DOZIRANI OBLICI ZA APLIKACIJU U OTVORE TELA/rektalna, vaginalna, uretralna i druge primene/Da bi se postiglo lokalno ili sistemsko delovanje formulisani su oblici koji se aplikuju u pojedine otvore tela. To su oblici za primenu: rektalnim,vaginalnim i uretralnim putem i redje u druge otvore tela (uni kanal, kanal zuba, nosnu upljinu, otvore rana).

LEKOVITI OBLICI ZA REKTALNU APLIKACIJU

Rektalni preparati su namenjeni za rektalnu aplikaciju sa ciljem da se postigne sistemsko ili lokalno delovanje, ili u dijagnostike svrhe.Jugoslovenska farmakopeja 2000. propisuje farmaceutske oblike za rektalnu aplikaciju. Vrste rektalnih preparata su:supozitorije,kapsule za rektalnu primenu,rastvori i suspenzije za rektalnu primenu,prakovi i tablete iz kojih se izrauju rastvori i suspenzije za rektalnu primenu,poluvrsti preparati (masti, gelovi),rektalne pene,rektalni tamponi.Iste farmaceutske oblike propisuje i Ph.Eur.VI, s tim to su dodate i emulzije za rektalnu primenu

Rektalna primena Rektalna aplikacija lekovite supstance ima prednosti i nedostatke u odnosu na oralni nain doziranja. PREDNOSTIkod postoperativnih stanja,kada ne postoji mogunost uzimanja leka oralnim putem (gastrointestinalni poremeaji, munina, nemogunost gutanja) kada je pacijent bez svesti, a lek nije mogue dati parenteralno,u pedijatriji,kada se eli lokalno dejstvo na sluzokou rektuma.

kod velike fizike iscrpljenosti,kada se eli izbei portalni krvotok,

kada je lekovita supstanca nestabilna (mogunost degradacije) u prisustvu digestivnih sokova,

kada lekovita supstanca iritira sluzokou eluca,

Rektalna primena Rektalna aplikacija lekovite supstance ima prednosti i nedostatke u odnosu na oralni nain doziranja. NEDOSTACIvelike varijacije u bioraspoloivosti lekovite supstacije, a samim tim i slabiji efekti u terapiji,

nelagodnost koju izaziva ovaj nain aplikacije,

u proizvodnji veih koliina mogu se javiti tehnoloki problemi.

strogi uslovi uvanja,

Supozitorije

Supozitorije su vrsti, jednodozni preparati. Oblik, veliina i konzistencija supozitorija moraju da budu pogodni za rektalnu primenu.Sadre jednu ili vie lekovitih supstanci koje su dispergovane (suspendovane) ili rastvorene u jednostavnoj ili sloenoj podlozi. Podloga moe da bude rastvorna u vodi, ili da moe da se mea sa vodom ili se topi na telesnoj temperaturi. Ukoliko je potrebno, mogu se dodati i druge pomone materije kao to su adsorbensi, povrinski aktivne materije, lubrikansi, konzervansi i zakonski dozvoljene boje.

SupozitorijeAko nije drugaije propisano supozitorije za odrasle (pro adultis) se rade u masi 2-3 gr duine 3 cm, a za decu (pro infantibus) mase 1 gr a duine 2 cm. Neki propisi ( Holadske nacionalne formule) deklariu umesto mase zapreminu gotove supozitorije 2 do 3 ml.Deklarisanje zapremine moe biti u nekim sluajevima praktinije, jer je kalup stalne zapremine, a i sistemi za doziranje kod mainske izrade mogu se jednostavnije podesiti na odgovarajui volumen.

VAGINALNA PRIMENA

Vaginalna primena lekova se uglavnom koristi za lokalno delovanje. Koliina leka izraava se kao srednja koncetracija. Vaginalno se najee primenjuju adstrigensi, dezinficijensi, antiflogistici, antifungicidi, antibiotici i kontraceptivna sredstva.Vaginalni preparati su teni, poluvrsti ili vrsti preparati, namenjeni za aplikaciju u vaginu sa ciljem da se proizvede lokalni efekat. Sadre jednu ili vie lekovitih supstanci.

Farmaceutski oblici za vaginalnu primenuVrste vaginalnih preparata prema Ph.Jug.V su:izlivene vagitorije (pesari), vaginalne tablete,vaginalne kapsule,vaginalne pene,vaginalni tamponi.

Vrste vaginalnih preparata prema Ph.Eur.IV su:izlivene vagitorije (pesari), vaginalne tablete,vaginalne kapsule,vaginalne pene,vaginalni tamponi,

rastvori,emulzije i suspenzije za vaginalnu primenutablete za rastvore i suspenzije za vaginalnu primenupoluvrsti preparati za vaginalnu primenu

VAGITORIJE

Vagitorije se nazivaju jo globuli vaginalis, suppositoria vaginalia, ovule, globuli. Prema Ph.Jug.V vagitorije su dozirani preparati lekova namenjeni za vaginalnu aplikaciju, sa ciljem da se postigne lokalno delovanje. Najee su loptastog ili koninog oblika Na sobnoj temperaturi su vrsti,dok se na telesnoj temperaturi tope i rastavaraju u vaginalnom sekretu.

Lekovite supstance, u osnovnoj masi vagitorija, mogu biti rastvorene, jednoliko suspendovane ili emulgovane. Ako nije drugaije propisano izradjuju se u masi 3-5 gr.

LEKOVITI OBILCI ZA PRIMENU U OSTALE OTVORE TELA

LEKOVITI TAMPONILekoviti tamponi su jednodozni vrsti preparati namenjeni za kratkotrajno uvlaenje u telesne upljine. Sastoje se od pogodnog materijala kao to je celuloza, kolagen ili silikon. Ovi materijali impregnirani su sa jednom ili vie lekovitih supstanci.PREPARATI ZA IRIGACIJUPreparati za irigaciju su sterilni, vodeni rastvori velike zapremine koji se koriste za ispiranje (irigaciju) telesnih upljina, rana ili drugih povrina, na primer, u toku hirurkih operacija.PREPARATI ZA UIVrsta preparata za ui su:kapi i spej preparati za uipoluvrsti preparati za uiprakovi za uipreparati za ispiranje uijutamponi za ui

PREPARATI ZA NOSVrste preparata za nos su:kapi za nos i teni spej preparati za nos,prakovi za nos,poluvrsti preparati za nos,preparati za ispiranje nosa,tapii za nos.TAPIIStyliBacilli urethalesBacili nasalesBacili otalesBacili dentalesCereoliStyli custiciStyli laminariae

Karakteristini oblici za aplikaciju u otvore tela su supozitorije, vagitorije i tapii

u irem smislu svi se mogu oznaiti kao supozitorija- supozitorija analia, supozitoria vaginalia... , svi ostali navedeni oblici imaju mnogo iru primenu za druge naine aplikacije.U ovom predavanja bie dati podaci o pomonim materijama, principima izrade i ispitivanja supozitorija, vagitorija i bacila (u irem smislu supozitorija). Ostali lekoviti oblici obradjeni su u drugim celinama.Nain izrade, pomone materije, farmaceutsko-tehnoloki problemi, stabilnost i ispitivanja isti su ili slini za supozitorije, vagitorije i bacile, pa e se dati jedinstveno i koristiti izraz supozitorije u irem smislu.

VRSTE PODLOGA ZA IZRADU SUPOZITORIJA

U izradi supozitorija, vagitorija i bacila (supozitorije u irem smislu) vana grupa pomonih materija su i podloge.Specifikacija za podloge za supozitorije obino obuhvata sledee podatke:1.Poreklo i hemijski sastav podloge2.Rastvorljivost3.Temperatura topljenja i ovravanja4.K i s e l i n s k i b r o j 5. Hidroksilni broj6.Saponifikacioni broj7.Jodni broj8.Vodeni broj9.Peroksidni broj (peroxide value * IP)10.Neosapunjene materije (Unsaponifiable matter * USM)11.Stepen istoe12.Index refrakcije13.Prosena relativna molekulska masa14.Reoloka svojstvaPojedinane specifikacije podloga mogu navesti jo neke osobine, na primer broj polimorfnih oblika i njihove karakteristike.

Podloga za oblikovanje supozitorija smatra se prikladnom ako ispunjava razliite zahteve, koji omoguavaju odgovarajui postupak izrade, stabilnost preparata i maksimalnu bioloku raspoloivost lekovite supstance.

Idealna podloga za supozitorije treba da ima sledee osobine:da se topi na telesnoj (rektalnoj) temperaturi ili rastvara u telesnoj (rektalnoj,vaginalnoj) tenosti po aplikaciji preparata;da je netoksina i da ne iritira sluzokou; da je kompatibilna sa veim brojem lekovitih supstanca i pomonih materija;da nema vei broj polimorfnih oblika;da se lako oblikuje;da moe lako da se oslobodi iz kalupa bez upotrebe lubrikansa;da ima odredjeni vodeni broj tj. da moe ako je potrebno da primi vodu;da je stabilna u toku uvanja;da je primenjiva za razliite postupke izrade;da obezbedi eljenu bioloku raspoloivost inkorporirane lekovite supstance.Pored navedenih zahteva, ako je podloga liposolubilna, trebalo bi da ispuni i sledee:kiselinski broj ne sme biti vei od 0,2;saponifikacioni broj treba da se kree od 200-245;jodni broj treba da bude manji od 7;interval izmedju temperature to topljenja i ovravanja treba da bude mali.Podloga koja ima sve ove osobine jo nije pronadjena.

1.Liposolubilne podloge-koje se tope na telesnoj temperaturi2.Hidrosolubilne podloge-koje se rastvaraju u rektalnoj/vaginalnoj tenosti3.Ostale podlogeLIPOSOLUBILNE PODLOGEU liposolubilne podloge spadaju Cacao oleum (Ph.Jug.IV) i Adeps solidus (Ph.Jug.V).

Kakaovo uljeZnaajni nedostatci kakaovog ulja su sledei:Polimorfizam Problemi u izradi izlivanjemNe prima tene komponenteMala kontrakcija volumena u toku ovravanja. Zbog malog volumena kontrakcije tokom ovravanja moe se desiti da se supozitorije lepe za kalup, pa je neophodno premazati kalupe.Raspon izmedju take topljenja i take ovravanja je velik - oko 12C. Velik raspon izmedju take topljenja i ovravanja je nepovoljan.

Adeps solidus vrste mastiSintetske smee poznate su kao vrste masti i oficinalne su kao podloga u nekoliko savremenih farmakopeja. Sreu se pod razliitim nazivima - Adeps solidus,Hard fat, semisintetski gliceridi, Adeps neutralis. Monografiju za Adeps solidus daje Ph.Jug.V ( i Ph.Eur.VI) i definie ih na sledei nain:vrsta mast se sastoji od smee triglicerida, diglicerida i monoglicerida,koji se mogu biti dobijeni esterifikacijom masnih kiselina prirodnog porekla glicerolom ili transesterifikacijom prirodne masnoe.Svaki tip vrste masti je okarakterisan temperaturom topljenja, hidroksilnim brojem i saponifikacionim brojem.Ova mast ne sadri aditive. Danas proizvodjai nude vie vrsta podloga, koje odgovaraju svim potrebama za ove lekovite oblike.Komericijalne podloge raznih proizvodjaa moraju odgovarati zahtevima datim u monografiji farmakopeje za Adeps solidus. H H - C R1 H - C R2 H - C R3 H

Strukturna formula vrstih masti-Adeps solidusgde je: R1/2/3 - OH grupa ili - O - C - ( CH2 )n - CH3 On= 8-16 (18)Radikali R1, R2 i R3 istovremeno ne mogu biti OH grupe.

Witepsol podloge Proizvodja, nudi vie vrsta Witepsola. Klasifikacija ovih podloga je izvrena prema njihovim hemijskim i fizikim osobinama.Postoje etiri serije Witepsol podloga : H, W, S, i E.

Serija H hard tvrd, vrstNizak sadraj mono i digliceridaVreme ovravanja kratkoSerija W weich mekVei sadraj mono i digliceridaDue vreme ovravanja Serija S specijalne vrsteSadre povrinski aktivne materijePogodne za izradu vagitroijaSerija E ekstraTaka topljenja iznad telesne temperatureZa supstance koje sniavaju taku topljenja

FIZIKE KARAKTERISTIKE Witepsol podloga

WITEPSOLTEMPERATURA TOPLJENJATEMPEMERATURA OVRAVANJAHIDROKSILNA VREDNOSTH 5H 12H 15H 175H 185H 19H 32H 35H 37H 39H 4234,0-36,032,0-33,533,5-35,534,5-36,538,0-39,033,5-35,534,0-36,031,0-33,033,5-35,536,0-38,041,0-43,033,0-35,029,0-33,032,5-34,532,5-34,534,0-37,032,0-35,030,0-32,532,0-35,035,0-37,037,0-39,540,0-42,5MAX 5MAX 15MAX 15MAX 15MAX 1520-30MAX 3MAX 3MAX 3MAX 3MAX 3MAX 3 W 25W 31W 35W 45 33,5-35,5 35,0-37,033,5-35,5 33,5-35,5 29,0-33,030,0-33,027,0-32,029,0-34,020-3025-3540-5040-50S 55S 5834,0-36,034,0-36,028,0-33,027,0-29,050-6560-70E 75E 76E 8534,0-36,034,0-36,034,0-36,032,0-36,031,0-35,037,0-42,0

MAX 1530-40MAX 15

Hidrosolubilne podlogeRastvaraju se na mestu primeneProblem je mala koliina telesnih tenosti za rastvaranje ( mogu laksativni efekat)Kao hidrosolubilne podloge koriste se:Smee polietilen glikolaGlicerol elatinska podlogaGlicerol elatinska podloga se ne koristi za supozitorijeSupozitorije sa glicerolom imaju lokalno delovanjeUkoliko sadre vodu podlone razvoju mikroorganizama

MAKROGOLIPOLIETILENGLIKOLNE PODLOGE ( PEG )-HOCH2 ( CH2 O CH2 )n CH2 OHRazliiti polimeri PEG imaju razliite fizike karakteristike.

PEG2003004006001000150015402000300040006000800020000n35-68-1011-1320-2430-3628-3640-5060-7569-84158DO204Mr190-210285-315380-420570-613950-10501400-16001300-16001800-22002700-33003000-48005400-66007000-900015000-20000

MAKROGOLIPOLIETILENGLIKOLNE PODLOGE ( PEG )-HOCH2 ( CH2 O CH2 )n CH2 OHRazliiti polimeri PEG imaju razliite fizike karakteristike.

PEG2004006001000150015402000300040006000800020000TEMP.TOPLJENJA-15-2511-1337-4044-4840-4845-5048-5450-5855-6360-6360-63RASTVORLJIVOST U VODI (%)100100100707070--6250--

PRIMERI PODLOGA SA POLIETILENGLIKOLIMAPrimer 1PEG 1000 96%PEG 4000 4%Ova podloga koristi se u sluajevima kada se eli brza dezintegracija supozitorija. Treba voditi rauna da podloga ima relativno nisku temperaturu topljenja, pa zahteva uvanje na hladnom mestu. Napomena: kako nema PEG 1000 raditi sa 1500 u istom odnosu.Primer 2PEG 1000 75%PEG 4000 25%Temperatura topljenja ove podloge je neto vea od prethodne, pa se koristi kada se eli sporije otputanje lekovite supstance.Napomena: kako nema PEG 1000 raditi izmenjenu formulaciju i to: PEG 1500 80% PEG 4000 20% Primer 3PEG 1500 70%PEG 6000 30%Podloga je pogodna za inkorporiranje lekovitih supstanca koje sniavaju temperaturu topljenja podloge.Primer 4PEG 6000 50%PEG 1500 30%PEG 400 20%vo je primer univerzalne podloge.

Primer 5PEG 6000 50%PEG 1500 30%voda i lekov.supstanca 20%Primer 6PEG 6000 47%PEG 4000 33%voda i lekovita

supstanca 20%Ove podloge se koriste u sluajevima kada se lekovita supstanca rastvara u vodi ali ne i u PEG, a eli se da supozitorija bude tipa rastvora.

Primer 7PEG 6000 60%PEG 4000 20%PEG 1500 19%Tween 60 1%

Primer podloge koja sadri povrinski aktivnu materiju. Poeljno je da se koristi kada se eli bre oslobadjanje lekovite supstance. Naroito je pogodna kada se radi o supozitorijama tipa suspenzija sa teko rastvornim lekovitim supstancama.

GLICEROL ELATINSKA PODLOGAPrincip izrade ove podloge je sledei:elatina se prelije sa propisanom koliinom hladne vode i bubri oko 15 minuta.Uz zagrevanje (na vodenom kupatilu, odnosno u duplikatorima) vri se rastvaranje i zagrevanje elatine.Masi se dodaje glicerol ili glicerol sa lekovitom supstancom, temperiran na istu temperaturu. Ukoliko nije dodata, lekovita supstanca se dodaje homogenizovanoj masi.Podloga (preparat) se meri i ukoliko je potrebno doda tople vode do propisane mase.Homogenizovana masa se izliva u prethodno podmazane kalupe.SASTAV NEKIH GLICEROL-ELATINSKIH PODLOGA

SASTAV U DELOVIMA

GLICEROL (85%)ELATINA VODA71251271,41,6512

POMONE MATERIJE U IZRADI SUPOZITORIJA I VAGITORIJA

Veliki izbor podloga (naroito iz grupe vrstih masti) omoguava izradu, uz odgovarajui tehnoloki postupak. dobrih supozitorija i vagitorija bez upotrebe drugih pomonih materija. Ali u nekim sluajevima potrebno je dodati neke pomone materije kako bi proizvod bio zadovoljavajueg kvaliteta. Pomone materije koje se dodaju podlogama mogu se grupisati prema nameni i to:1. Pomone materije za korekciju take (temperature) topljenjaPomone materije za korekciju take topljenja supozitorijadodaju se:da bi se postigle odgovarajue karakteristike topljenja gotovog proizvoda u sluajevima kada inkorporirane supstance poveavaju ili sniavaju temperaturu topljenja;kada se supozitorije izradjuju i uvaju u toplijim krajevima; za korigovanje karakteristika odabrane podlogeKao pomone materije u navedene svrhe koriste se :ugljovodonici ( parafin ) masne kiseline i derivati masnih kiselina ( stearinska kiselina, etoksilirani parcijalni gliceridi masnih kiselina, glicerol monostearat)meavine zasienih gliceridamasni alkoholi ( cetil alkohol )voskovi ( pelinji vosak, cetaceum, karnauba vosak)

2.Pomone materije za korekciju viskozitetaZa poveanje viskoziteta koriste se:aluminijum mono, di i tristearatglicerin monostearatmagnezijumstearatstearinska kiselinacetil alkoholmiristil alkoholbentonitsilicijumdioksidaerosilZa smanjenje viskoziteta koriste se: hidrirano ricinusovo uljesoja lecitin uljeOva grupa pomonih materija dodaje se da se uspori (sprei) sedimentacija i omogui bolja ujednaenost raspodele lekovite supstance. 3. Pomone materije koje poboljavaju plastinostKako je lomljene supozitorija est problem, mogu se koristiti pomone materije koje daju odredjenu plastinost i time omoguavaju laku izradu ( posebno vadjenje iz kalupa) i lep izgled gotovog proizvoda. Koriste se sledee materije:cetil i miristil alkoholpropilen glikolTween 80 i 85stearinska kiselinamonogliceridi masnih kiselina4. LubrikansiKoriste se za premazivanje kalupa da bi se spreilo lepljenje supozitorija za zidove kalupa, ime se olakava vadjenje supozitorija.Najee se koriste mineralna ulja, razliita silikonska ulja i alkoholi.

5. Pomone materije koje se koriste za stabilizaciju supozitorijaZa postizanje odgovarajue stabilnosti supozitorija koriste se najee konzervansi i antioksidansi.Dodatak konzervansa moe biti neophodan zbog postizanja odgovarajueg mikrobiolokog kvaliteta, ili zbog toga to sastojci preparata mogu usloviti rast mikroorganizama. Kako je mogua oksidacija podloge ili neke od supstaci, ponekad je potrebno dodati i antioksidanse.6. Povrinski aktivne materijePovrinski aktivne materije dodaju se iz vie razloga:da omogue bolje kvaenje dispergovanih esticada omogue emulgovanje tenih komponentida poboljaju proces oslobadjanja ( bolje kvaenje i rastvaranje u rektalnoj tenosti)da se povea kapacitet rasprostiranja po aplikacijiVeliki je broj povrinski aktivnih materija koje se mogu koristiti, ali se preporuuju nejonske.Treba uvek proveriti da li podloga ve sadri povrinski aktivnu materiju.

T E H N O L O G I J A I Z R A D E S U P O Z I T O R I J AI V A G I T O R I J A

METODE IZRADE BEZ ZAGREVANJA (hladno komprimovanje)a) Runa izradab) Izrada istiskivanjem iz kalupac) Postupak komprimovanjaMETODA IZLIVANJA U KALUPEa) Postupak runog izlivanjab) Poluautomatska izradac) Automatska izrada

METODA IZLIVANJA U KALUPE

Metoda izrade supozitorija izlivanjem u kalupe je danas najvaniji nain izrade ovih oblika. Postupak se moe izvesti korektno i bez veih tekoa i u apoteci i u industrijskim postrojenjima. Pri ovom postupku osnovna masa za izradu supozitorija se topi i po dodatku lekovite supstance i pomonih materija izliva u odgovarajue kalupe. Lekovita supstanca moe biti rastvorena, suspendovana ili emulgovana u osnovnoj masi. Izrada supozitorija izlivanjem u specijalne kalupe daje najlepe supozitorije po obliku. Pri ovom postupku mogui su gubici mase pa se na raun rastura uzima 10-20% vie svih komponenti.

Uredjaji za poluatomatsku i automatsku izradu supozitorija

vadjenje iz kalupa

otklanjanje vika izlivene mase hladjenje izbor podloge

meanje lekovite supstance i podloge izlivanje LEKOVITA SUPSTANCAosobineFarmaceutsko-tehnoloki aspekti izrade supozitorijapakovanje

METODA IZLIVANJA U KALUPE1. Izlivanje masePripremljena masa se sipa u takozvanu hranilicu gde se kontinuirano mea i dri na konstantnoj temperaturi. Kalupi su postavljeni radijalno na rashladnom okretnom stolu. Svaki kalup se puni malo vie nego to je potrebno, zbog kontrakcije volumena. 2. Hladjenje kalupaHladjenje se podeava zavisno od mase za supozitorije, podeavanjem brzine rotiranja rashladnog stola. Ovrsle supozitorije se prenose do delova uredjaja koji vri dalju obradu.3. Struganje vika ovrsle maseNa jednom delu se nalazi no koji skida viak mase. Viak mase se sakuplja za ponovnu upotrebu.4. Vadjenje gotovih supozitorijaKada kalupi stignu do dela uredjaja za vadjenje supozitorija, kalupi se otvaraju a supozitorije istiskuju elinim tapiem. Izvadjene supozitorije se naknadno moraju pakovati. Do procesa pakovanja moraju se uvati na temperaturi 4-10C, kako bi se olakao prenos supozitorija na maine za pakovanje.Supozitorije dobijene na ovaj nain moraju se uvati do pakovanja u posebnim spremitima kako bi se sadraj zatitio od kontaminacije i vlage. Zbog problema koji se mogu javiti od momenta vadjenja supozitorija pa do nove faze proizvodnje-pakovanja, pogodnija je automatska proizvodnja, gde ove faze teku kontinuirano. 5. Pranje, etkanje i podmazivanje kalupaPo zavrenom procesu vadjenja supozitorija kalup se zatvara i prenosi na stanicu (deo maine) za pranje. etkanje i podmazivanje kalupa. Vazduni mlaz oduvava komadie otpale sa supozitorija i tako se skrauje vreme potrebno za ienje.Na taj nain se ceo ciklus ponavlja. Temperatura i brzina proizvodnje se reguliu da bi se stvorili uslovi za kontinuiranu proizvodnju.

Kalupi za izlivanjeSupozitorije i vagitorije izradjene metodom izlivanja imae oblik kalupa u koji se izliva masa.

Za magistralnu izradu upotrebljavaju se kalupi od razliitih materijala. Metalni kalupi mogu biti od mesinga, nerdjajueg elika, kalaja i dr. Metalni kalupi se sastoje iz dva ili vie uzduno izradjenih delova koji su jedan u odnosu na drugi kao slika u ogledalu. Delovi kalupa su povezani vijcima ili drugim podesnim mehanizmom koji omoguava zatvaranje i otvaranje kalupa. upljine kalupa mogu imati razliite oblike, koji odgovaraju supozitorijama ili vagitorijama.U industriji i u galenskim laboratorijama u veoj meri se koriste gotove folije (kalupi) od razliitih materijala (uglavnom plastini materijali) koje nakon punjenja ostaju kao primarna ambalaa.kalupi

Princip potpuno automatizovane maine Servac 300S

S obe ploe se u obliku traka izvlai folijaParalelno izvuene trake folija se u delu za seenje oznaavaju vertikalnim rezom, ime se spreava da se folija pocepa pri oblikovanjuFolija ( najee alufolija prevuena polietilenom ) se oblikujeObe formirane trake folije se zatapaju do upljine otvoraOtopljena masa se puni u upljine formiranih folija uz pomo odgovarajuih pumpiOtvori upljina folija se zatapajuNa zatvoreno pakovanje utiskuju se dodatne oznake (npr. Otisak are)Zaustavljanje toka folijeParovi kleta preuzimaju transportnu traku folija.Makaze seku trake folija na delove za 24 ili 30 supozitorija najeeIseeni delovi prenose se na deo za seenje i seku na pruge eljene duine, odnosno broja supozitorija za predvidjeno pakovanje ( najee 6 ili 10)Prenos u deo za hladjenje ( traje najee oko 12 minuta)

IZLIVANJE U KALUPETake kontrole u toku atomatske proizvodnje na maini Servac 300S .1.Dotok folije2.oblikovanje folije 3.Zatapanje traka folije4.Punjenje5. reza6.tunel za hladjenje

Materijali za pakovanje

Dobar materijal za pakovanje mora zadovoljiti sledee uslove:mora biti inertanmora tititi od uticaja svetlosti ne sme proputati kiseonik, vlagu, isparljive komponente, mikroorganizmemora biti postojanog oblikamora biti lepog izgledaKao materijali za pakovanje mogu se koristiti celofan, akrilonitni butadien stiren (ABS),polipropilen visoke gustine ( HDPE ), polipropilen niske gustine ( LDPE ), polipropilen (PP), polistiren (PS),polivinilhlorid (PVC), aluminijum i kombinacije ovih materijala. Danas se na tritu mogu nai plastini kalupi, takozvane supo-forme, za magistralnu i industrijsku proizvodnju, koji su izradjeni od razliitih tipova plastike. U njih se direktno izliva masa za supozitorije i potom se mogu hermetiki zatvoriti tako da ujedno predstavljaju i ambalau.

Oznaavanje

Odgovarajue informacije moraju da budu oznaene na pakovanju tako da pacijent bude upoznat sa potrebnim karakteristikama preparata (npr:.naziv, jaina, nain uvanja, rok upotrebe,serijski broj,bar kod) i nainom upotrebe.Ako se u rektalnom preparatu nalazi konzervans, na signaturi mora biti navedeno njegovo ime.Ako se zahteva posebna priprema pre upotrebe preparata ona mora biti naznaena.Svako pakovanje mora da ima i uputstvo, koje daje detaljnije informacije o preparatu,nego to je to mogue oznaiti na pakovanju.

MOGUI PROBLEMI, NJIHOVI UZROCI I OTKLANJANJE PRI IZRADI SUPOZITORIJA

PROBLEMUZROKUKLANJANJEOneienje u supozitorijamaPrljavi kalupiNeiste sirovineFiltrirati podloguOprati kalupeNehomogena otopljena masaSedimentacijaIsparavanjePodesiti meanje itemperaturuUsitniti lekovitu supstancuZgunjavanje otopljene maseVeliki procenat vrste supstancePreniska temperatura topljenjaKorigovati temperaturu topljenjaKoristiti supstance bez kristalne vodeDodati PAMUklapanje vazduhaPrebrzo meanjeLoa mealicaPrevie PAMPodesiti brzinu meanjaPromeniti mealicuProveriti formulacijuLepljenje supozitorija za kalupeLoe hladjenjeNepodmazan kalupLoa podlogaOteen kalupKorigovati nain hladjenjaPodmazati kalupeZameniti podloguPolirati kalupeStvaranje pukotina i levka

Loa podlogaPrevisoka temperatura izlivanjaPrejako hladjenjeZameniti podloguKontrolisati temperaturu izlivanjaIzbegavati hladjenjeIzlomljene supozitorijeSedimentacijaUklopljen vazduhJako lepljenje za kalupKonrola meanja i temperature izlivanjaKontrola kalupa

FAKTORI KOJI UTIU NA TANOST DOZIRANJA LEKOVITIH SUPSTANCA U SUPOZITORIJAMA

Uglavnom se faktori koji utiu na tanost doziranja mogu svrstati u tri grupe:UTICAJ BADARNE VREDNOSTI (zapremine) KALUPA NA TANOST DOZIRANJAUTICAJ SEDIMENTACIJE NA TANOST DOZIRANJAUTICAJ RELATIVNE GUSTINE LEKOVITE SUPSTANCE I PODLOGE NA TANOST DOZIRANJA

UTICAJ BADARNE VREDNOSTI KALUPA NA TANOST DOZIRANJA SUPOZITORIJABadarna vrednost kalupa treba da se odredi:pre formulacije supozitorijaza odredjenu vrstu kalupaukoliko se menja vrsta kalupaza svaku vrstu podloge.Za odredjen broj supozitorija - n (10-20) - izmeri se masa ukupnog broja supozitorija - m - i izrauna badarna vrednost kalupa - F - po sledeem obrazcu:F = m/ngde je:F - badarna vrednost kalupam - masa ukupnog broja supozitorija od iste podlogen - broj izradjenih supozitorijaUkoliko bi se badarna vrednost kalupa, koji se koriste za proizvodnju supozitorija jedne serije. znatnije razlikovala. dolo bi do greke u doziranju

Uticaj relativne gustine lekovite supstance i podloge na ispunjenost kalupaa) P = s b) P < s c) P > s.a) M = nxF - nxsM = nxF nx (s1 + s2 + sn )

b) i c)Da bi se greke izbegle, preraunavanje potrebne koliine podloge za odredjen broj supozitorija ne moe se raunati prema datoj jednaini , ve se ona transformie uz korienje faktora istiskivanja i glasi: M = nxF - fp x n x s ili

n x s M = nxF - _______________ fs

M = nxF nx (fp1 s1 + fp2 s2 + fpn sn )

ili ( s1 + s2 + ....sn )M = nxF nx _______________ _______________ ( fs1 + fs2 +. fsn )

FAKTOR ISTISKIVANJAFaktor istiskivanja (f) moe se definisati na dva naina ( oba se sreu u literaturi):fp kao broj grama podloge koju istisne jedan gram lekovite supstance;fs kao broj grama lekovite supstance koji zamenjuje jedan gram podloge.

Prema njihovoj definiciji jasno je da se moe izraunati jedan iz drugog, odnosno: fp = 1/fs Kako se brojane vrednosti faktora istiskivanja mogu nai kao literaturni podaci, znaajno je ustanoviti na koju definiciju ( odnosno faktor istiskivanja) se odnose.

Pri odredjivanju faktora istiskivanja mogu se javiti problemii to:* U sluajevima kada se lekovita supstanca rastvara u podlozi;* Kada u toku izrade dodje do promene kristalnog oblika ili veliine estica;Kada u toku izrade dodje do deliminog rastvaranja lekovite supstance (zbog poviene temperature) i ponovnog kristalisanja u toku hladjenja.

Ukoliko nije poznat faktor istiskivanja, esto se u praksi koriste pribline vrednosti. Tako se za veinu organskih supstanca uzima da je faktor istiskivanja priblino 0.7- fp ili 1,4 - fs.

BIOFARMACIJA LEKOVITIH OBLIKA ZA REKTALNU APLIKACIJU

Mehanizam oslobadjanja lekovite supstance iz supozitorija tipa suspenzijaFaze

Uticaj podloge na oslobadjanjeKoncentracija indometacina u serumu posle primene1. kapsule per os2. supzitorije sa PEG3. supozitorije sa kakaovim maslom4. supozitorije sa Esteram podlogamaIzluivanje paracetamola preko urina po aplikaciji tableta i supozitorija - tablete 650g- supozitorije 650 mg, podloga kakaovo maslo- supozitorije 625mg , podloga PEG 1 - supozitorije 625 mg, podloga PEG 2

Uticaj veliine estica i PAMUticaj veliine estica na nivo lekovite supstance u plazmi po rektalnoj aplikaciji natrijum salicilata (1) i paracetamola (2) za veliine estica 125-250 m (a) i 20 m (b)Uticaj koncentracije natrijum laurilsulfata na brzinu oslobadjanja (a) i resorpcije (b) sulfafurazola iz supozitorija( 1-0%. 2-0.5%. 3-1%. 4-5%)

ISPITIVANJE SUPOZITORUJA I VAGITORIJA Sva ispitivanja mogu se podeliti na:1. Metode ispitivanja podloga 2. Metode ispitivanja gotovih proizvoda

Ispitivanja podloga mogu da obuhvate:- identifikaciju- odredjivanje istoe- odredjivanje hemijskog sastava-odredjivanje karakteristinih parametara (na primer, hidroksilni broj, saponifikacioni broj itd.)temperaturu topljenja- temperaturu ovravanja- relativnu gustinu- viskozitet-kontrakciju volumena- vodeni broj- sposobnost geliranja (za elatinu).Kontrola kvaliteta supozitorija i vagitorija moe da obuhvati sledea ispitivanja:

organoleptika ispitivanjavariranje maseujednaenost sadraja lekovite supstanceraspadljivostodredjivanje tvrdoekapacitet rasprostiranja praenje oslobadjanja lekovite supstancetestovi za ispitivanje stabilnosti.

STABILNOST SUPOZITORIJA I VAGITORIJA

Ispitivanje stabilnosti supozitorija i vagitorija vri se u odredjenim intervalima i obuhvata najee sledea ispitivanja:Organoleptika ispitivanja prate se promene u spoljanjem izgledu gotovog preparata.Ispitivanja fizike stabilnosti prate se mehanike karakteristike ( raspadljivost, vrstina i brzina oslobadjanja lekovite supstance), kako vi se ustanovilo da li u toku vremena dolazi do promena.Ispitivanje hemijske stabilnosti prati se sadraj lekovite supstance, mogua pojava degradacionih proizvoda, kako lekovite supstance tako i neke od pomonih materija, ukljuujui i podlogu.Mikrobioloka kontaminacija u odredjenim vremenskim intervalima prari se nivo mikrobioloke kontaminacije-