTEROGRAFIA

ISTEROSCOPIA

ECOGRAFIA

ENDOMETRIOCOLTURA

• Malformazioni Mulleriane• Patologia intracavitaria

(polipi, miomi)• Sinechie• Endometrite

FATTORE OVARICO

MORFOLOGIA DELL’ UTEROForma, volume, struttura

FUNZIONALITÀ DELL’ENDOMETRIO(spessore, ecogenicità)

• MORFOLOGIA FUNZIONALEMonitoraggio dell’ovulazione spontaneaAnovulazione / LUF syndromeCisti follicolari o luteiniche

• OVAIO POLICISTICO

• MASSE OVARICHELiquide, Solide, Miste

ECOGRAFIA

Malformazioni

ISTEROSCOPIAEsame endoscopico mediante il quale èpossibile avere una visione diretta della cavità uterina per valutarne la normalità

DIAGNOSI IMMEDIATAANOMALIE MAGGIORICAVITA’ NORMALE

Pat. organicaintracavitaria


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MALFORMAZIONI MULLERIANELe malformazioni dell’apparato genitale femminile nascono

dall’incompleta fusione e maturazione dei dotti di Muller

MORFOLOGIA DEL FONDO UTERINO

Eco ETV Sonoisterografia Isteroscopia

POLIPO ENDOMETRIALE

• Neoformazione cavitaria a base di impianto peduncolata o sessile

• Superficie piana, con mucosa simile a quella dell’endometrio circostante, deprimibile dall’endoscopio, con un delicato reticolo vascolare

• In trasparenza si possono osservare anche strutture ghiandolari


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sottosieroso

intramurale sottomucoso

MIOMANeoformazione che origina dalle fibrocellule muscolari

lisce del miometrio, a correlazione endocrina MIOMA

DIAGNOSTICA STRUMENTALE sottomucososottosieroso

intramurale

SINECHIE

Ponti di tessuto fibroso tra organi e siti anatomici normalmente separati, che si formano in risposta a

traumi di vario tipo attraverso processi complessi che coinvolgono i tessuti danneggiati

ITER DIAGNOSTICOFATTORE TUBARICO E PERITONEALE

•PID•FLOGOSI•ENDOMETRIOSI•PREGRESSA CHIRURGIA•MALFORMAZIONI

ISTEROSALPINGOGRAFIA

SONOISTEROGRAFIA

ISTEROSCOPIA

FALLOPPIOSCOPIA

LAPAROSCOPIA


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Danni tratto prossimale

Dannitratto intermedio

Dannitratto distale

~20% ~80%

Cheong YC et alCurr Obstet Gynecol 2005

INFERTILITA’ TUBARICA E PERITONEALE

PIDSalpingite istmica nodosa

Endometriosi tubarica Patologia endoluminale

SalpingitiEndometriosi endopelvicaPregressa chirurgia pelvica

OstruzioneDanno funz.

Aderenze peritubariche

distorsioni anatomia

Danno fimbrie

PATOLOGIA TUBARICA

PID

ENDOMETRIOSI PREGRESSA CHIRURGIA

PELVICA

INFERTILITA’ TUBARICA E PERITONEALE

CAUSE

Vaginiti PID

Cerviciti

Endometriti

Salpingiti

MST

Danno tubarico

Chlamydia TrachomatisNeisseria GonorrhoeaeMycoplasma hominisUreaplasma urealyticum

INFERTILITA’ DI COPPIA - FATTORI DI RISCHIOCHIRURGIA PELVICA LAPAROTOMICA

TISSUE REPAIR AND ADHESIONS FORMATION AFTER SURGICAL TRAUMA

Trauma PERITONEUM

PERITONEAL DEFECT

INCREASED VESSEL PERMEABILITY

INFLAMMATORY EXUDATE Histamine (mast cell)

FIBRINOLYSIS SUPPRESSED FIBRINOLYTICACTIVITY

Persistance of fibrin

ORGANIZATION OF FIBRIN MATRIX

ADHESION FORMATION

MONZ et al 1987

FIBROBLASTPROLIFERATION


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Fattore meccanico

(III-IV)Fattore

disfunzionale(I-II)

Sindromeaderenziale

Ambienteperitoneale

Alterataperistalsitubarica

Captazione ovocita,trasporto SPZ,fecondazione

Estensione e

localizzazione

Patologiaostruttivatubarica

ENDOMETRIOSI: EZIOPATOGENESI DEL DANNO TUBARICO

Stress ossidativo

FlogosicronicaRilascio

citochine

Microemorragie

Fibrosi

STUDIOFATTORE TUBARICO

E PERITONEALE

ANAMNESI


INDAGINISTRUMENTALI

ANAMNESI MIRATA

Storia di prolungato dolore addominale intermestrualeStoria di dispareunìaStoria di dismenorrea Storia di dolore alla visita ginecologica Vita e abitudini sessuali Precedente diagnosi di MST Pregresso uso di IUD Precedente diagnosi di PIDPregressa peritonitePregressa gravidanza tubaricaPregressa chirurgia addomino-pelvica

C. TRACHOMATIS

Ricerca diretta batterio nei vari siti di infezione

PRELIEVO CERVICALE

MYCOPLASMIUreaplasma urealyticum

M. hominis, M. genitalium

Indagine sierologica

(ricerca Ab) ?

Ricerca diretta del microrganismo

Esame colturaleTAMPONE VAGINALE


Esame sierologicoRicerca IgM, IgG e IgA


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DIAGNOSTICA STRUMENTALE

•Isterosalpingografia (ISG)•Laparoscopia

•Office laparoscopy•Sonoisterografia•Salpingoscopia

ISTEROSALPINGOGRAFIA (ISG)

Esame radiologico con mezzo di contrasto che consentedi valutare la pervietà tubarica e la presenza

di eventuali malformazioni uterine (sterilità meccanica)

IMPERVIETA’ TUBARICA UTERO UNICORNE

UTERO DIDELFO UTERO SETTO

LAPAROSCOPIA

• Dato anamnestico - PID - Dolore pelvico cronico

• Sospetto isterosalpingografia • Sterilità inspiegata > 2 anni

II LIVELLO

Tecnica di chirurgia mininvasiva che attraverso l’introduzione di un’ottica in cavità addominale (previa induzione di uno pneumoperitoneo) permette di

documentare la normalità degli organi pelvici, l’eventuale presenza di aderenze che alterano i normali rapporti fra tube e ovaio e l’esistenza di patologie


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Sterilita’

Aderenze viscero-viscerali e

visero-parietaliAdesiolisi

Valutazione tubarica

Cromopertubazione

Occlusione distale o

prossimale

Salpingostomia

Adesiolisi

Valutazione ovarica

Drilling

Asportazione cisti benigne

ValutazioneEndometriosi

Asportazione o DTC di spot peritoneale

Asportazione endometrioma

Valutazione pelvica e peritoneale

LAPAROSCOPIADIAGNOSTICA

LAPAROSCOPIAOPERATIVA

Biopsia ovaricaSalpingoscopia

ITER DIAGNOSTICOFATTORE OVARICO

Anamnesi

DISFUNZIONALEPsicogena, malnutrizione, esercizio Fisico, deficit ormonali congeniti

ORGANICAipopituitarismo primitivo, ipotalamicoIPERPROLATTINEMIADA CAUSA OVARICAprimitiva, secondaria

Esame basale USG

Monitoraggio USG

Dosaggi ormonali RIA

Rx / TC / RMN

Test genetici

Temperatura basale

Score muco cervicale

TEMPERATURA BASALE SCORE MUCO CERVICALE


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VIA TRANSVAGINALE5º - 8º giorno del cicloTiming personalizzato

• CRESCITA FOLLICOLARE0.5 – 2 mm / die- FOLLICOLO MATURO

20 – 24 mm- DEISCENZA FOLLICOLARE(OVULAZIONE)Falda liquida nel Douglas

- CORPO LUTEO

Conferma ovulazioneDosaggio Progesterone

MONITORAGGIO OVULAZIONE SPONTANEA

• CRESCITA ENDOMETRIOSpessore

MRI piano coronale piano sagittale

PROLATTINOMA

STERILITA’ DI COPPIA: SCELTA TERAPEUTICA

TERAPIA FARMACOLOGICARAPPORTI MIRATI

STERILITA’

PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA

(PMA)

CHIRURGIA

PMALE TECNICHE

FECONDAZIONE INTRACORPOREA

• IUI (inseminazione intrauterina)• IPI (inseminazione intraperitoneale)• ICI (inseminazione intracervicale)• GIFT (gamete intrafallopian transfer)

FECONDAZIONE EXTRACORPOREAIVF (In Vitro Fertilization)

• FIVET• ICSI• PESA• MESA • TESE


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INSEMINAZIONE

INDICAZIONI INSEMINAZIONE

GIFTGamete Intra Fallopian Transfer

Inserimento di gameti (cellule uovo e spermatozoi)

o di embrioni nelle tube mediant laparoscopiain anestesia generale.

I presupposti sono la funzionalitàed integrità anatomica delle tube

(tecnica oggi quasi in disuso).

Necessità di prelevare e manipolare entrambi i gameti

Tecnica di fecondazione extracorporea

FIVETICSITESETESA MESA

IVF


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INDUZIONE DELLA SUPEROVULAZIONE

MONITORAGGIO DELLA CRESCITA FOLLICOLARE MULTIPLA

ASPIRAZIONE FOLLICOLARE (Pick-up)

RICONOSCIMENTO GAMETI E COLTURA EMBRIONALE (FIVET o ICSI)

TRANSFER EMBRIONARIO

IVFINDICAZIONI ALLA FIVET

ASSOLUTE

Occlusione tubarica bilaterale

RELATIVE

Endometriosi (III-IV stadio AFS)Oligoastenospermiadi media entitàSterilità immunologicaSterilità sine causa

IVF

Oligoastenospermia severaAzoospermia con blocco tardivo della maturazione spermat.Mancata fertilizzazione in precedenti cicli IVFInfertilità immunologicaEtà della paziente e basso recupero ovocitario

INDICAZIONI ALLA ICSI

IVFPROTOCOLLO DI INDUZIONE DELLA OVULAZIONE

• SCELTA DEI FARMACI- Prevenzione luteinizzazione precoce- Induzione sviluppo follicolare multiplo- Induzione maturazione ovocitaria e scoppio follicolare

- Supporto fase luteale

• SCELTA DEI REGIMI TERAPEUTICI

• TIMING

PERSONALIZZAZIONE


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FARMACI UTILIZZABILI NELLA S.O.

Prevenzione luteinizzazione

Induzione crescitafollicolare

Induzione scoppiofollicolare

Analoghi GnRh

Agonisti AntagonistiGonadotropine

Ricombinanti Urinarie

HCGUrinarieRicomb.

- FSH- LH

- FSH- FSH + LH

Fase Luteale

- HCG- Progesterone Orale

Vaginale GelCpr

MONITORAGGIO DELL’ INDUZIONE DELLA SUPEROVULAZIONE

ENDOMETRIO

La tecnica del Pick-upIl prelievo eco-guidato


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FIVETFecondazione In Vitro con Trasferimento embrionario

consiste nell’incubare l’ovocita ancora circondato dallecellule del cumulo ooforo con circa 100.000 spermatozoie verificare a distanza di tempo l’avvenuta fecondazione

consiste nell’ aspirazione di un singolo spz. in una micropipettae nella sua successiva iniezione

nel citoplasma dell’ovocitaopportunamente denudato

ICSIIntra Cytoplasmic Sperm Injection

Il prelievo chirurgico degli spermatozooiPESA MESA TESE


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OVOCITA

Il controllo della fertilizzazione in

vitro degli ovociti viene

effettuata 16-20 ore dopo la

inseminazione con gli

spermatozoi, per verificare se c’è

stata la formazione dei 2 pronuclei ( 2 PN)

OVOCITA FERTILIZZATOAll’interno dell’ovocita, indicati dalle frecce, si notano i due pronuclei, uno maschile ed uno femminile, ciò indica che la fecondazione èavvenuta!

CONTROLLO della FERTILIZZAZIONE


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OVOCITA FERTILIZZATOAll’interno dell’ovocita, indicati dalle frecce, si notano i due pronuclei, uno maschile ed uno femminile, ciò indica che la fecondazione è avvenuta.


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EMBRIONE A 8 CELLULEStadio di sviluppo al 3º giorno dalla fecondazione

BLASTOCISTIStadio di sviluppo al 5º-6ºgiorno dalla fecondazione


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L’Embryo Transfer

eseguito il 2° o 3° giorno dal pick-up.

tecnica ambulatoriale, da eseguirsi in ambiente sterile comunicante con il laboratorio IVF.

L’Embryo Transfer

È vietata qualsiasi sperimentazione su ciascun embrione umano

Legge 40/2004 sulla PMA

È vietata la procreazione medicalmente assistita di tipo eterologo

È vietata la riduzione embrionaria di gravidanze plurime

non si devono creare un numero di embrioni superiore a quello strettamente necessario ad un unico e contemporaneo impianto, comunque non superiore a tre.

È vietata la selezione di embrioni e gameti a scopo eugenetico.

È vietata la clonazione sia a scopi terapeutici che di ricerca

È vietata la crioconservazione e la soppressione di embrioni

LEGGE 40/2004"Norme in materia di procreazione medicalmente assistita”

GAMETI ETEROLOGHI(Art. 4, comma 3)

RIDUZIONE EMBRIONARIA

(Art 14., comma 4)

OGNI SPERIMENTAZIONESU EMBRIONE UMANO

(Art. 13, comma 1)

CRIOCONSERVAZIONE EMBRIONI

(Art. 14, comma 1)

SELEZIONE DI EMBRIONI (Art. 13, comma 3)

CLONAZIONE (Art. 13, comma 3)

FERTILIZZAZIONE > 3 OVOCITI(Art. 14, comma 2)


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