studio del campo neutronico per la boron neutron capture ... con neutroni; lo studio viene condotto...

UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PAVIA

FACOLTA DI SCIENZE MM. FF. NN.

DIPARTIMENTO DI FISICA NUCLEARE E TEORICA

CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN SCIENZE FISICHE

Studio del campo neutronico per la Boron Neutron Capture Therapy (BNCT)

di metastasi polmonari in un modello animale Relatore: Chiar.mo Prof. Saverio Altieri Correlatore: Dott.sa Silva Bortolussi

Tesi di Laurea di

Nicoletta Protti

Anno Accademico 2006-2007

INDICE __________________________________________________________________________________________

I

INDICE __________________________________________________________________________________________

II

Indice

pag.

Introduzione 1

1 Cancro polmonare: stato attuale della ricerca 5

1.1 Epidemiologia del cancro polmonare nella provincia di Pavia 7

1.2 Classificazione, terapie e prognosi del carcinoma polmonare 10

1.3 Limiti e vantaggi della radioterapia convenzionale 17

1.4 Le frontiere della radioterapia 21

1.4.1 L'adroterapia 21

1.4.2 La terapia per cattura neutronica (NCT) 23

1.4.3 Excursus dell'applicazione clinica della BNCT nel mondo 25

1.5 Il progetto WIDEST per la cura dei tumori diffusi 29

1.5.1 Induzione delle metastasi polmonari in un modello animale 30

1.5.2 Misura della concentrazione di 10B nei campioni di tessuto 30

1.5.3 Risultati degli studi sulla farmacocinetica del BPA nel modello animale

34

1.5.4 Studio dellirraggiamento del torace umano 35

2 Simulazione MCNP dell'irraggiamento in colonna termica del modello animale 39

2.1 Interazione del neutrone con i tessuti biologici 39

2.2 Il fattore CBE (Compound Biological Effectiveness) 45

2.3 Il metodo computazionale 46

2.3.1 MCNP e l'irraggiamento del polmone in colonna termica 46

2.3.1.1 Lequazione del trasporto 47

2.3.1.2 Soluzioni approssimate dellequazione del trasporto 49

2.3.2 Modello MCNP della cavia irraggiata in colonna termica 61

2.3.3 Progettazione dello schermo per la protezione degli organi periferici durante la seduta di irraggiamento

66

2.3.3.1 Geometria dello schermo 66

2.3.3.2 Parametri di efficienza dello schermo 67

3 Validazione del codice di simulazione mediante misure di flusso in colonna termica

71

3.1 Misura del flusso neutronico mediante lattivazione dei fili di rame 71

3.2 Il fantoccio e lo schermo 75

3.3 Misura del flusso neutronico nella posizione di irraggiamento 77

INDICE __________________________________________________________________________________________

III

3.3.1 Flusso in aria 77

3.3.2 Flusso in presenza del fantoccio di polietilene 79

4 Analisi delle simulazioni e scelta del progetto definitivo di schermatura 83

4.1 Definizione dei parametri per il calcolo delle dosi a partire dai risultati delle simulazioni

83

4.1.1 Concentrazioni di 10B nei tessuti 84

4.1.2 Fattori di peso per le radiazioni prodotte dalle reazioni nucleari 85

4.1.3 Parametri di efficacia della schermatura 87

4.1.4 Impiego del modello lineare-quadratico delle curve di sopravvivenza per lestrazione delle dosi di tolleranza

88

4.2 Studio dellirraggiamento totale del ratto 90

4.3 Scelta dellorientamento del ratto rispetto alla colonna termica e della larghezza dellapertura nello schermo che consente lirraggiamento del polmone

94

4.3.1 Prima configurazione: ratto coassiale alla colonna termica e apertura inferiore alla lunghezza polmonare

94

4.3.2 Seconda configurazione: ratto ortogonale allasse della colonna termica e apertura inferiore alla lunghezza polmonare

96

4.3.3 Terza configurazione: ratto ortogonale allasse della colonna termica e apertura pari alla lunghezza polmonare

99

4.3.4 Quarta configurazione: ratto ortogonale allasse della colonna termica e apertura maggiore della lunghezza polmonare

101

4.4 Valutazione delleffetto dei tramezzi 104

4.5 Studio dellefficacia di alcuni elementi di rinforzo allo schermo primario 106

4.5.1 Aggiunta di un anello a livello della fascia centrale del polmone 106

4.5.2 Aggiunta di una parete laterale allapertura per lirraggiamento del polmone

112

4.5.3 Studio delleffetto sul campo neutronico nel polmone di pareti inclinate come limiti dellapertura per lirraggiamento

113

4.5.4 Aggiunta di una coppia di collimatori agli estremi dellapertura per lirraggiamento

113

4.6 Simulazione per la progettazione di uno schermo cilindrico 117

4.6.1 Prima configurazione: schermo a pareti spesse 118

4.6.2 Seconda configurazione: schermo a pareti intermedie 120

4.6.3 Terza configurazione: schermo a pareti sottili 122

4.6.4 Quarta configurazione: schermo a pareti sottili e tramezzi asimmetrici

124

4.6.5 Quinta configurazione: schermo a pareti sottili con fascia di rinforzo intorno alladdome

126

4.6.6 Studio del progetto definitivo 130

INDICE __________________________________________________________________________________________

IV

Conclusioni 135

Appendice A. Razionale delle schermature per neutroni 141

Appendice B. Stima della produzione di trizio durante lirraggiamento dello schermo con carbonato di litio

149

Bibliografia 151

INDICE __________________________________________________________________________________________

V

Introduzione __________________________________________________________________________________________

1

Introduzione

La terapia per cattura neutronica del boro (BNCT) un trattamento bimodale basato

sull'effetto biologico indotto nei tessuti dalla reazione nucleare 10B(n,)7Li. Da un punto di

vista oncologico, la caratteristica pi interessante di questo trattamento la sua selettivit,

legata non al campo neutronico con cui si irraggia quanto piuttosto alla bio-distribuzione

dell'elemento 10B nelle cellule. Sfruttando il differente metabolismo tra cellule tumorali e

sane, l'accumulo del boro produce una distinzione significativa tra le unit tissutali e dunque,

in seguito all'irraggiamento, un trattamento differenziato dei tessuti malati rispetto a quelli

normali. Questa propriet intrinseca del trattamento acquista un particolare valore nei quadri

clinici dei tumori multifocali, distribuiti sull'intero volume dell'organo, e che quindi non sono

trattabili con le consuete tecniche radioterapiche.

La presente tesi si inserisce nello studio condotto (presso l'Universit di Pavia con

finanziamenti MIUR e INFN) sulla fattibilit della BNCT dei tumori diffusi, in particolare

quelli polmonari; il carcinoma polmonare infatti presenta, tra tutte le patologie oncologiche,

l'incidenza pi alta a livello mondiale e ha d'altro canto la peggior prognosi. Inoltre, le

metastasi che interessano il polmone sono quasi sempre letali perch sono in forma diffusa e

non chirurgicamente operabili. La BNCT mostra una serie di caratteristiche intrinseche che la

rendono una terapia potenzialmente radicale per questo tipo di patologie; in particolare, studi

preliminari hanno messo in evidenza un potenziale curativo rilevante per le metastasi al

polmone.

La ricerca condotto finora a Pavia ha riguardato lo studio dei requisiti fondamentali per

lapplicabilit della BNCT ai tumori polmonari, cio la verifica dellassorbimento selettivo

del boro nel tumore e la possibilit di creare un campo di neutroni termici uniforme nel

volume polmonare. E stato messo a punto un modello di ratto con metastasi polmonari da

adenocarcinoma del colon ed stato studiato lassorbimento del boro in funzione del tempo

sia nei tessuti tumorali sia nel polmone sano. La parte computazionale consistita in uno

studio con metodi di Monte Carlo della distribuzione della dose di radiazione nel torace di un

modello antropomorfo, usando due fasci contrapposti (antero-posteriore e postero-anteriore) e

Introduzione __________________________________________________________________________________________

2

collimati di neutroni epitermici. I risultati ottenuti hanno ampiamente giustificato la

prosecuzione della ricerca, che stata indirizzata allo studio dellefficacia del trattamento

delle metastasi nellanimale per mezzo della linea cellulare DHD/K di adenocarcinoma. Si sta

studiando la sopravvivenza di queste cellule trattate con Borophenilalanina (BPA) e irraggiate

con neutroni; lo studio viene condotto sia in vitro sia nell animale. La tappa finale di questa

ricerca prevede lirraggiamento nella colonna termica del reattore TRIGA Mark II

dellUniversit di Pavia, di ratti con tumore e trattati con BPA. Questo esperimento

rappresenta la prosecuzione degli studi condotti al MIT (Massachussets Institute of

Technology) di Boston, dedicati alla misura della dose di tolleranza del polmone sano,

dellEfficacia Biologica Relativa (RBE) dei neutroni e del Compound Biological

Effectiveness (CBE) della BPA.

La presente tesi partecipa alla valutazione della fattibilit clinica della BNCT nella cura del

cancro al polmone nell'uomo ed dedicata allo studio in merito alla possibilit di irraggiare

con il campo neutronico di una colonna termica la regione toracica di un roditore a cui sono

state previamente indotte metastasi polmonari diffuse.

La discussione verr articolata sui seguenti punti:

a) sviluppo del modello della cavia irraggiata nella colonna termica e progettazione di

uno schermo protettivo per gli organi periferici e definizione degli indici di efficacia,

tramite il codice di simulazione MCNP;

b) misura del flusso termico nella posizione di irraggiamento in colonna termica

mediante un fantoccio di ratto per la validazione del codice di simulazione; confronto

tra i risultati del calcolo e le misure sperimentali;

c) analisi e confronto dei risultati ottenuti mediante simulazione con metodo Monte

Carlo, scelta del miglior piano di trattamento;

d) conclusioni e prospettive future.

Il primo capitolo della tesi dedicato alla descrizione dei tumori polmonari e ad una rassegna

dello stato attuale della pratica oncologica del polmone, delle statistiche di incidenza e

mortalit e delle innovazioni attualmente allo studio. La situazione attuale evidenzia infatti il

considerevole impatto economico e sociale di queste patologie e la conseguente necessit

della messa a punto di tecniche terapeutiche pi efficaci.

Il secondo capitolo, di carattere pi tecnico, analizza in dettaglio i meccanismi di rilascio e

deposito dell'energia nei tessuti esposti ad un trattamento BNCT, sottolineando gli effetti

prodotti nei tessuti sani. In questo modo possibile fissare i parametri da utilizzare nella

Introduzione __________________________________________________________________________________________

3

simulazione per la progettazione di una schermatura per neutroni adatta a salvaguardare le

parti sane e pi radiosensibili del ratto. In questo capitolo sono descritte ampiamente le

tecniche di simulazione Monte Carlo impiegate nel presente studio.

Nel terzo capitolo viene descritta la validazione del Monte Carlo attraverso il confronto dei

risultati delle misure condotte al reattore TRIGA Mark II con quelli delle simulazioni.

Infine, il quarto capitolo interamente dedicato alla descrizione delle varie configurazioni

testate. Per ogni schermo simulato, sono riportati i risultati relativi al rapporto tra flusso

massimo e flusso minimo nel polmone (indice delluniformit del flusso nella zona

interessata), alle dosi impartite a organi importanti che potrebbero essere limitanti nel piano di

trattamento e alla distribuzione della dose di radiazione nel polmone sano, fissata la dose

minima impartita al tumore. Infine nelle conclusioni vengono riassunti i risultati di questo

lavoro di tesi, le sue implicazioni pi immediate e il piano per il futuro sviluppo del progetto.

Introduzione __________________________________________________________________________________________

4

1. Cancro polmonare: stato attuale della ricerca __________________________________________________________________________________________

5

Capitolo 1

Cancro polmonare: stato attuale della ricerca

Ogni anno, in tutto il mondo, il cancro viene diagnosticato a circa 10.9 milioni di persone e,

nello stesso lasso di tempo, si stimano 6.7 milioni di decessi per cause oncologiche. Ci

significa che circa il 12% dei decessi di qualsiasi natura ha come causa una forma di cancro.

Questa frazione varia tra le diverse regioni del globo: si ha un minimo del 4% in Africa ed un

massimo del 23% nel Nord America, mentre l'Europa si caratterizza con 19% di frequenza.

A livello mondiale e prescindendo dalla distinzione tra i sessi, gli studi epidemiologici attuali

danno come carcinoma maligno pi comune quello polmonare, con circa 1,4 milioni di nuovi

pazienti ogni anno, equivalenti al 12.8% di tutti i nuovi casi diagnosticati (Fig. 1.1). Il 58%

dei casi di questo tumore compete ai paesi economicamente pi sviluppati [1]. Statistiche

molto recenti, risalenti al 2006 e riferite alla sola area europea, danno invece come pi

frequente il carcinoma alla mammella (13.5% di tutti i casi diagnosticati), seguito da quello al

colonretto (12.9%), quindi infine quello polmonare (12.1%) [2].

1556500

141000

159200

160200

189500

198800

204500

208500

232300

274300

300500

300600

356600

462100

493200

626200

679000

933900

1023200

1151300

1352100

Other (14%)

Larynx (2%)

Brain and CNS (2%)

Ovary (2%)

Pancreas (2%)

Leukaemia (3%)

Bladder (3%)

Cervix (5%)

Prostate (6%)

Bowel (9%)

Lung (12%)

Number of new cases

Fig. 1.1: tumori pi comunemente diagnosticati escluso il NMSC1, stime mondiali nel 2002

1 NMSC = Non Melanoma Skin Cancer


6

Nel 2002, l'incidenza del carcinoma polmonare tra la popolazione maschile italiana risultata

la pi alta tra quelle di tutti i pi comuni tumori, mentre tra le donne stata solo quarta,

preceduta dal carcinoma mammario, del colonretto e dell'utero [3] (Fig. 1.2). Queste

incidenze sono in accordo con l'aspetto noto e globale che il carcinoma polmonare predilige i

pazienti maschi, anche se nei Paesi occidentali da alcuni anni si sta assistendo ad un lento ma

costante aumento della vulnerabilit femminile.

Fig. 1.2: frequenza e mortalit dei tumori pi comuni nella popolazione italiana al 2002

Per quel che riguarda la correlazione cancro-et, lintervallo di tempo statisticamente pi

fragile risulta essere quello tra 55 e 65-70 anni che, vista l'aspettativa di vita media nei Paesi

sviluppati di 75.8 anni, fa del cancro al polmone una malattia a considerevole impatto sociale

ed economico. Di nuovo e sempre per i Paesi tecnologicamente trainanti, da qualche anno si

sta osservando un aumento del numero di pazienti afferenti alle fasce pi giovani.

Nonostante le numerose innovazioni sia sul piano diagnostico che su quello terapeutico che

hanno portato ad un incremento della sopravvivenza e della qualit di vita dei pazienti, quello

polmonare rimane il carcinoma con peggior prognosi su scala globale, in grado di rendere

conto del 18% di tutti i decessi imputati al cancro (Fig. 1.3). In questo senso non c'

disaccordo con le ultime statistiche europee che imputano al tumore polmonare il 19.7% dei

morti per cancro. Per l'esito tipicamente infausto della malattia certamente determinante il

fatto che molti carcinomi polmonari vengono diagnosticati in uno stadio gi avanzato. Inoltre,

molti pazienti sono fumatori abituali e perci presentano ulteriori danni cardiaci e polmonari

che pregiudicano limpiego delle pi efficaci e adottate opzioni terapeutiche, quali la


7

resezione chirurgica e le terapie multimodali. La pi alta percentuale di sopravvivenza a 5

anni dalla diagnosi si riscontra tra i pazienti statunitensi (14%), mentre in Europa il valore

pi basso (8%) ma comunque in accordo con la media caratteristica dei Paesi

tecnologicamente sviluppati.

1074000

90000

101900

124900

127500

141700

145000

171800

221000

222500

227000

273500

385900

410700

529000

598300

700300

1178900

Other (16%)

Larynx (1%)

Kidney (2%)

Ovary (2%)

Oral cavity (2%)

Brainand CNS (2%)

Bladder (2%)

NHL (3%)

Prostate (3%)

Leukaemia (3%)

Pancreas (3%)

Cervix (4%)

Oesophagus (6%)

Breast (6%)

Bowel (8%)

Liver (9%)

Stomach (10%)

Lung (18%)

Number of deaths

Fig. 1.3: mortalit dei pi comuni tumori, stime mondiali al 2002

1.1 Epidemiologia del cancro polmonare nella provincia di

Pavia

La provincia di Pavia [4], in termini di assistenza sanitaria, per estensione e per numero di

comuni il terzo territorio della regione Lombardia. Demograficamente, la componente anziana

determinante: gli individui di et superiore ai 65 anni rappresentano infatti il 23% della

popolazione totale, mentre i minori di 15 solo il 12%.

A peggiorare il quadro della prospettiva futura, nella provincia di Pavia si sta assistendo ad

una costante diminuzione della natalit ed un conseguente ricambio generazionale sempre pi

a sfavore della componente giovanile o in et lavorativa.

Indici demografici Pavia Italia

Quoziente di natalit: nati x 1000 residenti totali 8.4 9.5

Indice di vecchiaia: > 65 x 1000 residenti di 0-14 anni 19.3 13.1

Indice di carico sociale: (0-14 anni) + (> 65 anni) x 1000 residenti di 15-64 anni

5.4 4.9

Tabella 1.1: confronto fra gli indici demografici della provincia di Pavia e dell'Italia

Gli ultimi dati sulle cause di morte pubblicati dall'Istat nel database Health for all, riferiti

1.1 Epidemiologia del cancro polmonare nella provincia di Pavia


8

all'anno 2001, evidenziano che:

la Lombardia la regione con il tasso di mortalit per tumore tra i pi elevati d'Italia:

maschi +18%, femmine +12% rispetto alla media nazionale (Fig. 1.4);

la provincia di Pavia si attesta in seconda posizione nella graduatoria delle provincie

lombarde con la pi alta mortalit oncologica, dopo la provincia di Lodi, con tassi

superiori alla media regionale del 6% per i maschi e dello 0.3% per le femmine (Fig.

1.5).

Dati pi recenti, aggiornati al 2006 e forniti dal Registro delle Cause di Morte dell'ASL della

provincia di Pavia mostrano che:

1 decesso ogni 3 avviene a causa di tumori;

le patologie neoplastiche rappresentano la prima causa di morte per gli uomini e la

seconda per le donne, determinando, rispettivamente, il 39% e il 27% dei decessi totali

(Fig. 1.6);

l'et pi colpita in entrambi i sessi quella adulta avanzata: nelle prime decadi della

vita la frequenza delle morti per tumore dell'ordine di qualche unit, attorno ai 60

anni di qualche decina e dai 70 anni supera il centinaio (Fig. 1.7);

tra il 2002 e il 2006, sotto il profilo dell'evoluzione temporale, la mortalit per tumore

nel territorio pavese ha evidenziato un graduale decremento in entrambi i sessi: -16%

per i maschi e -13% per le femmine;

i tumori che pi frequentemente causano decessi in provincia di Pavia sono (Fig. 1.8):

negli uomini, il cancro al polmone (28% dei tumori totali), quello del colon-retto (9%),

della prostata (7%), dello stomaco e del tessuto linfatico ed emopoietico (7%), della

vescica (5%) e del pancreas (4%);

nelle donne, il tumore della mammella (16% dei tumori totali), quello del colon-retto

(12%), del polmone e del tessuto linfatico ed emopoietico (10%), del pancreas e dello

stomaco (5%), dell'utero (4%) e della vescica (2%).

Si aggiunga che, dato il contesto economico della provincia pavese, tra i casi di neoplasie

polmonari si riscontrano anche tumori alla pleura (mesoteliomi), epidemiologicamente rari

ma che si certi derivino dalla presenza di microfibre di amianto nell'aria, respirate o in

ambiente lavorativo o nei dintorni di stabilimenti industriali.


9

Fig. 1.4: tassi standardizzati di mortalit per tumore (x

10000 residenti), Italia e regioni, anno 2001 (fonte: Istat Health for all)

Fig. 1.5: tassi standardizzati di mortalit per tumore (x 10000 residenti), Italia, Lombardia e

province lombarde, anno 2001 (fonte: Istat Health for all)

Fig. 1.6a : mortalit proporzionale della provincia di Pavia per principali gruppi di cause, anno 2006

1.1 Epidemiologia del cancro polmonare nella provincia di Pavia


10

Fig. 1.7: tassi di mortalit per tumori (x 10000 residenti) specifici per classe det nella provincia di Pavia, anno

2006

Fig. 1.8: tassi standardizzati di mortalit (x 10000 residenti) per i principali tumori nella provincia di

Pavia, anno 2006

1.2 Classificazione, terapie e prognosi del carcinoma

polmonare

Con il termine cancro polmonare [5-8] si intendono tutti e soli i tumori che originano

dall'epitelio respiratorio (bronchi, bronchioli e alveoli). Nell'88% dei casi, le neoplasie

polmonari primitive si possono classificare entro quattro tipi cellulari principali: il carcinoma

a cellule squamose o epidermoide, l'adenocarcinoma, il carcinoma a grandi cellule e il

carcinoma a piccole cellule (SCLC) o microcitoma. Per contrasto con l'ultimo tipo istologico,

i primi tre vengono raggruppati in una unica categoria denominata carcinoma non a piccole

cellule (NSCLC), che comprende altre forme maligne pi rare. Attualmente, il sottotipo

istologico pi frequente l'adenocarcinoma.

Tipo istologico della neoplasia toracica Frequenza

(%) Incidenza

corretta per l'et Percentuale di

sopravvivenza a 5 anni (tutti gli stadi di malattia)

Adenocarcinoma (e tutti i sottotipi) 32 17 17

Carcinoma bronchioloalveolare 3 1,4 42

Carcinoma a cellule squamose (epidermoide) 29 15 15

Carcinoma a piccole cellule 18 9 5

Carcinoma a grandi cellule 9 5 11

Carcinoide 1 0.5 83

Carcinoma mucoepidermoide 0.1


11

Sarcoma e altri tumori del tessuto molle 0.1 0.1 30

Tutti gli altri e i carcinomi non classificati 11 6 non disponibile

Totale 100 52 14

Tabella 1.2: classi istologiche delle neoplasie polmonari

I vari tipi cellulari hanno differente origine ed evoluzione e ovviamente rispondono

diversamente alle terapie. In generale, la forma SC al momento della diagnosi gi diffusa su

pi foci tumorali; non quindi eleggibile all'asportazione chirurgica ma invece idonea alla

chemioterapia associata o meno alla radioterapia. Al contrario, la resezione chirurgica

accompagnata o meno dalla radioterapia viene presa in considerazione nel caso di un tumore

NSC se al momento dell'individuazione risulta ben localizzato, vista anche la bassa risposta di

questi sottotipi istologici ai trattamenti chemio- o radioterapici esclusivi.

Tra i principali carcinogeni del cancro al polmone si annoverano il fumo di sigaretta, sia attivo

che passivo, lamianto e il radon.

SCLC NSCLC

Risposta alla radioterapia riduzione effettiva dell'80-90%; risposta spesso completa

riduzione effettiva del 30-50%; risposta generalmente incompleta

Risposta alla polichemioterapia:

tasso di regressione globale 90% 40-60%

tasso di regressione completa 30% 5%

Tabella 1.3: efficacia delle terapie non chirurgiche per i tumori SCLC e NSCLC

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rende conto circa del 75% di tutti i

tipi di tumore al polmone. La terapia varia ovviamente a seconda dei singoli casi ed in

particolare si differenzia in base al livello di diffusione della neoplasia.

Per i carcinomi non a piccole cellule di forma localizzata il primo approccio normalmente

quello chirurgico. In particolare, la resezione polmonare la terapia d'elezione in quei pazienti

che dimostrano una stadiazione tale da escludere un interessamento di secondo livello dei

linfonodi (N1) e che presentino una condizione fisica in grado di garantire la tollerabilit

dell'intervento. Anche in presenza di stadiazioni pi progredite (N2) ma in pazienti con et

non avanzata, funzionalit cardiorespiratoria buona e stadiazione anatomica favorevole si pu

valutare la possibilit di resezione chirurgica. In seguito a resezione completa, la percentuale

di sopravvivenza a 5 anni va da 50% a 20% rispettivamente per pazienti con interessamento

linfonodale del primo o del secondo livello. E' per da notare che solo il 20 % dei pazienti del

secondo tipo sono candidabili a resezione chirurgica. Pazienti con interessamento ancora

1.2 Classificazione, terapia e prognosi del carcinoma polmonare


12

superiore della rete linfatica non vengono di norma considerati candidati idonei per una

operazione chirurgica. Si comunque osservato che grazie a trattamenti di chemioterapia

neoadiuvante il 50-60% dei pazienti mostra una regressione del tumore che rende possibile

l'intervento. In tutti i casi l'estensione dell'ablazione decisa dal medico chirurgo sulla base

dei prelievi rilevati all'esplorazione. La maggior parte dei pazienti per i quali la resezione al

momento della diagnosi risulta potenzialmente guaritiva finisce comunque per soccombere

alla malattia metastatica, generalmente entro 5 anni.

Nei pazienti con malattia in stadio III o stadi inferiori ma che rifiutano o che non sono idonei

all'intervento chirurgico si interviene di norma con un trattamento radiogeno a scopo radicale.

La scelta in questo senso dipende dall'estensione della malattia e conseguentemente dal

volume del torace che deve essere irraggiato. Di nuovo si devono escludere per questo

trattamento i pazienti che presentino: metastasi a distanza, metastasi a linfonodi della regione

sopraclaveare, con versamento pleurico o interessamento cardiaco. La sopravvivenza media

dei pazienti trattati con radioterapia radicale inferiore a 1 anno. Tuttavia, il 6% di questi

pazienti sopravvive e risulta guarito dopo 5 anni anche se trattato con la sola radioterapia,

dimostrandone il potenziale guaritivo. Di solito il trattamento prevede dosi di 55-60 Gy e la

principale preoccupazione nella progettazione del piano di terapia quella di controllare la

quantit di radiazione ricevuta dal parenchima polmonare sano e dagli altri organi del torace

radiosensibili, soprattutto midollo spinale, cuore ed esofago. Il rischio di sviluppare una

polmonite da irraggiamento proporzionale alla dose di radiazione e al volume di polmone

compreso nel campo di irradiazione. Tale sindrome si manifesta nel 5% dei casi. Tipico effetto

collaterale della radioterapia lo sviluppo di una esofagite acuta che di norma si risolve

spontaneamente, mentre le lesioni al midollo spinale sono da evitare mediante un'attenta

pianificazione dello schema di irraggiamento.

Tessuto TD5/5 (Gy) Estensione campo / volume organo irraggiato

cuore 40 organo intero

esofago 55 organo intero

midollo osseo 20 irraggiamento locale

midollo spinale* 47 segmento di 20 cm

osso 60 10 cm3

pelle 55 100 cm3

polmone* 17.5 organo intero

Tabella 1.4: dosi di tolleranza associate al 5% di complicanze a 5 anni dal trattamento (TD5/5) degli organi del distretto toracico [9] (* [10] [11])


13

Se i due approcci terapeutici appena descritti non risultano idonei per il paziente o non hanno

sortito l'effetto guaritivo sperato, si pu programmare una terapia combinata (multimodale),

sempre che la condizione fisica del paziente lo permetta. A priori, non detto che la

combinazione di due o pi terapie abbia effetto sinergico. Ad esempio, studi in meta-analisi

hanno dimostrato un effetto negativo della radioterapia postoperatoria sulla sopravvivenza dei

pazienti.

Al contrario la chemioterapia adiuvante ha dimostrato dei potenziali benefici. Confrontando

gruppi di pazienti trattati con sola chirurgia o mediante la combinazione chirurgia pi

chemioterapia si ottenuta una percentuale di rischio dello 0.87 (13% di riduzione del rischio

di morte a 5 anni) in favore del secondo gruppo. I vantaggi pi evidenti si sono ottenuti

quando la chemioterapia stata aggiunta alla radioterapia per le forme avanzate (IIIB e alcuni

stadi IIIA) e quando la chemioterapia stata somministrata preoperatoriamente in forma

neoadiuvante nella malattia in stadio IIIA.

Quando invece il carcinoma non a piccole cellule si presenta gi in forma disseminata le

possibilit e potenzialit della resezione chirurgica decadono sensibilmente. Nei casi di

inoperabilit la prognosi nel 70% dei casi infausta e la sopravvivenza, a seconda della

condizione fisica, varia da 35 settimane (pazienti asintomatici) a 4 settimane (pazienti

allettati). Di norma si cerca di intervenire radioterapicamente ma pi spesso si pu solo

ricorrere a trattamenti antalgici, ovvero palliativi.

L'indagine clinica determinante rimane ovviamente quella in grado di individuare la sede del

tumore primitivo e, nel caso di rilevamento, si procede con trattamento radioterapico. Pi

spesso, purtroppo, la radioterapia viene attuata nei confronti di sintomi intratoracici secondari

quali: emottisi (espettorazione di sangue), sindrome della vena cava inferiore, dispnea, tosse,

atelettasia (nelladulto, collasso polmonare) e paralisi delle corde vocali. Le remissioni

corrispondenti sono dell'84%, 80%, 60% per dispnea e tosse, 23% e 6%. Altri sintomi

secondari che si possono presentare sono il tamponamento cardiaco (trattato per con

pericardiocentesi combinata a radioterapia mirata sullintera area toracica), le metastasi ossee

dolorose, le sindromi da compressione cerebrale o midollare e del plesso brachiale.

Infine l'impiego della chemioterapia criticamente determinato dalla valutazione del rapporto

rischi/benefici per il singolo paziente. Ha comunque benefici modesti sulla sopravvivenza (da

1 a 2 mesi), mentre dimostra un significativo effetto palliativo sui sintomi e un miglioramento

della qualit della vita. La sopravvivenza mediana per i pazienti trattati con la chemioterapia

compresa tra 9 e 10 mesi e la percentuale di sopravvivenza ad 1 anno del 40%. In pazienti in

1.2 Classificazione, terapia e prognosi del carcinoma polmonare


14

stadio avanzato, il confronto tra terapia di supporto sola e accompagnata da chemioterapia ha

dimostrato un beneficio dalla seconda in termini di sopravvivenza (riduzione del 27% del

rischio di morte ad 1 anno).

Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) rende conto circa del 20% di tutti i tipi di

tumore al polmone. una forma particolarmente aggressiva caratterizzata da crescita rapida,

metastatizzazione precoce (il 65-70% dei pazienti affetti da SCLC presentano disseminazione

al momento della diagnosi), reattivit acuta alla chemio e alla radioterapia e associazione

frequente a diverse sindromi paraneoplastiche. Pazienti non trattati presentano una media di

sopravvivenza tra 6 e 17 settimane; si sale a 40-70 settimane grazie ad un adeguato

trattamento polichemioterapico. Negli stadi avanzati questo carcinoma incurabile e la

mediana di sopravvivenza inferiore all'anno. D'altro canto, anche nelle forme pi localizzate

(stadiazione limitata) la sopravvivenza non supera i 2 anni. Complessivamente, l'aspettativa di

vita a 5 anni inferiore al 20%.

Come gi detto, la chirurgia gioca un ruolo limitato se non nullo nel trattamento di questa

malattia, tranne rare eccezioni (meno del 5% dei pazienti) in cui il cancro si presenta in uno

stadio estremamente precoce nella forma di un nodulo polmonare solitario. Poich il

carcinoma SC si pu considerare una malattia sistemica, anche dopo la resezione chirurgica

del nodulo si procede con un trattamento chemioterapico adiuvante per scongiurare la

proliferazione di metastasi a distanza gi diffuse ma non ancora visibili.

Sia per lo stadio limitato che per quello esteso, si interviene pi comunemente con la chemio-

e/o la radioterapia. Nei pazienti con stadiazione limitata, all'indomani della completa

remissione, si offre di norma un irraggiamento profilattico all'encefalo, essendo questa una

sede privilegiata per la metastatizzazione dell'SCLC. I casi invece con stadiazione estesa di

solito sono incurabili e si procede con trattamenti chemioterapici a scopo principalmente

palliativo.

I mesoteliomi maligni sono tumori primitivi delle cellule mesoteliali che delimitano le cavit

pleuriche. Clinicamente rappresentano una patologia relativamente rara con una per chiara

derivazione ambientale: infatti, la maggior parte dei casi di mesotelioma maligno collegata

all'esposizione all'amianto[12].

Sono stati impiegati vari protocolli terapeutici comprendenti la chirurgia radicale, la

chemioterapia e la radioterapia, ma nessuno si dimostrato pi efficacie della terapia

sintomatica a scopo puramente palliativo.


15

stadiazione trattamento sopravvivenza

NSCLC forma localizzata: IA/B, IIA/B IIIA (20% dei casi)

resezione chirurgica 50% 20%

(circa il 10% dei pazienti muore entro 5 anni per malattia metastatica)

forma localizzata: IIIA/B, IV IA/B, IIA/B che

rifiutano l'intervento chirurgico

radioterapia a scopo radicale per tutti gli stadi: in media,


16

prediligono come sede secondaria proprio i polmoni, sede della riossigenazione ematica.

Come gi sottolineato, comunque, questa osservazione non ha valore di legge e spesso nella

pratica viene smentita.

Con la via linfatica, invece, le cellule neoplastiche vanno ad accumularsi nei linfonodi. Qui le

cellule si impiantano in modo stabile, e finiscono per avere il sopravvento sull'intera unit,

dando cos origine a grandi masse da cui probabile un'ulteriore diffusione sistemica.

Oltre alle vie ematica e linfatica, vi sono altre modalit minori di disseminazione. La

disseminazione in cavit si realizza quando le cellule sono direttamente disperse in un lume

sieroso e si impiantano sulla superficie di altri organi della cavit stessa, come accade ad

esempio nel caso del cancro allo stomaco in cui alcune cellule possono per esfoliazione

passare nel peritoneo ed impiantarsi sulle ovaie. In ultimo, si pu avere, per quanto assai

raramente, una metastatizzazione per contatto diretto.

Tornando al polmone, di solito le metastasi sono giudicate incurabili. Solo in alcuni rari casi si

pu pensare di intervenire chirurgicamente: o in presenza di un addensamento polmonare

solitario oppure in presenza di metastasi multifocali confinate in una regione polmonare

relativamente circoscritta. Nel secondo caso, il paziente deve inoltre dimostrare una buona

condizione fisica che gli consenta di tollerare l'intervento e si deve aver eradicato con

successo ed in modo definitivo il tumore primitivo. In questi pazienti le percentuali di

sopravvivenza a 5 anni sono del 20-30%.

In conclusione, si pu affermare che l'elenco dei tumori primitivi che possono metastatizzare

a livello polmonare decisamente esteso. Citando solo le patologie per le quali teoricamente

programmabile una eradicazione chirurgica, abbiamo: osteosarcomi, sarcomi dei tessuti molli,

tumori del colon e del retto, quelli della cervice e del corpo dell'utero, i carcinomi della testa e

del collo, della mammella, del testicolo e delle ghiandole salivari, i melanomi e i tumori della

vescica e del rene.

Tipo cellulare Incidenza (%) Frequenza autoptica di metastasi a distanza in pazienti

clinicamente in stadio localizzato (%)

NSCLC:

epidermoide 17 17

adenocarcinoma 40 40

carcinoma a grandi cellule

15 14

SCLC 25 63

Tabella 1.6: incidenza e frequenza di metastasi dei principali tipi istologici di cancro polmonare


17

1.3 Limiti e vantaggi della radioterapia convenzionale

Come gi visto, la prognosi del carcinoma polmonare la pi infausta, fatto dovuto sia alla

diagnosi tipicamente tardiva che alla scarsa efficacia delle terapie attualmente disponibili. Si

vuole ora illustrare il razionale, i vantaggi ed i limiti della radioterapia, sia tradizionale che

nelle sue forme pi innovative.

La radioterapia la terapia pi usata nei casi di carcinoma polmonare non resecabile

chirurgicamente, possedendo il potenziale per eradicare grosse e localizzate masse tumorali

dalla regione toracica. Sebbene i primi impieghi nella pratica medica siano stati molto

stimolanti, ben presto sono emersi i limiti di questa tecnica: una inaccettabile fallibilit a

livello sistemico (stadi avanzati metastatizzati) e un tutto sommato povero controllo locale, di

norma positivo solo nel 20-40% dei casi. Di fatto tutte le ricadute successive a cicli di

radioterapia possono essere ricondotte o ad una non perfetta circoscrizione della sede del

tumore primario o alla deposizione nella stessa di una dose inadeguata, o ancora a tutte e due

le cause. D'altro canto, non si deve pensare che per migliorare il controllo locale si possa

semplicemente aumentare la dose impartita al tumore; infatti questa via fortemente limitata

dai gravi effetti collaterali sui tessuti sani, come polmoniti ed esofagiti, la cui incidenza, come

quella del controllo del tumore, aumenta proporzionalmente con l'aumento della dose totale

assorbita. I futuri sviluppo nel campo della radioterapia devono quindi concentrarsi su due

aspetti fondamentali: il deposito della dose pi alta e geometricamente accurata possibile nella

sede tumorale e la salvaguardia dei tessuti sani, in altre parole, la massimizzazione del

rapporto di dosi tra regioni istologicamente normali e quelle interessate dalla malattia.

Nella pratica, la radioterapia pu venire somministrata mediante fasci di diversa natura: fotoni

(tipicamente nella regione X) che rappresentano la pratica radiogena pi tradizionale,

particelle cariche leggere (elettroni) oppure pesanti (protoni o ioni di masse superiori, ad

esempio ioni carbonio o ferro), come ancora particelle neutre (neutroni).

Due aspetti sono di fondamentale importanza per capire i differenti benefici e/o svantaggi

delle tecniche che impiegano le diverse radiazioni: la distribuzione di dose nei tessuti in

funzione dello spessore attraversato e l'efficacia biologica, quantificata in modo relativo dai

fattori di Efficacia Biologica Relativa (RBE).

Per quel che riguarda il primo aspetto, un fascio di fotoni penetra uno spessore di tessuti

biologici per la sua intera profondit, cedendo in modo progressivo l'energia. Quindi, i tessuti

che vengono attraversati per primi ricevono una dose maggiore mentre quelli pi lontani una



18

minore.

Se si deve trattare un tumore e se questo situato in profondit nel corpo del paziente,

l'irraggiamento con un fascio di raggi X implica necessariamente la presenza di un corridoio

di ingresso, costituito dai tessuti che il fascio incontra prima di raggiungere la massa

neoplastica, e di un corridoio duscita costituito da tutti i tessuti che il fascio incontra dopo

aver colpito il tumore. Il corridoio di ingresso ricever la dose di radiazioni pi alta, il tumore

una dose intermedia e, per ultimo, anche il corridoio di uscita ricever una dose, seppur

minore di quelle ricevute dalle due zone precedenti. Il fatto che ci sia una porzione del corpo

del paziente (il corridoio di ingresso) che riceve una dose pi alta di quella ricevuta dal

tumore stesso ovviamente uno svantaggio intrinseco della terapia. Per superare questo limite

non si utilizza un solo fascio ma si colpisce il tumore da angolazioni diverse, di modo che i

corridoi di ingresso e di uscita ricevano ognuno la dose da un singolo fascio mentre nel

tumore si concentrano i contributi di tutti i fasci.

Altro aspetto che penalizza la radioterapia a fotoni il fatto che la qualit delle radiazioni X

costante lungo tutto il percorso che compiono attraversando i tessuti. Il tipo di danno che sono

in grado di determinare quindi lo stesso nel corridoio di entrata, nel tumore e nel corridoio

di uscita. Lunica variabile la quantit del danno, parametro che dipende dalle diverse dosi

totali depositate.

I tumori polmonari si trovano tipicamente ad una profondit variabile tra 5 e 20 cm dallo

strato superficiale dell'epidermide. Per quanto si appena illustrato, si pu quindi concludere

che quando un fascio fotonico raggiunge la sede tumorale deposita in media solo il 60-80%

della dose massima rilasciata lungo tutto il suo percorso, con un pesante interessamento dei

tessuti antistanti.

Fig. 1.9: dose percentuale depositata da fotoni e particelle cariche in funzione dello spessore

di tessuto attraversato (fonte: B.Jeremi, Advances in radiation oncology in lung cancer, Sprinter-Verlag Berlin Heidelberg, 2005)


19

Al contrario, le particelle cariche leggere quali gli elettroni non penetrano in profondit nei

tessuti biologici ma cedono tutta la loro energia nei primi 2 o 3 cm del volume trattato. Gli

elettroni sono quindi molto utili per trattare i tumori della cute o comunque i tumori

localizzati alla superficie del corpo, ma non possono essere utilizzati per i tumori profondi,

che costituiscono tra l'altro la maggioranza dei casi.

Il comportamento delle particelle cariche pesanti (protoni, ioni pesanti) sostanzialmente

diverso. Un fascio di protoni, ad esempio, cede la sua energia in maniera costante fino ad una

determinata profondit che dipende, in un dato tessuto, solo dall'energia iniziale della

particella. Raggiunto questo livello, la quantit di energia ceduta per unit di percorso

aumenta bruscamente fino a che, in uno spessore di pochi millimetri, viene completamente

esaurita. Il tratto finale della curva di assorbimento prende il nome di picco di Bragg.

L'aspetto di fondamentale importanza il fatto che le regioni che si trovano anche solo pochi

millimetri pi in profondit del picco ricevono una dose di radiazione decisamente inferiore.

Grazie a questa propriet intrinseca, le particelle cariche pesanti forniscono uno strumento

estremamente sensibile e selettivo per il trattamento dei tumori profondi, come appunto quelli

polmonari. Si stima che negli strati pi superficiali di un volume biologico venga depositata

solo il 50-60% della dose totale. Inoltre, variando l'energia iniziale del fascio si pu spostare

la profondit a cui si crea il picco e utilizzando assorbitori si pu variare la sua ampiezza per

trattare in modo uniforme il volume tumorale (tecnica SOBP = Spread Out Bragg's Pick).

Dunque, le particelle cariche pesanti garantiscono dei rapporti di dose tra tessuti sani e malati

decisamente pi soddisfacenti di quelli caratterizzanti i trattamenti con i fotoni, in cui pesano

negativamente i corridoi d'entrata e d'uscita.

Infine, la radiazione neutronica impiegata per la radioterapia conformazionale presenta delle

caratteristiche intermedie tra le tipologie appena descritte, sebbene in termini di curve di

distribuzione la somiglianza sia molto pi marcata con i fotoni che non con gli ioni pesanti.

Il secondo parametro che permette di distinguere le varie radiazioni in termini di efficacia

terapeutica il fattore RBE. Storicamente tali fattori sono stati definiti per estendere le

conoscenze degli effetti biologici operati dai fotoni alle altre radiazioni, in particolare i limiti

di tolleranza dei tessuti sani che devono essere rispettati perch un trattamento radioterapico

presenti effetti collaterali contenuti.

La necessit di definire questi fattori deriva dal fatto che, come noto, i fotoni sono radiazioni

sparsamente ionizzanti o a basso LET mentre le particelle pesanti sono tipicamente



20

densamente ionizzanti o ad alto LET. Questo vuol dire che a parit di percorso, lungo la

traccia della particella pesante si avranno molte pi ionizzazioni rispetto a quelle indotte dal

fotone; quindi, a parit di dose fisica, la risposta biologica dovuta al passaggio della particella

pesante sar profondamente diversa da quella dovuta al fotone e, per quantificare lo scarto,

alle radiazioni viene attribuito un peso, che appunto il fattore RBE.

Matematicamente questi valori derivano dal rapporto delle dosi impartite da due radiazioni,

una che rappresenta lo standard di riferimento e laltra che deve essere caratterizzata, a parit

di effetto ottenuto. Il riferimento normalmente radiazione X prodotta da una tensione di 250

kV (dunque, tutta la radiazione elettromagnetica caratterizzata da un valore di RBE

unitario). I fattori RBE, definiti a partire da dosi isoeffetto, consentono di sapere per una

qualsivoglia radiazione la dose necessaria a scatenare la medesima risposta biologica ma

somministrata dalla radiazione fotonica di riferimento. Infatti se definiamo

RBE = D(X)|effetto / D(radi)|effetto (1.1)

si ottiene immediatamente che

D(X)|effetto = RBE D(radi)|effetto (1.2)

Non bisogna pensare che la misura di questi pesi sia semplice. Per la stessa radiazione, il

valore di RBE cambia in base al numero di frazionamenti, all'intensit di dose, al tipo di

tessuto trattato o all'end-point biologico considerato. Spesso quindi l'RBE non unico e,

grazie allesperienza maturata nella pratica ambulatoriale, solo i pesi per i diversi fasci di

fotoni sono noti con incertezze accettabili.

Al contrario delle distribuzioni di dose, la differenza tra lefficacia dei fotoni e dei protoni

minima, per cui i secondi sono caratterizzati da pesi ben conosciuti; invece gli ioni carichi pi

pesanti o i neutroni inducono gli stessi effetti biologici con dosi molto inferiori, cio

presentano degli RBE molto maggiori di 1 anche se meno precisi.

Osserviamo infine che la pratica radioterapica conformazionale per rappresentare una

possibilit concreta alla cura del cancro richiede un'ottima conoscenza del volume tumorale,

in quanto i piani di terapia vengono progettati avvalendosi di immagini CT o MR. La

fattibilit della terapia allora sfortunatamente vincolata alla risoluzione delle suddette

tecniche diagnostiche che sono in grado di individuare strutture anatomiche dell'ordine


21

tipicamente di diversi millimetri e non meno. Sfuggono di conseguenza a queste indagini tutti

i focolai di dimensioni estremamente ridotte, come ad esempio tumori in stadi primitivi o al

contrario metastasi diffuse e microscopiche.

Si osservi ancora che nessuna delle radiazioni impiegate tradizionalmente riesce a

massimizzare in modo soddisfacente il rapporto di dose tumore/sano: i fotoni e i neutroni per i

corridoi precedenti e successivi al volume da trattare, i protoni per i bassi fattori RBE che

richiedono limpiego di dosi relativamente alte.

La speranza dei futuri progressi della radioterapia si ripongono nei trattamenti con ioni

pesanti (adroterapia) e nella terapia per cattura neutronica (NCT).

1.4 Le frontiere della radioterapia

1.4.1 Ladroterapia

Ladroterapia una forma particolare di radioterapia che utilizza, anzich i raggi X, fasci di

particelle pesanti, dette adroni, per trattare un'ampia gamma di patologie, prevalentemente ma

non esclusivamente tumorali. Grazie alle particolari propriet fisiche di tali particelle, per la

discussione delle quali rimandiamo al paragrafo precedente, ladroterapia un trattamento

potenzialmente pi preciso della radioterapia convenzionale perch consente di colpire il

tumore in modo estremamente selettivo e, quindi, di risparmiare i tessuti sani che lo

circondano. anche pi efficace in quanto permette in alcuni casi di uccidere le cellule di

quei tumori che mostrano una certa resistenza alle radiazioni convenzionali. E un trattamento

che per ora viene effettuato solo in poche strutture nel mondo in quanto necessita di

macchinari tecnologicamente molto sofisticati e costosi.

Come abbiamo visto, il picco di Bragg, caratteristico delle curve di assorbimento delle

particelle cariche pesanti, laspetto cruciale a favore dellimpiego di queste radiazioni per il

trattamento dei tumori profondi. Se per viene risolto il problema della profondit, nasce una

nuova difficolt nel fatto che i tumori hanno in genere dimensioni di qualche centimetro

mentre lampiezza del picco normalmente di pochi millimetri o meno: bisogna trovare

quindi una tecnica per allargarlo. La maggior parte dei centri utilizza una tecnica passiva di

distribuzione della dose consistente nellimpiego di materiali che conformano lateralmente e

in profondit un singolo fascio. In questo caso per lallargamento del picco di Bragg si

realizza a prezzo di un aumento della dose nel corridoio di ingresso, che resta comunque

minore della dose ceduta al tumore.



22

In alternativa si utilizza una tecnica di scansione attiva della dose. Invece di allargare il picco

di Bragg di un singolo grande fascio, lirraggiamento viene praticato con un piccolo fascio del

diametro di qualche millimetro che penetra nei tessuti e cede la maggior parte della dose a

fondo corsa, nella regione del picco. Durante la pianificazione del trattamento il tumore viene

idealmente diviso in tanti piccoli volumi e questi vengono irraggiati uno per volta in rapida

successione, facendo muovere il fascio in alto, in basso, a destra ed a sinistra, mediante una

serie di magneti controllati in modo molto preciso. In questo modo il picco viene spostato pi

in superficie o in profondit al variare della velocit iniziale delle particelle ed in grado di

ispezionare tutto il volume tumorale in modo molto preciso e controllato.

I fasci tipicamente impiegati nelladroterapia sono, come abbiamo detto, di adroni, in

particolare protoni e ioni carbonio, questi ultimi rappresentanti la frontiera della stessa

adroterapia. La necessit di studiare la fattibilit clinica di terapie attuate con ioni pesanti

come quelli carbonio deriva dallosservazione che, a parit di dose, leffetto dei fasci di

protoni e dei raggi X molto simile, cio, come abbiamo gi detto, il fattore RBE per i

protoni circa pari allunit. La conseguenza che il tipo di danno indotto dai due tipi di

radiazione non differisce in maniera significativa e quindi le cellule dei tumori radioresistenti

ai fotoni sono anche in grado di riparare i danni indotti dai protoni con un conseguente

decremento dellincisivit della radioterapia protonica.

Gli ioni carbonio determinano dei danni cellulari di qualit diversa e tali da rendere il

carbonio una radiazione decisamente adatta al trattamento di neoplasie profonde e pi

radioresistenti.

Lassorbimento nella materia biologica degli ioni pesanti del tutto simile a quello dei

protoni, caratterizzato da una dose uniforme nel corridoio di ingresso e dalla presenza del

picco di Bragg. Tuttavia la distribuzione della dose con ioni carbonio migliore rispetto ai

protoni sia nel corridoio dingresso ( minore a parit di picco), sia lateralmente ossia ai lati

della zona irradiata. Daltro canto, la dose non si azzera subito dopo il picco, ma presente

una sorta di coda che si spinge pi in profondit. Quindi utilizzando gli ioni carbonio anche

la parte del corridoio di uscita pi vicina al tumore riceve una dose di radiazioni che, seppur

piccola, pu rappresentare un pericolo per eventuali organi critici coinvolti; e questo un

demerito della tecnica. La presenza della coda dovuta al fatto che in prossimit del picco gli

ioni carbonio interagiscono con i nuclei del tessuto creando frammenti pi piccoli. Questi

frammenti hanno una minore perdita di energia per unit di cammino cos da allungare la

penetrazione del fascio con conseguente deposito di dose anche alle spalle del picco.


23

Anche per quel che riguarda la qualit del danno utile confrontare il comportamento dei

fotoni con quello delle particelle cariche.

I fotoni, come abbiamo visto, nella penetrazione della materia biologica non vengono

modificati fino a che non giungono ad un punto di interazione e comunque provocano danni

dello stesso tipo a tutte le profondit. Gli adroni si comportano invece in modo del tutto

diverso. Ogni particella cede infatti la sua energia non in poche, singole interazioni come i

fotoni (che inoltre possono riemergere dal volume con energia residua non nulla), ma in tanti

urti successivi. Gli adroni, invece, perdono energia man mano che penetrano nel tessuto, e

conseguentemente cambia la loro perdita di energia per unit di percorso; con questo cambia

anche la loro efficacia biologica. Gli strati superficiali e quelli profondi sono quindi esposti a

radiazioni con caratteristiche diverse. In passato sono stati impiegati adroni diversi (come ad

esempio gli ioni ossigeno, neon e le particelle alfa) ma attualmente si ritiene che gli ioni

carbonio siano i pi vantaggiosi perch quando attraversano i tessuti sani del corridoio di

ingresso, che si vogliono risparmiare, non solo cedono una dose pi bassa e quindi creano

meno danni, ma quei pochi sono del tipo pi facilmente riparabile. Invece, quando hanno

raggiunto il tumore, che si vuole distruggere, e che coincide con il picco di Bragg, da un lato

cedono una dose pi alta e quindi fanno molti pi danni, e dallaltro lato si trovano ad avere

rallentato a sufficienza perch i molti danni che fanno allinterno del tumore siano del tipo che

quasi impossibile riparare. In effetti gli ioni carbonio sono in grado di danneggiare il DNA

in modo tale da renderlo irriconoscibile ai meccanismi di riparazione. Quindi, in linea di

principio, con gli ioni carbonio si possono trattare anche tumori normalmente radioresistenti.

Naturalmente i tumori pi adatti a questo tipo di trattamento sono quelli circoscritti in pochi

noduli le cui dimensioni siano ben determinabili attraverso i sistemi di diagnostica. Infatti

necessario stabilire con precisione il volume di interesse che sar trattato con il fascio

appositamente modellato allo scopo. Restano escluse tutte le patologie diffuse, caratterizzate

anche da cellule sparse e con un massiccio interessamento dell'organo in questione.

1.4.2 La terapia per cattura neutronica (NCT)

La BNCT (Boron Neutron Capture Therapy) una terapia oncologica basata

sull'irraggiamento con neutroni termici di un volume tumorale dopo la somministrazione di un

drogante borato in grado di accumularsi selettivamente nelle cellule malate.

L'isotopo 10 del boro presenta una sezione d'urto estremamente elevata (3837 barn) per la

reazione di cattura di neutroni termici 10B(n,)7Li. In seguito a questa reazione nucleare



24

vengono emesse particelle e ioni Li ad alto LET e range confrontabili con le dimensioni

cellulari (7 e 4 m rispettivamente, da confrontare con diametri cellulari dell'ordine di 10

m), oltre ad una energia complessiva di 2.79 MeV. Il razionale alla base della BNCT come

terapia medica sta dunque nella possibilit di depositare, mediante la radiazione prodotta

dall'irraggiamento del 10B, una dose sufficientemente alta da indurre delle lesioni letali per la

cellula tumorale che ha accumulato il drogante.

Se il veicolante del 10B fosse assorbito esclusivamente dalle cellule tumorali si disporrebbe di

una terapia totalmente selettiva, in grado cio di danneggiare solo il tessuto malato

risparmiando completamente il circostante sano. Nella pratica questo purtroppo non avviene

ed perci importante raggiungere nei tessuti delle condizioni di deposito differenziale, che

ovviamente privilegino la componente istologica tumorale.

Si osservi inoltre che, data l'anatomia di un tumore, l'irraggiamento in campo neutronico non

potr mai interessare esclusivamente i volumi tumorali ma inevitabilmente anche regioni

istologicamente sane. Nella pratica medica della BCNT si raggiunge quindi la selettivit

richiesta somministrando ai tessuti sani una dose minore della dose di tolleranza, tenendo

conto sia dei prodotti di cattura del 10B sia delle reazioni di cattura degli elementi costituenti i

tessuti.

Lindiscusso vantaggio della BCNT la selettivit che non trova significativi rivali nelle altre

tecniche radioterapiche, comprese quelle allavanguardia come ladroterapia, a cui abbiamo

poco sopra accennato. Nella BNCT la selettivit non a carico del campo di irraggiamento

ma a carico della biodistribuzione del 10B, che, stato dimostrato, manifesta un accumulo

preferenziale nelle cellule tumorali se veicolato da appositi farmaci. Ancora, visto che

l'accumulo di 10B interessa indipendentemente ogni singola cellula, con la BNCT si possono

trattare anche foci tumorali cos piccoli da risultare invisibili alle normali indagini

diagnostiche, fornendo cos anche ai pazienti in stadi estremamente avanzati e con

metastatizzazione capillare diffusa una speranza di cura e sopravvivenza.

L'impiego della BNCT alla pi vasta gamma possibile di patologie neoplastiche dipende

criticamente dai progressi riportati nei vari campi di ricerca coinvolti, quali la fisica

biomedica, la chirurgia e la radioterapia. A monte comunque imprescindibile la sintesi di

nuovi droganti, in grado di assicurare rapporti di concentrazione tumore/sano per il 10B pi

elevati di quelli attualmente ottenibili.

I droganti attualmente impiegati per la BNCT clinica sono il BSH (Sodium Dodecaborane,


25

Na2B12H11SH) e il BPA (BoroPhenylAlanine, C9H1210BNO4). Il primo risulta particolarmente

adatto al trattamento dei tumori cerebrali. Infatti, la cinetica di accumulo della molecola

prevede l'attraversamento della barriera emato-encefalica solo nelle zone in cui la struttura

danneggiata dal tumore. Il meccanismo passivo e perci non garantisce dei rapporti di

concentrazione tra il tumore e il sangue superiori a 2; inoltre il boro si va a depositare nello

spazio intracellulare, rimanendo relativamente lontano dal nucleo pi radiosensibile.

Al contrario, il BPA entra nelle cellule mediante un meccanismo attivo e si distribuisce nel

nucleo cellulare e nel citoplasma in modo uniforme. Il meccanismo attivo assicura un

considerevole interessamento del sangue, che comunque presenta tra la met e il quarto della

concentrazione caratteristica del tumore, garantendo una buona selettivit.

Gli studi attualmente in corso hanno come principio cardine lo sviluppo di molecole in grado

di rispondere specificatamente ad agenti espressi dalle cellule tumorali, cos da disporre di

droganti dedicati alle singole linee cellulari. La pi interessante eccezione a questo approccio

rappresentata dalla molecola GB-10 che esplica la sua selettivit non tanto nel deposito

cellulare quanto in uno specifico effetto a carico dei vasi sanguigni propri della massa

tumorale [13].

Le altre possibili frontiere della ricerca in campo chimico sono le nanotecnologie e l'impiego

dei liposomi. Con le prime si tenta di costruire una nanostruttura cava all'interno della quale

depositare il boro. La selettivit potrebbe essere assicurata mediante l'impianto sulla

superficie della nanoparticella di recettori specifici per il tumore di volta in volta trattato [14].

Un meccanismo analogo impiegherebbe i liposomi, che hanno dimostrato capacit di

trasporto del boro sia in esperimenti in vitro che in vivo [15].

1.4.3 Excursus dellapplicazione clinica della BNCT nel mondo

L'intuizione del potenziale terapeutico dei fasci di neutroni e delle terapie oncologiche basate

sulla cattura neutronica tutt'altro che recente. La prima osservazione del neutrone risale al

1932, ad opera di Chadwick; 3 anni dopo, nel 1935, Taylor e Goldhaber descrivono la

reazione di cattura 10B(n,)7Li che, nel 1936, permette al biofisico Locher, attivo presso il

Franklin Institute della Pensylvania, di porre le basi teoriche della BNCT come terapia

oncologica [16].

Negli anni successivi e sempre negli Stati Uniti, si conducono quindi i primi studi in vitro ed

in vivo per validare la teoria, rispettivamente con colture cellulari e con cavie da laboratorio.

Solo a partire dagli anni '50, presso i laboratori BNL (Brookhaven National Laboratory) e



26

MIT (Massachusetts Institute of Technology) si tentano i primi trattamenti BNCT su pazienti

affetti da glioblastoma multiforme (GBM), una neoplasia maligna ed estremamente

aggressiva che colpisce il cervello, presentandosi tipicamente in forma disseminata [17]. La

scelta di eleggere questa categoria di pazienti ai test clinici era criticamente determinata, oltre

che dall'anatomia diffusa del tumore, dalla modesta efficacia del trattamento standard

(resezione chirurgica seguita da radioterapia preventiva), in grado di offrire una

sopravvivenza media tra i 10 e i 12 mesi dall'intervento. I risultati non furono comunque

incoraggianti. La molecola scelta per distribuire il 10B nei tessuti era il Borax che dimostrava

una bassa capacit a favorire l'accumulo selettivo: infatti nel sangue la concentrazione di 10B

era maggiore di quella nel tumore. Inoltre, per indurre le reazioni di cattura si impiegavano

fasci esterni di neutroni termici la cui bassa capacit di penetrazione nei tessuti aveva come

conseguenza il sovrairraggiamento dei tessuti sani superficiali (pelle, cuoio, osso cranico) e il

sottoirraggiamento del tumore, dimostrato dai numerosi casi di decessi per recidive [18]. Gli

studi clinici furono quindi terminati all'inizio degli anni '60.

Negli stessi anni, per, in Giappone, avendo a disposizione un veicolante che dimostrava

maggiore selettivit di accumulo [19-21], la ricerca sulla BNCT per il GBM continua e ottiene

delle prime statistiche cliniche significative. Purtroppo, di nuovo, i risultati non sono tanto

incoraggianti come sperato: le percentuali di sopravvivenza, infatti, sono confrontabili con

quelle delle tecniche tradizionali.

Finalmente negli anni '90 si riprendono gli esperimenti presso i laboratori BNL che forniscono

risultati decisamente soddisfacenti, grazie soprattutto a fondamentali cambiamenti nei

protocolli. Innanzitutto, si dispone di nuovi veicolanti, in particolare della molecola

borofenilalanina (BPA) che, partecipando insieme al fruttosio ad un complesso, viene

inglobata dalla cellula mediante un meccanismo attivo. In questo modo si pu sfruttare il

metabolismo intrinsecamente rapido di una cellula tumorale per ottenere il richiesto accumulo

selettivo del 10B nei tessuti. In secondo luogo, si studia l'impiego di fasci di neutroni

epitermici (energia compresa tra 0.4 eV e 10 keV) per migliorare la penetrazione nel corpo del

paziente e sfruttare la termalizzazione che la radiazione subisce nei tessuti superficiali,

prevenendo gli stessi da sindromi da irraggiamento [22,23].

In seguito ai risultati incoraggianti si iniziano studi clinici per valutare la fattibilit della

BNCT ad altri casi oncologici, quali i melanomi cutanei e quelli intra-cerebrali oppure le

metastasi celebrali da melanoma [24,25].

Aumentano anche i centri coinvolti in questo settore della ricerca che non pi confinata ai


27

soli Stati Uniti e Giappone ma diventa competenza anche di diversi paesi europei (Paesi

Bassi, Germania, Svezia, Finlandia, Italia, Repubblica Ceca, Russia), asiatici (Sud Corea,

Taiwan) e latino-americani (Argentina).

Di particolare interesse per la sua unicit l'esperienza realizzatasi negli anni 2001 e 2003

presso la citt di Pavia e che ha visto coinvolte l'Universit, il Policlinico S.Matteo e il

L.E.N.A. (Laboratorio per l'Energia Nucleare Applicata). Per la prima volta al mondo stato

infatti curato un fegato umano affetto da metastasi multifocali da adenocarcinoma del colon-

retto mediante un trattamento BNCT opportunamente migliorato per interessare

esclusivamente l'organo malato [26]. Il protocollo, noto con l'acronimo TAOrMINA

(Trattamento Avanzato d'Organi Mediante Irraggiamento Neutronico ed Autotrapianto),

prevedeva l'infusione per via ematica al paziente del BPA, l'espianto del fegato e il

trasferimento al reattore nucleare del L.E.N.A. perch l'organo fosse irraggiato nel campo

neutronico della colonna termica. Quindi, terminato il trattamento della durata di circa 10

minuti, l'organo stato reimpiantato nel paziente. Le felici intuizioni di questo protocollo

sono molte. Innanzitutto, il trattamento risparmia completamente i tessuti e gli organi

circostanti il fegato, con la conseguenza che si deve progettare un piano di terapia

decisamente poco vincolato. Infatti, l'unico tessuto che limita la dose assorbita dall'organo

proprio il parenchima epatico sano. In secondo luogo, vista l'anatomia multifocale della

patologia, la via chirurgica di fatto non praticabile in quanto comprometterebbe troppo la

funzionalit epatica residua e comunque non garantirebbe la resezione di tutti i foci per gli

ovvi limiti di visibilit ad una indagine diagnostica preoperatoria. Al contrario, nel metodo

radioterapico, dato che l'accumulo di 10B all'interno delle cellule tumorali non dipende dal

grado di organizzazione delle stesse e dalle dimensioni dei singoli noduli metastatici,

l'impiego del campo neutronico uniforme sull'intero organo garantisce l'irraggiamento di tutte

le metastasi, anche le pi microscopiche, abbassando notevolmente il rischio di

sottotrattamento e di recidive locali. Infine l'autotrapianto elimina qualsiasi problema di

intolleranza o rigetto d'organo che invece una donazione tradizionale deve sempre tenere in

considerazione.

Sebbene siano stati trattati solo due pazienti allo stadio terminale, in entrambi i casi, per quel

che riguarda il controllo locale della malattia, il trattamento si dimostrato decisamente

efficace. Infatti, ai controlli successivi all'operazione, il fegato del primo paziente mostrava

chiari segni di necrosi non solo nelle zone che in diagnosi erano state classificate come sedi

metastatiche ma anche laddove la metastasi era presente ma troppo piccola per essere



28

individuata con le attuali tecniche di imaging. Questo primo paziente sopravvissuto per circa

4 anni senza mostrare segni di recidive che sono poi purtroppo sopraggiunte sia in sede

epatica che extraepatica, portandolo alla morte un anno dopo la loro individuazione. Bisogna

precisare che la ricomparsa del tumore nel fegato non compatibile con l'ipotesi di una

metastasi microscopica non trattata durante l'irraggiamento. Infatti i tempi di tale espressione

sono troppo lunghi rispetto alla cinetica nulla di un supposto nodulo latente.

Il secondo caso ha presentato un decorso peggiore in quanto il paziente deceduto entro un

mese in seguito ad una trombosi dell'arteria epatica. In questo caso le condizioni iniziali del

paziente erano davvero pesantemente debilitate ed era nota una cardiomiopatia che poteva

gravemente influenzare l'esito del trattamento. L'analisi postmortem del fegato ha comunque

confermato il potenziale curativo della tecnica TAOrMINA, mostrando zone necrotiche in

corrispondenza di tutte le metastasi: sia quelle accertate che quelle che non si potevano vedere

[27]. La risonanza del successo di queste prime esperienze ha stimolato altri centri in tutto

mondo ad avviare procedure di adeguamento o costruzione di impianti per la BNCT.

Attualmente, si stanno muovendo in questo senso i centri di Mainz (Germania), Petten

(Olanda) e Buenos Aires (Argentina).

Le frontiere attuali della ricerca nel settore della BNCT sono in generale volte, sotto un

profilo pi spiccatamente clinico, o a consolidare e migliorare i protocolli attualmente in uso

(BNCT per GBM e melanomi) o ad estendere il numero di centri in grado di fornire il

trattamento; invece sotto il profilo sperimentale, lo spirito quello di indagare il maggior

numero possibile di tumori per individuare eventuali nuove malattie che si presentino come

buone candidate al trattamento BNCT e in questa ottica si inserisce il presente studio sul

polmone.

Infine, sottolineiamo ancora il carattere multidisciplinare che caratterizza intrinsecamente la

ricerca nel campo della BNCT e che richiede competenze negli ambiti chirurgico, chimico,

fisico e radioterapico. In particolare, sotto l'aspetto chimico e per i futuri miglioramenti della

terapia, di fondamentale importanza lo studio e la sintesi di nuove molecole veicolanti il

boro che per la loro struttura incrementino la selettivit di accumulo a favore dei tessuti

cancerosi.


29

1.5 Il progetto WIDEST per la cura dei tumori diffusi

Come abbiamo visto, la selettivit della BNCT determinata dalla microdistribuzione del 10B,

piuttosto che dalla conformazione del campo neutronico impiegato per il trattamento. Questo

conferisce alla terapia una spiccata indipendenza dallanatomia del tumore e libera i terapisti

dalla necessit di conoscere in dettaglio la conformazione della massa da trattare per

progettare il pi sicuro piano di irraggiamento. Questa propriet della BNCT ancora pi

rilevante quando si ha a che fare con una forma tumorale diffusa, il cui caso pi eclatante

certamente quello della metastatizzazione secondaria.

Il progetto WIDEST, attivo presso l'Universit di Pavia, si inserisce per l'appunto in questo

contesto ed ha come obiettivo lo studio della fattibilit della BNCT per il pi largo spettro

possibile di tumori maligni diffusi. Incoraggiati dagli esiti positivi dei trattamenti condotti

sulle metastasi epatiche, nel 2005 stato avviato un progetto di ricerca sui tumori diffusi del

polmone. L'elezione del polmone come oggetto di indagine motivata principalmente

dall'elevata incidenza e dalla relativa bassa prognosi che caratterizzano, come abbiamo

estesamente illustrato, i tumori polmonari.

La filosofia alla base del trattamento del polmone identica a quella adottata per il fegato, ma

la realizzazione pratica richiede un cambiamento completo di prospettiva. Se nel fegato si

poteva evitare completamente l'irraggiamento parassitario di organi adiacenti mediante

l'espianto, nel caso del polmone si preferisce non percorrere questa strada in quanto

l'asportazione dell'organo implicherebbe dei pericoli maggiori per il paziente, principalmente

legati al collasso che l'organo subirebbe immediatamente dopo l'estrazione dalla sede toracica.

Per questo secondo organo, si prevede l'irraggiamento dall'esterno dell'intera regione toracica.

Grazie alla sua posizione profonda, possibile irraggiare il polmone con dei fasci di neutroni

epitermici, che nell'attraversare i primi strati dei tessuti biologici subirebbero la necessaria

termalizzazione per innescare le reazioni di cattura nella sede tumorale, oltre a garantire un

deposito di dose decisamente pi blando dei tessuti periferici. Inoltre, la struttura spugnosa

dell'organo e la bassa densit (tre volte inferiore a quella del fegato), implicano una minima

attenuazione del campo termico, garantendo cos degli ottimi livelli di omogeneit delle

grandezze di campo. In verit, per via del diametro medio di un polmone umano, loptimum

di omogeneit viene raggiunto prevedendo l'irraggiamento lungo pi direzioni, nel caso pi

semplice due direzioni opposte.

L'attivit del gruppo di ricerca di Pavia ha per ora concentrato i suoi sforzi nell'elaborazione

di un modello animale con cui poter testare in vivo sia l'accumulo del drogante borato che



30

l'irraggiamento in campo termico; inoltre, stato studiato con simulazioni un protocollo di

trattamento dei pazienti.

Nel seguito si andranno brevemente ad illustrare i risultati appena citati, per poter meglio

inserire nel progetto complessivo il lavoro svolto per la presente tesi.

1.5.1 Induzione delle metastasi polmonari in un modello animale

Per dimostrare la fattibilit della BNCT per il trattamento delle metastasi polmonari

necessario, come primo passo, valutare laccumulo del 10B nei tessuti, in particolare il

rapporto tra la concentrazione riscontrata nel tessuto tumorale rispetto a quella nel sano. A

questo scopo si richiede la raccolta e lanalisi di un gruppo statisticamente significativo di

campioni istologici.

A questo scopo si sono impiegati ratti singenici BDIX a cui sono state indotte le metastasi al

polmone a partire dalla linea cellulare DHD/K12/TRb di adenocarcinoma del colon, la stessa

gi impiegata nel progetto BNCT per il fegato e selezionata per la sua naturale tendenza a

metastatizzare.

Una quantit pari a 2 107 cellule tumorali viene inoculata nella vena cava del ratto ed entro

10-12 giorni il polmone dellospite mostra una metastatizzazione diffusa.

Dopo una decina di giorni dal primo inoculo, viene somministrato per via intra-peritoneale il

composto borato BPA, in dosi di 300 mg/kg. In seguito si sacrifica lanimale variando

lintervallo di tempo trascorso dalliniezione del drogante, cos da poter costruire le curve di

accumulo del boro nei tessuti in funzione del tempo. Il polmone dellanimale viene asportato

e congelato in azoto liquido. Quindi, con un criostato Leica, si ottengono i campioni di tessuto

necessari allanalisi quantitativa del boro. In base al tipo di studio che si vuole condurre le

fettine possono essere in numero di d8ue o tre. Nel primo caso gli spessori sono di 60 e 10

m, il primo per la neutronigrafia, il secondo per la lettura istologica. Altrimenti si aggiunge

una ulteriore fettina spessa 60 m per lo studio quantitativo del boro mediante spettrometria

.

1.5.2 Misura della concentrazione di 10B nei campioni di tessuto

Le tecniche perfezionate dal gruppo di Pavia riguardano l'imaging della distribuzione del 10B

(autoradiografia neutronica) e la sua quantificazione nei campioni di tessuto prelevati dal ratto

(spettrometria ).


31

La neutronigrafia consente di ottenere immagini della biodistribuzione di 10B in scala di grigi.

L'immagine risulta dallo sviluppo in soluzione acida di una pellicola di nitrato di cellulosa

(CN85, LR115) o di policarbonato (CR39) che ha la propriet di essere sensibile alle

particelle ad alto LET ma trasparente alla luce e ai raggi . Lo sviluppo mette in evidenza le

tracce lasciate dalle particelle prodotte nella reazione di cattura del 10B. Infatti, per ottenere

una neutronigrafia necessario irraggiare in colonna termica un campione di tessuto,

eventualmente arricchito di 10B, previamente depositato sulla pellicola.

La valenza della neutronigrafia per la quantificazione delle concentrazioni di 10B nei tessuti

doppia. Innanzitutto la radiografia mette in evidenza per semplice confronto l'accumulo

selettivo del boro da parte del tessuto tumorale. Come detto, l'immagine radiografica si

presenta come una scala di grigi, in cui le zone pi scure derivano da un flusso elevato della

radiazione ad alto LET e sono quindi in corrispondenza di regioni tissutali in cui laccumulo

del drogante stato considerevole. Confrontando la radiografia con il relativo esame

istologico evidente la corrispondenza tra le zone scure della prima e quelle riconosciute

come cancerose della seconda.

Fig. 1.10: confronto tra lesame istologico (sinistra) e lautoradiografia neutronica (destra) di due sezioni successive di tessuto polmonare (40 m tra le due)

In secondo luogo, la neutronigrafia pu essere impiegata per stimare quantitativamente le

concentrazioni di drogante riscontrate nei campioni. In tal caso, i tempi di irraggiamento e

sviluppo devono essere stabiliti in funzione della qualit delle tracce indotte dalle particelle,

che devono essere ben separate per consentirne il conteggio. A questo punto, si stima la

concentrazione di boro acquisendo in modo digitale le immagini e analizzandole con un

opportuno software.

Un ulteriore impiego della neutronigrafia quello di strumento ausiliario alle tecniche

analitiche propriamente quantitative, volte anche loro alla determinazione delle

concentrazioni di 10B. Tutte queste tecniche soffrono del problema del campione misto, ossia

del fatto che un campione di tessuto malato non presenta mai una composizione omogenea,



32

ma necessariamente alterna regioni di parenchima sano ad altre occupate dalle metastatasi.

Inoltre, entro la medesima regione tumorale l'istologia e la relativa funzionalit cambiano

profondamente, passando, ad esempio, da cellule proliferanti a nuclei di necrosi. In questi

casi, la concentrazione di 10B risultante dalle analisi da intendersi come un valore medio.

Questa stima spesso molto lontana dal valore vero relativo tanto al parenchima sano quanto

al tumore. Pertanto, per separare i contributi dei due tipi tissutali si deve conoscere la frazione

di volume totale occupata dal tumore e dal tessuto sano. Per ottenere questi pesi si analizza in

modo digitale l'immagine istologica, aiutandosi con la corrispondente neutronigrafia per

meglio selezionare le aree interessate dal tumore.

L'altra tecnica impiegata a Pavia per misurare i livelli di boro nei tessuti dei campioni

polmonari la spettrometria . In questo caso, si determinano le concentrazioni a partire dallo

spettro energetico delle particelle cariche emesse nella reazione di cattura (n,) sul 10B. Si

deve dunque irraggiare una fettina di tessuto polmonare all'interno della colonna termica e

raccogliere le particelle cariche grazie ad un opportuno rivelatore posto di fronte al campione

(rivelatore a Si).

Per via dello spessore delle fettine e dei range delle particelle cariche, lo spettro che si ottiene

assorbito, nel senso che i picchi corrispondenti alle emissioni della reazione non sono

gaussiani ma allargati sui canali di bassa energia. Per calcolare correttamente i ppm di 10B

allora necessario accoppiare le informazioni fornite dagli spettri con quelle relative al potere

frenante del mezzo attraverato, nel nostro caso tessuto polmonare. Per ottenere queste ultime

informazioni, si impiegato il software SRIM (Stopping and Range of Ions in Matter) in

combinazione con misure sperimentali [28]. Oltre all'assorbimento, gli spettri presentano

un'ulteriore complicazione dovuta alla presenza nei tessuti di altri elementi che come il boro

interagiscono con i neutroni termici producendo delle radiazioni cariche, primo fra tutti,

l'azoto che emette per cattura neutronica un protone da 585 keV. Per via di queste emissioni

multiple, in diversi intervalli di energia lo spettro di un campione tissutale risulta somma di

pi contributi indipendenti.

La quantit di boro viene calcolata riferendosi ad un intervallo energetico nello spettro finale

in cui l'unico contributo sia quello delle , ossia tra 1100 e 1350 keV. L'integrale della curva

su questo E uguale al numero di che sono state emesse dal campione con energia residua

compresa tra 1100 e 1350 keV; conoscendo poi la relazione tra energia e spazio percorso si

risale agli estremi x1 e x2 dello spessore che stato sede di produzione delle particelle


33

suddette. Combinando il volume appena trovato con la sezione d'urto di cattura e l'efficienza

del sistema di rivelazione si ottiene la cercata concentrazione. Aggiungiamo infine che, come

ulteriori parametri che influenzano il risultato, si deve tener conto dello stato del campione, in

particolare della sua idratazione, e della percentuale di volume totale del campione

effettivamente occupata da tessuto malato.

In relazione al primo aspetto, possiamo dire che le fettine sono cos sottili da perdere per

evaporazione tutto il loro contenuto d'acqua entro pochi minuti dal taglio. D'altro canto, anche

assumendo che nella disidratazione non vada persa alcuna frazione di 10B, la sua

concentrazione viene influenzata da questa variazione per cui si dovr parlare di una

concentrazione nel tessuto fresco (ppmF) e della relativa nel tessuto disidratato (ppmD). Per

quanto rigurada invece il secondo problema, ne abbiamo gi brevemente discusso in relazione

alla neutronigrafia per cui in questa sede se ne vedr una specifica soluzione.

Abbiamo dunque che la concentrazione di 10B in un campione fresco calcolata secondo

questa formula

ppmF = KDAw/(SNA) ED/(DxD) mTD/mTF (1.3)

dove KD il numero di eventi nell'unit di tempo e per intervallo di energia,

Aw il p

studio del campo neutronico per la boron neutron capture ... con neutroni; lo studio viene condotto...

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