T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

STEROİDE DUYARLI NEFROTİK SENDROMLU

HASTALARDA STEROİDİN KEMİK

PARAMETRELERİ ÜZERİNE ETKİLERİ

Dr. EBRU ÖZATEŞ

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. AYTÜL NOYAN

ADANA-2007

T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

STEROİDE DUYARLI NEFROTİK SENDROMLU

HASTALARDA STEROİDİN KEMİK

PARAMETRELERİ ÜZERİNE ETKİLERİ

Dr. EBRU ÖZATEŞ

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. AYTÜL NOYAN

Tez çalışmasının giderleri TF2005LTP10 numaralı proje ile Çukurova Üniversitesi Proje Araştırma ve Destekleme Fonu ödeneğinden sağlanmıştır.

ADANA-2007

I

İÇİNDEKİLER

Sayfa No

İÇİNDEKİLER I

TABLO LİSTESİ III

ŞEKİL LİSTESİ IV

KISALTMA LİSTESİ V

ÖZET VII

ABSTRACT IX

1.GİRİŞ ve AMAÇ 1

2.GENEL BİLGİLER 3

2.1. Nefrotik Sendrom 3

2.1.1. Sınıflandırma 3

2.1.1.1. Klinik Sınıflandırma 3

2.1.1.2. Histopatolojik Sınıflandırma 4

2.1.1.3. Tedaviye cevaba göre sınıflandırma 6

2.1.2. Nefrotik Sendromun Patofizyolojisi 7

2.1.3. Klinik bulgular 8

2.1.4. Laboratuvar Bulguları 9

2.1.5. Nefrotik Sendromun Biyopsi Endikasyonları 10

2.1.6. Nefrotik Sendromun Tedavisi 11

2.1.6.1. Destek Tedavisi 11

2.1.6.2. Spesifik Tedavi 11

2.2. Nefrotik Sendromun Komplikasyonları 14

II

2.3. Glukokortikoidlerin Kemik Üzerine Etkileri 15

2.4. Kemik Yapısı 16

2.4.1. Kemik Döngüsü Biyokimyasal Belirleyicileri 19

2.4.2. Kemik Yapımı Biyokimyasal Belirleyicileri 20

2.4.3. Kemik Yıkımı Biyokimyasal Belirleyicileri 21

2.4.4. Kemik Döngüsü Mediatörleri 23

2.5. Kemik Yoğunluğu Ölçümü 25

2.5.1. Çift X ışını Absorbtometri 26

2.5. Nefrotik Sendromda Biyokimyasal Kemik Belirleyicileri 27

2.5.1. Sistatin C 29

3. MATERYAL ve METOD 32

3.1. İstatistiksel Analiz 36

4. BULGULAR 37

4.1. Demografik Bulguların Karşılaştırılması 39

4.2. Biyokimyasal ve Kemik Dansitometri Bulgularının 42

Karşılaştırılması

5. TARTIŞMA 49

6. SONUÇLAR 61

7. HASTA ve KONTROL GRUBUNA AİT VERİLER 66

8. KAYNAKLAR 68

9.ÖZGEÇMİŞ 77

III

TABLO LİSTESİ

Sayfa No

1. Tablo1. Nefrotik Sendromun Klinik Sınıflandırması 4

2. Tablo 2. Glomerüler Lezyonların Histopatolojik Sınıflandırması 6

3. Tablo 3. Normal ve Nefrotik Proteinüri Tanımı 8

4. Tablo 4. Kemik Döngüsünün Biyokimyasal Belirleyicileri 20

5. Tablo 5. Kemik Döngüsünün Lokal ve Hormonal Düzenleyicileri 23

6. Tablo 6. DXA ile Kemik Yoğunluk Değerlerinin Sınıflandırılması 26

7. Tablo 7. İnsan Sistein Proteinaz İnhibitörleri 30

8. Tablo 8. Hasta Gruplarının Demografik Verileri 37

9. Tablo 9. Hasta Gruplarının Biyokimyasal Özellikleri ve Kemik 38

Dansitometrisi Z Skoru Bulguları

IV

ŞEKİL LİSTESİ

Sayfa No

1. Şekil 1. Uzun kemik diafiz kesitinin görüntüsü 18

2. Şekil 2. Çukurova Üniversitesi Tıbbi Bilimler Deneysel Araştırma ve 34

Uygulama Merkezi etik kurulu onayı

3. Şekil 3. Denek bilgilendirme ve rıza formu örneği 35

4. Şekil 4. Grupların Vücut Kitle Indeksi karşılaştırılması 40

5. Şekil 5. Grupların hastalık süresinin karşılaştırılması 41 6. Şekil 6. Grupların toplam steroid dozunun karşılaştırılması 41

7. Şekil 7. Grupların total kalsiyum düzeyi karşılaştırılması 45

8. Şekil 8. Grupların iyonize kalsiyum düzeyi karşılaştırılması 46 9. Şekil 9. Grupların paratiroid hormon düzeyi karşılaştırılması 46 10. Şekil 10. Grupların serum sistatin C düzeyi karşılaştırılması 47

11. Şekil 11. Grupların 25(OH)D düzeyi karşılaştırılması 47

12. Şekil 12. Grupların idrar protein /kreatinin oranı karşılaştırılması 48

V

KISALTMA LİSTESİ

ALP : Alkalen Fosfataz

APSGN : Akut Poststreptokoksik Glomerulonefrit

BMC : Kemik Mineral İçeriği

BMD : Kemik Mineral Dansitometrisi

DXA : Çift X Işını Absorpsiyometri

ECLIA : Elektrocemiluminescense Immunoassay

FGGS : Fokal Global Glomerülosklerozis (FGGS)

FGS : Fokal Glomeruloskleroz

FSGS : Fokal Segmental Glomerülosklerozis (FSGS)

FSH : Folikül Stimulan Hormon

GFR : Glomerul Filtrasyon Hızı

GGHL : Glikozil-galaktozil hidroksilizinin

GHL : Galaktozil hidroksilizin

HMG CoA : Hidroksi Metil Glutaril Coenzim A

HPLC : Yüksek Performanslı Sıvı Kromatografisi

LH : Luteinizan Hormon

MezPGN : Mezengial Proliferatif Glomerülonefrit

MGN : Membranöz Glomerulonefrit

MLH : Minimal Lezyon Hastalığı

MMF : Mikofenolat Mofetil

VI

MPGN : Membranoproliferatif Glomerülonefrit

NS : Nefrotik Sendrom

PENIA : Particle Enhanced Nephelometric Immunoassay

PICP : Prokollajen Tip I Karboksi Propeptit

PINP : Prokollajen Tip I Amino Propeptit

PTH : Paratiroid Hormon

PTHrP : Paratiroid Hormon ilişkili Peptit

SLE : Sistemik Lupus Eritematozus

SPSS : Statistical Package for Social Sciences

SRNS : Sterod Dirençli Nefrotik Sendrom

SSNS : Steroid Duyarlı Nefrotik Sendrom

SXA : Tek X Işını Absorpsiyometri

TRAP : Tartarat Rezistans Asit Fosfataz

VKI : Vücut Kitle İndeksi

1,25(OH)2D : 1,25 Dihidroksi vitamin D

25(OH)D : 25 Hidroksi vitamin D

VII

ÖZET

Steroide Duyarlı Nefrotik Sendromlu Hastalarda Steroid Tedavisinin

Kemik Parametreleri Üzerine Etkileri

Bu çalışmada nefrotik sendromda kortikosteroid tedavisinin kemik metabolizması

üzerindeki etkileri incelendi. Çalışmaya 69 idiopatik nefrotik sendromlu hasta (yaş ortalaması

7,0± 2,5 yıl) ve 21 sağlıklı kontrol grubu (yaş ortalaması 6,4±3,5 yıl) katıldı. Hastalar üç grup

halinde incelendi: Grup 1: Remisyonda olup halen steroid tedavisi almakta olanlar, Grup 2:

Remisyonda olup son bir yıldır steroid tedavisi almamış olanlar ve Grup 3: Aktif nefrotik

sendromda ve steroid tedavisi alanlar. Hastalara standart protokole göre steroid tedavisi

verildi. Tüm hasta ve kontrol grubundan serum total kalsiyum, iyonize kalsiyum, fosfor,

alkalen fosfataz, magnezyum, paratiroid hormon, 25(OH)D ve serum sistatin C, idrar protein,

idrar sistatin C ve idrar kreatinin çalışılırken hasta gruplarının lomber spina kemik mineral

dansitesi Z skoru ölçümü yapıldı. Grup 1’in serum serum iyonize kalsiyum düzeyi Grup 2’ ye

göre daha düşük (p=0,019), serum sistatin C düzeyi daha yüksek (p=0,007) bulundu.

Grup1’in lomber spina kemik mineral dansitometrisi Z skoru daha düşük saptanmasına

rağmen istatistiksel olarak önemli değildi (p=0,394). Grup 3’ün serum total kalsiyum düzeyi

Grup 1’e göre daha düşük bulundu (p=0,010). Grup 3’ün serum 25(OH)D düzeyi Grup 1’e

göre daha yüksek bulundu (p=0,004). Hastaların hiçbirinde D vitamini yetersizliği görülmez

iken kontrol grubunun 25(OH)D değeri remisyonda olanlara göre istatistiksel anlamlı olarak

daha yüksek bulundu (Grup 1 için p=0,035), (Grup 2 için p=0,009). Hasta gruplarının

paratiroid hormon değeri kontrol grubuna göre daha yüksek ve serum magnezyum düzeyi

istatistiksel anlamlı olarak daha düşük bulunması nefrotik sendromlu hastalarda sekonder

hiperparatiroidizim varlığını gösterdi.

Nefrotik sendromlu hastalarda steroid tedavisinin kemik üzerine olan erken dönem

etkilerini yansıtacak yeterli parametre bulunmamakla birlikte steroid alan ve kemik

dansitometrisinde azalma başlayan hastaların serum sistatin C düzeyinde artış görülmesi

sistatin C düzeyinin kemik metabolizmasındaki değişikliklerin erken dönem bulgusu

olabileceği ve kemik parametresi olarak kullanılabileceğini düşündürdü.

VIII

Anahtar sözcükler: Nefrotik sendrom, kortikosteroid, sistatin C, paratiroid hormon,

25(OH)D

IX

ABSTRACT

The Effects of Steroid Therapy on Bone Prametres in Patients Steroid Sensitive

Nephrotic Syndrome

In this study we have examined the effects of corticosteroid therapy on bone metabolism

in nephrotic syndrome. Sixty-nine patients with idiopathic nephrotic syndrome (age:7.0±2,5

years) and 21 healthy controls (age: 6.4±3,5 years) were enrolled in the study. The patients

were grouped into 3 groups: Group 1: Patients who were on remission but still receiving

steroid therapy, Group 2: Patients who were on remission and free of steroids within the last

year and Group 3: Patients with active nephrotic syndrome and receiving steroid therapy. The

patients received steroid treatment according to a standard protocol. Serum total calcium,

ionized calcium, phosphorus, alkaline phosphatase, magnesium, parathyroid hormone,

25(OH)D, serum cystatin C, urine protein, urine creatinine and urine cystatin C levels

measured in all patients including the control group. In addition, lumbar spine bone mineral

density Z scores were measured in the patient group. The serum ionized calcium levels were

lower (p=0.019) and serum cystatin C levels were higher (p=0,007) in Group 1 where

compared with Group 2. The lumbar spine bone mineral density Z scores were lower in

Group 2 however with no statistical significance (p=0,394). The serum calcium levels of

Group 3 patients were lower than Group 1 patients (p=0,010). The 25(OH)D levels in Group

3 patients were higer than Group 1 patients (p=0.040). Although none of the patients in

remission had vit D insufficiency the 25(OH)D levels were lower than the nomal controls

respectively (p=0.035 for Group 1), (p=0,009 for Group 2). The high levels of parathyroid

hormone and low levels of magnesium in patient groups compared with normal controls

indicated the presence of secondary hyperparathyroidism.

In patients with nephrotic syndrome, although there are no parameters to show the early

effects of steroid treatment on bone metabolism, the increase in serum cystatin C levels may

be an early indication of changes in bone metabolism and may be used as a parameter in

evaluating patients receiving steroid therapy.

Key words: Nephrotic syndrome, corticosteroid, cystatin C, parathyroid hormone,

25(OH)D

1

1. GİRİŞ ve AMAÇ

Nefrotik sendrom (NS) masif proteinüri, hipoalbuminemi, ödem ve hiperlipidemi

ile seyreden, nedeni bilinmeyen bir klinik tablodur. Çocuklarda en sık minimal lezyon

hastalığı şeklinde görülür1,2. Enfeksiyon, koagülasyon bozuklukları, tromboemboli ve

büyüme geriliği gibi birçok komplikasyonları olabilmektedir 3,4,5,6. Tedavisinde tuz

kısıtlaması, gerekli durumlarda diüretikler ve steroidler kullanılır. Steroid tedavisi dört

hafta süre ile verilir. Dört hafta sonunda hastalarda proteinürinin kaybolması ve kan

proteinlerinin normal düzeye gelmesi steroid tedavisine yanıt olarak kabul edilir. Daha

sonra steroid dozu giderek azaltılarak 4-6 haftada kesilir3,4,5. Bazen araya giren

enfeksiyonlar nedeni ile tedavi 8 haftaya kadar uzayabilir. Nefrotik sendrom bazen

yinelenmeler şeklinde seyredebilir. Yılda üçten fazla yinelenme sık yinelenme olarak kabul

edilir. Bazen steroidin kesilmesini izleyen birkaç günde yinelenme olabilir ve steroide

bağımlı nefrotik sendrom olarak kabul edilir7. Steroide bağımlı nefrotik sendromda çok

düşük dozda uzun süreli (1-2 yıl) steroid kullanılarak remisyonda tutulmaya çalışılır. Bu

hastalarda steroid toksisitesi çıkabilmektedir ve çocuklarda kronik steroid kullanımına

bağlı osteoporoz, büyüme geriliği gibi birtakım komplikasyonlar olabilmektedir. Bununla

birlikte nefrotik sendromlu hastalarda idrar ile D vitamini bağlayan protein atılımı

sonucunda raşitizm görüldüğü bildirilmiştir3,4,5,6.

Glukokortikoidler osteoblastların kemik yapım fonksiyonu ve sayısını inhibe

ederek kemik oluşumunda azalma, aynı zamanda aktif D vitamininin inhibisyonunu

sağlayarak intestinal kalsiyum absorbsiyonunda bozulma ve kalsiürezise neden olarak

kemik kaybına katkıda bulunur. Serum kalsiyum düzeyinin azalması sonucu paratiroid

hormonun (PTH) stimüle olmasıyla kemik rezorpsiyonu artar8,9,10. Erişkinlerde yapılan

çalışmalarda glukokortikoidlerin doza bağlı olarak kemik yıkımı ve kırık riskinde artışa

neden olduğu bildirilmiştir. Glukokortikoid osteoporozunda kırık riski; toplam steroid

dozu, günlük steroid dozu, yaş, cinsiyet ve ırka bağlı olarak değişir. Özellikle büyüme

çağındaki çocuklarda etkilenme daha fazladır. Glukokortikoidlerin kemik üzerine net etkisi

kemik yapımında azalma, kemik yıkımında artma ve kemik mineral dansitesinde azalma

olarak tanımlanabilir11,12,13,14

Sistatin C katyonik düşük moleküler ağırlıklı (13000 MA ) bir protein olup kemik

doku ve osteoblastlar tarafından üretilir. Tüm çekirdekli hücrelerde sistatin C geni

2

tanımlanmıştır. Erişkin ve çocuklarda GFR’nin endojen belirleyicisi olabileceği

düşünülmektedir. Nefrotik sendromda GFR’ de artışa paralel olarak serum Sistatin C

değerinde azalma görülmüştür. Sistein proteinazlar kemik rezorpsiyonunu sağlayan en

önemli proteolitik lizozomal enzimlerdir. Sistatin C tarafından sistein proteinazlar inhibe

edilerek kemik rezorpsiyonu önlenir15,16,17,18,19,20,21,22.

Bu çalışmada steroide duyarlı nefrotik sendromlu çocuklarda steroid kullanımı ve

nefrotik sendromun kemik parametreleri üzerine etkileri gözden geçirilirken, yeni bir

parametre olan sistatin C’nin klinikte kullanılabilirliğinin değerlendirilmesi amaçlandı.

3

2. GENEL BİLGİLER

2.1. NEFROTİK SENDROM

Nefrotik sendrom glomerüler geçirgenliğin artması sonucu masif proteinüri,

hipoproteinemi, ödem ve hiperlipidemi ile karakterize bir klinik tablodur1,2. NS’un yıllık

insidansı 16 yaşın altındaki çocuklarda 100.000’de 2.0, erkek kız oranı çocukluk

döneminde 2/1, yetişkin ve adölesan dönemde ise eşittir1. Çocukluk çağı NS'ların 2/3'ü 5

yaşından önce başlayıp, %80-85’ini MLH oluşturur1, 2

2.1.1. SINIFLANDIRMA

Nefrotik sendrom klinik görünüm, morfolojik lezyon ve tedaviye verdiği cevaba

göre sınıflandırılabilir2.

2.1.1.1. Klinik Sınıflandırma

Nefrotik sendrom oluşumuna göre primer ve sekonder NS olarak iki ana grupta

incelenir23. Primer NS’da olay izole olarak böbrekte olup, çocuklarda en sık karşılaşılan tip

MLH'dır ve steroide iyi cevap verir. MLH dışı NS’lar da steroide yanıt verebilmektedirler,

ancak yanıt oranı MLH'dan düşüktür1,2,24. Primer NS içerisinde idyopatik NS,

immunkompleks glomerülonefritler ve konjenital NS yeralır1,2. Sekonder NS ise sistemik

bir hastalık ya da bir olaya ikincil olarak gelişir (Tablo 1)1, 2,23,24.

2.1.1.2. Histopatolojik Sınıflandırma

Glomerüler hastalığın major kategorileri ışık mikroskobundaki bulgulara göre

ayrılmaktadır25. Bu ayırımı daha sonra immunoflöresan ve elektron mikroskopik

incelemeler desteklemiştir. NS'un histopatolojik sınıflandırması Tablo 2'de verilmiştir.

4

Minimal Lezyon Hastalığı

Minimal lezyon hastalığında glomerüller histolojik olarak hemen hemen normaldir.

Bazı vakalarda minimal mezengial kalınlaşma, fokal mezengial hücre artışı ve bazal

membranın kalınlaşması görülebilir. İmmunflöresan mikroskopta genellikle depolanma

görülmez. Ancak nadir de olsa IgM ve komplemandan oluşan mezengial depolanma

bulunabilir. Elektron mikroskopta podositlerde hipertrofi ile ayaksı çıkıntılarda genişleme

gözlenir1, 2, 25,26.

Tablo 1. Nefrotik Sendromun Klinik Sınıflandırması23 I- Primer NS

1. İdiopatik NS • Minimal lezyon hastalığı (MLH) • Mezengial proliferatif glomerülonefrit (MezPGN) • Fokal glomerülosklerozis (FGS)

2. İmmünkompleks glomerülonefrit • Membranöz glomerülonefrit (MGN) • Membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN) • Akut poststreptekoksik glomerülonefrit (APSGN)

3. Konjenital NS II-Sekonder NS

1. Sistemik hastalıklar: Henoch-Schönlein purpurası, sistemik lupus eritematozis (SLE), vaskülitler, Goodpasture sendromu, dermatomiyozit, amiloidoz, sarkoidoz, romatoid artrit.

2. Sistemik infeksiyonlar: Hepatit B, konjenital ve sekonder sifiliz, şant infeksiyonu, bakteriyel endokardit, sıtma, varisella, AIDS, poststeroptokoksik glomerulonefrit, lepra, şistozomiazis, İnfeksiyöz mononükleoz

3. Heredofamilyal hastalıklar: Orak hücreli anemi, diabetes mellitus, Alport sendromu, nail patella sendromu.

4. İlaçlar: Altın tuzları, nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAID), tridion, kaptopril, eroin, d-penisilamin, civa bileşikleri.

5. Neoplaziler: Hodgkin hastalığı, lenfomalar, lösemiler, karsinomalar, melanomlar, Wilms tümörü 6. Diğerleri: Arı sokması, aşılama, tiroidit, miksödem, malign obesite

Fokal Segmental Glomerüloskleroz

Fokal glomerülosklerozda (FGS) bazı glomerüllerde kapiller kollaps ve

obliterasyon olan segmental alanlar (FSGS) ile birlikte matrikste artma ve hiyalen

depolanma bulunur. Fakat şiddetli yaygın tutulum olabilir [fokal global glomerüloskleroz

(FGGS)]. Lezyonda hemen her zaman podositik hiperplazi sklerotik alanlarla birliktedir.

5

Etkilenen glomerüller daha çok jukstamedüller bölgededir, ancak buraya sınırlı değildir.

FGGS, FSGS’in ilerlemiş halidir. Kural olarak FSGS tübüler atrofi ile beraber gider ve

steroide yanıtı MLH ve FGGS arasında bir yerde olup progresif seyirlidir. FGGS tutulan

glomerüllerin total sklerozu ile karakterizedir2,4,25,26.

Mezengial Proliferatif Glomerülonefrit

Mezengioproliferatif glomerulonefritte mezengial hücrelerin dansitesinde orta ve

belirgin derecede artış (mezengial proliferasyon), lökosit infiltrasyonu (eksudasyon),

kapiller daralma ile birlikte artmış mezengial matriks (skleroz) ve Bowman kapsülünün iç

yüzeyinde fibroepiteliyal proliferasyon (kresent ve adezyon) bir arada bulunur.

İmmunoflöresan mikroskopi genellikle negatiftir. Fakat postinfeksiyöz glomerülonefrit,

Berger hastalığı (IgA nefropatisi) ve sistemik hastalığa sekonder NS ‘da immun depolanma

görülebilir2,25,26.

Membranoproliferatif Glomerülonefrit

Membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN) başlığı altında üç tane histolojik alt

grup tanımlanmıştır. Tip-I MPGN'de temel lezyon subendotelial IgG ve kompleman

toplanmasıdır. Tip-II MPGN'de intramembranöz dens depolanma ile bazal membran

kalınlaşması vardır. Tip-III MPGN morfolojik olarak transmembranöz depolanma ile

karakterizedir. Bütün tiplerde mezengial proliferasyon, kresent oluşumu, hiperlobülasyon

ve epimembranöz depolanma görülür25,26.

Membranöz Glomerülonefrit

Membranöz glomerülonefritte (MGN) subendotelial depozitler genellikle düzenli,

bazen düzensiz şekilde bazal membranda dağılım gösterir. Işık mikroskopisinde lamina

densaya girinti yapan bazal membran çıkıntıları şeklinde görülür. Bu görüntü dantel tarzı

görünüm olarak tarif edilir. Depolanmalar genellikle sadece hafif mezengial

proliferasyonla birliktedir 27.

6

Tablo 2. Glomerüler Lezyonların Histopatolojik Sınıflandırması25

1. Minimal Lezyon Hastalığı (MLH) 2. Fokal Glomerülosklerozis (FGS)

• Fokal Segmental Glomerülosklerozis (FSGS) • Fokal Global Glomerülosklerozis (FGGS)

3. Mezengial Proliferasyon (MezPGN) • Pür Diffuz Mezengial Proliferasyon • Sklerozan Glomerülonefritis

4. Membranoproliferatif Glomerülonefrit (MPGN) • Tip-I MPGN; Subendoteliyal depolanma • Tip-II MPGN; İntramembranöz dens depozitler • Tip-III MPGN; Transmembranöz depolanma

5. Membranöz Glomerülonefrit (MGN) 6. Kronik Glomerülonefrit

Kronik Glomerülonefrit

Kronik glomerülonefritte aşırı miktarda glomerüllerde yağlanma ve hiyalanizasyon.

tubuler atrofi ve intertisyel fibrozis bulunmaktadır26.

2.1.1.3. Tedaviye Cevaba Göre Sınıflandırma

Nefrotik sendrom steroid tedavisine verdiği cevaba göre steroiode duyarlı (SSNS)

ve steroide dirençli (SRNS) olmak üzere iki grupta incelenmektedir1. Steroide direnç,

düzenli olarak 6–8 hafta boyunca alınan 60 mg/m2/gün prednisolon tedavisine rağmen

halen masif proteinürinin (≥40 mg/m2/st) devam etmesi durumudur1,24,28. En sık görülen

idiopatik NS nedeni olan MLH steroide %85–90 oranında cevap verirken, bu oran

FSGS’de %30 civarına kadar gerilemektedir1,2,24,28. Başlangıçta steroide cevaplı olan

ancak rölapslardan sonra cevapsız olan vakalar ise sekonder dirençli olgular olarak

tanımlanmaktadır1, 24,26,29.

7

2.1.2. NEFROTİK SENDROMUN PATOFİZYOLOJİSİ

Proteinüriyle sonuçlanan artmış glomerüler geçirgenlik NS gelişmesinden primer

sorumlu patofizyolojik bulgudur. İdrarla kaybedilen protein albümin olmakla birlikte,

immunglobulinler gibi diğer plazma proteinleri, çeşitli koagulasyon faktörleri, vitamin D

bağlayan protein ve metalloproteinler de idrarla kaybedilmektedir1,2. Nefrotik sendromda

görülen ödem albuminüri ve hipoalbumineminin bir sonucudur30. Bu patofizyolojik

değişiklikler etioloji ne olursa olsun tüm NS'lu hastalarda gözlenmektedir1, 2.

Proteinüri: Nefrotik sendromda'da görülen proteinüri şiddetli olup, glomerüler

filtrasyon bariyerinin bozulması sonucu ortaya çıkar1,2. Çocuklarda 40 mg/m2/st'in üstünde

yetişkinlerde ise 3,5 gr/gün'den fazla protein atımı nefrotik proteinüri kabul edilir1,2,26.

Normal ve nefrotik proteinüri tanımı Tablo 3'de verilmiştir.

Hipoalbüminemi: Masif proteinüriye ikincil olarak ortaya çıkan hipoalbüminemi

NS'da sık görülen bir laboratuvar bulgusudur1,2,30. İdrarla protein kaybı ile hipoalbüminemi

arasında ters ilişki vardır. Ancak bu her zaman geçerli değildir. Tedaviye cevapsız uzun

süre proteinürisi devam eden çocuklarda protein ekskresyon hızında değişiklik olmaksızın

serum albümin seviyesi normal veya normale yakın bulunabilmektedir. Nefrotik

sendrom'da hepatik albümin sentez hızı normal veya artmış olabilir. Hipoalbümineminin

şiddeti hastadan hastaya değişiklik göstermektedir. Relaps sırasında serum albumin

seviyesi 0.5 gr/dl ile 2.5 gr/dl arasında değişmektedir25,26.

Plazmadaki diğer protein anormallikleri γ-globülinde azalma, normal veya düşük

α1-globülin, α2 ve β-globülin ile fibrinojen seviyesinde artış olup α2-seviyesindeki artışın

birikime bağlı olduğu düşünülmektedir. Minimal Lezyon Hastalığı başta olmak üzere

NS’lu hastalarda IgG seviyesi azalırken IgM seviyesi artmaktadır23,26,30.

Ödem: Hem yetişkin hem de çocuk hastalarda ödem, NS'un temel klinik

bulgusudur1,2,23,25,26. Klasik olarak NS'da görülen ödem, hipoalbüminemi sonucu plazma

onkotik basıncında azalma ve buna sekonder su ve solütlerin intertisyel mesafeye geçmesi

sonucu oluşmaktadır. Bu olaya ikincil intravasküler volümde azalma meydana gelmekte,

sonraki aşamada ise renin-anjiotensin-aldosteron sistemi aktive olmaktadır. Sonuç olarak

su ve tuz tutulumu artmaktadır (underfilling teorisi )25,26. Bazı NS olgularında intravasküler

volümün normal veya artmış ve plazma renin aktivitesinin artmamış olduğunun görülmesi,

NS ödeminin oluşumunda başka faktörlerin de rolü olabileceğini düşündürmektedir. Bu

8

olgularda sodyum tutulumunun intrarenal mekanizmalarla meydana geldiği

düşünülmektedir (overfilling teorisi )25,26.

Tablo 3. Normal ve Nefrotik Proteinüri Tanımı26 1. Kalitatif

•••• Dansitesi 1015’in altında olan üç idrar örneğinin ikisinde dipstik yöntemiyle 1+ ( 30 mg/dl ) protein varlığı.

•••• Dansitesi 1015’in üzerinde olan idrar örneklerinde 2+ ( 100mg/dl ) protein varlığı 2. Semikantitatif; sabah idrarında protein/kreatinin oranı (mg/mg)

• 0.2’in altında normal • 0.2–2.0 hafif • 2.0’in üzerinde ağır proteinüri

3. Kantitatif •••• Normal: 12–24 saatlik idrar örneklerinde <4 mg/m2/st •••• Anormal: 12–24 saatlik idrar örneklerinde 4–40 mg/m2/st •••• Nefrotik sınır: 12–24 saatlik idrar örneklerinde > 40 mg/m2/st

Hiperlipidemi ve Hiperlipoproteinemi: Hiperlipidemi NS'un iyi bilinen bir

bulgusudur2,23,26. NS'da kolesterol, trigliserid, fosfolipid ve yağ asitlerinin plazma

konsantrasyonu artmıştır23,26. Genellikle serum albümin seviyesi ile kolesterol seviyesi

arasında ters orantı vardır30. Trigliseridlerin seviyesi daha değişken olup, hafif

hipoalbuminemide normal sınırlarda bile olabilmektedir31,32. Konjenital hipoalbüminemide

de hiperlipideminin olması renal hastalığın tek başına hiperlipidemiden sorumlu

olmadığını düşündürmektedir. Hipoalbüminemi gibi hiperlipidemi de artmış sentez veya

azalmış yıkım sonucu meydana gelmektedir. Artmış sentez genellikle albümin sentez

artışıyla birliktedir. Çünkü lipoproteinler ve albümin birbirine çok yakın metabolik yollarla

karaciğerde sentezlenmektedir30. Lipoprotein lipaz aktivitesindeki azalmayla giden azalmış

lipoprotein katabolizması da hiperlipidemiye katkıda bulunabilir 33,34.

2.1.3. KLİNİK BULGULAR

Nefrotik sendromlu hastaların tipik bulgu ve belirtileri ödem, iştah azalması,

huzursuzluk ve gastrointestinal rahatsızlıktır2,23,24,25,26. Nefrotik sendromda ödemin

başlangıcı genelde sinsidir25,26. Ödemin hızlı yada sinsi gelişmesinin histopatolojik tanı ile

ilişkisi yoktur. Minimal Lezyon Hastalığı olan çocuklarda hızlı ve progresif ödem

9

gelişirken, MPGN gibi diğer glomerüler lezyonlarda ödem gelişiminin oldukça yavaş

olduğu bilinmektedir. Ödem pozisyonla yer değiştirir, sabah göz kapaklarında

sınırlandırılmış iken gün boyu ayakta durmakla alt ekstremitelere kayar. Asit, labial ve

skrotal şişlik ve plevra efüzyonu çok ileri ödem tablosunda görülür1,2,23,25,26.

Gastrointestinal bozukluklar arasında masif ödeme eşlik eden asit, bağırsak duvarı

ödemine ikincil ishal, artmış albümin sentezine bağlı hepatomegali ve spontan peritonite

bağlı akut batın tablosu bulunabilir. Aşırı asit ve beraberinde olabilen plevral efüzyon

solunum sıkıntısı oluşturabilir 25,26.

Hipertansiyon MLH dışındaki diğer histopatolojik lezyonlardan birine sahip

hastalarda sık karşılaşılan bulgulardandır. Yine hipertansiyon çok basit şikâyetten

ensefalopatiye kadar uzanan klinik tabloda karşımıza çıkabilir1,2,25,26.

Mikroskobik hematüri MLH'da görülebilmesine rağmen beklenen bir bulgu

değildir. Aksine MLH dışındaki NS’lu hastaların önemli sayılabilecek bir kısmında

hematüriye rastlanmaktadır1,23,25,26.

2.1.4. LABORATUVAR BULGULAR

Nefrotik sendromlu hastalarda laboratuvar değerlendirme şu amaçlara yönelik

yapılmaktadır. Birincisi NS'un teşhisi ve şiddetinin belirlenmesi, ikincisi muhtemel

etyolojik etkenlerin tespiti ve üçüncüsü ise renal biyopsi ile kesin histolojik teşhisin

konmasıdır 26.

İdrar çubukları ile proteinüri, bazılarında hematüri, mikroskopide hiyalen silendirler

ve yağ cisimcikleri görülmektedir. Eritrosit, granüler, mumsu ve geniş silendirlerin varlığı

MLH dışındaki glomerülonefritler lehine bir bulgudur 23,26.

Kantitatif proteinüri için zamanlı (tercihan 24 saatlik) idrar toplanması gereklidir.

Çocuklarda normal değerler 4 mg/m2/st, nefrotik sınır ise 40 mg/m2/st olarak

tanımlanmıştır. İdrar protein/kreatinin oranı normalde 0,2 iken NS'da bu oran 2,0

seviyesine çıkmaktadır. Nefrotik sendromlu hastaların serum albümin değeri 2,5 mg/dl'nin

altındadır. Hepatik sentez artışına bağlı α2 ve β-globülin seviyesi artmıştır 23,26. Serum IgG

seviyesi azalırken, IgM ve IgE seviyesi artar. Serum kolesterol ve trigliserid seviyesi

artmıştır. Renal fonksiyonları değerlendirmek için BUN ve serum kreatinin değerlerinin

bilinmesi gereklidir 23,25,26.

10

Serum kompleman düzeylerinin değerlendirilmesi hipertansiyon, makroskopik

hematüri veya azalmış renal fonksiyon varsa çok önemlidir. Minimal lezyon hastalığında

kompleman seviyesi normal iken, APSGN, MPGN ve SLE'da düşüktür. Serolojik

testlerden hepatitin araştırılması önemlidir. Yine risk grubundaki hastalarda AIDS için

araştırmanın yapılması gereklidir. Sekonder NS nedenleri arasında sıklıkla SLE bulunduğu

için ANA, Anti-DNA araştırılması gereklidir26.

2.1.5. NEFROTİK SENDROMDA BİYOPSİ ENDİKASYONLARI

Çocukluk çağı NS’nın büyük bir kısmı MLH olup, spesifik bulguların olduğu

aşagıdaki durumlarda biyopsi yapılır23,26,35,36

Steroide Cevapsızlık: 60 mg/m2/gün prednizolon tdavisinden 4–8 hafta sonra

halen idrarda protein atımı devam ediyorsa steroide cevapsız kabul edilir.

C3 Düşüklüğü: C3 düşüklüğü genellikle SLE, MPGN ve APSGN'de

görüldüğünden bu hastaların renal patolojileri biyopsi ile gösterilmelidir.

Yaş: 12 ay altı ve 11 yaş üstü çocukta NS bulgusu ortaya çıkmışsa biyopsi

yapılmalıdır. Çünkü bu yaş sınırları dışında MLH olasılığı oldukça azalmaktadır36.

Makroskopik Hematüri, ciddi hipertansiyon ve GFR Düşüklüğü: Bazı MLH

vakalarında mikroskobik hematüri, ve GFR düşüklüğü gözlenmesine rağmen bu oran diğer

NS yapan patolojilerle karşılaştırıldığında oldukça düşüktür. Bu nedenle kliniğinde

makroskopik hematüri ve GFR azlığı olan tüm hastalarda biyopsi yapılması

önerilmektedir. MLH’da hipertansiyon görülebilir ancak ciddi hipertansiyon varlığı

biyopsi yapılmasını gerektirir36.

Sistemik tutulum: Böbrek dışı organ tutulum bulguları (döküntü, eklem ağrısı

gibi) sekonder NS nedenlerini ön planda düşündürdüğü için böbrek biyopsisi ile tanı

doğrulanmalıdır.

11

2.1.6. NEFROTİK SENDROMUN TEDAVİSİ

Nefrotik sendromda destek tedavisi ve spesifik tedavi olmak üzere iki tedavi

yaklaşımı uygulanır36.

2.1.6.1. Destek Tedavisi

Nefrotik sendromlu çocukların destek tedavisinde önemli olan faktörler diyet,

aktivite ve diüretik tedavisidir1,2, 25,26,36,37.

Diyet: Tuz kısıtlaması ödemin önlenmesi ve tedavisinde gereklidir. Bu kısıtlama

hastanın iştahını kaçıracak düzeyde olmamalıdır. Sıvı alımı hastanın isteğine

bırakılmalıdır. Sıvı kısıtlaması orta-ağır hiponatremide (serum sodyum değeri 125

mEq/L’nin altında ise) önerilmektedir. Protein alımında artış ya da kısıtlamaya gerek

yoktur25.

Aktivite: Aktivite kısıtlamasının hastalığın ilerlemesine veya prognozuna etkisi

olmadığından önerilmemektedir. ilerlemesine veya prognoza etkisi olmayıp, çocukları

yatağa bağlamak imkânsız olduğundan aktivite kısıtlaması gereksizdir1,25,26.

Diüretik Tedavisi: Diüretikler sadece ağır ödem tablosunda, hipovolemi

düzeltildikten sonra kullanılmaktadır. Anazarka tarzında ödemi olan hastalara furosemid

( 1-2 mg/kg ) ve eğer gerekiyorsa albumin ( 1 g/kg ) infüzyonu önerilmektedir. Bu tedavi

hızla etkili olsada, etkisi kısa sürelidir. Diüretikler, intravasküler volumü azaltarak

tromboemboli riskini arttırdıklarından dikkatli kullanılmalıdır36,37.

2.1.6.2. Spesifik Tedavi

Kortikosteroid tedavisi NS'lu çocuklarda remisyon sağlamak için ilk kullanılacak

ilaçtır. Sitotoksik ilaçlar steroide yanıt vermeyen vakalarda kullanılmaktadır. Son 40 yılda

bu iki grup ilacın kullanıma girmesiyle NS'lu çocukların klinik seyrinde büyük iyileşme

sağlanmıştır1,2, 24,2 5,2 6,28.

1) Kortikosteroidler: Günümüzde NS tedavisinde steroidlerin değişmez yeri

olmasına rağmen kesinleşmiş tedavi rejimi bulunmamaktadır. Bununla birlikte 60

mg/m2/gün (2 mg/kg/gün) prednizolon dozuyla günde 3–4 eşit dozda başlanıp 4–6 hafta bu

şekilde devam edilmesi, ardından 40 mg/m2/günaşırı tek doz 4–6 hafta, daha sonra da

12

steroidin azaltılarak kesilmesi bugün kabul edilen tedavi protokolüdür38,39,40. Relaps olan

hastalarda ise proteinüri kaybolana kadar 60 mg/m2/gün yükleme dozunun 3–4 eşit dozda

verilmesi, ardından 40 mg/m2/günaşırı tek doz 4 hafta süre ile verilip azaltılarak kesilmesi

şeklinde uygulanmaktadır41,42.

Steroidlerin etkileri monosit ve lenfosit sayısında azalma. immunoglobülinlerin ve

kompleman komponentlerinin konsantrasyonlarında azalma, hasarlanma bölgesinde lökosit

toplanmasında azalma ve membran stabilizasyonudur43. Ancak NS’da steroidlerin hangi

mekanizma üzerinden etki gösterdikleri bilinmemektedir. Steroid tedavisine cevap altta

yatan glomerüler patolojiye bağlıdır. Altı haftalık tedaviden sonra MLH'lı hastaların %95'i

remisyona girmektedir. İlk 1–2 haftada ise steroide cevap %75 oranında

gerçekleşmektedir1, 2, 24, 30, 42, 43,.

Pulse Metilprednizolon: Steroide cevapsız bazı vakalarda (örneğin FSGS gibi)

yararlı olduğu gösterilmiştir. Doz IV 20-30mg/kg olup, bu doz 3-6 kez yada bazı

protokollerde daha uzun süreli önerilmektedir 1, 2, 43.

2) Sitotoksik Tedavi: NS'da sitotoksik ilaç kullanım endikasyonları uzun süre

steroid kullanımına bağlı yan etkilerin fazla olması, sık relaps olanlarda uzun vadeli

remisyonun sağlanması ve steroide cevap vermeyen vakalarda remisyonun sağlanmasıdır13.

Tedavi başlamadan önce bu ilaçların yan etkileri hakkında bilgi verilmeli ve onay

alınmalıdır.

Siklofosfamid: Alkilleyici bir ajan olup, hem immunosüpresif hem de sitotoksik

etkilerini DNA üzerinden hücrenin mitotik aktivitesini engelleyerek göstermektedir. Hem

hücresel hem de hümoral immuniteyi etkilemekle birlikte daha çok B hücreleri üzerine

etkilidir. Böbrek yetmezliği durumlarında ilacın atılımı gecikir ve toksik etkileri artar 43.

2–2.5 mg/kg/gün dozuyla başlanıp 8–12 hafta süre ile toplam doz 168 mg/kg'ı

geçmeyecek şekilde verilir. Remisyon süresi tedavinin süre ve dozuna bağlıdır. 12 haftalık

tedavinin 8 haftalık tedaviden daha üstün olduğu bilinmektedir44. Son yıllarda özellikle yan

etkilerinin daha az görülmesi ve oral tedavi ile aynı derecede etkinliğe sahip olması nedeni

ile ayda bir 500 mg/m2/doz I.V. pulse tedavisi oral tedavinin yerini almaya başlamıştır. İlk

altı ayda cevap yoksa tedavinin kesilmesi, cevap varsa 2 ayda veya 3 ayda bir aynı doz ile

12–24 ay kadar tedavinin devam ettirilmesi önerilmektedir 3,45.

Klorambusil: Alkilleyici bir ajan olup etkisi siklofosfamide benzer. Sıklıkla geçici

lökopeniye neden olurlar. Bulantı, kusma, alopesi diğer yan etkilerindendir.

13

Siklofosfamidin gonadal toksisitesi son derece önemlidir. Hemorajik sistit siklofosfamid

kullanımında daha sık görülen bir komplikasyondur. Bu ilaçlarla lösemi geliştiği

bildirilmiştir 43.

Azotiopirin: Dokularda 6-merkaptopürine transforme olur. IV ve oral

kullanılabilir. En sık görülen yan etkisi kemik iliği süpresyonu sonucu gelişen lökopenidir.

Makrositoz, hepatit ve infeksiyona duyarlılık diğer yan etkilerdir43.

Levamizol: T-hücre stimülasyon özelliğine sahip antihelmintik bir ilaçtır. Bazı

steroide duyarlı ve dirençli vakalarda remisyon sağladığı bilinmektedir43.

Siklosporin A: T-hücrelerini baskılama özelliğine sahip bir immunsüpresif ilaçtır.

Nefrotoksisite, hepatotoksisite, gingival hiperplazi, tremor ve nadiren konvülsyon gibi

nörolojik bulgular, infeksiyon insidansında artış, hiperürisemi ve gut yan etkilerindendir46.

Takrolimus: CD4 helper hücreler üzerinde nispeten seçici inhibitör etkiye sahip,

makrolid grubu bir antibiyotiktir. Siklosporinden farkı sitokinler üzerinde daha fazla

baskılayıcı etkiye sahip olmasıdır. Diğer tedavilere cevapsız nefrotik sendromlarda

alternatif tedavi olarak kullanılmıştır47.

Mikofenolat Mofetil: MMF özellikle organ naklinde kullanılan etkin bir

immunsüpresif ilaçtır. Günümüzde özellikle lupus nefritinin tedavisinde etkili olduğu

ortaya konmuştur. Ancak çoklu ilaç direnci olan nefrotik sendromların tedavisinde de

kullanılmaya başlanmıştır48.

3)Vasküler Dinamizmi Değiştiren ve Antikoagülan İlaçlar

Anjiotensin Konverting Enzim İnhibitörleri (ACE): Antihipertansif etkiye sahip

ACE inhibitörlerinin kullanılmasıyla hayvan modellerinde proteinürinin azaldığı

gösterilmiştir. Proteinüriyi azaltma etkisi yavaş ancak süreklilikle yakından ilişkilidir. Etki

mekanizması bilinmemekle birlikte hemodinamik değişiklikler üzerinden etkili olduğu

sanılmaktadır49,50.

Nonsteroid Antienflamatuvar İlaçlar: Bu grup ilaçların proteinüriyi azalttığı ilk

defa 1955 yılında gözlenmiştir. Özellikle indometazinin proteinüriyi azalttığına dair

yayınlar bulunmaktadır. Ancak sonuçlar pek ümit verici değildir43.

Antikoagülan ve Antitrombotik İlaçlar: Son 20 yıldır glomerüler hastalıkların

ilerlemesinde koagülasyon sisteminin ya da trombositlerin etkilerinin olup olmadığı

tartışma konusudur. Ancak hayvan ve insan modellerinde antikoagülan tedavinin yeri

14

halen açıklanamamıştır. Donadio ve arkadaşları aspirin ve dipiridamolle MPGN’de iyi

sonuçlar bildirirken, Kincaid-Smith siklofosfamid, kumadin ve dipiridamol ile MPGN’de

böbrek sağ kalımında belirgin düzelme göstermişlerdir43.

2.2. NEFROTİK SENDROMUN KOMPLİKASYONLARI

1-Enfeksiyöz komplikasyonlar: Kompleman komponentlerinden faktör B ve I’nın

idrarla kaybına bağlı olarak komplemana bağımlı opsonizasyonun bozulması kapsüllü

mikroorganizmalarla, özellikle Streptococcus pneumonea ile enfeksiyonlara yatkınlık

sağlar. Spontan peritonit riski % 2-6 kadardır. Öte yandan Gram (-) organizmaların neden

olduğu enfeksiyonlar daha sık görülür. Enfeksiyona yatkınlık sağlayan diğer nedenler

arasında IgG ve subgruplarının konsantrasyonlarında değişiklikler, asit ve ödem gibi

mekanik faktörler ve immunsupressif ilaç kullanımı bulunmaktadır. Bu hastaların

remisyonda iken pnömokok ve varisella aşısı yaptırmaları önerilmektedir. Varisella aşısı

için birden fazla doz gerekebilir. Öte yandan aşısız ve suçiçeği geçirmemiş hastalara

immunsupressif tedavi sırasında varisella zoster imunglobulini veya asiklovir ile

profilaktik tedavi önerilmektedir3,4,5.

2- Tromboembolik komplikasyonlar: Nefrotik sendromda tromboz riski %1.8-5.0

oranında bildirilmektedir. Artmış tromboz riskinin nedenleri arasında pıhtılaşma

faktörlerinin (2,5,7,8,9,10,13) düzeyinde artış, antikoagülanların ( antitrombin 3) idrarla

kaybı, trombositoz ve trombosit agregasyonunda artış, hiperviskozite ve hiperlipidemi

bulunmaktadır. Diğer faktörler arasında da immobilizasyon, kortikosteroid kullanımı,

diüretik uygulanması ve vasküler kateter bulunması sayılabilir. Normal koşullarda

profilaktik tedavi önerilmemektedir. Ancak bir trombotik olay gelişti ise 6 ay süre ile

warfarin önerilmektedir. Düşük molekül ağırlıklı heparin ve aspirin de kullanılabilir 4.

3-Kardiyovasküler hastalıklar: Uzun süreli nefrotik hastalarda kardiyovasküler

hastalık riski artmıştır. Bunun nedenleri arasında hiperlipidemi, steroid tedavisi, oksidan

stres, hipertansiyon, hiperkoagülabilite ve anemi bulunmaktadır. Erişkinlerde HMG-CoA

redüktaz inhibitörleri kullanılmakla birlikte, çocuklarda tedavinin gerekliliği tartışmalıdır6.

15

4-Diğer tıbbi komplikasyonlar: İlaçlara bağlı toksisite, hipotiroidizm, akut böbrek

yetmezliği, diüretik ve albumin tedavilerine bağlı hipervolemi veya hipovolemi medikal

komplikasyonlar arasında yer alır. Kemik dansitesinde azalma riski söz konusu olup,

steroid kullanımı yanısıra vitamin D bağlayan proteinin idrarla kaybı da vitamin D

eksikliğine veya daha nadiren sekonder hiperparatiroidizme neden olabilir 51.

2.3. GLUKOKORTİKOİDLERİN KEMİK ÜZERİNE ETKİLERİ

Glukokortikoidler antiinflamatuvar ve immunosupresif etkileri ile birçok hastalık

tedavisinde kullanılmaktadır. Uzun süre glukokortikoid kullanımı ciddi morbiditeye yol

açar. Yan etki ve komplikasyonları nedeniyle çok dikkatli kullanılması gereklidir.

Osteoporoz ve osteoporoza bağlı kırıklar en önemli komplikasyonlarıdır 8,9.

Çocuklar terapötik yaklaşımlardan erişkinlere göre daha fazla etkilenir.

Glukokortikoidlerin iskelet üzerindeki etkileri büyüme çağındaki çocuklarda daha fazla

beklenir. Glukokortikoidler osteoblastların kemik yapım fonksiyonunu ve sayısını inhibe

ederek kemik oluşumunu azaltır, ayrıca vitamin D’nin aktivitesini inhibe ederek

barsaklardan kalsiyum emilimini bozar ve idrardan kalsiyum atılımını uyararak kemik

kaybına katkıda bulunur. Glukokortikoidlerin kemik üzerine etkileri başlıca üç mekanizma

yoluyla olup aşağıda belirtilmiştir 9,10.

1. Kalsiyum homeostazı

2. Seks hormonları ve

3. Osteoblastlar üzerine etkisi

1. Kalsiyum homeostazı: Glukokortikoidlerin en önemli etkileri kemik yapımını

inhibe etmeleridir. Osteoblast genleri yada osteoblast büyüme faktörleri üzerinden etki

göstererek kemik matriks yapımını azaltırlar. Glukokortikoidler barsaktan kalsiyum

emilimini azaltıp idrar kalsiyum atılımını arttırarak serum serum kalsiyum değerini

düşürmenin yanında osteoblastlardaki PTH reseptör sayısında da artış yaparak PTH

salınımını ve aktivitesini artırır. Bunun sonucunda kemik yıkımında artma, kemik

kütlesinde ve kemik yapımında azalma meydana gelir 9,10,52.

16

2. Seks hormonları: Gonadotropinleri ( LH, FSH) inhibe ederek seks steroidlerinin

üretiminde azaltıcı etki sonucunda kemik yapımında azalma ve kemik yıkımında artışa

neden olur 9.

3. Osteoblastlar: Osteoblastların sayısı ve fonksiyonları üzerine azaltıcı etki sonucu ve

iskelet büyüme faktörü sentezi ve aktivitesini azaltarak kemik yapımında azalmaya neden

olur. Glukokortikoid kullanımıyla kortikal kemik kaybından daha çok trabeküler kemik

kaybı olduğu görülmüştür 9,10,53.

Nefrotik Sendromda uzun süreli yüksek doz steroid tedavi sonucunda kemik kırıkları

veya osteoporoz olabilir11,12,13. Erişkinlerde günlük 5 mg dan daha fazla steroid alımı

sonucu tedavinin ilk 6 ayında hastaların %50 sinde kemik mineral dansitesinde azalma

gösterilmiştir. Özellikle büyüme çağındaki çocuklarda kemik üzerindeki bu etkilenme

daha fazladır. Glukokortikoid kullanımına bağlı gelişen osteoporozda kırık riski; toplam

steroid dozu, günlük steroid dozu, yaş, ırk ve cinsiyete bağlı olarak değişir14.

Glukokortikoid osteoporozunu önlemek ve tedavi etmek mümkündür. Bu nedenle

glukokortikoid tedavisi başlamadan önce hastalar osteoporoz riski açısından

değerlendirilmeli, koruyucu önlemler alınmalı ve uzun süre glukokortikoid tedavisi

gereken tün hastalarda kemik mineral yoğunluğu ölçülerek osteoporotik ise farmakolojik

tedavi başlanmalıdır 12,14.

2.4. KEMİK YAPISI

Kemik organik ve inorganik bölümlerden oluşur. Organik bölüm, kemiğin %30-35’ini,

inorganik bölüm ise %60-65’ini oluşturur54. Organik bölümün %98’i matriks, %2’si ise

hücrelerden oluşur. Normal erişkinlerde gözlenen lameller kemikteki her lamel, üzerinde

kemik tuzlarının yerleştiği ve protein liflerinin oluşturduğu kemik matriksinden oluşur.

Matriks, mineralizasyon için gerekli ortamı sağlar. Kalsifikasyon olmadan, histolojik

olarak bir kemiğe sahip olunabilir iken matriks olmadan kemik oluşumu

olanaksızdır55,56,57.

Kemiğin %25’den fazlası, organik matriksinde %90’ı kollajendir. Organik matriksin

diğer elemanları arasında kemik hücreleri, lipitler, proteoglikanlar ve diğer kollajen-dışı

proteinler bulunmaktadır54,55,56,58. Kemikte en fazla bulunan kollajen tip I kollajendir

17

(%85-90). Kollajen lifler, mineralizasyonun gerçekleştiği yapısal çatı ve iskelet olarak

kabul edilir 56,57.

Kemik matriksi kemik modeling (büyüme sırasında kemiğin fonksiyonel amaçlı

biçimlenmesi, büyümesi ve kemik hücrelerinin organizasyonu) ve remodeling ( yaşlı

kemiğin uzaklaştırılıp yerine yeni kemiğin yapımı) düzenlenmesinde önemli rol oynayan

büyüme faktörlerini içerir. İskeleti oluşturan kemik doku, vücuda mekanik destek

oluşturma, yumuşak dokuların korunması, Ca ve P homeostazı yanında, kemik iliğinde

hücre gelişimi için gerekli olan sitokinlerin sentezi yoluyla hematopoeziste önemli rol

oynar 59.

Normal kemik yapısında kortikal (kompakt) ve trabeküler (spongiyoz) kemik olmak

üzere iki tip kemik dokusu vardır 54,55,58,60,61. Kortikal kemiğin %90’ı, trabeküler kemiğin

%13-20’si kalsifiyedir55,56. Kollajen lifler trabeküler kemikte rastgele dizildiği halde

kortikal kemikte birbirine paralel dizilirler ve vasküler bir kanal etrafında dairesel olarak

yerleşmiş lameller halinde bulunurlar55. Kortikal kemik koruyucu bir fonksiyona sahip

iken trabeküler kemik metabolik fonksiyonlardan sorumludur56. Kortikal kemik, dışta

periostal tabaka, içte ise trabeküler kemik ve kemik iliğine komşu kortikal endosteal

yüzeylerden oluşur. Kortikal veya kompakt kemik başlıca uzun kemik gövdesinde ve yassı

kemik yüzeylerinde bulunur62.

Kemik iliği trabeküler kemikten, korteksi ise kortikal veya trabeküler kemikten

oluşur60,61. İskelet kütlesinin %80’ini kemiğin sertliğinden sorumlu kortikal kemik

oluşturur. Trabeküler kemik iskelet kütlesinin %20’sini meydana getirir. Trabeküler kemik

sünger şeklindedir ve kortikal kemiğe güç ve aynı zamanda esneklik kazandırır 55,56,60,61.

Trabeküler kemik başlıca uzun kemik sonlanmalarında ve yassı kemiklerin iç kısımlarında

bulunur ve yağlı veya hematopoetik kemik iliği içinde birbiriyle bağlantılı trabeküler

lamellerden oluşur. Kemik trabekülleri, dıştaki kortikal tabakaya yüksek oranda

dayanıklılık sağlayacak, kompresif ve torsiyonel güçlere karşı kemiğin direncini belirgin

olarak arttıracak şekilde düzenlenmişlerdir. Trabeküller stress çizgileri boyunca yerleşirler.

Bunun sonucu olarak vertebra, kalça ve topukta karakteristik trabekül dizilimleri izlenir.

Kortikal kemik lamelleri ise konsantrik yerleşimlidir. Bununla birlikte trabeküler kemiğin

yüzey/hacim oranı, kortikal kemikten 10 kat daha büyüktür. Kemik döngüsü yüzeye

bağımlı olduğundan, bu aktivite trabeküler kemikte, kortikal kemikten daha yüksektir. Bu

da osteoporozun trabeküler kemikte daha erken ve daha hızlı olduğunu gösterir 63,64.

18

Kemik dokusunda bulunan, iç kısmında kan damarları ve sinirlerin geçtiği bir kanal ve

kanalı saran dairesel lamellerin oluşturduğu yapıya havers sistemi yada osteon adı

verilir54,55,58. Osteonların ana işlevi kompakt kemiğe besin maddelerinin taşınmasını

sağlamaktır. Trabeküler kemikte osteon bulunmaz; bu nedenle trabeküler kemik

beslenmesini civarındaki kan kapillerlerinden sızma ile gerçekleştirir (Şekil 1)55,65.

Kan damarları, lenfatikler, sinirler ve bağ dokusu içeren santral bir kanal (Haversiyan

kanal) ve çevresindeki 4-20 adet lamel ile birlikte içinde kollojen matriks ve bu matriksi

oluşturan ‘Temel Çok Hücreli Birim’ ler (Basic Multicelular Unit-BMU) havers sistemini

oluşturur. Havers kanalları endosteum ile kaplıdır ve kendisinden oblik yada transvers

dallanan vokman kanalları aracılığı ile periosteumla, kemik iliği ve birbirleri ile iletişim

içindedir 54,55,56,57,58,60.

Şekil 1. Uzun kemik diafiz kesitinin görüntüsü 65

Kemik dokusu, kemik yapımı ve yıkımından sorumlu olan BMU hücreler

topluluğundan oluşur. Bu hücreler temel olarak osteoblast, osteoklast ve osteositlerdir 65.

Osteoblastlar, hücre dışı matriksin sentezinden (tip I kollajen, proteoglikan ve

glikoproteinler) ve kemik mineralizasyonundan sorumludur. Matriksin kollajen-dışı

19

proteinlerinin ( osteonektin, osteokalsin, osteopontin, sialoproteinler, kemik morfojenik

protein, prostaglandinler, kollajen inhibitörleri ve plazminojen aktivatörleri gibi)

üretiminden sorumludur. Osteoblastlar, karakteristik olarak alkalen fosfataz enzimince

zengindir. Bu hücreler paratiroid hormon reseptörlerini içerirken kalsitonin reseptörleri

içermezler. Ayrıca çekirdeklerinde östrojen reseptörleri bulunur. Osteoblastlar osteoklast

birikimi ve aktivitesi için gerekli sistemik uyarıları düzenler 55,56,57,61.

Osteoklastlar, multinükleer hücrelerdir ve rezorpsiyondan sorumludurlar.

Mononükleer fagositik hücre ailesinin bir üyesidir55,56,61. Kemik yüzeyine yapışarak

mineralize kemiği yıkar, asit ve lizozomal enzim sekrete ederler. Rezorbsiyondan karbonik

anhidraz, kollajenaz, asit hidrolaz, nötral hidrolaz ve katepsin gibi proteazlar sorumludur.

Ayrıca tartarata dirençli asit fosfatazı da sentezler54,56,57,58.

Osteositler, kemik hücreleri içinde sayıları en çok olan hücre grubunu oluştururlar.

Osteoblastlar mineralize matriks içinde kaldıkça görünüşü ve işlevi değişir, daha az

sekresyon yapmaya başlar ve ilerleyen dokunun gerisinde kalarak osteosit adını alır 55,56.

Özellikle fiziki strese maruz kalan kemikte ilk etkilenen hücre grubu osteositlerdir.

Osteositler osteoblastları, osreoblastlar da osteoklastları aktive ederek kemik rezorbsiyonu

başlatılır 55,56,57.

2.4.1. KEMİK DÖNGÜSÜ BİYOKİMYASAL BELİRLEYİCİLERİ

Kemik döngüsü sistemik hormonlara ve lokal salgılanan faktörlere cevap veren birkaç

hücre arasındaki iletişime gerek duyan komplike bir sistemdir. Kemik matriksinin yapım

ve yıkım oranı, kemiği oluşturan ve rezorbe eden hücrelerdeki önde gelen aktif enzimlerin

miktarını tayin ederek, bu sırada dolaşıma salınan kemik matriks

komponentlerinin ölçümüyle saptanabilir. Kemik döngüsü biyokimyasal belirleyicileri

Tablo 4’te verilmiştir 66,67,68,69,70. Aşağıdaki tabloda belirtilen parametreler tanı ve tedaviye

yanıtı değerlendirmede kullanılabilir, spesifite ve sensitiviteleri eşit değil, henüz yeterince

araştırılmamış ve hiçbiri herhangi bir hastalığa spesifik değildir.

20

Tablo 4. Kemik döngüsünün biyokimyasal belirleyicileri 1. Formasyon

•••• Serum Osteokalsin (kemik GLA proteini) Total ve kemik alkalen fosfatazı Prokollagen I ekstansiyon peptidi

2. Rezorpsiyon • Plazma

Tartarat-resistan asit fosfataz Piridinolin ve piridinolin içeren peptidler

• İdrar Piridinolin ve deoksipridinolin (kollajen çapraz- bağları) ve ilgili peptidler Açlık idrar kalsiyumu ve hidroksiprolini İdrar hidroksilizin glikozidleri

2.4.2. KEMİK YAPIMI BİYOKİMYASAL BELİRLEYİCİLERİ

Kemik yapımında serum alkalen fosfataz, serum osteokalsini ve prokollogen 1

ekstansiyon peptidinin sorumlu olduğu bilinir68,69.

1-Serum Alkalen Fosfataz: Serum alkalen fosfataz (ALP) aktivitesi mineralizasyon

ve kemik yapımının en sık kullanılan belirleyicisi olup Paget hastalığının aktivitesinin en

iyi göstergesidir69. ALP aktivitesi fizyolojik olarak çocukluk, ergenlik ve yaşlılıkta

yükselir55. Yetişkinlerde, normalde dolaşımdaki miktarın yarısı kemik dışı dokulardan

kaynaklanır. Bu nedenle serum ALP’daki hafif artışın osteoporozda tanı değeri düşüktür.

Ek olarak enzimin hepatik komponentinin artışı sonucunda serum ALP düzeyinde hafif

artış görülebilir. Kortikosterid tedavi sonrası ALP değerinde azalma gösterilmiştir 71.

2-Osteokalsin (GLA protein): Kemik dokusuna spesifik, küçük , nonkollajenöz bir

proteindir72. Osteoblastlar tarafından üretilir ve osteoblastik aktivitenin spesifik

göstergesidir. Kemik ekstreselüler matriksine gömülü olarak bulunur. Dolaşıma katılan

miktarı kemik yapımını yansıtır 72. Diürnal ritmi vardır. Serum düzeyleri yaş ve cinsiyete

göre değişkenlik gösterir. Puberte ve adölesan dönemde yüksek düzeydedir. Östrojen

tedavisi ile postmenapozal dönemde yüksek olan serum seviyesi normale döner 72,73,74,75.

Osteokalsin kortikosteroidlerin inhibitör etkilerine karşı çok duyarlıdır. Kortikosteroid

tedavi sonrası serum osteokalsin değerinde önemli oranda azalma gösterilmiştir. Türk

çocukları için yapılan bir çalışmada osteokalsinin normal değeri 4-12 ng/dl olarak

gösterilmiştir 76.

21

3-Prokollogen 1 Karboksi ve Amino-terminal Propeptid (PICP, PINP):

Prokollajen I kollajen I’in öncü molekülüdür. Prokollajen I’in karboksi ve amino- terminal

uzama peptidlerinin uçlarından ekstraselüler spesifik bir endopeptidaz tarafından ayrılma

gerçekleşir. Bu peptidler dolaşıma katılır ve Tip I kollajenin sentez hızının ve kemik kemik

yapımının göstergesi olarak kabul edilir56,73. Çünkü kollajen kemiğin organik matriksinde

bol miktarda bulunur. Tek doz 30 mg prednizon, üriner hidroksiprolin düzeyini

baskılamadan serum PICP miktarını baskılar ve bu da kemik oluşumuna işaret eder.

Serum PICP seviyesi histolojik olarak kemik yapımıyla zayıf olarak ilişkilidir . Menapoz

sonrası, yeni doğan, puberte ve Paget hastalığında serum PICP seviyesi artar, ancak bu

artış kemik dansitometrisi ile saptanan bulgular ile paralellik göstermez 69,71.

2.4.3. KEMİK YIKIMI BİYOKİMYASAL BELİRLEYİCİLERİ

1-İdrar kalsiyum ve hidroksiprolini: Sabah alınan idrar örneğinde kalsiyum ve

kreatinin ölçümü ile doğrulanarak kemik rezorpsiyonu en ucuz yoldan tayin edilebilir. Bu

yöntemin, artmış kemik rezorpsiyonunun saptanmasında yararı olsa da, sensitivitesi yoktur.

Sistemik kortikosteroid tedavi sonrasında hipokalsiürik olan nefrotik sendromlu hastaların

idrar kalsiyum atılımında önemli oranda artış gösterilmiştir 66,67.

Hidroksiprolin kollajenin amino asid içeriğinin %12-14’ünü oluşturur.

Hidroksiprolinin yaklaşık %90’ı kemik kollajenin yıkımında açığa çıkar. İnsan

vücudundaki kollajenin yarısı kemiklerde olduğundan idrardaki hidroksiprolin miktarı

kemik rezorpsiyonunun iyi bir göstergesidir. Deri ve diğer bazı dokularda da

bulunduğundan kemiğe spesifik belirteç değildir. Ayrıca karaciğerde aktif metabolik

değişimlerden geçtiğinden, idrardaki miktarı, total miktarın sadece bir kısmıdır. Bu

yüzden kemik rezorpsiyonu tayini için daha kullanışlı bir metoda ihtiyaç vardır 66,67,69,71.

2-İdrar piridinolini: Tip I kolajen molekülleri hücre dışında N ve C propeptidlerin

enzimatik kesilmesi sonucu prokollajen molekülünden oluşur. Olgunlaşmamış kollajen

molekülleri molekül içi ve moleküller arası kovakent ve çapraz bağların oluşması ile olgun

fibrilleri meydana getirirler. Oluşan çapraz bağlar ya iki hidroksilizizn ve bir lizin yan

zincirinin reaksiyonu ile oluşan deoksipridinolin, yada üç hidroksilizin yan zincirlerinin

reaksiyonları ile oluşan pridinolindir 77,78,79.

22

Piridinolin, esas olarak kemik ve kıkırdak matrikste, daha az miktarlarda diğer bağ

dokularında bulunur. Belirgin miktarlardaki deoksipiridinolin sadece kemik kollajeninde

bulunur. Piridinolin ve deoksipiridinolin miktarlarının oranı, insanlarda 2/3’ tür. Bunlar,

kemik matriksinin osteoklastlar tarafından yıkımıyla salınır. Piridinolin ve

deoksipiridinolin vücutta metabolize edilmezler, idrarda serbest formda (yaklaşık % 40) ve

peptide bağlı olarak (% 60) atılır67,69,71. İdrar Piridinolin ve deoksipiridinolin miktarı

çocuklarda yetişkinlerden daha fazla olup sirkadien ritim gösterirler ve gece en yüksek

düzeylere çıkarken gündüz en az seviyelerde seyrederler. İdrar Piridinolin ve

deoksipiridinolin düzeyleri osteoporoz, Paget hastalığı, malign hiperkalsemi, hipertiroidi,

osteomalazi ve hiperparatiroidizim gibi hastalıklarda artış gösterir79,80,81.

3- İdrar hidroksilizin glikozidleri : Hidroksilizin, kollajene ve kollajen benzeri

diziler içeren spesifik bir amino asid olup iki glikozile halde bulunur: Glikozil-galaktozil

hidroksilizinin (GGHL) ve Galaktozil hidroksilizin (GHL). Hidroksiprolin gibi bu da

kollajen sentezi için tekrardan kullanılmaz ve glikozillenmiş şekilde atılımı kollajen

yıkımının bir göstergesidir. Hidroksilizin kollajen yıkımında kana salınır, metabolize

edilmeden idrarla atılır, diyetten etkilenmez 72,74,75. İdrar GHL ve idrar GGHL’in total

miktarı ve rölatif oranı kemikte ve yumuşak dokularda değişir. Kemik rezorpsiyonunu

göstermede bunları idrarla atılımının idrar hidroksipiroline nazaran daha duyarlı bir

belirleyici olduğu düşünülmektedir 69,71.

5-Plazma tartarat dirençli asit fosfataz (TRAP) : Asit fosfataz lizozomal kaynaklı

bir enzimdir 50,53. Beş izoformu vardır: prostat, kemik, dalak, trombosit, eritrosit ve

makrofajlarda bulunur. Bu beş izoformlardan plazmada parsiyel olarak kemikten köken

alan izoform 5 dışındakiler tartarat ile inhibe edilir. Bu nedenle izofom 5’e tartarat dirençli

asit fosfataz denilmiştir. Kemik rezorpsiyonunun diğer bir göstergesidir plazma izoenzimi

5 ile birliktelik gösterir. Osteoklastlar dolaşıma salınan plazma tartarat dirençli asit

fosfataz içerir 80,82. Plazma tartarat dirençli asit fosfataz miktarı kemik döngüsünün arttığı

birçok metabolik kemik hastalığında artış gösterir. Osteoporozdaki tanısal değeri için daha

çok klinik çalışmaya gerek duyulmaktadır 69,71.

23

2.4.4. KEMİK DÖNGÜSÜ MEDİATÖRLERİ

Kemik döngüsü sistemik hormonlar ve kemik hücrelerini etkileyen lokal faktörlerle

kontrol edilmektedir. Hormonların kemik metabolizması üzerine etkileri kapsamlı bir

şekilde araştırılmıştır. Ancak kemik döngüsünde lokal faktörlerin de çok önemli etkisi

olduğu bilinmektedir. Dolaşımdaki hormonlar lokal büyüme faktörlerinin etkilerini veya

sentezini düzenleyerek iskelet hücreleri üzerinde direkt veya indirekt yolla etki

gösterebilmektedir. Lokal faktörlerin rolü bugün için tam olarak açık değildir. Dolaşan

hormonların normal doku fonksiyonunun devamı için nonspesifik bir çevre sağladığı

düşünülmektedir. Kemik formasyonu ve rezorpsiyonunun bir arada olmasında ve

muhtemel patolojik olaylarda lokal faktörler kritik rol üstlenmektedir. Kemik döngüsü

polipeptid, steroid, tiroid hormonlar ve lokal faktörler tarafından düzenlenmektedir. Kemik

döngüsünün lokal ve hormonal düzenleyicileri tablo 5’te verilmiştir 70,83,84.

Tablo 5. Kemik döngüsünün lokal ve hormonal düzenleyicileri 1. Hormonlar

•••• Polipeptid hormonlar

Paratiroid hormon Kalsitonin İnsülin Growth hormon

•••• Steroid hormonlar

1,25-Dihidroksi vitamin D3 Glukokortikoidler

Seks steroidleri Tiroid hormonları

2. Lokal faktörler

• Kemik hücreleri tarafında (muhtemelen) sentezlenmiş IGF-I ve IGF-II Beta 2 –Mikroglobülin TGF-Beta

• Kemikle ilgili bir dokudan sentezlenmiş Kartilaj kaynaklı

IGF-I FGF TGF-Beta Kan hücrelerinden kaynaklanan

IL-1 TNF

Diğer faktörler

Prostaglandinler Bağlanan proteinler

24

Kemik döngüsü sistemik hormonlara ve lokal salgılanan faktörlere cevap veren

hücreler arasındaki iletişime gerek duyan komplike bir sistemdir. Kemik hücrelerinin

aktivasyonu remodeling bölgesine kemik rezorpsiyonu yapan osteoklastların toplanmasıyla

başlar. Rezorpsiyon fazı osteoblastların bölgeye gelmesi ile devam eder. Osteoblastlar,

osteoklastların yerini alır. Bu iki fazın koordinasyonunda monosit, makrofaj gibi

mononükleer hücrelerin rol oynadıkları düşünülmektedir. Kemik rezorpsiyon ve

formasyon oranları yakından ilişkilidir. Pek çok patolojik durumda bu birliktelik devam

eder 70,82,83.

Kemik döngüsünün anabolik ve katabolik fazı bir aradadır. Bu durum major kemik

rezorpsiyon hormonları olan PTH ve 1,25(OH)2D‘nin kemik oluşumunu stimüle etmesiyle

açıklanabilmektedir. Kemik yıkımı ve oluşumunda kemikteki inflamatuvar doku

reaksiyonları önemlidir. Osteoblast ve osteoklastlar arasında direkt hücre bağlantılarına ek

olarak haberci birtakım moleküllerin salınımıyla etkileşim meydana gelmektedir. Kemik

yapımından sorumlu osteoblastlar üzerinde kemik yıkımında rol alan Paratiroid hormon

ve 1,25(OH)2D için reseptörler mevcuttur. Kemik yıkımından sorumlu osteoklastlar

üzerinde ise kemik oluşumundan sorumlu kalsitonin reseptörü mevcuttur. Kemik matriks

elemanları osteoklastlar için güçlü bir uyarıcıdır. Osteoblastlar, hormonal olarak

düzenlenen matriksten üretilen enzimlerin salınımı ile rezorpsiyon bölgesine çekilebilirler.

Ayrıca rezorpsiyonu takiben osteoblastların toplanmaları ve proliferasyonu, kemik

matriksine yerleşmiş otokrin veya parakrin büyüme faktörleri ile ya da osteoblast veya

mononükleer hücreler tarafından lokal olarak salgılanan maddeler ile gerçekleşir.

Prostaglandinler, lökotrienler, interlökin-1 (IL-1), tümör nekrozis faktör (TNF), interlökin-

6 (IL-6) ve gama interferon kemik yıkımı ve tamirinde önemli düzenleyici rolü olan

sitokinler olarak bilinirler 67,68,69,70,71,83,84.

Kemik döngüsünde rol alan en önemli faktörler şunlardır:

1. Paratiroid Hormon: PTH paratiroid bezi esas hücrelerde sentez edilir, depolanır

ve salgılanır. Kalsiyum, fosfat metabolizması ve kemik döngüsünde önemli rol oynar.

Bunu kemik, ince barsaklar ve böbrek üzerindeki etkileri ile yapar. Osteoblastlar üzerinde

paratiroid hormon için reseptör vardır. PTH’un kemikteki hedef hücresinin osteoblast

olmasına karşın en çok etkilenen hücreler osteoklastlardır. Ama etkisi indirek yolladır.

Çünkü osteoklastlar üzerinde reseptörleri tespit edilmemiştir. Osteoklastlara etkisi doza

bağlıdır. Yüksek konsantrasyonlarda kemik formasyonunu inhibe ettiği halde, düşük

25

dozlarda kemik formasyonu aktive edilir. Böbreklerde proksimal tübüle etki ederek

fosfatın reabsorbsiyonunu azaltır, distal tübüle etki ederek kalsiyum reabsorbsiyonunu

arttırır. Böbreklerde 1- α hidroksilaz enzimini aktive ederek 1,25(OH)2D’nin yapımını

arttırır. 1,25(OH)2D ince barsaklardan kalsiyum ve fosfat emilimini arttırır. Kemik

rezorpsiyonunu stimüle ederek kemikten dolaşıma kalsiyum salınımını sağlar 77.

2. 1,25(OH)2D : D vitaminin biyolojik aktif formunu oluşturur. Dolaşımdaki

konsantrasyonları başlıca PTH ve fosfat tarafından düzenlenir. PTH 1,25(OH)2D sentezini

arttırır, fosfat ise azaltır. Kalsiyum ise düşük seviyelerde PTH salınımını uyararak

1,25(OH)2D sentezini dolaylı olarak arttırır. Yüksek düzeylerde 1,25(OH)2D osteoklastlara

etki ederek kemik yıkımını arttırır, kalsiyum ve fosfatın serbestleşmesini sağlar. Fizyolojik

düzeylerde osteoklastları aktive edici etkisi yoktur. Kemikten dolaşıma kalsiyum salınımı

ve barsaklardan kalsiyum absorbsiyonunu arttırır. Osteoporozlu hastalarda barsaklardan

kalsiyum absorbsiyonunun önemli oranda azalmış olduğu ve bu durumun D vitamini

reseptör geniyle anlamlı olarak ilişkili olduğu görülmüştür 85.

3. 25(OH)D: D vitamini bağlayan protein ile dolaşımda taşınır. Dolaşımda en fazla

bulunan D vitamin formudur (yaklaşık 1,25(OH)2D’nin 1000 katı). Nefrotik sendromda bu

proteinin idrarla kaybı ile 25(OH)D’nin azalması ve sekonder hiperparatiroidizim

beklenir. Nefrotik sendromda 25(OH)D değeri proteinürinin süresi ve relaps sıklığı ile

ilişkili olarak bulunmuştur . Nefrotik sendromda D vitamini bağlayan proteinlerin atılımı

ve geçici olarak artan inflamatuvar sitokinlerin etkisiyle osteoporoz indüklenir. Bu

nedenle nefrotik sendromda steroidlerin 25(OH)D üzerine olan etkisini söyleyebilmek için

kemik dansitometrisi ve histolojisi ile birlikte daha fazla çalışmanın yapılmasına gerek

vardır 86.

2.5. KEMİK YOĞUNLUĞUNUN ÖLÇÜMÜ

Kemik kütle kaybı, osteoporoz ve osteopeni tanısının ortaya konulması için tek ve çift

foton absorbsiyometri, kompütarize tomografi, tek ve çift x-ışını absorbsiyometri (SXA ve

DXA) gibi konvansiyonel görüntüleme tekniklerinden en sık çift x-ışını absorbsiyometri

kullanılır87.

26

2.5.1. ÇİFT X IŞINI ABSORBSİYOMETRİSİ (DXA)

Absorbsiyometrik yöntem ile kemik mineral yoğunluğunun ölçülmesi bazı izotop

kaynakları veya x ışını tüplerinden kaynak alan gama ışını fotonlarının iletiminin ölçülmesi

prensibine dayanır. Yüksek aktiviteli 44 keV ve 100 keV’lik iki godolinum foton huzmesi

ile vertebra gibi etrafı yumuşak dokular ile sarılı kemik bölgelerinin yoğunluğu ölçülebilir.

Vücut yumuşak ve kemik doku olarak olarak ayrılarak ölçüm yapılır. Hidroksiapatite

tekabül eden kemik yoğunluğunu yansıtan ve g/cm2 cinsinden verilen kemik mineral

yoğunluğunun normal değerleri yaş grupları ve cinse göre ayrı ayrı belirlenir. Ancak bu

değerlerin boy ve kiloya göre ayarlanması gerekmektedir 88,89.

Günümüzde DXA osteoporozun tanı ve takibinde altın standart olarak kabul edilen bir

yöntemdir. Ancak elde edilen verilerin değerlendirilmesinde her toplum için yaş ve cinse

göre ayrı ayrı belirlenebilen değerler ile karşılaştırma yapılmalıdır 90,91.

Çift x-ışını absorbsiyometri ile yapılan ölçümlerde T ve Z skorlaması olarak iki

karşılaştırma parametresi kullanılmaktadır. Z skorlaması ölçüm bölgesinin kemik yoğunluk

değerleri ile aynı yaş ve cinsteki normal populasyonun ortalama değerlerinin standart

deviasyon cinsinden hesaplanan miktarı arasındaki farkı gösterir. Yaş ve cinse göre

belirlenen ortalama normal Z skor değeri 0’dır. Buna göre bulunan değerler (+) veya (–)

olabilir. T skorlaması ise 20-35 yaş arası belirli cins ve ırktaki normal populasyonun yine

standart deviasyon cinsinden değerlerini yansıtır. Bu değerlere göre -2 SD, kırık eşiği

olarak önerilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü tarafından 4 evreli tanısal sınıflama Tablo

6’da verilmiştir 90,91,92.

Tablo 6. DXA ile kemik yoğunluk değerlerinin sınıflandırılması 1. Normal : Genç erişkin ortalama değerleri ile karşılaştırıldığında -1 SD‘ dan daha düşük olmayan kemik mineral yoğunluğu 2. Osteopeni : Genç erişkin ortalama değerleri ile karşılaştırıldığında -1 SD ile -2,5 SD arasında bulunan kemik mineral yoğunluğu 3. Osteoporoz : Genç erişkin ortalama değerleri ile karşılaştırıldığında -2,5 SD ‘dan daha düşük kemik mineral yoğunluğu 4. Yerleşmiş veya ciddi osteoporoz : Genç erişkin ortalama değerleri ile karşılaştırıldığında -2,5 SD’dan daha düşük kemik mineral yoğunluğu ve eşlik eden bir veya daha fazla vertebra kırığı

27

2.5. NEFROTİK SENDROMDA BİYOKİMYASAL KEMİK BELİRLEYİCİLERİ

Nefrotik sendromda, idrarda D vitamini bağlayan proteinlerin kaybı ve

glukokortikoidlerin uzun süreli ve yüksek doz kullanımı ile kalsiyum ve kemik üzerine

direkt ve indirekt etkileri sonucunda biyokimyasal kemik parametrelerinde belirgin

değişiklikler meydana gelir. Nefrotik sendromda uzun süreli yüksek doz steroid tedavi

sonrasında kemiklerde kırık veya osteoporoz tetikleyebileceği düşünülmektedir 93,94,95,96,97.

Glukokortikoidler kemik oluşumunu baskılar, büyümeyi yavaşlatır ve obeziteyi

tetikler 98,99. Uzun süreli yüksek doz glukokortikoid tedavisi alan steroide duyarlı nefrotik

sendromlu çocuklar normal sağlıklı çocuklar ile karşılaştırıldığında aralarında yaş, cins,

puberte, kemik alanı ve ırka göre düzeltilmiş spinanın kemik mineral yoğunluğu açısından

önemli bir fark olmadığı yönünde görüşler ileri sürülürken nefrotik sendromda aralıklı

olarak glukokortikoid kullanımının VKI’ni arttırarak, spina ve tüm vücut kemik mineral

içeriğinde koruma sağlayabileceğini bildiren çalışmalar mevcuttur 100.

Nefrotik sendromun aktif fazında mevcut inflamatuvar durum ve artan sitokinler

kemik rezorpsiyonunu artırır. Steroide duyarlı nefrotik sendromda glukokortikoid

kullanımı ile inflamatuvar durumun düzelmesi ile kemik rezorpsiyonun önlendiği ve kemik

kütlesinin korunduğu düşünülmektedir. Steroide dirençli nefrotik sendromlu hastalarda ise

steroide maruz kalma süresi ve toplam steroid dozu daha fazla olduğundan dolayı kemik

mineral dansitesinde azalma daha fazla olduğu düşünülmektedir101.

Böbrek fonksiyonları normal olan aktif nefrotik sendromlu hastalarda kortikosteroid

tedavisinden sonra serum alkalen fosfataz ve osteokalsin değerinde azalma, serum

25(OH)D düzeyinde ise steroid tedavi sonrasında artış olabileceği belirtilmektedir. Steroid

tedavi öncesi ve sonrasında paratiroid hormon düzeyinde hakkında farklı görüşler

mevcuttur. Aktif nefrotik sendromlu hastalarda idrar kalsiyum atılımında steroid tedavi

sonrası tedavi öncesine göre daha düşük olabileceği yönünde bildiriler mevcuttur 76.

25(OH)D, dolaşımda D vitamin bağlayan protein ile taşınır. Bu taşıyıcı proteinin

molekül ağırlığı albuminden daha düşüktür. Nefrotik sendromun aktif fazında idrarla D

vitamin bağlayan proteinlerin atılımı sonucunda serum 25(OH)D değerinde düşme

beklenir. Serum 25(OH)D değerindeki bu düşüş proteinürinin süresi ile ilişkili olabilir.

Kortikosteroid tedavisi ile proteinürinin düzelmesi sonucunda 25(OH)D değerin hızlı

olarak artışı beklenir 102,103.

28

Alkalen fosfataz osteoblastlardan üretilir. Kemik dışı diğer dokularda da üretildiği için

steroidlerin osteoblastlar üzerine olan inhibitör etkisine daha az duyarlıdır.

Kortikosteroidlerin alkalen fosfataz üzerine olan etkisinin değerlendirilmesi için kemik

spesifik alkalen fosfataz düzeyi çalışılmalıdır 104.

Kortikosteroidler doğrudan osteoblastlarda bulunan glukokortikoid reseptörlerini

etkileyerek osteoblastik fonksiyonu inhibe ederken diğer yandan osteoblastların yaşam

süresi ve çalışma hızını azaltarak kemik oluşumunu engeller ve sekonder

hiperparatiroidizime yol açarak kemikten kalsiyum rezorpsiyonu ve idrardan kalsiyum

atılımını arttırarak etki gösterir 95,96,97,105,106. Sık relaps nefrotik sendromlu hastalarda

kortikosteroid tedavisinden sonra kemik parametrelerinde görülen değişikliklerin toplam

steroid dozu ile doğrudan ilişkili olduğu bildirilmiştir 76.

SSNS’li çocuklarda kısa süreli steroid ile tedavi ( 60 mg/m2/gün prednizolon 4 hafta

olarak başlanır, daha sonra her iki haftada bir azaltılarak 12 haftada kesilir) süresince bazı

çalışmalarda idrar deoksipiridinolin, osteokalsin, alkalen fosfataz ve kemik mineral

yoğunluğunda önemli oranda azalma olabileceği ve tedaviden sonra bu değerlerin tekrar

normale döndüğü ileri sürülmektedir. Kısa süreli prednizolon tedavisinin kemik kırığı

yada osteoporozu üzerindeki net etkisi tam olarak bilinmemektedir 107.

Kemik rezorpsiyonu osteoklastlar aracılığı ile olmaktadır. Osteoklastik kemik

rezorpsiyonu daima ekstraselüler alanda ve kemik proteinlerinin enzimatik yıkımı ve

kemik mineral içeriklerinin dissolüsyonu ile olur. Osteoklastlar aracılığı ile kemik matriks

proteinlerinin yıkımında en önemli faktör lizozomal proteolitik enzimlerdir. Lizozomal

proteolitik enzimleri özellikle sistein proteinazlar gurubu oluşturur. İnsan sistatin C sistein

proteinazların potent inhibitörü olarak bilinir ve kemik rezorpsiyonu üzerindeki inhibitör

etkisi geri dönüşümlüdür 108,109,110,111,112 .

29

2.5.1. SİSTATİN C

Sistatin C, gamma-Trace veya post gamma globulin olarak adlandırılan düşük

molekül ağırlıklı stoplazmik bir protein olup, sistein proteinaz inhibitörlerinden sistatin

süperailesinin bir üyesidir113,114,115,116,117,118. Sistatin C, 2 disülfid köprüsü içeren, 120

aminoasitten oluşmuş, tek bir polipeptid zinciri içeren, nonglikolize temel bir

proteindir113,115,116,119,120 .

Sistatin C bütün düşük molekül ağırlıklı bir protein (Ma:13-Kda) olup vücuttaki

çekirdekli hücrelerin hemen hepsinde üretilir. Sistatin C bütün dokularda ve biyolojik

sıvılarda ölçülebilir miktarlarda olup seminal plazma ve Beyin Omurilik Sıvısında yüksek

konsantrasyonlarda bulunur. Yapımı inflamatuar olaylardan etkilenmez, bu nedenle akut

faz proteini değildir15,16,17,121.

İlk olarak 1961 yılında Clausen tarafından insan serebrospinal sıvısında ‘serebrospinal

sıvı-spesifik protein’ olarak tanımlanmıştır. Daha sonra Butler ve Flynn tarafından

proteinürili hastaların idrarında ‘post-gama globulin’ olarak adlandırılan protein tarif

edilmiştir. Hochwalc ve Thorbecke tarafından 1962 yılında kanda, plazmada, plevral

sıvıda, asidik sıvıda, idrarda ve merkezi sinir sisteminde bu proteinin varlığı araştırılmış ve

gamma elektroforetik mobilitesine bağlı olarak isimlendirilmiştir. Son 20 yılda ise

postgamma globulin ve gamma trace isimlendirilmeleri yerine Sistatin C olarak

kullanılmaktadır 121.

Sistatin C sistein proteinazları inhibe eder. Sistein proteinazların interaktif yan

zincirinin ARG8, LEU9, VAL10, TRP106 bölgesine direkt olarak mutajenik etkisi olduğu

gösterilmiştir. Bütün üyelerinin sistein proteinaz inhibitörü olduğu, sistatin ailesine aittir.

Sistatin C geni yirminci kromozomda ( 20 p11,2) bulunur, uzunluğu 7,3 kb olup üç ekson

içerir15,16. Sistatin C geni tüm çekirdekli hücrelerde bulunur, inflamatuar olaylarda ve

malignensilerde Sistatin C üretim hızı değişmez. Sistatin C geninin ve promoter şeklinin

ortaya çıkarılması ile, bu genin house-keeping tipte bir gen olduğu ve bu yüzden hücrelerin

bir çoğu tarafından sabit bir üretim hızıyla üretildiği gözlenmiştir17,18,114,115,119,122. Tablo 7’ de

insan sistein proteinaz inhibitörleri gösterilmiştir.

30

Tablo 7. İnsan sistein proteinaz inhibitörleri 17,113,123,124 1. Grup I: Sistatin A Sistatin B 2. Grup II : Sistatin C Sistatin D Sistatin S Sistatin SU/SN Sistatin SA 3. Grup III : Düşük molekül ağırlıklı kininojen (LMWK) Yüksek molekül ağırlıklı kininojen (HMWK)

Birinci alt grupta yer alan sistatinler başlıca hücre içi, ikinci alt grupta yer alanlar

hücre dışı ve üçüncü alt grupta yer alanlar ise intravasküler yerleşimlidirler. Sistatin C,

Aile II’nin bir üyesidir ve sinyal peptidi ile preprotein olarak sentezlenir 17,123,124.

Sistatin C’nin sabit üretim hızı, serum düzeyinin stabil olması, molekül ağırlığının

düşük olması, glomerüllerden serbestçe filtre edilmesi, tubuluslardan tamamen katabolize

olması ve tubuluslardan sekrete edilmemesi GFR tayininde iyi bir kriter olabileceğini

göstermektedir19,117,125,126. GFR tayini için araştırılan düşük molekül ağırlıklı proteinlere

göre GFR ile daha yakın korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. Serumdaki konsantrasyonu

glomeruler aktiviteye bağlıdır. Serum kreatinin değeri ve kreatinin klirensi ile anlamlı

olarak korelasyon gösterir. Kreatin klirensi saptanamayan durumlarda serum sistatin C

değeri kullanılabilir20,21,124.

Sistatin C normal idrarda konsantrasyonu oldukça düşük olup ortalama 0,03-0,3

mg/L’dir21,124,127. Sistatin C’nin böbrek dışında başka bir atılım yolu yoktur128. İnflamatuvar

olaylardan etkilenmez. Serum konsantrasyonu çocuklarda yaş, boy, cinsiye, beslenme

durumu, beslenme alışkanlıkları ve vücut kompozisyonundan etkilenmez19,117,128 .

Sistatin C’nin vücut sıvılarındaki dağılımı normal erişkinde; 0.6-2.5 mg/L arasında olup

ortalama düzeyleri 1.0 mg/L’dir 21,124,127.

Sistatin C kemik rezorpsiyonunu sağlayan en önemli proteolitik lizozomal

enzimler olan sistein proteinazları inhibe ederek kemik rezorpsiyonunu önler. Sistatin C

ekstraselüler olarak kemik rezorpsiyon lakünlerinin çevresinde, intraselüler olarak

osteoklastlarda bulunmaktadır. Kemik matriks yıkımının regülasyonunu sağlamaktadır.

Rekombinan insan sistatin C’nin, vitamin D veya PTH salınımını inhibe ederek farelerde

kalvarial kemikten kalsiyum mobilizasyonu ve hidrojen iyonu salınımını engellediği

31

saptanmıştır. Kemik rezorpsiyon lakünalarından salınan osteoklastik proteolitik enzimlerin

aktivitesini inhibe edici etkisi olduğu gösterilmiştir. Sistatin C, PTH ve PTHrP salınımını

inhibe ederek kemik matriks yıkımı ve kemik mineral kaybının potent inhibitörü olduğu

çalışmalarda bildirilmiştir 22.

Böbrek fonksiyonları normal olan idiopatik nefrotik sendromlu hastalar

incelendiğinde; steroid tedavisinin birinci haftasında serum sistatin C değeri anlamlı

olarak artış gösterirken steroid dozunun azaltılmasıyla serum sistatin C değerinde progresif

olarak azalma görülmüştür. Ancak böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda steroid

alımıyla serum sistatin C değeri anlamlı olarak artış göstermiş. Nefrotik sendromda

GFR’deki artışa paralel olarak serum sistatin C üretiminde artışın görülmesi, sistatin C’nin

GFR’nin biyokimyasal belirleyicisi olduğunu desteklemektedir. Steroide duyarlı nefrotik

sendromlu hastalarda steroid tedavisinin serum sistatin C değerini etkilemediği ileri

sürülmüştür 121.

Ratlarda yapılan çalışmalarda, serum sistatin C ve albumin tubuler epitelyal hücrelerde

aynı reseptör yüzeyine bağlanmasından dolayı, masif proteinüri durumunda tubuler epitel

hücre reseptör saturasyonu nedeniyle serum sistatin C reabsorbsiyonun kompetetif

inhibisyona uğrayarak idrarla atılımının arttığı gösterilmiştir. Nefrotik sendromun aktif

fazında proteinürünin ağırlığı ile ilişkili olarak idrar sistatin C değerinde önemli oranda

artış gösterilmiş. İn vitro çalışmalarda ise dexametazon ile Hela hücrelerinde doza bağlı

olarak serum sistatin C değerinde önemli oranda artış görülmüştür. Steroide duyarlı

nefrotik sendromlu hastalarda kortikosteroid tedavisinden sonra serum sistatin C değerinde

etkilenme olabileceği düşünülmektedir ancak bugüne kadar yapılan çalışmalarda bu

etkileşim kanıtlanamamış olup serum sistatin C konsantrasyonu ile kemik yeniden yapımı

arasında ilişki bulunamamıştır 121,129,130,131.

32

3. MATERYAL ve METOD

Bu çalışmaya 1994-2006 yılları arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

Pediatrik Nefroloji Ünitesinde takip edilen böbrek fonksiyonları normal olan 2-12 yaş

arasındaki steroide duyarlı 69 nefrotik sendromlu hasta ve 2006 yılında Çukurova

Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Çocuk polikliniğine başvuran 21 sağlıklı kontrol grubu

dahil edildi. Nefrotik sendroma ek olarak kronik hastalığı olanlar (Kronik böbrek hastalığı,

konjenital kalp hastalığı, astım bronşiale vb.) çalışma dışında tutuldu. Çalışmaya

başlamadan önce Çukurova Üniversitesi Tıbbi Bilimler Deneysel Araştırma ve Uygulama

Merkezi bünyesinde bulunan etik kurulundan çalışma için onay alındı (Şekil 2).

Tüm hastaların öncelikle demografik verileri kaydedildi. Ağırlık (kg) ve boy (cm)

ölçümleri yapıldı. Ağırlık Z skoru , boy Z skoru, vücut kitle indeksi (kilogram cinsinden

ölçülen ağırlığın metre cinsinden ölçülen boy uzunluğunun karesine bölünerek)

hesaplandı. Ağırlık ve boy Z skorlaması için kullanılan yaş ve cinse göre normal standard

sapma (SD) değeri Olcay Neyzi’nin Türk çocuklarının standart ağırlık ve boy uzunluğu

persantil eğrileri tablolarından alındı.132

Ağırlık Z skoru : Bireyin ağırlığı (kg) – yaş ve cinse göre normal ortalama değer (kg)

Yaş ve cinse göre normal standard sapma (SD) (kg)

Boy Z skoru : Bireyin boyu (cm) – yaş ve cinse göre normal ortalama değer (cm)

Yaş ve cinse göre normal standard sapma (SD) (cm)

Nefrotik sendrom tanı kriterleri olarak ödem, hipoalbuminemi (25g/L) ve

proteinüri (>40mg/m2/saat veya protein/kreatinin oranı 1,8 mg/mg) esas alındı118. Hastalar

Uluslararası Çocuk Böbrek Hastalıkları Çalışma Grubu (ISKDC) protokolüne göre

prednizolon tedavisi (60mg/m2 /gün 28 gün ve takiben 40mg/m2 gün aşırı 28 gün toplam

2.24 g/m2 ) almışlardı. Tedavi tamamlandıktan sonra idrar protein atılımı <4mg /m2/saat

veya idrar stribi ile ardışık 3 gün negatif yada eser protein saptanması durumunda

remisyonda kabul edildi. Remisyon sağlandıktan sonra idrar protein atılımı >40mg /m2/saat

veya idrar stribi ile ardışık 3 gün 3 + veya daha fazla protein saptanması durumunda relaps

tanısı konuldu. İlk ataktan sonraki 6 ay içinde 2 veya daha fazla yada ilk 12 ay içinde 4

veya daha fazla relaps olan hastalar sık relaps olarak kabul edildi7.

Hastaların mevcut hastalıklarının başlangıç tarihlerine göre hastalık süreleri (ay)

belirlendi. Hastaların hastalık başlangıcından itibaren almış oldukları toplam prednizolon

33

dozları miligram (mg) cinsinden hesaplanıp vücut alanına (VA) bölünerek toplam steroid

dozu hesaplandı.

VA: Ağırlık(kg) x 4 + 7

Boy uzunluğunun karesi(m2)

Hastalardan kan ve idrar örnekleri alınmadan önce denek bilgilendirme formu

ailelere okutularak onay alındı (Şekil 3). Kan örneği 0800-1200 saatleri arasında istirahat

halinde iken alındı ve 5000/dk devirde 5 dakika santrifüj edilerek serum ayrıldı. Örnekler

aynı gün içinde oto-analizör kullanılarak çalışıldı. Kreatinin, total kalsiyum, fosfor, alkalen

fosfataz ve magnezyum kolorimetrik/fotometrik yöntemler ile, iyonize kalsiyum iyon

selektif elektrodlar ile, paratiroid hormon Elektrocemiluminescense Immunoassay

(ECLIA) yöntemi ile, serum sistatin C Particle Enhanced Nephelometric Immunoassay

(PENIA) yöntemi ile ve 25(OH)D yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC)

yöntemiyle ölçüldü. İdrar örneği için sabah 0800-1200 saatleri arasında alınarak

bekletilmeden yine otoanalizör kullanılarak çalışıldı. Kolorimetrik/fotometrik yöntemler

ile idrarda protein ve kalsiyum düzeyleri ölçüldü. İdrar kreatinin konsantrasyonları

deproteinizasyonsuz kinetik Jaffe yöntemi ile yine oto-analizatörde saptandı. İdrar sistatin

C Particle Enhanced Nephelometric Immunoassay (PENIA) yöntemi ile belirlendi. Tüm

hastaların kemik mineral yoğunluğu DXA ( Dual Enerji X-ray Absorptometri) yöntemiyle

ölçülerek kemik mineral dansitesi kaydedildi.

34

Şekil 2. Çukurova Üniversitesi Tıbbi Bilimler Deneysel Araştırma ve Uygulama Merkezi

etik kurulu onayı

35

Tarih :..../…./2006

DENEK BİLGİLENDİRME VE RIZA FORMU

Ç.Ü.T.F Çocuk Nefroloji Bilim Dalı tararfından yürütülen bir çalışma kapsamında “Nefrotik sendromlu çocuklarda steroidin kemik parametreleri üzerine olan etkisi’’ değerlendirilecektir. Çalışmaya katılım zorunlu olmayıp katılmayan hastaların tedavisi hiçbir şekilde aksatılmayacaktır. Bu çalışma için kan ve idrar örneği alınmasını kabul ediyorsanız adınız ve soyadınızı yazarak belgeyi imzalayınız. Adı, soyadı : Yakınlık derecesi : İmzası :

Şekil 3. Denek bilgilendirme ve rıza formu örneği

36

3.1. İSTATİSTİKSEL ANALİZ

İstatistiksel değerlendirme işleminde Windows için SPSS 11.5 programı kullanıldı.

Öncelikle gruplardaki parametrelerin dağılımı Kolmogorov-Simirnov testi yapılarak

dağılımın normal olup olmadığı değerlendirildi. Normal dağılıma uymayan en az bir alt

grup olan parametrelerin dağılımı anormal olarak kabul edildi. Gruplar arası

karşılaştırmada normal dağılım gösteren parametrelerde Student t-test ve Varyans Analizi,

anormal dağılım gösteren parametrelerde ise Mann-Whitney U testi ve Kruskal Wallis

testi kullanıldı. Tüm istatistiksel analizlerde p<0.05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı

kabul edildi.

37

4. BULGULAR

Çalışmaya 37’si (% 54) erkek, 32’si (% 46) kız olan toplam 69 idiopatik steroide

duyarlı nefrotik sendromlu hasta ile 12’si (%57) kız , 9’u (%43) erkek olan 21 sağlıklı

kontrol grubu alındı. Hastaların ortalama yaşı 7,0±2,5 yıl, kontrol grubunun ortalama yaşı

6,4±3,5 yıl olarak değerlendirildi. Hastalar 3 grup halinde incelendi. Remisyonda olup son

bir yıl içinde steroid alanlar Grup 1, remisyonda olup son bir yıl içinde steroid almayanlar

Grup 2, aktif nefrotik dönemde (idrar protein/kreatinin değeri 0.2’nin üzerinde ve steroid

almakta) olanlar Grup 3, kontrol grubu ise Grup 4 olarak adlandırıldı. Grup 1’de 9 erkek

(%50) 9 kız (%50) olmak üzere toplam 18 kisi, Grup 2’de 11 erkek (%45) 13 kız (%54)

olmak üzere toplam 24 kişi , Grup 3’te 15 erkek (%55) 12 kız (%45) olmak üzere toplam

27 kişi mevcuttu. Grup 1’in yaş ortalaması 7,4±2,8 yıl, Grup 2’nin yaş ortalaması 7,3±2,2

yıl ve Grup 3’ün yaş ortalaması 6,4±2,5 yıl idi. Gruplar arasında cinsiyet ve yaş açısından

istatistiksel olarak fark yoktu (p>0,05). Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4’ün demografik

verileri ortalama değer±SD ve ortanca değer (min-max) olarak Tablo 8’de

gösterilmektedir. Dört grubun demografik verileri Kruskal Wallis testi ile karşılaştırıldı.

Tablo 8. Hasta gruplarının demografik verileri

Grup 1 (n=18)

Ortalama ± SD

Ortanca (min-max)

Grup 2 (n=24)

Ortalama ± SD

Ortanca (min-max)

Grup 3 (n=27)

Ortalama ± SD

Ortanca (min-max)

Grup 4 (n=21) Ortalama

± SD Ortanca (min-max)

Yaş (yıl) 7,4 ± 2,8

7 (3-12)

7,3 ± 2,2

7 (4-12)

6,4 ± 2,5

7 (1,5 - 11)

6,4 ± 3,5

5,0 (2,3 – 12)

Ağırlık Z skor 0,60 ± 1,17

0,59 (-1,91-3,40)

0,29 ± 1,34

-0,11 (-1,42- 3,55)

0,19 ± 1,07

0,06 (-2,79-3,1)

-0,2 ± 0,9 *

-0,3 (-1,3 – 2,4)

Boy Z skor -0,37 ± 1,08

-0,22 (-2,1 - 1,45)

0,05 ± 0,92

0,16 (-1,69 - 1,75)

-0,33 ± 1,45

-0,10 (-5,7-2,3)

-0,13 ± 1,2

-0,2 (-1,7 – 2,7)

Vücut kitle indeksi

(kg/m2)

18,9 ± 2,84

18,4 (15,99-25,99)

16,7 ± 3,26 ≠ ≠

15,4 (12,81-26,34)

17,2 ± 2,17**

17,0 (14,01-25,44)

16,5 ± 2,9 *

15,3 ( 13 – 24)

Hastalık süresi (yıl) 3,2 ± 2

2,5 (1-7)

5,7 ± 2,4 ≠ ≠

4,5 (3-11)

3,5 ± 2,45

2 (1-8)

-

Toplam steroid dozu

(mg/m2 prednizolon)

7174 ± 6451

3553 (1515-20476)

5424 ± 4119

3836 (2119-19923)

7508 ± 5423

4971 (442 - 20825)

-

Grup 1 ve Grup 2 arasında ≠ ≠ P<0,05, Grup 1 ve Grup 3 arasında ** P<0,05, Grup 1 ve Grup 4

arasında * P<0,05 , Grup 2 ve Grup 4 arasında ≠ P<0,05, Grup 3 ve Grup 4 arasında φ

P<0,05

38

Grup 1, Grup 2 ve Grup 3 ve Grup 4’ün biyokimyasal özellikleri ve kemik

dansitometrisi Z skoru ortalama değer±SD ve ortanca değer (min-max) olarak olarak

Tablo 9’da gösterilmektedir. Dört grubun biyokimyasal özellikleri ve kemik

dansitometrisi Z skoru Kruskal Wallis testi ile karşılaştırıldı.

Tablo 9. Hasta gruplarının biyokimyasal özellik ve kemik dansitometrisi Z skoru bulguları

Grup 1 (n=18)

Ortalama ± SD

Ortanca (min-max)

Grup 2 (n=24)

Ortalama ± SD

Ortanca (min-max)

Grup 3 (n=27)

Ortalama ±SD

Ortanca (min-max)

Grup 4 (n=21) Ortalama

± SD Ortanca (min-max)

Kreatinin

(mg/dl)

0,38 ± 0,07

0,4 (0,3 - 0,5)

0,43 ± 0,07

0,4 (0,3 - 0,5)

0,35 ± 0,17

0,3 (0,1-0,9)

0,39 ± 0,12

0,40 (0,2 – 0,6 )

Total kalsiyum

(mg/dl)

10,1 ± 0,41

10,1 (9,2 - 10,6)

10,2 ± 0,34

10,1 (9,6 - 10,9)

9,5 ± 0,85 **

9,7 (7,09 - 10,6)

10,0 ± 0,8

10,2 ( 8,4 – 11,3)

İyonize kalsiyum

(mmol/L)

1,20 ± 0,04

1,20 (1,13 - 1,31)

1,24 ± 0,055 ≠ ≠

1,24 (1,14 - 1,4)

1,18 ± 0,11

1,21 (0,85-1,32)

1,18 ± 1,18 ≠

1,2 ( 1,05 – 1,28)

İnorganik fosfat

(mg/dl)

4,8 ± 0,58

4,8 (3,9 - 5,9)

5,0 ± 0,56

4,9 (4,1 - 7)

5,1 ± 0,90

5,2 (3,5-7,8)

4,8 ± 0,5

4,8 (3,8 – 5,9)

Alkalen fosfataz

(U/L)

530 ± 158,10

540 (350 - 938)

598 ± 172

580 (313 - 1028)

511 ± 189

459 (201-999)

495 ± 153 ≠

475 ( 243 – 787 )

Magnezyum

(mg/dl)

2,0 ± 0,14

2,0 (1,8 - 2,3)

2,1 ± 0,12

2,1 (1,9 - 2,4)

2,1 ± 0,19

2,18 (1,8-2,6)

2,2 ± 0,4 *

2,2 ( 1,9 – 3,9 )

Paratiroid hormon

(pg/ml)

56,6 ± 33,72

45,2 (4,5 - 120,6)

47,9 ± 23,9

41,9 (14,7 - 121,5)

52,9 ± 29,2

40,1 (19,6-126,2) 26 ± 11

* ≠ φ

22 (8,7 – 48)

25 -OH-vit D3

(ng/ml)

129 ± 37,62

121 (75 - 203)

113 ± 65

107 (30 - 277)

186 ± 84 **

195 (60-360)

169 ± 71 * ≠

170 ( 23 – 318 )

Serum Sistatin C

(mg/L)

0,81 ± 0,135

0,84 (0,47 - 0,99)

0,67 ± 0,18

0,71 (0,23 - 0,98) ≠ ≠

0,76 ± 0,4

0,73 (0,29-2,62) **

0,72 ± 0,13

0,71 ( 0,45 – 0,98)*

İdrar sistatin C / kreatinin

(mg/mg)

1,38 ± 0,91

1,13 (0,49 - 4,14)

1,85 ± 2,46

0,95 (0,32 - 11,04)

3,28 ± 7,34

1,2 (0,67-38,98)

1,28 ± 0,50

1,20 (0,63 – 2,45 )

İdrar protein / kreatinin

(mg/mg)

0,15 ± 0,029

0,15 (0,11-0,20)

0,14 ± 0,03

0,14 (0,09-0,20)

2,57 ± 4,28

0,5 (0,23-15,79) **

0,14 ± 0,02

0,14 ( 0,11 – 0,19 ) φ

İdrar kalsiyum / kreatinin

(mg/mg)

0,09 ± 0,075

0,07 (0,0 - 0,3)

0,09 ± 0,084

0,06 (0,01- 0,3)

0,18 ± 0,53

0,04 (0,0 - 2,9)

0,17 ± 0,18

0,11 ( 0,0 – 0,6)

Kemik dansitometrisi

Z skoru

-0,99 ± 1,12

-1,10 (-2,64 - 2,0)

-0,73 ± 0,68

-0,74 (-2,07 - 0,58)

-1,09 ± 0,82

-1,01 (-2,88 - 0,64)

-

Grup 1 ve Grup 2 arasında ≠ ≠ P<0,05, Grup 1 ve Grup 3 arasında ** P<0,05 , Grup 1 ve Grup 4

arasında * P<0,05 , Grup 2 ve Grup 4 arasında ≠ P<0,05, Grup 3 ve Grup 4 arasında φ P<0,05

İstatistiksel olarak anlamlı bulunan median değerler, ilgili tabloların altında ve şekillerin

üzerinde p değerleri olarak ayrıca ifade edildi.

39

4.1. Demografik bulguların karşılaştırılması

Hasta gruplarından Grup 1; Grup 2 ve Grup 3 ile, kontrol grubu (Grup 4) ise her üç

grup (Grup 1, Grup 2 ve Grup 3) ile demografik özellikleri yönünden ayrı ayrı

karşılaştırıldı. Normal dağılım gösteren parametrelerin ortalama±SD değerleri Student t-

test ile, anormal dağılım gösteren parametrelerin ortanca (min-max) değerleri Mann-

Whitney U testi ile karşılaştırma yapıldı. İstatistiksel olarak anlamlı bulunan ortalama ve

ortanca değerler tablonun altında p değerleri olarak ayrıca ifade edilerek Tablo 8’de

gösterildi.

Yaş: Grup 1’in yaş ortalama değeri 7,4 ± 2,8 yıl, Grup 2’nin de yaş ortalama değeri

7,3±2,2 yıl, Grup 3’ün yaş ortalama değeri 6,4±2,5 yıl ve Grup 4’ün yaş ortalama değeri

6,4±3,5 yıl idi. Yaşa göre tüm gruplar arasında istatistiksel olarak fark bulunmadı. (Grup 1

ile Grup 2 grup arasında p=0,946, Grup 1 ile Grup 3’ün arasında p=0,236, Grup 1 ile

Grup 4 arasında p=0,358, Grup 2 ile Grup 4 arasında p=0,324 ve Grup 3 ile Grup 4

arasında p=0,966).

Ağırlık Z skoru: Grup 1’in ağırlık Z skoru ortalaması 0,60±1,17, Grup 2’nin ağırlık Z

skoru ortalaması 0,29±1,34, Grup 3’ün ağırlık Z skoru ortalaması 0,19±1,07 ve Grup 4’ün

ağırlık Z skoru ortalaması -0,2±0,9 idi. Grup 4’ün ağırlık Z skoru Grup 1’den anlamlı

olarak düşük iken diğer gruplar arasında fark yoktu. ( Grup 1 ve Grup arasında p=0,434,

Grup 1 ve Grup 3 arasında p=0,270, Grup 4 ve Grup 1 arasında p= 0,026, Grup 4 ve Grup

2 arasında p= 0,152, Grup 4 ve Grup 3 arasında p=0,156)

Boy Z skoru: Grup 1’in boy Z skorlaması ortalama değeri -0,37±1,08, Grup 2’nin boy Z

skorlaması ortalama değeri 0,05±0,92, Grup 3’ün boy Z skoru ortalama değeri

-0,33±1,45 ve Grup 4’ün boy Z skorlaması ortalama değeri -0,13±1,2 idi. Boy Z

skorlamasına göre tüm gruplar arasında istatistiksel olarak fark bulunmadı. (Grup 1 ile

Grup 2 arasında p=0,192, Grup 1 ile Grup 3 arasında p=0,926, Grup 1 ile Grup 4 arasında

p=0,534, Grup 2 ile Grup 4 arasında p= 0,570 ve Grup 3 ve Grup 4 arasında p=0,613.)

Vücut kitle indeksi (VKI): Grup 1’in VKI ortalama değeri 18,9 ±2,84 kg/m2, Grup 2’nin

VKI ortalama değeri 16,7±3,26 kg/m2, Grup 3’ün VKI ortalama değeri 17,2 ± 2,17 kg/m2

ve Grup 4’ün VKI ortalama değeri 16,5± 2,9 kg/m2 olarak bulundu. Grup 1’in VKI

Grup 2 ve Grup 3 ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek

bulundu ( Grup 1 ve Grup 2 arasında p=0,023, Grup 1 Grup 3 arasında p= 0,032). Kontrol

40

grubunun VKI ise Grup 3’ten anlamlı olarak düşük bulundu (p=0,015) (Şekil 4). Kontrol

grubu (Grup 4) ile Grup 2 ve Grup 3 arasınada istatistiksel olarak fark bulunmadı

(p=0,872, p=0,544).

Hastalık süresi: Grup 1’in hastalık süresi ortanca değeri 3,2 ± 2 yıl, Grup 2’nin hastalık

süresi ortanca değeri 5,7±2,4 yıl idi. Grup 2’nin hastalık süresi Grup 1’den istatistiksel

olarak anlamlı şekilde daha uzun olarak bulundu (p=0,001) (Şekil 5). Grup 3’ün hastalık

süresi ortalama değeri ise 3,5±2,45 yıl olup Grup 1 ile karşılaştırıldığında her iki grup

arasında istatistiksel olarak fark bulunmadı (p=0,564).

Toplam Steroid dozu: Grup 1’in almış olduğu toplam steroid miktarı ortalama değeri

7174 ± 6451 mg/m2 prednizolon, Grup 2’nin almış olduğu toplam steroid miktarı ortalama

değeri 5424±4119 mg/ m2 prednizolon ve Grup 3’ün almış olduğu toplam steroid dozu

ortalama değeri ise 7508±5423 mg/m2 prednizolon olup toplam steroid dozuna göre tüm

gruplar arasında arasında istatistiksel olarak fark saptanmadı (Grup 1 ve Grup 2 arasında

p= 0,323, Grup 1 ve Grup 3 arasında p= 0,857). Ayrıca her üç grup arasında toplam sterid

dozu yönünden karşılaştırma yapıldığı zaman aralarında yine istatistiksel olarak fark yoktu

(p=0,347).

20262218N =

kontrol

aktif str+

remisyon str-

remisyon str+

Vü

cu

t kitle

in

de

ksi (V

KI)

28

26

24

22

20

18

16

14

12

10

77

67

42

227

Şekil 4. Grupların VKI karşılaştırılması

41

262218N =

Grupların hastalık süresi karşılaştırması

Aktif S+Remisyon S-Remisyon S+

Hasta

lık s

üre

si

12

10

8

6

4

2

0

105

Şekil 5. Grupların hastalık süresinin karşılaştırılması

272418N =

aktif str+remisyon str-remisyon str+

To

pla

m s

tero

id d

ozu

(m

g/m

2)

30000

20000

10000

0

-10000

80

73

Şekil 6. Grupların toplam steroid dozunun karşılaştırılması

42

4.2. Biyokimyasal ve kemik dansitometre bulgularının karşılaştırılması

Hasta gruplarından Grup 1; Grup 2 ve Grup 3 ile, kontrol grubu (Grup 4) ise her

üç grup (Grup 1, Grup 2 ve Grup 3) ile biyokimyasal ve kemik dansitometri bulguları

yönünden ayrı ayrı karşılaştırıldı. Normal dağılım gösteren parametrelerin ortalama ± SD

değerleri Student t-test ile, anormal dağılım gösteren parametrelerin ortanca (min-max)

değerleri Mann-Whitney U testi ile karşılaştırma yapıldı. İstatistiksel olarak anlamlı

bulunan ortalama ve ortanca değerler tablonun altında p değerleri olarak ayrıca ifade

edilerek Tablo 9’da gösterildi.

Kreatinin : Grup 1’in serum kreatinin ortalama değeri 0,38±0,07 mg/dl, Grup 2’nin

kreatinin ortalama değeri 0,43± 0,07 mg/dl, Grup 3’ün kreatinin ortalama değeri

0,35±0,17 mg/dl ve Grup 4’ün kreatinin değeri ortalaması 0,39±0,12 mg/dl idi. Serum

kreatinin düzeyine göre tüm gruplar arasında istatistiksel olarak fark görülmedi (Grup 1 ve

Grup 2 arasında p=0,062, Grup 1 ve Grup 3 arasında p=0,412, Grup 4 ve Grup 1 arasında

p=0,833, Grup 4 ve Grup 2 arasında p=0,238, Grup 4 ve Grup 3 arasında p=0,330).

Total kalsiyum: Grup 1’in serum total kalsiyum düzeyi ortalama değeri 10,1± 0,41 mg/dl,

Grup 2’nin serum total kalsiyum düzeyi ortalama değeri 10,2±0,34 mg/dl, Grup 3’ün

serum total kalsiyum ortalama değeri 9,5± 0,85 mg/dl ve Grup 4’ün serum total kalsiyum

düzeyi ortalama değeri ise 10,0±0,8 mg/dl idi. Serum total kalsiyum düzeyine göre Grup

1’in Grup 2 ile aralarında istatistiksel olarak fark görülmezken Grup 3’ün serum total

kalsiyum düzeyi Grup 1’den anlamlı olarak düşük, Grup 4’ten ise anlamlıya yakın olarak

düşük bulundu (Grup 1 ve Grup 2 arasında p=0,323, Grup 1 ve Grup 3 arasında p=0,010,

Grup 3 ve Grup 4 arasında p=0,055). Kontrol grubu (Grup 4) ile Grup 1 ve Grup 2

arasında istatistiksel olarak fark görülmedi (Grup 1 ve Grup 4 arasında p=0,818, Grup 2

ve Grup 4 arasında p=0,328 ) (Şekil 7).

İyonize kalsiyum: Grup 1’in serum iyonize kalsiyum düzeyi ortalama değeri 1,20±0,04

mmol/L, Grup 2’nin serum iyonize kalsiyum düzeyi ortalama değeri 1,24±0,055 mmol/L,

Grup 3’ün serum iyonize kalsiyum ortalama değeri 1,18±0,11 mmol/L ve Grup 4’ün

serum iyonize kalsiyum düzeyi ortalama değeri 1,18±1,18 mmol/L idi. Grup 2’nin serum

iyonize kalsiyum düzeyi Grup 1 ve Grup 4’ten istatistiksel anlamlı olarak yüksek bulundu

(Grup 1 ve Grup 2 arasında p=0,019, Grup 2 ve Grup 4 arasında p=0,002 ) (Şekil 8).

43

Grup1 ile Grup 3 ve Grup 4 arasında ve Grup 3 ile Grup 4 arasında iyonize kalsiyum

düzeyine göre istatistiksel olarak fark bulunmadı (p=0,353, p=0,230, p=0,945).

İnorganik Fosfat: Grup 1’in serum inorganik fosfat düzeyi ortalama değeri

4,8±0,58 mg/dl , Grup 2’nin serum inorganik fosfat düzeyi ortalama değeri

5,0±0,56 mg/dl, Grup 3’ün serum inorganik fosfat ortalama değeri ise 5,1±0,90 mg/dl ve

Grup 4’ün serum inorganik fosfat düzeyi ortalama değeri ise 4,8±0,5 mg/dl olup serum

inorganik fosfat düzeyine göre tüm gruplar arasında istatistiksel olarak fark bulunmadı.

(Grup 1 ile Grup 2 arasında p=0,266, Grup 1 ile Grup 3 arasında p=0,158, Grup 1 ile Grup

4 arasında p=0,863, Grup 2 ile Grup 4 arasında p=0,325, Grup 3 ile Grup 4 arasında

p=0,190).

Alkalen fosfataz: Grup 1’in serum alkalen fosfataz düzeyi ortalama değeri

530±158,10 U/L, Grup 2’nin serum alkalen fosfataz düzeyi ortalama değeri

598±172 U/L , Grup 3’ün serum alkalen fosfataz ortalama değeri ise 511±189 U/L ve

Grup 4’ün serum alkalen fosfataz düzeyi ortalama değeri 495±153 U/L olup alkalen

fosfataz düzeyine göre Grup 1’in Grup 2 ve Grup 3 ile ve kontrol grubunun (Grup 4)

Grup1 ve Grup 3 ile aralarında istatistiksel olarak fark bulunmadı (p=0,197, p=0,717,

p=0,487, p=0,745). Ancak Grup 4’ün serum alkalen fosfataz düzeyi Grup 2’ye göre

istatistiksel olarak anlamlı değerde düşük bulundu (p=0,041).

Magnezyum: Grup 1’in serum magnezyum düzeyi ortalama değeri 2,0±0,14 mg/dl,

Grup 2’nin serum magnezyum düzeyi ortalama değeri 2,1±0,12 mg/dl, Grup 3’ün serum

magnezyum ortalama değeri 2,1±0,19 mg/dl ve Grup 4’ün serum magnezyum düzeyi

ortalama değeri 2,2±0,4 mg/dl olup serum magnezyum düzeyine göre Grup 1 ile Grup 2

ve Grup 3 arasında istatistiksel olarak fark bulunmadı (p=0,487, p=0,383). Ancak kontrol

grubunun (Grup 4) serum magnezyum düzeyi Grup 1 ve Grup 2’den istatistiksel olarak

anlamlı değerde yüksek bulunurken Grup 3 ile aralarında istatistiksel olarak fark

bulunmadı (p=0,028, p=0,050 ve p=0,076).

Paratiroid hormon: Grup 1’in serum paratiroid hormon ortalama değeri

56,6±33,7 pg/ml , Grup 2’nin serum paratiroid hormon ortalama değeri 47,9±23,9 pg/ml,

Grup 3’ün serum paratiroid hormon ortalama değeri 52,9±29,2 pg/ml ve Grup 4’ün

serum paratiroid hormon ortalama değeri 26±11 pg/ml olup paratiroid hormon düzeyine

göre Grup 1 ile Grup 2 ve Grup 3 arasında istatistiksel olarak fark bulunmadı (p=0,359,

p=0,707). Ancak kontrol grubunun (Grup 4) serum paratiroid hormon düzeyi Grup 1,

44

Grup 2 ve Grup 3’ten istatistiksel olarak anlamlı değerde düşük olarak bulundu (p=0,002,

p=0,000, p= 0,006) (Şekil 9).

25(OH)D: Grup 1’in serum 25(OH)D ortalama değeri 129±37,62 ng/ml , Grup 2’nin

serum 25(OH)D ortalama değeri 113±65 ng/ml , Grup 3’ün serum 25(OH)D ortalama

değeri ise 186±84 ng/ml ve Grup 4’ün serum 25(OH)D ortalama değeri 169±71 ng/ml

olup serum 25(OH)D düzeyine göre Grup 1’in ile Grup 2 arasında istatistiksel olarak fark

görülmez iken, Grup 3’ün serum 25(OH)D düzeyi Grup 1’den istatistiksel olarak anlamlı

değerde yüksek bulundu (p=0,314, p=0,004). Kontrol grubunun (Grup 4) serum 25(OH)D

düzeyi Grup 1 ve Grup 2’ye göre istatistiksel olarak anlamlı değerde yüksek bulunurken

Grup 3 ile arasında istatistiksel fark görülmedi (Grup 1 ve Grup 4 arasında p=0,035,

Grup2 ve Grup 4 arasında p=0,009, Grup 3 ve Grup 4 arasında p=0,437) (Şekil 10).

Serum sistatin C: Grup 1’in serum sistatin C ortanca değeri 0,84 mg/L (0,47-0,99),

Grup2’nin serum sistatin C ortanca değeri 0,71 mg/L (0,23-0,98), Grup 3’ün serum sistatin

C ortanca değeri ise 0,73 mg/L (0,29-2,62) ve Grup 4’ün serum sistatin C ortanca değeri

0,71 ( 0,45 – 0,98) olup Grup 1’in serum sistatin C değeri Grup 2, Grup 3 ve Grup 4’ten

istatistiksel olarak anlamlı değerde yüksek bulundu (Grup 1 ve Grup 2 arasında p=0,007,

Grup 1 ve Grup 3 arasında p=0,015, Grup 1 ve Grup 4 arasında p=0,037). Kontrol grubu

ile Grup 2 ve Grup 3 arasında serum sistatin C değerine istatistiksel olarak fark görümedi

(Grup 2 ve Grup 4 arasında p=0,609, Grup 3 ve Grup 4 arasında p=0,992) (Şekil 11).

İdrar sistatin C/kreatinin: Grup 1’in idrar sistatin C/kreatinin oranı ortanca değeri 1,13

(0,49 - 4,14), Grup 2’nin idrar sistatin C/kreatinin oranı ortanca değeri 0,95 (0,32 - 11,4),

Grup 3’ün idrar sistatin C/kreatinin oranı ortanca değeri ise 1,20 (0,67-38,98) ve

Grup 4’ün idrar sistatin C/kreatinin oranı ortanca değeri 1,20 (0,63 – 2,45) olup idrar

sistatin C/kreatinin oranına göre tüm gruplar arasında istatistiksel olarak fark görülmedi.

(Grup 1 ile Grup 2 arasında p=0,629, Grup 1 ile Grup 3 arasında p=0,404, Grup 1 ile

Grup 4 arasında p=0,781, Grup 2 ile Grup 4 arasında p=0,383 ve Grup 3 ile Grup 4

arasında p=0,683).

İdrar protein/kreatinin: Grup 1’in idrar protein/kreatinin oranı ortanca değeri 0,15

(0,11 - 0,20), Grup 2’nin idrar protein/kreatinin oranı ortanca değeri 0,14 (0,09 - 0,20),

Grup 3’ün idrar protein/kreatinin oranı ortanca değeri 0,50 (0,23-15,79) ve Grup 4’ün

idrar protein/kreatinin oranı ortanca değeri 0,14 (0,11 – 0,19) olup idrar protein/kreatinin

oranına göre grup 1’in grup 2 ve grup 4 ile ve grup 2’nin grup 4 ile aralarında istatistiksel

45

olarak fark görülmedi (p=0,461, p=0,182, p=0,471). Grup 3 ‘ün ise Grup 1 ve Grup 4 ile

aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p=0,000, p=0,000) (Şekil 12).

İdrar kalsiyum/kreatinin: Grup 1’in idrar kalsiyum/kreatinin oranı ortanca değeri 0,073

(0,0 - 0,26), Grup 2’nin idrar kalsiyum/kreatinin oranı ortanca değeri 0,059 (0,01 - 0,33),

Grup 3’ün idrar kalsiyum/kreatinin oranı ortanca değeri ise 0,042 (0,0-2,85) ve Grup 4’ün

idrar kalsiyum/kreatinin oranı ortanca değeri 0,11 (0,0-0,62) olup idrar kalsiyum/kreatinin

oranına göre tüm gruplar arasında istatistiksel olarak fark görülmedi. (Grup 1 ile Grup 2

arasında p=0,859, Grup 1 ve Grup 3 arasında p=0,517, Grup 1 ile Grup 4 arasında

p=0,242, Grup 2 ile Grup 4 arasında p=0,322 ve Grup 3 ile Grup 4 arasında p=0,098 ).

Kemik dansitometrisi: Grup 1’in ölçülen lomber spina kemik dansitometrisi Z skoru

ortalama değeri -0,99±1,12 , Grup 2’nin ölçülen lomber spina kemik dansitometrisi Z

skoru ortalama değeri -0,73±0,68, Grup 3’ün lomber spina kemik dansitometrisi Z

skorlaması ortalaması ise -1,09±0,82 olup kemik dansitometrisi Z skoruna göre her üç

grup arasında istatistiksel olarak fark bulunmadı (Grup 1 ve Grup 2 arasında p=0,394,

Grup 1 ve Grup 3 arasında p=0,754).

20262218N =

kontrol

aktif str+

remisyon str-

remisyon str+

To

tal K

als

iyu

m

12

11

10

9

8

7

6

47

Şekil 7. Grupların total kalsiyum düzeyi karşılaştırılması

46

20262218N =

kontrol

aktif str+

remisyon str-

remisyon str+

İyo

niz

e K

als

iyu

m

1,5

1,4

1,3

1,2

1,1

1,0

,9

,8

45

46

35

Şekil 8. Grupların iyonize kalsiyum düzeyi karşılaştırılması

20262218N =

kontrol

aktif str+

remisyon str-

remisyon str+

Pa

ratiro

id H

orm

on

140

120

100

80

60

40

20

0

-20

50

Şekil 9 . Grupların serum paratiroid hormon düzeyi karşılaştırılması

47

20262218N =

kontrol

aktif str+

remisyon str-

remisyon str+

Se

rum

Sis

tatin

C

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

,5

0,0

5159

50

35

23

Şekil 10. Grupların serum sistatin C düzeyi karşılaştırılması

20262218N =

kontrol

aktif str+

remisyon str-

remisyon str+

25

Hid

roksi vita

min

D

400

300

200

100

0

-100

82

71

Şekil 11. Grupların 25(OH)D düzeyi karşılaştırılması

48

20262218N =

kontrol

aktif str+

remisyon str-

remisyon str+

İdra

r p

rote

in/k

rea

tin

in o

ran

ı

20

10

0

-10

58

59

61

69

62

Şekil 12. Grupların idrar protein /kreatinin oranı karşılaştırılması

49

5. TARTIŞMA

Çocukluk çağı nefrotik sendromunda kortikosteroid tedavisinin yeri tartışılmaz

olmakla birlikte tedavinin komplikasyonları açısından çeşitli çalışmalar yapılmaya devam

etmekte ve optimum tedavi süresi belirlenmeye çalışılmaktadır. 1981 yılından itibaren

Uluslararası Çocuk Böbrek Hastalıkları Çalışma Grubu (ISKDC) protokolüne göre tedavi

uygulanmaktadır7. Ancak son yıllarda steroidin kemik metabolizması üzerindeki etkileri

tekrar gündeme gelmiş ve bu konuda farklı parametreler belirlenerek çalışmalar yapılmaya

başlanmıştır 133. Bu amaçla çalışmamıza toplam 69 idiyopatik steroide duyarlı nefrotik

sendromlu hasta (18’i remisyonda olup halen steroid almaya devam eden, 24’ü remisyonda

olup son bir yıldan itibaren steroid tedavisi almamış olan ve 27’si steroid almakta ve aktif

dönemde olan 3 grup) ve 21 sağlıklı kontrol grubu alındı. Remisyonda olup steroid

almaya devam eden ve remisyonda steroid almayan hastalar steroidin kemik parametreleri

üzerine etkileri yönünden karşılaştırılırken steroid almakta olan remisyondaki ve aktif

dönemdeki hastalar nefrotik sendromun kemik metabolizması üzerindeki etkileri yönünden

karşılaştırıldı. Ayrıca sağlıklı kişilerden oluşan kontrol grubu ile her 3 hasta grubu

arasında ayrı ayrı karşılaştırma yapıldı. Nefrotik sendromlu hastalarda hem steroidin

kemik üzerine baskılayıcı etkileri hem de hastalığa bağlı olarak meydana gelen birtakım

biyokimyasal değişiklikler bu çalışmada incelendi.

Steroid tedavisi alan nefrotik sendromlu hastalarda çeşitli yollarla kemik

metabolizmasında dalgalanmalar olabilmektedir. Nefrotik sendromun aktif fazında D

vitamin bağlayan globulinin idrara ile atılımı sonucu 25 (OH)D değeri azalırken serum

paratiroid hormon yüksek yada normal olarak görülebilir134. Kemik oluşumu ve mineral

depolanmasının aktif dönemi olan çocukluk çağında nefrotik sendrom relapslar ile

seyreder. Bu nedenle kemik düzenleyici faktörlerdeki dalgalanmalar önemli rol oynar 135.

Günümüzde nefrotik sendromun aktif döneminde başlangıç kortikosteroid tedavisinde

Uluslararası Çocuk Böbrek Hastalıkları Çalışma Grubunun (ISKDC) 8 haftalık tedavi

rejimi (60mg/m2 /gün 28 gün ve takiben 40mg/m2 gün aşırı 28 gün toplam 2.24g/m2 )

verilmektedir7. Tedavi ile birlikte hastaların %90’nında daha fazlası remisyona girer.

Steroide bağımlı olanların en az %50’sinde relapslar meydana gelmektedir. Bu hastaların

%80’i erişkin yaşa geldiğinde relapslardan kurtulur ancak buna rağmen önemli olarak

50

kümülatif steroid dozu almış olacaklar. Bu durum erişkin dönemde osteoporotik kemik

kırık riskini arttırmaktadır 136.

Glukokortikoidler kemik oluşumunu baskılar, büyümeyi yavaşlatır ve obeziteyi

indükler100. Steroid almaya devam eden ve steroidi kesilmiş remisyondaki iki hasta

grubunun yaş, cins, ağırlık Z skoru, boy Z skoru ve toplam steroid dozu yönünden

aralarında istatistiksel olarak fark olmayıp, steroidi kesilen hastaların hastalık süresi steroid

almayanlara göre anlamlı olarak daha uzun bulundu (p= 0,001). Hastalık süresi daha kısa

olmasına rağmen halen steroid tedavisi almakta olan hastaların VKI’inin steroid tedavisi

almayanlara göre anlamlı olarak yüksek olması (p=0,002), steroid tedavisinin kesilmesiyle,

VKI’indeki arttışın geçici bir durum olduğunu bize düşündürdü. Leonard ve

arkadaşlarının100 yapmış olduğu çalışmadaki hasta grubu son 12 ay içinde steroid tedavisi

almış olan hastaları içerdiği için hastalarında VKI’nin yüksek olarak bulunmuş olduğunu

düşündük. Bizim hastalarımızda ise VKI’indeki artış, kümülatif steroid dozu ve hastalık

süresiyle ilişkili bulunmadı. Ancak hastaların steroid tedavisi sırasında steroidin iştah artışı

ve kuşingoid etkileri nedeniyle VKI’nin artmış olduğunu düşündük. Çünkü remisyonda

olup bir yıldan itibaren steroid tedavisi kesilen hastaların hastalık süresi ve toplam steroid

dozu yüksek olsa bile VKI’ini normal olarak saptadık. Lande ve ark. da standart steroid

tedavisi alan SSNS’lu hastaların 12 aylık süre içinde %51’inde iştah artışı ve %25’inde

obezite görüldüğünü belirtilmektedir 137.

Kontrol grubu ile remisyonda olan hastalar karşlaştırıldığında steroid almaya devam

eden hastaların VKI’nin daha yüksek (p=0,015) olup bir yıldan itibaren steroid almayan

hastalar ile VKI yönünden aralarında fark olmaması (p=0,872) sterodin VKI üzerine

etkisinin geçici olduğu düşüncesini destekledi. Steroid almakta olan remisyonda ve aktif

dönemde olan nefrotik sendromlu hastalarımızın steroid dozları arasında fark olmamasına

rağmen VKI yönünden karlaştırıldığında remisyondaki hastaların VKI’nin daha yüksek

(p=0,032) olması da steroid tedavisinin devamlılığının, VKI üzerinde ki etkisinin önemli

olduğunu bir daha göstermektedir.

Nefrotik sendromlu hastalarda hipokalsemi görülebilmektedir135. Bu durum

hipoalbuminemi ile ilişkili olabilir. Fakat nefrotik sendromun remisyonuyla serum iyonize

kalsiyumu normale döner veya azalma gösterebilir. Günümüzde erişkinlerde yapılan

çalışmalarda, barsaklardan kalsiyum absorbsiyonunun azalması, vitamin D metabolitlerinin

anormalliği, paratiroid hormonun artışı, diyet ve yeterli beslenememe gibi hipokalsemiye

51

neden olabilecek bir çok faktör gösterilmiştir 135 . Bizim çalışmamızda aktif dönemde

olan hastalarımızın remisyonda olanlara göre serum total kalsiyum değeri anlamlı olarak

düşük (p=0,010) ve serum iyonize kalsiyum düzeyi yönünden aralarında istatistiksel

olarak farklı olmaması (p=0,353) hipokalseminin hipoalbuminemi ile ilişkisini

destekliyordu. Steroid tedavisi almaya devam eden remisyondaki hastalarımız ile aktif

dönemde olan hastalar arasında total kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, magnezyum ve

paratiroid hormon düzeyi yönünden aralarında fark bulunamadı. Remisyonda steroid

almakta olan hastalarımızın iyonize kalsiyum düzeyinin steroidi kesilen hastalara göre

daha düşük (p=0,019) olması ise steroidlerin barsaklardan kalsiyum absorbsiyonunu

azaltıcı etkisi ile ilişkili olarak görülürken serum fosfor düzeyi, alkalen fosfataz, paratiroid

hormon, magnezyum ve 25(OH)D düzeyi yönünden aralarında istatistiksel olarak fark

bulunamadı. Ancak tüm hasta gruplarımız (Grup 1, Grup 2 ve Grup 3) kontrol grubu ile

karşılaştırıldığında serum paratiroid hormon düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı

olarak yüksek olduğu görüldü (p=0,002, p=0,000, p= 0,006). Bu durum hem steroidlerin

etkisi hem de nefrotik sendroma bağlı hiperparatiroidizim varlığını düşündürdü.

Nefrotik sendromda hiperparatiroidizim ile ilgili literatür bilgileri farklılık

göstermektedir. Bak ve arkadaşları 40 nefrotik sendromlu hastada yapmış olduğu

çalışmada nefrotik sendromun aktif döneminde hipokalsemi ve hipokalsiüri saptanan hastaların

steroid tedavisinden sonra serum ve idrar kalsiyum değerinde artış olduğunu bildirmişler

ve bu durumun hipokalsemi ile ilişkili olduğunu ileri sürmişler134. Freundlich ve

arkadaşları ise yaş ortalaması 10,1 yıl ve GFR’si normal olan 58 nefrotik sendromlu

hastada yapılan çalışmalarında hipokalsemi, hiperparatroidizim ve düşük kalsitriol

olduğunu, ancak bu bulguların geçici bir durum olduğu ve remisyon ile normale

döndüğünü bildirmektedirler138.

Freundlich ve arkadaşları relaps dönemdeki hastaların remisyonda olanlara göre

serum total kalsiyum düzeyini önemli oranda düşük ve fosfor düzeyini önemli oranda

yüksek bulmalarına karşın karşın relaps dönemde immunoreaktif paratiroid düzeyinde

anlamlı yükselme göstermediler. Bununla birlikte bizim çalışmamıza benzer şekilde steroid

tadavisi alan ve almayan hastaların paratiroid hormon, total kalsiyum ve kalsitriol değeri

yönünden aralarında fark olmadığını bildirdiler139.

GFR’si normal olan nefrotik sendromlu hastalarda sekonder hiperparatiroidizimin

nadir olarak görülebildiği belirtilmiştir140. Erişkinlerde relaps süresince hipokalseminin

52

varlığına rağmen hiperparatiroidizim olmadığı bildirilmiştir141,142. Benzer şekilde kronik

böbrek yetmezliği olan diabetik hastaların diabetik olmayanlara göre serum kalsiyum

düşüklüğüne rağmen paratiroid hormon değerinin neden düşük olduğu tam olarak

açıklanamamıştır143. Chesney ve arkadaşları da uzun süreli kortikosteroid tedavisi almış

olup kemik mineralizasyon bozukluğu ve düşük 1,25(OH)2D saptanan remisyonda ki

nefrotik sendromlu çocuklarda hiperparatiroidizim gösteremediler 144,145. Alon ve Chan ise

kreatinin klirensi 75ml/dakika/1,73 m2 olan bir hastalarında sekonder hiperparatiroidizim

olduğunu belirtmektedir144,145,146.

Plazmadaki magnezyumun %60’ı serbest halde ve %20’si proteine bağlıdır. Bu

nedenle serum magnezyum düzeyi plazma proteinlerindeki değişikliklerinden fazla

etkilenmemektedir. Kemiklerde (%67) ve kas dokusunda (%20) depolanır. Diyetle alınan

magnezyumun %40’ı barsaklardan emilir. Barsaklardan emilimi PTH’nun etkisine

duyarlıdır ve PTH salınımını direkt olarak etkiler. Vitamin D’nin Mg emilimi üzerine

etkisi daha sınırlıdır147. Hasta gruplarımız arasında serum magnezyum düzeyinin normal

sınırlarda olması ve aralarında istatistiksel olarak fark olmamasına rağmen kontrol grubuna

göre magnezyum düzeyi daha düşük olarak bulundu. Buna karşılık hasta gruplarımızdaki

paratiroid hormon düzeyi kontrol grubuna göre daha yüksek bulundu. Bıyıklı ve ark.’da

nefrotik sendromlu hastalarda yapmış olduğu çalışmada aktif dönem, remisyon ve kontrol

grubunun Mg ve PTH düzeyi yönünden aralarında fark olmadığını bildirdi 76.

Serum 25(OH)D konsantrasyonu beslenme durumunun en iyi göstergesi olup yaş,

cins, ırk, vücut ölçüleri, süt ürünleri ile beslenme ve mevsimsel faktörlerden

etkilenebilmektedir. Çocuklarda yaşın ilerlemesi ile birlikte serum 25(OH)D düzeyinde

azalma gösterilmiştir148. Bu duruma yaşın artmasıyla birlikte çocuklarda süt alımının

azalmasının katkısı olabilir. Kış ve sonbahar mevsiminde güneş ışınlarına daha az maruz

kalındığı için bu dönemde serum 25(OH)D vücutta daha az sentezlenir. Serum 25(OH)D’in

<20 ng/ml’nin altındaki konsantrasyonu D vitamini yetersizliği olarak tanımlanmaktadır.

Normal GFR’li olan nefrotik sendromlu hastalarda rutin olarak D vitamini ölçümü

yapılmamasına rağmen böbrek fonksiyonları normal olan idiyopatik nefrotik sendromlu

hastalarda D vitamini metabolizmasında sıklıkla anormallik gösterilmiştir149.

Nefrotik sendromda masif proteinüri varlığında idrarda D vitamini bağlayan

proteinlerin kaybı nedeniyle D vitamini eksikliği beklenmesine karşın bizim hastalarımızın

hiçbirisinde D vitamini eksikliği yada yetersizliği görülmedi. Bizim çalışmamızda nefrotik

53

sendromun aktif döneminde olan hastaların serum 25(OH)D değeri remisyonda olanlara

göre önemli olarak yüksek çıktı (p= 0,004). Hastalarımızın yaş, cinsiyet, toplam steroid

dozu, ağırlık ve boy Z skoru yönünden aralarında fark yoktu. Kontrol grubunun 25(OH)D

düzeyi remisyondaki steroid alan ve steroid almayan hastalara göre anlamlı olarak yüksek

(p=0,035, p=0,009) bulunmasına rağmen aktif dönemde olanlar ile aralarında istatistiksel

fark yoktu (p=0,437).

Hastalarımız çalışma öncesinde D vitamini yada kalsiyum desteği almamış, aynı

bölgede aynı iklim koşulları altında yaşayan, yeterli güneş ışını alan ve yatağa bağımlı

olmayan çocuklardan oluşuyordu. Hasta gruplarımızda obezite görülmemekle birlikte tuz

kısıtlaması dışında normal diyet ile beslenmeleri nedeniyle D vitamini yetersizliği

görülmediğini düşündük. Ayrıca hastalarımızın aktif nefrotik dönemde olanların ortalama

relaps sayısı 2,1±1,7 / yıl , remisyonda olan hastaların ortalama relaps sayısı steroid

almakta olanları 2,1±2,2 / yıl ve steroid tedavisi kesilenlerin ortalama relaps sayısı

0,7±0,8 / yıl idi. Hastalarımızın sık relaps olmaması nedeniyle 25(OH)D kaybı meydana

gelmediğini düşündük.

Grymonprez, Auwex ve Tessitore’nin arkadaşlarıyla yaptığı çalışmalarda nefrotik

sendromun aktif fazı ve relaps süresince serum 25(OH)D düzeyinde düşüklük olduğu

bildirilmiştir150,151,152. Huang ve arkadaşları ise remisyonda olan nefrotik sendromlu

çocukların 25(OH)D konsantrasyonunu sağlıklı kontrol grubu ile benzer olarak bulmuş,

ancak 25(OH)D’yi etkilediği bilinen mevsimsel farlılığı göz önünde tutmamıştır102. Erişkin

nefrotik sendromlu hastalarda ise daha çok ağır ve devamlı proteinürili hastalar üzerinde

çalışmalar yapılmıştır 103,152,153,154.

Remisyonda steroide duyarlı nefrotik sendromlu hastalarda 25(OH)D düşüklüğü daha

çok tekrarlayan proteinüri atakları ile ilişkili olabilir. Çünkü steroide duyarlı nefrotik

sendromlu hastaların %60’ı 5’ten fazla tekrarla seyreder. Relaps sırasında

glukokortikoidlere cevap alınır ancak proteinüri haftalarca devam edebilir. Uzamış

proteinüri ile birlikte tekrarlayan ataklar 25(OH)D eksikliği ile sonuçlanır. Francis ve

arkadaşlarının ortalama relaps sayısı 10 olan remisyona girmiş steroide duyarlı nefrotik

sendromlu hastalarda yapmış olduğu çalışmada nefrotik sendromun süresi ve relaps sayısı

ile ilişkili olarak hastaların %90,2’sinde 25(OH)D düzeyinde düşüklük saptanmış. Bununla

birlikte 25(OH)D düşüklüğü ile açık olarak ilişkili olan toplam relaps süresi ve relaps

sırasındaki proteinürinin derecesi ile ilişkisi değerlendirilmemiştir. Özellile sık relaps

54

nefrotik sendromlu hastaların D vitamini yetersizliği yönünden riskli olduklarını ileri

sürmektedirler 155.

Steroide duyarlı nefrotik sendromlu çocuklarda D vitamini eksikliği ve yetersizliği

riski olması nedeniyle Dvitamini (ergokalsiferol) desteği faydalı olabilir. Erişkinlerde

Ulusal Böbrek Vakfı, paratiroid hormon yüksekliği ve GFR’ı ≤ 60 ml/dakika olan

hastalarda serum 25(OH)D düzeyi 30ng/ml’nin altında olanlara en az 6 ay yüksek doz D

vitamini (ergokalsiferol) desteği önermektedir156. GFR’ı normal olan steroide duyarlı

nefrotik sendromlu hastalar için proflaktik tedavi önerilmemektedir. Ancak özellikle sık

relaps olan hastalarda 25(OH)D değeri ölçümü yapıldıktan sonra destek tedavisi yönünden

değerlendirilmesi gerektiğini düşünüyoruz.

İlk olarak 1961 yılında serebospinal sıvı spesifik protein olarak tanımlanan sistatin C

son yıllarda GFR’nin belirleyicisi olarak tanımlanmıştır. Ayrıca masif proteinüride idrar

sistatin C atlımının etkilendiği ve kemik metabolizmasındaki rolü gündeme gelmiştir. Bu

amaçla yapılan çalışmalar esnasında yüksek steroid dozu ile serum sistatin C arasında ilişki

bulunmuş olup sistatin C’nin steroid tedavisindeki önemi gösterilmiştir.

Kemiğin osteoklastik rezorbsiyonu daima hücre dışı kısımda meydana gelir ve kemik

proteinlerinin enzimatik yıkımı ve minerellerin çözülmesini içerir. Kemik matriks

proteinlerinin enzimatik yıkımında lizozomal enzimler önemli rol oynar. Lizozomal

enzimler arasında sistein proteinazları önde gelir. Ohsawa ve arkadaşları 1993’te sistein

proteinazların osteoklastik kemik matriksi yıkımında önemli olduğunu açıklamışlar92.

Grubb ve çalışma arkadaşları 1993’te sistatin ailesine ait olan sistatin C’nin sistein

proteinazları inhibe edici etkisi olduğunu bildirmişlerdir. Grubb ve arkadaşları (1987),

Abrahamson ve arkaşları (1988) ve Dalboge ve arkadaşları (1989) ayrı çalışmalarda

rekombinat tekniklerle sistatin C’yi kolonize ederek ürettiler. Günümüzde Lerner ve

Grubb’un yapmış olduğu çalışmada rekombinant insan sistatin C’nin neonatal fare

kalvarial kemik kültüründe PTH veya PTrH stümulasyonu ile kemik rezorbsiyonunu inhibe

ettiği bildirildi. Johansson ve arkadaşları ise in vitro bir çalışmada sistatin C’nin kemik

rezorbsiyon lakunalarına osteoklastik proteolitik enzim salınımının aktivitesini inhibe

ederek kemik rezorbsiyununu engellediğini göstermiştir92. İmmunohistokimyasal

çalışmalarda sistein proteinazların kemik matriksinin enzimatik yıkımında rol oynadığı ve

kemik rezorbsiyonuna yol açtığı gösterilmiştir. Sistatin C sistatin ailesine ait olan bir

55

sistein proteinaz inhibitörü olup kemik kültürlerinde kemik rezobsiyon inhibisyonu yaptığı

kanıtlanmıştır.

Bizim çalışmamızda remisyonda olan nefrotik sendromlu hastalarda steroid tedavisi

almaya devam edenlerin serum sistatin C değeri steroid tedavisi almayanlara göre anlamlı

olarak daha yüksek bulundu (p=0,007). Bu hastaların kreatinin,inorganik fosfor, alkalen

fosfataz, magnezyum, 25(OH)D ve toplam steroid dozu değerlerine göre aralarında fark

yoktu. Ancak steroid almaya devam eden hastalarda serum iyonize kalsiyum değerinin

anlamlı olarak daha düşük ve lomber vertebra BMD’nin istatistiksel olarak farklı olmasa

da osteopeniye daha yakın olması steroidlerin kemik metabolizmasındaki değişiklikler ile

birlikte serum sistatin C konsantrasyonunu arttırıcı yönde etkisi olduğunu destekledi. Bu

sonuç bize serum sistatin C düzeyinin kemik metabolizmasındaki değişikliklerin erken

dönem bulgusu olabileceği ve kemik parametresi olarak kullanılabileceğini düşündürdü.

Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda sistemik kortikosteroid tedavisinin serum

sistatin C konsantrasyonuna etkisini incelemek amacıyla Bökenkamp ve arkadaşlarının

yapmış olduğu çalışmada steroide duyarlı nefrotik sendromlu çocuklarda standart yüksek

doz kortikosteroid tedavisi ile serum sistatin C konsantrasyonun etkilenmeden kaldığı

ancak böbrek fonksiyonları bozuk olup özellikle pulse metilprednizolon tedavisi alan

hastalarda serum sistatin C konsantrasyonunun böbrek fonksiyon bozukluğu ile orantısının

dışında artış gösterdiği bildirilmiştir 80.

Serum sistatin C, GFR’nin endojen biyokimyasal parametresi olarak

düşünülmektedir. Başarılı renal transplantasyondan sonra serum kreatinin düzeyi

düşmeden önce serum sistatin C düzeyinin düşmesine rağmen, allograft fonksiyonlarının

stabil olduğu 2-6 günler arasında serum sistatin C konsantrasyonunda %30’un üzerinde

artış gözlenmiş 131,132. Bu artışın patogenezi tam olarak açıklanamamakla birlikte renal

transplantasyon sonrasında verilen yüksek doz kortikosteroid tedavisinin önemli rol

oynadığı tartışılmaktadır 89,133. Cimerman ve arkadaşları ise ağır astımlı hastalarda yüksek

doz kortikosteroid tedavisi ile serum sistatin C düzeyinde artış olduğunu bildirmişlerdi 118.

Bjarnadottir ve çalışma arkadaşları da in vitro bir çalışmada HeLa hücrelerinde steroid

dozuna bağlı sistatin C üretiminde önemli artış elde etmişlerdir160.

Sağlıklı kişilerden oluşan kontrol grubumuzun serum sistatin C düzeyi, remisyonda

steroid almayan hastalar ve aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile farklılık göstermedi.

Ancak steroid almakta olan remisyondaki hastaların serum sistatin C düzeyinin kontrol

56

grubuna göre daha yüksek bulunması (p=0,037) önceki çalışmalarda kemik rezobsiyon

inhibisyonu yaptığı düşünülen sistatin C’nin, steroidlerin kemik rezorbsiyonu yapıcı

etkisine karşı artış gösterdiğini düşündürdü.

Çalışmamızda proteinürik döneminde olan aktif nefrotik sendromlu hastaların idrar

sistatin C/kreatinin oranı remisyonda olanlara göre hafif olarak yüksek bulunmasına

rağmen aralarında istatistiksel olarak bir fark bulanmadı. İdrar protein/kreatinin oranı

yönünden aktif dönem ve remisyonda olan hastaların aralarında istatistiksel olarak anlamlı

fark olmasına rağmen (p<0,000), idrar sistatin C/kreatinin oranının her iki grup arasında

farklılık göstermemesi idrar sistatin C’nin tubuler disfonksiyona ek olarak tubuler

reabsorbsiyonun da gerçekten iyi bir göstergesi olduğunu ve proteinüriden etkilenmediğini

düşündürdü.

Masif proteinüri varlığında tubuler epiteldeki reseptör saturasyonundan dolayı sistatin

C’nin reabsorbsiyonunun rekabete dayalı inhibisyonu olabileceğini düşünen Tkaczyk ve

arkadaşları da proteinürik (n=12) ve remisyonda (n=12) olan idiyopatik nefrotik

sendromlu hastalarda yapmış olduğu çalışmada proteinürinin derecesi ve idrar sistatin C

değeri arasında önemli korelasyon bularak bu sonucu doğruladılar (p=0,001). Ancak idrar

sistatinC/kreatinin oranı ile proteinüri arasında korelasyon bulamadılar (p=0,08)130.

Bunlara zıt olarak Takuwa ve arkadaşları da bizim çalışmamızda olduğu gibi 217

proteinürik ve 1,670 sağlıklı kişiden oluşan çalışmada her iki grupta da sistatin C/kreatinin

oranının tubuler disfonksiyonun önde gelen belirleyicisi olmasından sonra tubuler

reabsorbsiyonunun da iyi bir indeksi olduğunu ve proteinüriden etkilenmediğini

bildirdiler131.

Tian ve arkadaşları 1997’de GFR’si azalmış ve böbrek hastalığı olan erişkinlerde

idrar sistatin C değerinde kreatinin klirensinde ki azalma ile uyumlu bir artış olduğunu

bildirdi (GFR’si > 70 L / gün olan kişilerde idrar sistatin C: 0,051 ± 0,009 mg / gün iken

GFR’si < 30L / gün olanlarda idrar sistatin C:1,1 ± 0,3 mg / gün)161. Thielemans ve

arkadaşları ise ratlarda yapmış olduğu deneysel çalışmada, tubuler hücrelerin epitelyal

yüzeyinde, albumin ve sistatin C’nin aynı reseptöre bağlandığını ileri sürdüler 115.

Tkaczyk ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada standart protokole göre steroid

tedavisi alarak remisyona giren hastalar ile steroid tedavisi almamış olan kontrol grubu ve

aktif dönemde olanların idrar sistatin C/kreatinin oranına göre aralarında fark olmadığı

belirtildi130. Biz de çalışmamızda steroid tedavisi alan ve almayan remisyondaki hasta

57

gruplarının her ikisinde de idrar sistatin C/kreatinin oranı yönünden aralarında istatistiksel

olarak fark saptamadık. Aynı zamanda kontrol grubu ile hasta gruplarımız

karşılaştırıldığında yine idrar sistatin C/kreatinin oranı yönünden aralarında fark

bulamadık. Bu sonuçlar, idrar sistatin C atılımının steroid kullanımından etkilenmediğini

düşündürdü.

Nefrotik sendromda hipokalsiürinin mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Önceki

çalışmalarda, idrar kalsiyum atılımının nefrotik atak döneminde azalma gösterirken steroid

tedavisi ve proteinürinin düzelmesi ile idrar kalsiyum atılımının normale döndüğü

belirtilmiştir. Paratiroid hormon kalsiyumun tubuler reabsorbsiyonunu artırmakta, fakat

nefrotik hastaların tümünde hiperparatiroidizim görülmemektedir. Sodyum ve kalsiyumun

renal atılımı birbiriyle yakından ilişkili olduğu için nefrotik hastalarda sodyum

retansiyonuna bağlı olarak hipokalsiüri olabileceği ileri sürülmektedir93. Ayrıca sistemik

kortikosteroid tedavisi ile kemik rezorpsiyonunun artması sonucunda kalsiyum atılımının

arttığı düşünülmektedir105. Bizim çalışmamızda ise aktif dönem ve remisyonda olan

hastaların idrar kalsiyum atılımına göre aralarında fark bulunamadı (p=0,517). İdrar

kalsiyum/kreatinin oranı ve idrar protein/kreatinin oranı arasında bir ilişki saptanmaz iken

(p=0,136) paratiroid hormon düzeyi artışı ile de paralellik göstermedi (p=0,824). Kontrol

grubunun idrar kalsiyum/kreatinin atılımı ile tüm hasta gruplarımız arasında fark

görülmedi. Bıyıklı ve arkadaşları ise steroid tedavisi almadan önce hipokalsiürik olan

nefrotik fazdaki hastalarının sterod tedavisi ile günlük olarak idrar kalsiyum atılımının

arttığını ve normokalsiürik olduğunu gösterdiler76.

Osteoporoz glukokortikoidlerin iyi bilinen bir yan etkisidir. Uzun süreli steroid

kullanmak zorunda kalınan durumlarda steroidin kemik üzerine olan etkisini görebilmek

amacıyla DXA kullanılarak kemik mineral dansitesi ölçümü ile hastalardaki kemik kaybı

değerlendirilmektedir. Bizim çalışmamızda ise nefrotik sendromun aktif döneminde olan

27 hasta ile remisyona girmiş steroid alan 18 hastanın ölçülen lomber spina BMD Z skoru

karşılaştırıldı. Aktif dönemde olan hastaların lomber spina BMD Z skoru hafif osteopenik

olarak görüldü (-1,09 ± 0,82). Aktif nefrotik dönemde olan hastaların bakılan iyonize

kalsiyum, fosfor, magnezyum, alkalen fosfataz ve paratiroid hormon değerleri normal

aralıkta olup remisyona girmiş hastalar ile karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel bir

fark görülmedi. Hastaların hastalık süresi ve kümülatif steroid dozu arasında da bir fark

yoktu. Aktif nefrotik fazda olan hastaların BMD Z skorunda ki hafif osteopeninin bu

58

dönemde almış oldukları yüksek doz steroid tadavisinin direkt kemik metabolizması

üzerindeki, kemik oluşumunu azaltma, kemik yıkımını arttırma ve kemik

mineralizasyonunu geciktirici etkilerinden dolayı olabileceğini düşündük.

Remisyona giren nefrotik sendromlu hastalarda steroid dozları azaltılarak kesilmeye

başlanmaktadır. Ancak hastaların bir kısmı relapslar ile seyrettiği için bazen uzun süre

düşük dozda steroid verilmeye devam edilir. Remisyona girmiş olup steroid almaya

devam eden hastaların lomber spina BMD Z skoru (-0,99±1,12) remisyonda ve steroid

almayanlara göre (-0,73 ± 0,68) daha düşük olmasına rağmen aralarında istatistiksel olarak

fark görülmedi. Bu hastaların bakılan biyokimyasal parametrelerinde inorganik fosfor,

alkalen fosfataz, magnezyum, paratiroid hormon ve 25(OH)D değerleri normal olarak

bulundu ve aralarında istatistiksel olarak bir fark görülmedi. Serum iyonize kalsiyum

düzeyi ise steroid almakta olan remisyonda nefrotik sendromlu hastalarda istatistiksel

olarak anlamlı düşük bulundu (p=0,019). Almış oldukları toplam steroid dozu yönünden

aralarında istatistiksel fark olmamasına rağmen halen steroid almakta olan hastaların serum

iyonize kalsiyum değerindeki düşüklük ve BMD Z skorunda ki hafif düşüklüğün steroid

tedavisinin kemik üzerindeki baskılayıcı etkisini destekliyordu.

Freundlich ve arkadaşlarının GFR’si normal olan 2-16 yaş arasındaki 8 nefrotik

sendromlu çocukta yapmış oldukları çalışmada son bir yılda kortikosteroid tedavisi alan

hastaların tümünde kemik histomorfometrisinde; kemik rezorbsiyonunda artış, kemik

mineralizasyonunda gecikme ve çoğunluğunda fokal osteomalazi olduğu gösterilmiştir. Bu

hastaların biyokimyasal parametrelerinde [ PTH, 25(OH)D ve 1,25(OH)2D ] anormallik

görülmeksizin kemik yapısındaki adinamik değişiklikler ve kemik oluşumunda

dalgalanmalar görülmesi bizim çalışmazdaki bulguları desteklemektedir162.

Fujita ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmada ortalama 4,5 gr total prednizolon

alan 23 nefrotik sendromlu hastada uzun süreli steroid tedavisinden önce ve sonra öçülen

lateral lomber spina kemik mineral dansitesinde tedavi öncesine göre önemli oranda

azalma bulunmasına rağmen biyokimyasal parametrelerde önemli bir değişiklik

saptanmadığı bildirilmiştir163. Basitrana ve arkadaşlarının yaş ortalaması 11,9± 3,9 yıl olan

37 steroide dirençli nefrotik sendromlu hasta ve 37 sağlıklı kontrol grubu ile yapmış

oldukları çalışmada DXA kullanılarak ölçülen BMD ve BMC’inde kontrol grubuna göre

önemli oranda düşüklük, hasta grubunun %12’sinde osteoporoz bulunmuştur. Hastalardaki

kemik kaybının, erken yaşta başlangıç, hastalık süresi ve yüksek kümülatif steroid dozu ile

59

önemli olarak ilişkili olduğu ileri sürülmüştür164. Hegarty ve arkadaşları ise çocukluk çağı

döneminde sık relaps ve yüksek doz steroid tedavisi alan MLH’sı olan 62 hastanın erişkin

dönemdeki distal radius trabeküler kemik BMD‘inde kontrol grubuna göre önemli olarak

azalma olduğunu bildirmişler 104. Gulati ve arkadaşları ortalama hastalık süresi

3,2 ± 2,7 yıl olan 100 nefrotik sendromlu hastanın 61’inin BMD Z skorunu -1’in altında

olarak bulmuş. BMD’indeki düşüklüğün diyette yeterli kalsiyum alamama, hastalığın

erken yaşta başlamış olması ve yüksek kümülatif steroid dozu ile ilişkili olduğu ileri

sürmüşlerdir165. Bu görüşlerin aksine Leonard ve arkadaşları ise ortalama olarak

23,000 mg glukokortikoid alan 60 idiyopatik nefrotik sendrom ve 195 sağlıklı kontrol

grubu ile yapmış olduğu çalışmada hasta grubunun VKI’ini anlamlı olarak daha yüksek,

yaş, cinsiyet, boy, ırk ve puberte için düzeltilmiş tüm vücut BMC’ini kontrol grubuna

göre anlamlı olarak daha yüksek olarak bulmuştur. Aralıklı glukokortikod tadavisinin

VKI’ni arttırarak tüm vücut BMC’inde artışa neden olduğu ve glukokortikoidlerin kemik

kaybına yol açmadığını ileri sürmektedirler100.

Sağlıklı kontrol grubumuzun kemik dansitometrisi etik nedenlerden dolayı

yapılamadığından dolayı steroid tedavisi alan nefrotik sendromlu hastalarımızın kemik

dansitometrisi ile karşılaştırılamadı. Ancak 2006 yılında Göztepe Eğitim ve Araştırma

Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniğinde166 yaş ortalaması 7,1±1,97 yıl olan,

13’ü kız (%54) ve 11’i erkek (%24) toplam 24 sağlıklı çocukta yapılan lomber spina

BMD Z skoru ortalama değeri -0,458 ± 0,71 olup bizim hasta gruplarımız ile

karşılaştırıldığında; remisyonda olup steroid almakta olan hastalara göre istatistiksel olarak

anlamlı olarak yüksek (p=0,016), remisyonda olup steroid tedavisi kesilen hastalar ile

istatistiksel olarak farksız (p=0,302) ve aktif nefrotik dönemdeki hastalara göre anlamlı

olarak yüksek (p=0,003) bulundu. Bu durum bize, önceki çalışmalarda ileri sürülen steroid

tadavisinin direkt kemik metabolizması üzerindeki, kemik oluşumunu azaltma, kemik

yıkımını arttırma ve kemik mineralizasyonunu geciktirici etkileri olduğunu destekledi.

Sonuç olarak, nefrotik sendromlu hastalarda steroid tedavisinin kemik üzerine olan

erken dönem etkilerini yansıtacak yeterli parametre bulunmamaktadır. Kemik

dansitometrisi ise her yerde uygulanamamakla birlikte invaziv olması ve yaş, cins ve etnik

kökene göre uygun referans değerlerine göre yorumlanmayı gerektirmektedir. Bizim

çalışmamızda, kemik rezobsiyon inhibisyonu yaptığı düşünülen sistatin C’nin steroidlerin

kemik rezorbsiyonu yapıcı etkisine karşı artış gösterdiği, serum sistatin C düzeyinin kemik

60

metabolizmasındaki değişikliklerin erken dönem bulgusu olabileceği ve kemik parametresi

olarak kullanılabileceği yönünde ipuçları elde ettik. Ancak bu bulgularımızın doğrulanması

için daha geniş gruplarda yapılmış çalışmalara gerek olduğunu düşünmekteyiz.

61

6.SONUÇLAR

1.Remisyonda olan hastaların son bir yıldır steroid alan ve almayanlar arasında ağırlık Z

skorlaması yönünden istatistiksel olarak bir fark bulunmadı (p=0,434).

2. Remisyonda olan hastaların son bir yıldır steroid alan ve almayanlar arasında boy Z

skorlaması yönünden istatistiksel olarak bir fark bulunmadı (p=0,192).

3. Remisyonda olup son bir yıldır steroid alan hastaların vücut kitle indeksi (VKI)

remisyonda olup son bir yıldır steroid almayan hastalara göre istatistiksel anlamlı olarak

daha yüksek bulundu (p=0,023).

4. Remisyonda olan hastaların son bir yıldır steroid alan hastaların remisyonda olup som

bir yıldır steroid almayan hastalara göre hastalık süreleri istatistiksel anlamlı olarak daha

kısa bulundu (p=0,001).

5. Remisyonda olan hastaların son bir yıldır steroid alan ve almayanlar arasında steroid

dozu yönünden istatistiksel olarak bir fark bulunmadı (p=0,109).

6. Remisyonda olan hastaların son bir yıldır steroid alan ve almayanlar arasında serum

kreatinin düzeyi yönünden istatistiksel olarak fark görülmedi (p=0,062).

7. Remisyonda olan hastaların son bir yıldır steroid alan ve almayanlar arasında serum

total kalsiyumu yönünden istatistiksel olarak bir fark bulunmadı (p=0,548).

8. Remisyonda olup son bir yıldır steroid alan hastaların serum iyonize kalsiyum düzeyi

remisyonda olup son bir yıldır steroid almayan hastalara göre istatistiksel anlamlı olarak

daha düşük bulundu (p=0,019).

9. Remisyonda olan hastaların son bir yıldır steroid alan ve almayanlar arasında serum

inorganik fosfat yönünden istatistiksel olarak bir fark bulunmadı (p=0,266).

10. Remisyonda olan hastaların son bir yıldır steroid alan ve almayanlar arasında serum

alkalen fosfataz yönünden istatistiksel olarak bir fark bulunmadı (p=0,197).

11. Remisyonda olan hastaların son bir yıldır steroid alan ve almayanlar arasında serum

magnezyum yönünden istatistiksel olarak bir fark bulunmadı (p=0,487).

12. Remisyonda olan hastaların son bir yıldır steroid alan ve almayanlar arasında serum

paratiroid hormon yönünden istatistiksel olarak bir fark bulunmadı (p=0,359).

13. Remisyonda olan hastaların son bir yıldır steroid alan ve almayanlar arasında serum

25(OH)D yönünden istatistiksel olarak bir fark bulunmadı (p=0,314).

62

14. Remisyonda olup son bir yıldır steroid alan hastaların serum sistatin C düzeyi

remisyonda olup son bir yıldır steroid almayan hastalara göre istatistiksel anlamlı olarak

daha yüksek bulundu (p=0,007).

15. Remisyonda olan hastaların son bir yıldır steroid alan ve almayanlar arasında idrar

sistatin C/kreatinin yönünden istatistiksel olarak bir fark bulunmadı (p=0,629).

16. Remisyonda olan hastaların son bir yıldır steroid alan ve almayanlar arasında idrar

protein/kreatinin yönünden istatistiksel olarak bir fark bulunmadı (p=0,461).

17. Remisyonda olup son bir yıldır steroid alan ve almayan hastaların idrar

kalsiyum/kreatinin yönünden aralarında istatistiksel olarak bir fark bulunmadı (p=0,859).

18. Remisyonda olan hastaların son bir yıldır steroid alan ve almayanlara göre kemik

dansitometrisi Z skoru yönünden aralarında istatistiksel olarak bir fark bulunmadı

(p=0,394).

19. Aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile remisyonda olup son bir yıldan beri steroid

kullanan hastaların ağırlık Z skoru yönünden aralarında istatistiksel olarak bir fark

bulunmadı (p=0,270).

20. Aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile remisyonda olup son bir yıldan beri steroid

kullanan hastaların boy Z skoru yönünden aralarında istatistiksel olarak bir fark bulunmadı

(p=0,926).

21. Aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile remisyonda olup son bir yıldan beri steroid

kullanan hastalar arasında vücut kitle indeksi (VKI) yönünden istatistiksel olarak anlamlı

fark bulundu (p=0,013).

22. Aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile remisyonda olup son bir yıldan beri steroid

kullanan hastaların hastalık süresi yönünden aralarında istatistiksel olarak bir fark

bulunmadı (p=0,564).

23. Aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile remisyonda olup son bir yıldan beri steroid

kullanan hastaların total steroid dozu yönünden aralarında istatistiksel olarak bir fark

bulunmadı (p=0,857).

24. Aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile remisyonda olup son bir yıldan beri steroid

kullanan hastaların serum kreatinin düzeyi yönünden aralarında istatistiksel olarak bir fark

bulunmadı (p=0,412).

63

25. Aktif nefrotik dönemde olan hastaların serum total kalsiyum düzeyi remisyonda olup

son bir yıldan beri steroid kullanan hastalara göre istatistiksel anlamlı olarak daha düşük

bulundu (p=0,010).

26. Aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile remisyonda olup son bir yıldan beri steroid

kullanan hastaların serum iyonize kalsiyumu yönünden aralarında istatistiksel olarak bir

fark bulunmadı (p=0,353).

27. Aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile remisyonda olup son bir yıldan beri steroid

kullanan hastaların serum inorganik fosfat yönünden aralarında istatistiksel olarak bir fark

bulunmadı (p=0,158).

28. Aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile remisyonda olup son bir yıldan beri steroid

kullanan hastaların serum alkalen fosfataz yönünden aralarında istatistiksel olarak bir fark

bulunmadı (p=0,715).

29. Aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile remisyonda olup son bir yıldan beri steroid

kullanan hastaların serum magnezyum yönünden aralarında istatistiksel olarak bir fark

bulunmadı (p=0,383).

30. Aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile remisyonda olup son bir yıldan beri steroid

kullanan hastaların serum paratiroid hormon yönünden aralarında istatistiksel olarak bir

fark bulunmadı (p=0,707).

31. Aktif nefrotik dönemde olan hastaların serum sistatin C düzeyi remisyonda olup son bir

yıldan beri steroid kullanan hastalara göre istatistiksel anlamlı olarak daha düşük bulundu

(p=0,015).

32. Aktif nefrotik dönemde olan hastaların serum 25(OH)D düzeyi remisyonda olup son

bir yıldan beri steroid kullanan hastalara göre istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek

bulundu (p=0,004).

33. Aktif nefrotik dönemde olan hastaların idrar protein/kreatinin oranı remisyonda olup

son bir yıldan beri steroid kullanan hastalara göre istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek

bulundu (p=0,000).

34. Aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile remisyonda olup son bir yıldan beri steroid

kullanan hastaların idrar sistatin C/kreatinin yönünden aralarında istatistiksel olarak bir

fark bulunmadı (p=0,404).

64

35. Aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile remisyonda olup son bir yıldan beri steroid

kullanan hastaların idrar kalsiyum/kreatinin yönünden aralarında istatistiksel olarak bir

fark bulunmadı (p=0,517).

36. Aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile remisyonda olup son bir yıldan beri steroid

kullanan hastaların kemik dansitometrisi Z skoru yönünden aralarında istatistiksel olarak

bir fark bulunmadı (p=0,754).

36. Kontrol grubunun ağırlık Z skoru remisyonda olup son bir yıldır steroid alan hastalara

göre istatistiksel anlamlı olarak düşük (p=0,026) görülürken remisyonda olup son bir yıldır

steroid almayan ve aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile aralarında istatistiksel fark

bulunmadı (p=0,152, p=0,156).

37. Kontrol grubunun boy z skorlaması ile remisyonda olup halen steroid alan, remisyonda

olup steroid almayan ve aktif nefrotik dönemde olan hastalar arasında istatistiksel fark

görülmedi (p= 0,534, p=570, p=0,613).

38. Kontrol grubunun VKI remisyonda olup son bir yıldır steroid alan hastalara göre

istatistiksel anlamlı olarak düşük (p=0,015) görülürken remisyonda olup son bir yıldır

steroid almayan ve aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile aralarında istatistiksel fark

bulunmadı (p=0,872, p=0,544).

39. Kontrol grubunun serum kreatinin düzeyi ile remisyonda olup halen steroid alan,

remisyonda olup steroid almayan ve aktif nefrotik dönemde olan hastalar arasında

istatistiksel fark görülmedi (p=0,833, p=0,238, p=0,330).

40. Kontrol grubunun serum total kalsiyum düzeyi ile remisyonda olup halen steroid alan

ve remisyonda olup son bir yıl içinde steroid almayan hastalar arasında istatistiksel fark

görülmez iken (p=0,818, p=0,328) aktif nefrotik dönemde olanlara göre daha istatistiksel

olarak anlamlıya yakın değerde yüksek bulundu ( p=0,055).

41. Kontrol grubunun serum iyonize kalsiyum değeri remisyonda olup son bir yıl içinde

steroid alamayan hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı değerde daha düşük bulunurken

(p=0,002), remisyonda olup halen steroid alan ve aktif nefrotik dönemde olanlar ile

aralarında istatistiksel fark görülmedi (p=0,230, p=0,945).

42. Kontrol grubunun serum fosfor düzeyi ile remisyonda olup halen steroid alan,

remisyonda olup steroid almayan ve aktif nefrotik dönemde olan hastalar arasında

istatistiksel fark görülmedi (p=0,863, p= 0,325, p=0,190).

65

43. Kontrol grubunun serum alkalen fosfataz değeri remisyonda olup son bir yıl içinde

steroid alamayan hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı değerde daha düşük bulunurken

(p=0,041), remisyonda olup halen steroid alan ve aktif nefrotik dönemde olanlar ile

aralarında istatistiksel fark görülmedi (p=0,487, p=0,745).

44. Kontrol grubunun serum magnezyum düzeyi remisyonda olup halen steroid alan ve

remisyonda olup son bir yıl içinde steroid almamış olan hastalara göre istatistiksel anlamlı

olarak daha yüksek bulunurken (p=0,028, p=0,05) aktif nefrotik dönemde olar ile

aralarında istatistiksel olarak fark görülmedi (p=0,076).

45. Kontrol grubunun serum paratiroid hormon düzeyi remisyonda olup halen steroid alan,

remisyonda olup son bir yıl içinde steroid almayan ve aktif nefrotik dönemde olan

hastalara göre istatistiksel anlamlı olarak düşük bulundu (p=0,002, p=0,000, p=0,006).

46. Kontrol grubunun 25(OH)D düzeyi remisyonda olup halen steroid alan ve remisyonda

olup son bir yıl içinde steroid almayan haastalara göre istatistiksel anlamlı olarak yüksek

(p=0,035, p=0,009) bulunmasına rağmen aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile

aralarında istatistiksel olarak fark görülmedi (p=0,437).

47. Kontrol grubunun serum sistatin C düzeyi remisyonda olup halen steroid alan hastalara

göre istatistiksel anlamlı olarak düşük (p=0,037) bulunmasına rağmen remisyonda olup

son bir yıl içinde steroid almayan ve aktif nefrotik dönemde olan hastalar ile aralarında

istatistiksel fark görülmedi (p=0,609, p=992).

48. Kontrol grubu ile remisyonda olup halen steroid alan, remisyonda olup son bir yıl

içinde steroid almayan ve aktif nefrotik dönemde olan hastalar arasında idrar sistatin

C/kreatinin oranı yönünden istatistiksel olarak fark görülmedi (p=0,781, p=383, p=683).

49. Kontrol grubu ile remisyonda olup halen steroid alan hastalar ve remisyonda olup son

bir yıl içinde steroid almayan hastalar arasında idrar protein/kreatinin oranı yönünden

aralarında istatistiksel fark görülmez iken (p=0,182, p=0,471) aktif nefrotik dönemdeki

hastalara göre idrar protein/kreatinin oranı istatistiksel anlamlı olarak düşük bulundu

(p=0,000).

50. Kontrol grubu ile remisyonda olup halen steroid alan, remisyonda olup son bir yıl

içinde steroid almayan ve aktif nefrotik dönemde olan hastalar arasında idrar

kalsiyum/kreatinin oranı yönünden istatistiksel olarak fark görülmedi (p=0,242, p=0,322,

p=0,098).

66

7. HASTA VE KONTROL GRUBUNA AİT VERİLER

SAĞLIKLI KONTROL GRUBUNA AİT VERİLER

Yaş Ağırlık Z skor

Boy Z skor

VKI Kre Ca İCa P ALP Mg PTH 25 (OH)D

Sistatin C

Idrar sistC/kre

Idrar prot/kre

Idrar Ca/kre

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21

10 10 3 7 12 2,5 5 3,5 2,5 11,5 5 9 12 2,3 7 4 3,2 12 2,5 6 5

-,76 -,09 -,30 ,65 -,60 -,40 -1,00 -1,00 -,30 ,60 -1,10 1,60 ,02 2,40 -1,02 -,20 -,05 -1,36 -1,14 ,53 -,81

-1,50 -,09 -,30 ,65 -,60 -,40 -1,00 -1,00 -,30 ,60 -1,10 1,60 ,02 2,40 -1,02 -,20 -,05 -1,36 -1,14 ,53 -,81

17,09 17,58 13,72 15,50 18,77 14,15 14,14 13,54 14,71 24,33 15,30 21,22 22,01 18,50 14,06 14,61 15,10 17,36 14,85 16,80 14,51

,60 ,50 ,40 ,60 ,50 ,40 ,30 ,20 ,30 ,60 ,40 ,20 ,50 ,30 ,40 ,30 ,30 ,40 ,30 ,40 ,40

8,4 10 10 11 10 9,5 10 10 10 10 10 9,6 9,1 10 9,1 9,2 8,5 9,9 10 10

1,18 1,20 1,05 1,20 1,15 1,25 1,10 1,27 1,21 1,25 1,22 1,28 1,21 1,12 1,07 1,18 1,25 1,20 1,10 1,21 1,20

5,50 5,90 5,30 4,90 5,30 4,60 3,80 5,20 4,50 5,40 4,50 5,10 4,40 3,90 4,80 4,60 4,60 4,40 4,20 4,80 5,90

591 444 708 653 503 462 324 243 436 787 497 743 689 250 405 475 379 375 396 500 542

3,90 2,20 2,30 2,30 2,10 2,40 2,40 2,30 2,10 2,10 2,10 2,10 2,20 1,90 2,30 2,00 2,50 2,30 2,00 2,20 1,90

21,11 31,93 29,35 26,91 43,64 30,72 13,11 8,71 17,89 48,25 17,69 18,70 44,40 22,52 22,82 43,06 19,42 34,29 17,13 22,00 22,07

46 318 23 135 210 100 184 262 181 252 114 132 152 192 177 180 156 170 284 161 121

,68 ,68 ,45 ,77 ,83 ,76 ,53 ,59 ,81 ,98 ,64 ,59 ,86 ,67 ,76 ,64 ,83 ,72 ,62 ,91 ,91

,63 ,64 1,95 1,20 ,80 . ,99 2,16 2,00 2,45 1,44 1,03 1,17 1,20 1,32 1,04 1,20 ,93 1,20 1,58 ,78

,12 ,11 ,20 ,13 ,13 . ,24 ,29 ,30 ,16 ,17 ,24 ,12 ,25 ,19 ,34 ,16 ,15 ,28 ,38 ,19

,06 ,31 ,04 ,19 ,16 . ,26 ,60 ,06 ,03 ,62 ,25 ,00 ,11 ,15 ,37 ,02 ,11 ,06 ,00 ,01

REMİSYONDA VE HALEN STEROİD ALAN HASTALARIN VERİLERİ

Yaş Ağırlık Z skor

Boy Z skor

VKI Steroid Dozu

Kre Ca İCa P ALP Mg PTH 25 (OH)D

Sistatn C

Idrar sistC/ Kre

Idrar prot/ kre

Idrar Ca/kre

BMD Z skor

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

8 6 4 5 5 4 3 5 11 11 8 7 7 12 12 7 8 10

,72 1,15 ,50 ,21 ,66 3,40 1,20 -,33 ,58 -,88 2,06 1,50 ,38 -1,91 ,60 1,44 ,34 -,76

-1,18 -,35 ,72 -,86 ,00 1,45 ,15 -,76 -1,50 -1,86 ,25 1,44 -,10 -2,10 -1,73 ,48 ,42 -1,20

20,83 19,13 16,46 17,69 17,15 20,20 18,45 15,99 24,50 18,94 21,64 18,33 17,08 16,04 25,99 19,51 16,48 16,57

3625 2552 2358 2264 4308 2679 3481 8652 10705 13126 8925 18402 20476 1518 18579 2773 2669 2029

,30 ,30 ,50 ,30 . ,30 ,40 ,40 ,50 ,50 ,40 ,40 ,40 ,40 ,40 ,40 ,40 ,30

10 10 10 10 9,6 9,8 10,6 10,1 10,4 10,3 9,2 9,7 10,2 9,3 10,1 10,6 9,8 10,1

1,20 1,18 1,13 1,22 1,16 1,21 1,22 1,25 1,24 1,15 1,24 1,16 1,20 1,16 1,19 1,24 1,28 1,31

5,3 4,2 4,3 4,8 3,9 4,9 4,8 4,5 4,2 5,0 4,1 4,9 5,6 5,9 4,6 5,9 4,6 5,0

537 547 543 507 403 359 391 552 665 361 351 478 350 783 563 938 619 603

2,0 2,0 1,9 2,0 2,1 2,3 2,3 1,9 2,2 2,1 2,2 2,0 2,2 1,9 1,9 1,8 2,0 2,0

29,5 18,0 90,1 96,8 120 81,0 21,7 4,5 34,6 23,3 38,6 46,9 83,6 62,8 77,6 103,3 43,6 42,9

203 115 96 146 114 127 177 75 143 150 164 152 94 88 98 188 103 95

,66 ,89 ,68 ,90 ,70 ,96 ,97 ,87 ,90 ,88 ,85 ,84 ,99 ,47 ,77 ,85 ,84 ,64

,25 ,10 ,23 ,05 ,05 ,07 ,18 ,23 ,05 ,08 ,09 ,05 ,11 ,23 ,05 ,23 ,23 ,08

46,00 23,00 19,00 3,00 4,00 20,00 32,00 38,00 5,00 14,00 18,00 7,00 12,00 22,00 9,00 11,00 13,00 27,00

21,3 29,7 7,2 ,30 ,00 3,6 18,9 20,5 ,40 2,8 8,9 8,7 12,3 9,9 15,6 1,3 9,5 15,2

-,71 -1,09 -2,27 -,52 -2,46 ,32 -1,18 -1,29 -,67 -,83 -1,11 -1,63 -,95 -2,64 -1,16 -2,17 ,39 2,00

67

REMİSYONDA VE SON BİR YILDIR STEROİD ALMAYAN HASTALARIN VERİLERİ

Yaş Ağırlık Z skor

Boy Z skor

VKI Steroid Dozu

Kre Ca İCa P ALP Mg PTH 25 (OHD

Sistatin C

Idrar sistC/ kre

Idrar prot/ kre

Idrar Ca/kre

BMD Z skor

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

11 7 6 5 4 6 6 5 6 8 5 6 6 8 10 7 7 5 10 8 8 9 12 11

-1,02 -,04 -,19 -,78 2,80 ,03 1,75 1,77 -,21 -,01 ,62 -,81 -1,42 -,20 -,96 ,84 3,55 ,10 -,56 2,70 -,52 -,88 -,66 1,17

,33 ,28 ,00 -1,63 ,93 ,08 1,15 ,30 ,52 ,50 ,28 -,87 -1,50 ,00 -,56 1,05 1,75 -,19 ,24 1,52 ,08 -,20 -1,15 -1,69

15 15 14 15 22 15 18 12 14 15 17 14 14 15 14 16 21 16 15 22 14 15 17 26

4047 5205 3907 3535 4424 5124 2198 3446 8120 19923 2343 2972 2522 2672 7825 9409 13393 3393 3115 2312 4635 3764 8172 3722

. ,40 ,40 ,50 ,40 ,40 ,40 ,30 ,40 ,50 ,40 ,30 ,50 ,40 ,50 ,50 ,40 ,30 ,40 ,50 ,50 ,50 ,50 ,50

10,4 9,8 9,8 10,2 9,9 10 9,6 10,4 10,3 10,1 10,6 10,6 9,7 10,1 10,6 10,9 10,4 9,9 10 10 10,3 10,8 10 9,9

. 1,2 1,2 1,2 1,3 1,2 1,2 1,2 1,3 1,2 1,1 1,2 1,2 1,3 1,3 . 1,4 1,2 1,2 1,2 1,2 1,3 1,2 1,2

4,7 4,9 5,3 4,8 4,8 5,4 5,1 5,8 4,7 4,1 4,4 5,0 5,2 4,5 5,0 5,0 5,4 4,7 4,5 4,8 7,0 5,0 5,2 4,9

850 470 477 600 739 519 615 738 473 406 313 1028 506 565 519 596 601 472 942 621 467 431 625 779

1,9 2,0 2,2 2,1 2,1 1,9 2,0 2,2 2,1 2,1 2,4 1,9 1,9 2,2 2,0 2,1 1,9 2,1 2,1 2,1 2,1 2,0 2,1 2,3

32,9 36,8 67,1 37,5 25,8 14,7 46,3 31,3 34,7 28,2 21,5 28,4 24,2 67,9 69,9 60,9 51,5 76,6 58,9 69,3 121 34,0 61,7 49,0

126 136 131 171 121 97 118 277 71 72 206 47 89 158 32 124 54 170 81 53 30 236 50 63

,77 ,68 ,80 ,84 ,83 ,63 ,77 ,80 ,81 ,72 ,63 ,70 ,88 ,50 ,23 ,33 ,34 ,76 ,51 ,67 ,70 ,67 ,75 ,98

,83 2,73 1,39 1,67 ,41 ,45 ,49 ,89 ,68 ,54 1,27 1,07 3,37 7,28 ,32 ,75 ,63 2,11 11,0 1,36 3,07 ,74 1,02 ,51

,18 ,19 ,10 ,14 ,20 ,15 ,15 ,19 ,19 ,12 ,14 ,15 ,12 ,16 ,11 ,15 ,16 ,16 ,09 ,09 ,16 ,17 ,15 ,11

,03 ,18 ,12 ,06 ,03 ,02 ,05 ,05 ,02 ,10 ,27 ,10 ,05 ,02 ,19 ,04 ,01 ,12 ,33 ,20 ,03 ,04 ,12 ,07

-1,94 ,07 -,65 -2,07 -1,17 -,35 ,25 -,25 -1,36 -1,13 -1,13 -,47 -1,24 -,91 -1,36 . ,58 -,94 -1,41 -,21 ,00 -,74 -,10 -,42

AKTİF NEFROTİK DÖNEMDE OLAN HASTALARIN VERİLERİ

Yaş Ağırlık Z skor

Boy Z skor

VKI Steroid Dozu

Kre Ca İCa P ALP Mg PTH 25 (OH)D

Sistatin C

Idrar sistC/kre

Idrar prot/ kre

IdrCa/kre

BMD Z skor

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

7 8 8 11 4 8 6 7 8 2 4 9 6 11 7 4 8 6 8 10 5 3 6 7 4 1,5 4

,38 3,10 -,52 -,05 -,80 ,65 ,29 -,07 -1,10 ,00 ,06 -,37 ,90 -2,79 1,18 1,17 -,62 -,39 -,08 -,22 1,67 ,10 1,60 ,80 ,81 ,07 ,04

-,48 ,50 -1,10 -,39 -1,60 1,22 -,38 ,70 -2,20 ,00 -,10 ,16 ,19 -5,70 ,70 -,83 -1,35 -1,00 -1,27 -,24 ,67 -1,10 ,87 ,67 ,72 2,31 -,10

17,6 25,4 16,2 19,1 15,8 15,5 16,9 14,4 15,3 16,1 15,8 15,2 17,9 17,0 17,5 19,4 16,0 16,2 17,9 17,3 19,5 18,2 18,0 17,2 17,2 14,0 15,7

442 3932 14849 5774 4971 4124 4391 6261 9669 11542 7341 13613 12412 3282 2813 10888 11301 3494 18860 2687 3162 20825 4017 1332 4544 3417 12769

,20 ,50 ,30 ,40 ,20 ,30 ,90 ,20 ,30 ,50 ,10 ,80 ,30 ,30 ,30 ,30 ,20 ,30 ,30 ,20 ,30 ,40 ,40 ,30 ,40 ,40 ,40

10,2 9,60 9,50 9,40 10,0 9,80 8,90 8,50 9,70 10,5 8,30 7,09 8,00 10,2 10,2 10,0 9,00 10,2 9,90 9,00 9,70 8,90 10,6 9,40 10,4 10,4 10,2

1,24 ,93 1,18 1,27 1,20 1,22 1,24 1,07 1,15 ,85 1,13 1,14 1,20 1,24 1,01 1,26 . 1,32 1,31 1,23 1,18 1,08 1,24 1,21 1,31 1,26 1,31

6, 5,8 4,7 4,9 5,4 5,7 3,5 4,4 4,0 4,4 5,9 7,8 5,1 5,4 6,6 5,1 5,0 5,2 3,7 5,3 5,2 4,3 5,1 5,2 4,0 5,7 4,9

501 455 438 664 445 286 385 250 201 372 413 459 522 567 590 410 999 420 696 842 270 588 640 334 579 761 725

2,6 2,4 2,0 1,9 2,0 2,3 2,2 1,9 2,2 2,3 2,4 2,1 1,8 2,0 1,9 2,2 2,1 1,9 1,8 2,1 2,1 2,0 2,0 2,0 2,0 2,1 2,1

26,6 28,4 75,6 33,3 26,9 25,2 126 31,2 100 56,7 32,1 23,1 19,7 90,2 80,3 27,0 81,1 64,2 103 65,6 33,0 67,1 36,3 40,1 43,3 32,0 60,3

195 219 166 207 292 360 284 60 282 295 191 310 66 200 85 100 247 160 75 92 159 180 81 203 104 210 218

,74 ,81 ,89 ,78 ,67 ,77 2,62 ,33 ,41 ,71 ,86 ,73 ,84 ,76 ,60 ,78 ,29 ,82 ,63 ,36 ,64 ,72 ,73 ,78 ,59 ,86 ,85

1,75 1,29 1,28 2,34 1,01 38,9 7,54 1,20 ,67 ,78 1,68 1,97 1,01 ,81 ,90 1,58 4,69 ,78 4,81 4,12 ,80 ,85 4,60 ,78 ,77 ,75 ,79

,27 ,24 1,47 ,71 ,23 ,51 ,35 5,98 ,65 ,25 15,8 ,25 9,32 ,23 ,31 4,06 8,55 1,01 ,61 ,51 3,18 ,37 13,3 ,23 ,39 ,30 ,54

,12 ,03 ,06 ,02 ,06 2,8 ,14 ,02 ,18 ,04 ,00 ,25 ,01 ,02 ,09 ,00 ,29 ,06 ,15 ,00 ,02 ,01 ,24 ,04 ,06 ,01 ,04

-,48 -1,20 -,72 -1,49 -1,44 -,75 ,64 -,53 -2,59 -1,44 -,81 ,01 -2,53 -1,78 -1,01 -1,72 -,94 -,76 -1,58 ,28 -,11 -1,78 -,80 -1,01 -2,88 -1,22 -,96

68

8. KAYNAKLAR

1. Holmberg C, Tryggvason K, Kestila MK, Jalanko HJ. Glomerular disease. In: Pediatric

Nephrology, Avner E, Eds. 5th

Edition, New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2004: 501-664.

2. Eddy AA, Symsons JM. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet, 2003; 362:629-639.

3. Clark AG, Barratt TM. Steroid responsive nephrotic syndrome. Barratt TM, Avner ED, Harmon

WE, Lipincott Williams and Wilkins, Baltimore. Pediatr Nephrol 4th Ed, 1999; 731-748.

4. Niaudet P. Steroid resistant idiopathic nephrotic syndrome. Barratt TM, Avner ED, Harmon WE, Lipincott Williams and Wilkins, Baltimore. Pediatr Nephrol 4th Ed, 1999; 749-764.

5. Cotran RS, Kumar V, Robbins S. Robbins Pathologic Basis of Disease 5th Ed. Cotran RS, Kumar

V, Robbins S, WB Saunders, Philadephia, The Kidney, 1994; 927-989.

6. Eddy AA, Symons JM. Nephrotic syndrome in childhood . Lancet, 2003; 362: 629-639

7. International Study of Kidney Disease in Children. Nephrotic syndrome in children : Prediction of

histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. Kidney Int, 1978; 13:159-165.

8. American College of Rheuomatology. Task force on osteoporosis guidelines. Recommendation for

prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Rheum, 1996; 39(11): 1791-1801.

9. Adachi JD, Olszynski WP, Hanley DA. Management of corticosteroid-induced osteoporosis.

Semin Arthritis Rheum, 2000; 29(4): 228-251.

10. Canalis E. Clinical Review. Mechanisms of glucocorticoid action in bone: İmplications to glucocorticoid-induced osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab, 1996; 81(10): 3441-3447.

11. Malluche HH, Goldstein DA, Massry SG. Osteomalacia and hyperparathyroid bone disease in

patients with nephrotic syndrome. J Clin Invest, 1979; 63:494-500.

12. Sierra RI, Specker BL, Jimenez F, Cruz C, Pedraza-Chaverri J. Biochemical bone markers, bone mineral content and bone mineral density in rats with experimental nephrotic syndrome. Ren

Fail, 1997; 19:409-424.

13. Goldstein DA, Haldimann B, Sherman D, Norman AW, Massry SG. Vitamin D metabolites and calcium metabolism in patients with nephrotic syndrome and normal renal function. J Clin

Endocrinol Metab, 1981; 52: 116-121.

14. Reid IR. Corticosteroid-induced osteoporosis. Bailliere’s Clin Endoc Met, 2000; 14(2): 279-289.

15. Cathcart H.M, Huang R, Lanham I.S, Corder E.H. Cystatin C as a risk factor for Alzheimer

disease. Neurology, 2005; 64.755-757.

16. Hamil K, Liu Q, Sıvashanmugam P, Yenugu S, Saundararajan R, GrossmanG. Cystatin 11: a new member of the cystatin type 2 family. Endocrinology, 2002; 143(7): 2787-2796.

17. Newman D. More on cystatin C. Clin Chem. 1999; 371: 137-144.

18. Bökenkamp A, Vijk J, Lentze M, Stoffel-Wagner B. Effect of corticosteroid therapy on serum

69

cystatin C and beta 2-microglobulin concentrations. Clin Chem, 2002; 1123-1126.

19. Chu SC, Wang CP, Chang YH, Hsieh YS, Yang SF, SU JM. Increased cystatin C serum

concentrations in patients with hepatic disease of various severites. Clin Chim Acta, 2004; 341: 133-138.

20. Mussap M, Ruzzante N, Varagnolo M, Plebani M. Quantitative automated particle-enhanced

immunonepholometric assay for the routinary measurement of human cystatin C. Clin Chem Lab

Med, 1998; 36(11): 859-865.

21. Bökenkamp A, Domanetzki M, Zink R, Schumann G, Byrd D, Brodehl J. Cystatin C serum concentration underestimate glomerular filtration rate in renal transplant recipients. Clin Chem, 1999; 45: 1866-1868.

22. Lerner U.H, Johansson L, Ransjö M, Rosenquist J.B, Reinholt F.P, Grubb A. Cystatin C, an

inhibitor of bone resorption produced by osteoblasts. Acta Physiol Scand. 1997, 161:81-92.

23. Kher KK. Nephrotic syndrome. In: Clinical Pediatric Nephrology, Kher KK Eds. 1st Edition, New York: McGraw-Hill Inc, 1992: 137-174.

24. Chesney R. The changing face of childhood nephrotic syndrome. Kidney, 2004; 66: 1294-1302.

25. Martin AN, Edelmann CM, Berstein J, Barnett H. The nephrotic syndrome. In: pediatric Kidney

Disease, Edelman CM Eds. 2 nd Edition, Boston: Little Brown and Company, 1992: 1274-1290.

26. Kher KK. Nephrotic syndrome. In: Clinical Pediatric Nephrology, Kher KK Eds. 1st Edition, New York: McGraw-Hill Inc, 1992: 137-174.

27. Troyanov S, Wall CA, Miller JA, Scholey JW, Cattran DC. Idiopathic membranous

nephropathy: Definition and relevance of a partial remission. Kidney Int, 2004; 66(3): 1199-1205.

28. Schwarz A. New aspects of the treatments of nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol, 2001; 12:44-47.

29. Habashy D, Hodson EM, Craig JC. Interventions for steroid-resistant nephrotic syndrome: A

systemetic review. Pediatr Nephrol, 2003; 18: 906-912.

30. Kaysen GA, Gambertoglio J, Felts J, Hutchhinson FN. Albumin synthesis, albuminuria and hyperlipidemia in nephrotic patients. Kidney Int, 1987; 31: 1368-1376.

31. Muls E, Rosseneu M, Daneels R, Schurgers M, Boelaert J. Lipoprotein distrubition and

composition in the human nephrotic syndrome. Atherosclerosis, 1985; 54(2): 225-237.

32. Thabet MA, Salcedo JR, Chan JC. Hyperlipidemia in childhood nephrotic syndrome. Pediatr

Nephrol, 1993; 7(5): 559-566.

33. Olbricht CJ, Koch KM: Treatment of hyperlipidemia in nephrotic syndrome: time for a change? Nephron, 1992; 62 (8): 125-129.

34. Appel G. Lipid abnormalites in renal disease. Kidney Int, 1991; 39(1):169-183.

35. Gulati S, Sharma AP, Sharma RK, Gupta A, Gupta RK. Do current recommendations for

kidney biopsy in nephrotic syndrome need modifications? Pediatr Nephrol, 2000; 83(1): 45-51.

36. International Study of Kidney Disease in Children. Nephrotic syndrome: prediction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. Kidney İnt, 1978; 13: 159-165.

70

37. Flister D, Zurbruggen I, Mutschler E. Coadministration of albumin and furosemide in patients

with the nephrotic syndrome. Kidney İnt, 1999; 55: 629-634.

38. Hodson EM, Knight JF, Willis NS, Craig JC. Corticosteroid therapy in nephrotic syndrome : a meta-analysis of randomised controlled trials. Arc DİS Child, 2000; 83(1): 45-51.

39. Ehrich JC, Brodehl J. Long versus standart prednisone therapy for initial treatment of idiopathic

nephrotic syndrome in children: Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische Nephrologie. Eur J Pediatr,

1993; 152(4):357-361.

40. Ksiazek J, Wyszynska T. Short versus long initial prednisone treatment in steroid-sensitive

nephrotic syndrome in children. Acta Pediatr, 1995; 84(8): 889-893.

41. Ekka BK, Bagga A, Srivastava RN. Single-versus divided-dose prednisolone therapy for relapses of nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol, 1997; 11(5):597-599.

42. Filler G. Treated of nephrotic syndrome in children and controled trials. Nephrol Dial Transplant,

2003; 18(suppl 6): 75-78.

43. Kher KK. Nephrotic syndrome. In: Clinical Pediatric Nephrology, Kher KK Eds. 1st Edition, New York: McGraw-Hill Inc, 1992: 137-174.

44. Report of Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische Nephrologie. Cyclophoshamide treatment of

steroid dependent nephrotic syndrome: comparison of eight week 12 cours. Arch Dis Child, 1987; 62(11): 1102-1106.

45. Rennert WP, Kala UK, Jacobs D, Goets S, Verhaart S. Pulse cyclophoshamide for steroid-

resistant focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol, 1999; 13(2): 113-116.

46. Meyrier A. Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporine A. J Nephrol, 1997; 10(1): 14-24.

47. Loeflfer K, Gowrishankar M, Yui V. Tacrolimus therapy in pediatric patients with treatment-

resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol, 2004; 19: 281-287.

48. Briggs WA, Choi MJ, Scheel PJ. Successful mycophenolate mofetil treatment of glomerular disease. Am J Kidney Dis, 1998; 31:213-217.

49. Cartwrig ME, Jaenke RS. Effects of daitary protein and captopril on glomerular permeselectivity

in rats with unilateral nephrectomy. Lab Invest, 1988;59(4):492-499.

50. Remuzzi A, Perticucci E, Ruggenenti P, Mosconi L, Lımonta M, Remuzzi G. Angiotensin converting enzyme inhibition improves glomerular size-selectivity in IgA nephropathy. Kidney Int, 1991; 39 (6): 1267-1273.

51. Vogt BA, Avner ED. Conditions particularly associated with proteinuria. Berhman RE, Kligeman

RM, Jenson HB, Saunders. Philedelphia. Nelson Texbook of Pediatrics 17 th

Ed. 2004; 1751-1757.

52. Orcel P, Krane SM. Secondary osteoporosis and glucocorticoid-induced osteoporosis. Ann Med

Interne, 2000; 151(6): 497-503.

53. Reid I. Corticosteroid-induced osteoporosis. Hosking D, Ringe J (Eds). Treatment of metabolic bone disease. Management strategy and drug therapy. Martin Dunitz Ltd. London, 2000: 187-201.

54. Buckwalter J A, Glimcher M J, Cooper R R. Bone biology part I. Bone Joint Surg, 1995; 77:

1256.

55. Junqueira C L, Carneiro J, Kelley R O. Kemik. Çeviri: Aytekin Y, Temel Histoloj. 7. Baskı,

71

İstanbul : Barış kitabevi, 1993 :170-195.

56. Göksoy T. Osteoporozda tanı ve tedavi. 1. Baskı, İstanbul: Bilmedya Grup, 2000.

57. Atik O Ş. Osteoporoz. 1. Baskı, Ankara: Meteksan, 1998.

58. Buckwalter J A, Glimcher M J, Cooper R R. Bone biology part I. J Bone joint Surg, 1995; 77:

1277.

59. Allolio B. Risk factors for hip fracture not related to bone mass and their therapeutic implications. Osteoporosis Int, 1999; 9(2): 9-16.

60. Alpar K E. Temel Bilimler. Ortopedi İlkeleri ve Uygulamaları. Çeviri editörü: Ege R. 1. Baskı,

Ankara: Yargıçoğlu, 1980.

61. Stevenson J A, Marsh M S. Osteoporosis Atlases. 2th Ed, New York: Parthenen Publishing Group, 2000.

62. Birdwood G. Osteoporotic bone. Papapoulus S.E, Lips P, Pols H.A.P(Eds): Understanding

osteoporosis and its treatment. New York, 1996: 37-56.

63. Comston J. The pathogenesis of osteoporosis. Arden NG and Spector TD(Eds): Osteoporosis Illustrated. London, 1998:17-35.

64. Cooper C. Femoral neck bone density and fracture risk. Osteoporosis Int, 1999; 9(3): 24-26.

65. Bone structur. Erişim: (http:/training.seer. canser.gov/module-anatomy/images/bone). Erişim

tarihi: 24.12.2004.

66. Beck-Jensen JE, Kollrup G, Sorensen HA. A single measurement of biochemical markers of bone turnover has limited utility in the individual person. Scand J Clin Lab Invest, 1997; 57(4): 352-359.

67. Delmas PD. Markers of bone formation and resorption. In : Favus MJ. Primer on the metabolic

bone disease and disorders of mineral metabolism. Lippincott-Raven. Philadelphia, 1993:108-112.

68. Dequerker J, Mundy GR. Metabolic bone dissease. In: Klippel JH, Dieppe PH. Rheumatol, London, 1998; 8(34): 1-12.

69. Eastel R, Blumson A. The value of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. J

Rheumatol, 1997; 24(6): 1215-1217.

70. Szulc P, Seeman E, Delmas PD. Biochemical measurement of bone turnover in children and adolescents. Osteoporosis Int. 2000;11(4): 281-294.

71. Garnero P, Delmas PD. New developments in biochemical markers for osteoporosis. Calcif Tissue

Int, 1996; 59:2-9.

72. Wats N B. Clinical utility of biochemical markers of bone turnover. Applications for osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am, 1998; 27: 303-323.

73. Riggs B L, Melton L J. Involutional osteoporosis. N Eng J Med, 1996; 314: 1676-1686.

74. Seibel M J. Biochemical markers of bone remodeling. Endocrinol Metab Clin North Am, 2003; 32:

83-113.

75. Seibel M J, Robins S P, Bilezikian J P. Biochemical markers of bone metebolism. Becker K L.

Principles and Practice of Endocrinology and matabolism. 3th Ed, Philadelphia: Lippincott Publishers, 2002: 548:54-556.

72

76. Bıyıklı N, Emre S, Şirin A, Ilmay B. Biochemical bone markers in nephrotic children. Pediatr

Nephrol, 2004; 19:869-873

77. Köseoğlu M. Mineral ve kemik metabolizması. Çeviri editörü: Aslan D. Tietz Klinik Kimyada

Temel İlkeler 1. Baskı, Ankara, 2005: 795-821.

78. Nishizawa Y, Nakabura T, Ohata H, Kushida K, Gorai I. Guidelines on the use of biochemical bone markers in osteoporosis. J Bone Miner Metab, 2001; 19: 228-344.

79. Robins S P, Duncan A, Wilson N, Evans B J. Standardization of pyridinium crosslinks,

pyridinolin and deoxypyridinoline, for use as biochemical markers of kollagen degradation. Clin

Chem, 1996; 42:1621-1626.

80. Delmas P D, Eastel R, Garnero P. The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. Osteoporosis, 2000; 6:2-17.

81. Waelchline R, Beerli C, Meigel H, Revesz L. First total synthesis of the bone resorption markers

deoxypyridinoline and hydroxypyridinolidine. Bioorg Med Chem Lett, 1997; 7: 2831-2836.

82. Hannon R A, Clowes J A, Eagleton A C, Hdari A A. Clinical performance of immunoreactive tartarate resistant acid phosphatase isoform 5b as a markers of bone resorption. Bone, 2004; 34: 187-194.

83. Woitge HW, Scheidt-Nave C, Kissling C. Seasonal variation of biochemical indexes of bone

turnover: results of a population-based study. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83(1):68-75.

84. Yoshimura N, Hashimato T, Skata K. Biochemical markers of bone turnover and bone loss at the lumbar spina and femoral neck: The Taiji study. Calcif Tissue Int, 1999; 65(3): 198-202.

85. Gökçe-Kutsal Y. Osteoporoz. 1. Baskı, Ankara, Güneş Kitabevi, 2001.

86. Francis L, shults J, Rita M, Babette S, Mary B. Vitamin D insufficiency in steroid-sensitive

nephrotic syndrome in remission. Pediatr Nephrol, 2005; 20:56-63.

87. Alexandra C. Diagnosis and treatment of osteoporosis. Current Opin Rheumatol, 1995; 7(3):240-242.

88. Blake GM, Herd RJ, Patel R, Fogelman I. The effect of weight change on total body dual-energy

X-ray absorbtiometry: Result from a clinical trial. Osteoporos Int. 2000; 11(10): 832-839.

89. Cameron JR, Sorenson JA. Measurement of bone mineral in vivo: an improved method. Science, 1963; 142:230-232.

90. Chausmer AB. Bone density measurement techniques in the diagnosis and management of

osteoporosis. JSC Med Assoc, 2001; 97(3):102-105.

91. Eastell R. Assesment of bone density and bone loss. Osteoporosis Int Suppl, 1996; 2: 3.

92. Finkelstein JS, Cleary RL, Butler JP. A comparison of lateral versus anterior-posterior spine dual energy x-ray absorptiometry for the diagnosis of osteopenia. J Clin Endocrinol Metab, 1995; 78: 724-730.

93. Jones HJ, Peters K, Morgan DB, Coles GA, Mallick NP. Observations on calcium metabolism in

the nephrotic syndrome. Q J Med, 1967; 36: 301-320.

94. Goldstein DA, Haldimann B, Sherman D, Norman AW, Massry SG. Vitamin D metabolites and calcium D metabolism in patients with nephrotic syndrome and normal renal function. J Clin

73

Endocrinol Metab, 1981; 52:116-121.

95. Chesney RW, Mazess RB, Rose P, Jax DK. Effect of prednisone on growth and bone mineral content in childhood glomerular disease. Am J Dis Child, 1978; 132: 768-772.

96. Lukert BP, Raisz LG. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management. Ann

Intern Med, 1990; 112:352-364.

97. Morrison NA, Shine J, Fragonas JC. 1,25 Dihydroxyvitamin D responsive element and glucocorticoid repression in the osteokalcin gene. Science, 1989; 246:1158-1161.

98. Van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis:

A meta- analysis. Osteoporos İnt, 2002; 13:777-787.

99. Laan RF, Van Rjel PL, Van de Putte LB, Van Erning LJ, Van’t Hof MA, Lemmens JA. Low-dose prednisone induces rapid reversible axial bone loss in patients with rheumatoid arthritis: randomized, controlled study. Ann Intern Med, 1994; 119:963-968.

100. Leonard M, Feldman H, Shults J, Zernel B, Fotser B, Stallings V. Long-term, high-dose

glucocorticoids and bone mineral content in childhood glucocorticoid-sensitive nephrotic syndrome. N Engl J Med. 2004; 351: 868-875.

101. Khosla S. Minireview: The OPG/RANKL/RANK system. Endocrinology, 2001; 142: 5050-5055.

102. Huang JP, Bai KM, Wang BL. Vitamin D and calcium metabolism in children with nephrotic

syndrome of normal renal function. Chin Med J (engl). 1982; 105:828-832.

103. Goldstein DA, Haldimann B, Sherman D, Norman AW, Massry SG. Vitamin D metabolites and calcium metabolism in patient with nephrotic syndrome and normal renal function. J Clin

Endocrinol Metab, 1981; 52: 116-121.

104. Prummel MF, Wiersinga WM, Lips P, Sanders GTB, Saerwein HP. The course of biochemical parameters of bone turnover during treatment with corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab, 1991; 72: 382-386.

105. Saag KG. Glucocorticoid-indused osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am. 2003; 32: 135-

157

106. Leonard MB, Zemel BS. Current concepts in pediatric bone disease. Pediatr Clin North Am,

2002; 49: 143-173.

107. Kano K, Hoshi M, Nishikura K, Yamada Y, Arisaka O. Skeletal effects of short-term prednisolone therapy in children with steroid-responsive nephrotic syndrome. Clin Exp Nephrol, 2001; 5: 40-43.

108. Baron R, Neff L, Louvard D, Courtoy J. Cell-mediated extracellular acidification and bone

lokalisation of a 100-kD lysosomal membrane proteine at osteoclast ruffled border. J Cell Biol, 1985; 101:2210-2222.

109. Delaisse J.M, Boyde A, Maconnachie E, Ali NN, Sear C.H, Eeckhout Y, Vaes G, Jones S.J.

The effects of inhibitors of cysteine-proteinases and collagenase on the resorptive activity of isolated osteoclasts. Bone, 1987; 305-313.

110. Delaisse J.M, Leden P, Eeckhout Y, Vaes G. Cysteine proteinases and bone resorption. İn :V.

Turk. Cysteine Proteinases and their Inhibitors, 1986 ; 259-268.

111. Eeckhout Y, Delaisse J.M, Leden P, Vaes G. The proteinases of bone resorption. In: V. Glauer. The Control of Tissue Damage, 1988; 297-313.

74

112. Gowen M, Mundy G.R. Actions of recombinant interleukin 1, interleukin 2 and interferon- γ on bone resorption in vitro. J İmmunol, 1986; 136: 2478-2482.

113. Newman DJ, Thakkar H, Edwards RG, Wilkie M, White T, Grubb AO, Price CP. Serum

cystatin C measured by automated immunoassay: amore sensitive marker of changes in GFR than serum creatinine. Kidney İn,. 1995: 47(1): 312-318.

114. Palsdottir A, Abrahamson M, Thorsteinsson L, Olafsson I, Grubb A, Jensson O. Mutation in

cystatin C gene causes heeditary brain haemorrhage. Lancet, 1988; 603-604.

115. Ghiso J, Pons-Estel B, Frangione B. Hereditary cerebral amyloid angiopathy; the amyloid fibrils contain a protein which is a variant of cystatin C, an inhibitor of lysozomal cystein proteases. Biochem Biopsy Res Common, 1986; 136(2): 548-554.

116. Ekiel I, Abrahamson M. Folding-releated dimerization of humman cystatin C. Am Soci Biochem

Mol Bio, 1996; 271(3): 1314-1321.

117. Human cystatin C. Erişim: (http://www.hytest.fi/high-lights 22.php) Erişim tarihi:12.12.2005.

118. Cimerman N, Brguljan PN, Krasovec M, Suskovic S, Kos J. Serum cystatin C, a potent inhibitor of cystaine proteinases, is elevated in astmatic patients. Clin Chim Acta. 2000; 300: 83-95.

119. Grubb A, Simonsen O, Sturfelt G, Truedsson L, Theysell H. Serum concentration of cystatin C, factor D and D beta 2- microglobulin as measure of glomeruler filtration rate. Acta med scand.

1985; 218(5): 499-503.

120. Ciğerli Ş, Çoruhlu A, Eren N, Serin . Glomeruler filtrasyonu değerlendirilmesinde cystatin C ve

beta 2 mikroglobulinin yeri. 1.Ulusal Klinik Biyokimya Kongresi Bildirileri. 2000.

121. Kyshe-Andersen J, Schmidt C, Nordin G, Andersson B, Nilsson-Ehle P, Lindstrom V, Grubb A. Serum cystatin C, determined by a rapid, automated particle-enhanced turbidimetric method, is a better marker than serum creatinine for glomeruler giltration rate. Clin Chem, 1994; 40:1921-1926.

122. Grubb A,Abrahamson M, Olafsson I, Trojnar J, Kasprzykowska R, Kaspryzkowski F,

Grzonka Z. Syntesis of cystatin proteinase inhibitors structurally based on the proteinase interacting N-terminal region of human cystatin C. Biol Chem Hoppe Seyler, 1990; 371.137-144.

123. Oberbauer R, Nenov V, Wedekam C, Hass M, Szekers T, Mayer G. Reduction in mean

glomerular pore size coincides with the development of large shunt pores in patient with diabetic nephropathy. Nephrology, 2001; 9:49-55.

124. Filler G, Bökenkamp A, Hofmann W. Cystatin C as a marker of GFR- history, indications and

future research. Clin Biochem, 2005; 38:1-8.

125. Grubb A. Diagnostic value of analysis of cystatin C and protein HC in in biological fluids. Clin

Nephrol, 1992; 20-27.

126. Newman DJ, Thakkar H, Edwards RG, Wilkie M, White T, GrubbAO, Price CP. Serum cystatin C measured by automated immunoassay: a more sensitive marker of changes in GFR than serum creatinine. Kidney Int, 1995; 47:312-318 .

127. Seco M.L, Rus A, Sierra M, Caballero M, Borque L. Determination of serum cystatin in

patients with essential hypertension. Nephron, 1999; 81: 446-447.

128. Demott W. Laboratory Test Handbook 5th Ed, Ohio: Lexi Company. 1994.

129. Thielemans N, Lauwerys, Bernard A. Competition between albumin and low-moleculer-weight

75

proteins for renal tubuler uptake in experimental nephropathies. Nephron, 1994; 66:453-458.

130. Tkaczyk M, Nowicki M, Lukamowicz J. İncreased cystatin C concentration in urine of nephrotic

children. Pediatr Nephrol, 2004; 19: 1278-1280.

131. Takuwa S, Ito Y, Ushijima K, Uchida K. Serum cystatin C values in children by age an their fluctuation during dehydration. Pediatr Int, 2002; 44: 28-31.

132. Neyzi O, Binyıldız P, Alp H. Türk çocuklarında büyüme –gelişme normları I. Tartı ve Boy değerleri.

İst Tıp Fak Mec (Suppl) 1978; 41: 74.

133. ANONYMOUS: The primary nephrotic syndrome in children : Identification of patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisone. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. J Pediatr, 1981; 98 : 561-564.

134. Bak M, Serdaroğlu E, Güçlü R. Prophylactic calcium and vitamin D treatments in steroid-treated

children with nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol, 2006; 21:350-354.

135. Freundlich M, Bourgoigne J, Zilleruelo G, Jacob A, Canterbury J, Strauss J. Bone Modulating Factors in Nephrotic Children with Normal Glomerular Filtration Rate. Pediatrics, 1985; 76: 280-285.

136. Hegarty J, Mughal Z, Adams J, Webb N. Reduced bone mineral density in adults treated with

high-dose corticosteroids for childhood nephrotic syndrome. Kidney İnternationa,. 2005; 68: 2304-2309.

137. Lande M, Gullion C, Hogg R, Gauthier B, Shah B, Leonard M, Felix M, Nash M, Roy S,

Strife F, Arbus G. Long versus standard initial steroid therapy for children with the nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol, 2003; 18: 342-346.

138. Freunlich M, Bourgoignie J, Zilleruelo G, Abital C, Canterbury J, Strauss J. Calcium and

vitamin D metabolism in children with nephrotic syndrome. J Pediatr, 1986; 108: 383-387.

139. Freunlich M, Bourgoignie J, Zilleruelo G. Bone modulating factors in nephrotic children with normal glomerular filtration rate. Pediatrics, 1985; 76:280.

140. Alon U, Chan CJM. Calcium and vitamin D metabolism in nephrotic syndrome. Int J Pediatr

Nephrol. 1983; 4:115.

141. Goldstein DA, Haldimann E, Sherman D. Vitamin D metabolites and calcium metabolism in patients with nephrotic syndrome and normal renal function. J Clin Endocrinol Meta, 1981; 52:116.

142. Tessitore N, Bonucci E, D’Angelo A. Bone histology and calcium metabolism in patient with

nephrotic syndrome and normal or reduced renal function. Nephron 1984; 37:153.

143. Vincenti F, Hattner R, Amend WJ. Decreased seconder hiperparathyroidism in diabetic patients receiving hemodialysis. JAMA, 1981; 245:930.

144. Alon U, Chan JCM. Calcium and vitamin-D metabolism in nephrotic syndrome. Int J Pediatr

Nephrol, 1983; 4:115-118.

145. Chesney RW, Hamstra AJ, Rose P. Effects of prednisone on growth and bone mineral content in childhood glomeruler disease. Am J Dis Child, 1978; 132:768-772.

146. Chesney RW, Hamstra AJ, Mazess RB. Reduction of serum 1,25-dihydroxyvitamin-D3 in

children receiving glucocorticoids. Lancet. 1978; 2: 1123-1125.

147. Rude RK.Magnesium Metabolism and Deficiency.Endocrinol Clin North Am,1993;22(2):377:396.

76

148. Holick MF, Matsuoka LY, Wortsman J. Age, vitamin D and solar ultraviolet. Lancet , 1989; 2:

1104-1105.

149. Alon U, Chan CJ. Calcium and vitamin D homeostasis in the nephrotic syndrome: Current status. Nephron, 1984; 36:1-4.

150. Auwerx J, De Keyser L, Bouillon R, De Moor P. Decreased free 1,25-dihydroxycholecalciferol

index in patients with the nephrotic syndrome. Nephron , 1986; 42: 231-235.

151. Grymonprez A, Proesmans W, Van Dyck M, Jans I, Goos G, Bouillon R. Vitamin D metabolites in childhood nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol, 1995; 24.7. 9: 278-281.

152. Tessitore N, Bonucci E, D’Angelo A, Lund B, Corgnati A, Valvo E, Lupo A, Loschiavo C,

Fabris A. Bone histology and calcium metabolism in patients with nephrotic syndrome and normal or reduced renal function. Nephron, 1984; 37: 153-159.

153. Malluche HH, Goldstein DA, Massry SG. Osteomalacia and hyperparatyroid bone disease in

patients with nephrotic syndrome. J Clin Invest, 1979; 63: 494-500.

154. Mittal SK, Dash SC, Tiwari SC, Agarwal SK, Saxena S, Fishbane S. Bone histology patients with nephrotic synrome and normal renal function. Kidney Int, 1999; 55: 1912-1919.

155. Weng F, Shults J, Herskovitz R, Zemel B, Leonard M. Vitamin D insufficiency steroid-

sensitive nephrotic syndrome in remission. Pediatr Nephrol, 2005; 20:56-63.

156. National Kidney Foundation K/DOQI clinical practise guidlines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis, 2003; 42: 1-202.

157. Bökenkamp A, Özden N, Dieterich C, Schumann G,Ehrich JHH, Brodehl J. Cystatin C and

creatinine after successful kidney transplantation in children. Clin Nephrol, 1999; 52:371-376.

158. Le Bricon T, Thervet E, Benlakehal M, Bousquet B, Legendre C, Erlich D. Changes in plasma cystatin C after renal transplantation and acute rejection in adults. Clin Chem.1999; 456:2243-2249.

159. Risch L, Herklotz R, Blumberg A, Huber AR. Effects of glucocorticoid immunosupression on

serum cystatin C concentrations in renal transplant patients. Clin Chem, 2001; 47: 2055-2059.

160. Bjarnadottir M, Grubb A, Olafsson I. Promoter-mediated, dexamethasone-induced increase in cystatin C production in HeLa cells. Scand J Clin Lab Invest. 1995; 55: 617-623.

161. Tian S, Kusano E, Ohara T, Tabel K, Itoh Y, Kwai T, Asona Y. Cystatin C measurement and

its practical use in patients with various renal diseases. Clin Nephrol. 1997; 48:104-108.

162. Freundlich M, Jofe M, Goodman W, Salusky I. Bone histology in steroid-treated children with non-azotemic nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol, 2004; 467(3): 1378-1380.

163. T. Fujita, A. Satomura, M. Hidaka, I. Ohsawara, M. Endo, H. Acute Alteration in Bone

Mineral Density and Biochemical Markers for Bone Metabolism in Nephrotic Patients Receiving High-Dose Glucocorticoid and One-Cycle Etidronate Therapy. Calsif Tissue İnt, 2000; 66: 195-199.

164. Basiratina M, Derakhshan A, Hosseini-Al- Hashemi G. Bone mineral density in children with

relapsing nephrotic syndrome. J Med Sci, 2006; 31(2): 82-85.

165. Gulati S, Gulati K. Bone disease in nephrotic syndrome-prevention is better than cure. Pediatr

Nephrol. 2005; 20: 111-112.

166. Gök E, Ergüven M. Ailevi Akdeniz Ateşi tanısı ile izlenen prepubertal çocuklarda kemik mineral içeriğinin değerlendirilmesi. 2006.

77

9. ÖZGEÇMİŞ

Adı Soyadı : Ebru ÖZATEŞ

Doğum Tarih ve Yeri : 1978, Diyarbakır

Medeni Durumu : Bekar

Adres : Halide Edip Adıvar mah. Sarı Çiçek sok. Danışman apt.

Kat:2 No:4 34382 Şişli / İstanbul

Telefon : 02123206623

E.mail : eozates@yahoo.com

Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : İstanbul Tıp Fakültesi

Görev Yerleri : -

Dernek Üyelikleri : -

Yabancı Dil(ler) : İngilizce