SANITA’

Strategie terapeutiche nell’Artrite Reumatoide

• Luigi Sinigaglia• Dipartimento di Reumatologia• U.O.C. Reumatologia DH• Istituto Ortopedico Gaetano Pini - Milano

SANITA’

SANITA’

Clinical definition of Rheumatoid ArthritisA systemic disease with chronic inflammation of multiple diarthrodialjoints as the most prominent feature. The disease is characterized bysymmetrical pain and swelling of the joints, which is often accompaniedby stiffness and fatigue.- The chronic synovitis may lead to joint destruction, deformities anddisabilities.- RA has a wide clinical spectrum, which varies from mild joint symptomsto severe inflammation and damage to joints, accompanied by extra-articular symptoms, such as rheumatoid nodules, pericarditis, pulmonaryinvolvement, Felty’s syndrome, mononeuritis multiplex, and vasculitis.

Firenstein et al., Rheumatoid Arthritis, Oxford Press, 2000

SANITA’

Prevalenza dell’Artrite Reumatoide

Population Prevalence (%)

High prevalence Yakima Indians, USA Pima Indians, USA

6.0 5.3

Intermediate prevalence Europe North-America (Caucasians) South America and Carribean

0.9 - 1 0.9 - 1

0.6 - 1.9 Low prevalence Asia Africa Middle-East

0.1 - 0.3 0.0 - 0.3 0.2 - 0.4

Abdel-Nasser et al. Semin Arthritis Rheum 1997

SANITA’

Evoluzione dell’Artrite Reumatoide

02468

1012141618

0 2,5 5 7,5 10 12,5 15 20

Articol. TumefatteN. di erosioniIndice di deformità

Wolfe e Sharp A&R 1998

Anni

Scor

e

SANITA’

Perdita della capacità di lavoro nei primi anni di malattia

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Anni di malattia ( anni)

% d

i paz

ient

i con

un

lavo

ro re

mun

erat

o

Mau et al. Brit J Rheumatol 1996

Work disability remains a major problem in RA in the 2000s: data from 32 countries (8.039 patients) in the QUEST-RA study

Probability of continuing to work at 2 years : 80 % (78-82)Probability of continuing to work at 5 years : 68% (65-71)

Sokka T et al. Arthritis Res Ther 2010

Sopravvivenza nei pazienti con Artrite Reumatoide con esordio di malatia tra il 1964 e il 1978 in rapporto alla sopravvivenza attesa

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 10 20 30

Osservata

Attesa

Prob

abili

tà d

i sop

ravv

iven

za

Anni di sopravvivenza

Symmons et al. J Rheumatol 1998

SANITA’

I predittori indipendenti di mortalità nell’Artrite Reumatoide

Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2003

HAQ

SANITA’

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Basale I anno II anno III anno

Pazi

enti

con

AR

di r

ecen

te in

sorg

enza

Machold KP et al. Rheumatology 2007* 97 .2 % delle erosioni entro il II anno

*

Comparsa di erosioni

Comparsa cumulativa di erosioni in 55 pazienti con Artrite Reumatoide di recente insorgenza

SANITA’

Storia naturale dell’Artrite Reumatoide

• Le alterazioni strutturali dell’articolazione non sono reversibili

• Le erosioni sono precoci

• Un trattamento efficace atto a limitare il danno strutturale richiede una diagnosi precoce e una strategia terapeutica tempestiva con DMARDs

Componenti della disabilità

Fase precoce Fase tardiva

Infiammazione

Danno strutturale

La sfida della terapia dell’AR

Remissione del processo infiammatorio sinoviale

Remissione completa

dei sintomi

Prevenzione deldanno articolare

irreversibile

Prevenzione delladisabilità e dellamorte prematura

Remissione della Remissione della malattia malattia

SANITA’

Importanza del trattamento precoce dell’Artrite Reumatoide

Finestra di opportunità per il controllo della malattia Green M et al. Arthritis Rheum, 1999

Esordio Esordio della della

malattiamalattia“Early” Avanzata Terminale

Morte Morte prematuraprematura

Evidenza radiografica del danno strutturale entro 1 o 2 anni

SANITA’

“Window of opportunity”

• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale

• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata

• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata

• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale

• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia

• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità

SANITA’

“Window of opportunity”

• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale

• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata

• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata

• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale

• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia

• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità

SANITA’Il trattamento precoce con DMARDs inibisce la progressione

radiologica nel breve termine

0

2

4

6

8

10

12

14

0 6 12 18 24

Pun

tegg

io S

harp

med

io

Trattamento ritardato (tempo di latenza del trattamento 123 giorni; n=109)

Trattamento precoce (tempo di latenza del trattamento 15 giorni; n=97)

*

Mesi

*P<0.05 vs trattamento ritardato.

(Lard LR et al. Am J Med. 2001;111:446-451)

1

1,6

2,4

2

0

1

2

3

4

No DMARDs DMARDs < 6 months afteronset

DMARDs 6-12 months afteronset

DMARDs > 12 months afteronset

Cru

de L

arse

n Sc

ore

(mul

tiplie

rs)

(Referent)

Bukhari MAS et al. Arthritis Rheum 2003

Earlier therapy has a beneficial effect on five-years radiographic outcome in RA

SANITA’

“Window of opportunity”

• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale

• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata

• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata

• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale

• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia

• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità

SANITA’

Quale remissione si può prevedere in presenza di severo danno strutturale ?

SANITA’Proporzione di pazienti in 14 trials (n.1435) che migliora

almeno del 20 % in relazione alla durata di malattia

Perc

entu

ale

di r

ispo

sta

Durata di malattiaAnderson JJ et al. Arthritis Reum 2000

SANITA’

“Window of opportunity”

• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale

• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata

• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata

• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale

• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia

• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità

SANITA’

La riduzione della disabilità diminuisce significativamente in relazione alla durata della malattia anche in pazienti in remissione clinica

P<0.001

Aletaha d et al. Arthritis Rheum 2006

SANITA’

“Window of opportunity”

• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale

• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata

• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata

• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale

• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia

• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità

SANITA’Condizione di impiego aggiustata per sesso ed età in funzione dell’indice di disabilità in pazienti con AR all’ingresso di un

trial sperimentale con farmaco biologico.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

<1.3 1.3-1.7 1.8-2.0 >2.1

Candidabile a lavoro remuneratoIn attivitàIn attività a tempo pieno

Con

dizi

one

di im

pieg

o al

bas

ale

(%)

Score HAQ al basale Kavanaugh A et al., J Rheumatol 2004

SANITA’

“Window of opportunity”

• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale

• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata

• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata

• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale

• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia

• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità

SANITA’

Il numero di comorbidità aumenta con la durata di malattia nell’Artrite Reumatoide

% d

i paz

ient

i

Predittori di futura comorbidità : Età più elevata : 1.03 (1.01-1.15)Presenza di ogni comorbidità alla diagnosi : 1.64 (1.08-2.52)

Kapetanovic MC et al. Scand J Rheumatol 2010

0

20

40

60

80

100

Tutte

Mal. C

ardiov

ascola

re

Neoplas

ie

Infez

ioni se

vere

Ulcera

peptic

a

Depres

sione

Diabete

Asma/B

PCO

Alla diagnosiDurante 20 anni di follow up

Il danno nell’AR è precoce

Un trattamento aggressivo nelle fasi iniziali ritarda la progressione del danno

Il punto cruciale è :La Diagnosi Precoce

SANITA’

“Window of opportunity”

• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale

• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata

• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata

• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale

• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia

• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità

SANITA’

L’eccesso di mortalità legato all’Artrite Reumatoide si manifesta già dopo 10 anni dall’esordio di malattia

0102030405060708090

100

0 5 10 15 20 25

Sopr

avvi

venz

a (

%)

Van Tuyl LHD et al. Ann Rheum Dis 2009Anni

Popolazione

AR

SANITA’

Sopravvivenza a 11 anni nello studio COBRA

Van Tuyl LHD et al. Ann Rheum Dis 2009

Years

SSZControl populationCOBRA

80

85

90

95

100

0 2 4 6 8 10 12

% a

live

Rheumatoid Arthritis in 2012

Ann Rheum Dis. 2010 Apr; 69(4):631-7

Ann Rheum Dis. 2010

Ann Rheum Dis. 2010 May 5

SANITA’

Ann Rheum Dis. 2010 ; 69:964-975

SANITA’

Recommendation 1Synthetic DMARDs

Level of Evidence

Grade of Recommendation

1a A

• Therapy with synthetic DMARDs should be started as soon as the diagnosis of RA is made

• A significant proportion of patients can attain a state of very low disease activity or remission (with synthetic DMARDs)

• A suspected diagnosis of RA may be sufficient to initiate DMARD therapy

Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2010

SANITA’

Recommendation 2 Treatment targeting remission or low disease activity

Level of Evidence

Grade of Recommendation

1b A

• Treatment should be aimed at reaching a target of remission or LDA as soon as possible in every patient; as long as the target has not been reached, adjustment of the treatment should be done by frequent (every 1-3 months) and strict monitoring

Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2010

SANITA’

Significato clinico dei criteri di remissione per l’Artrite Reumatoide

• Criteri FDA

•Criteri ACR

• CDAI/SDAI

• DAS 44

• DAS 28Nuovi criteri di remissione

SDAI 3.3

( Arthritis Rheum 2011)

SANITA’Evoluzione del danno strutturale dopo 2, 5 e 11 anni in pazienti in

remissione al primo anno verso pazienti non in remissione (Trial FIN-RA-CO)

Rantalaiho V et al. Arthritis Res Ther 2010

SANITA’Percentuali di remissione nell’AR in trials clinici

in era pre-biotecnologica

0

5

10

15

20

25

30

7,8 yrs 7,3 yrs < 2 years 4 monthsDisease duration

Wolfe et al, 1993

Dougados et al, 2003

Korpela et al., 2004 Boers et al, 1997

% o

f pat

ient

s

Mono

Mono

Combo Combo

SANITA’

Remission rates in main “tight control” studies with traditional DMARDs

37

65

50

0

20

40

60

80

FIN-RACo* TICORA** CAMERA***

N. 1952 yrs remissionMono vs. ComboACR criteria

N. 1112 yrs remissionTight vs routineDAS 28 < 1.6

N. 299Remission fo at least 3 mo at any timeTight vs conventionalAd hoc criteria

% o

f pat

ient

s in

rem

issi

on

* Mottonen T et al. Lancet 1999** Grigor C et al. Lancet 2004*** Versatppen SM et al. Ann Rheum Dis 2007

SANITA’

Comprehensive Disease Remission ?

• The triple criteria :

I. Clinical Remission ( DAS 28 < 2.6)

II. Normal Function (HAQ 0.5)

III. Radiographic non progression (change in TSS 0.5)

SANITA’

Il trattamento dell’Artrite Reumatoide, oggi

Processi

Obiettivo

Strumenti“Maggior uso dei DMARDs tradizionali Agenti biologici disponibili quali

alternative altamente efficaci.“L’attività della malattia è misurabile. Il trattamento precoce è essenziale La terapia aggressiva è l’approccio

che fornisce i migliori risultati

“Remissione”

RemissioneL’obiettivo “Zero” è oggi lo scopo principale; in via subordinata la riduzione dell’attività della malattia.

SANITA’La ricostruzione della piramide terapeutica

Farmaci opocedure

sperimentali, altri citotossici

Penicillamina, metotressato, azatiopirina

Antimalarici, sali d’oro

Educazione, riposo, esercizio; servizi sociali;salicilati e altri FANS

Pres

idi m

ecca

nici

, ort

oped

ici

Agenti intrarticolari e corticosteroidi per le riacutizzazioni

Era pre-biologica

BioBioCombo ?Combo ?

MTX (LEF) + BiologicsMTX (LEF) + Biologics

New bioNew bio

MTX+DMARD+ MTX+DMARD+ BiologicsBiologics

MTX o LEF Combo

SANITA’L’attuale concetto vincente nella terapia dell’Artrite Reumatoide :

un paradigma che sta cambiandoExpected outcome of RA therapy:

Remissione clinica !!

Remissione completa con sospensionedella terapia

Assenza di infiammazione articolare

Assenza di danno strutturaleAssenza di manifestazioni sistemiche

Remissione biologica

A drawing from the atlas of Robert Adams, published in 1857, showing changes typical of rheumatoid arthritis.