sx de la reye

IntroduccinEn 1963, Reye y cols. describieron un cuadroclnico, tericamente adquirido, y posterior auna infeccin por virus herpes y/o InfluenzaeA y B caracterizado por un fracaso hepticoagudo con encefalopata progresiva. El cuadroclnico inclua e incluye: vmitos, desorienta-cin, prdida de conciencia, respiracin anor-mal, convulsiones en ausencia de signos foca-les neurolgicos y de meningitis, con hepato-megalia progresiva sin ictericia que anatomo-patolgicamente expresaba una degeneracingrasa microvesicular heptica y en ocasionesmiocrdica y renal. Posteriormente, en 1974,L o v e j o y1, describi cinco estadios clnicosdependiendo del grado de encefalopata, y elpronstico empeoraba a medida que aumen-taba la afectacin neurolgica, siendo la causade la muerte habitualmente la encefalopata yel enclavamiento cerebral. Bioqumicamentese evidenciaban y se evidencian: hipogluce-mia en el 50-60% de los casos, hiperamone-mia en el 90% de los casos, trastornos de coa-gulacin, aumento de transaminasas, acidosislctica, aumento de creatincinasa en el 50-70% de los casos, estudio de LCR sistemtica-mente normal y aumento de cidos grasoslibres de cadena corta en plasma (Nyhan ySweetman, 1975)2, con disminucin de citru-lina y arginina, y aumento de glutamina, ala-nina y lisina plasmticos.A lo largo de estas cuatro ltimas dcadas,paralelamente, se ha desarrollado el conoci-miento bioqumico del metabolismo interme-diario, sus vas, sus interrelaciones, sus con-

troles, el comportamiento de las enzimas cla-ves, sus bases genticas moleculares, etc..., ylo que hace 40 aos, e incluso hace 15 aos,careca de causa se ha ido conociendo, comosiempre poco a poco, y en la actualidad eldiagnstico etiolgico del sndrome de Reyees un hecho en el 95% de los casos, siendociertos errores congnitos del metabolismo lascausas ms frecuentes.

El hepatocito es una autntica multinacionalde sntesis y distribucin. Sus funcionesestn encaminadas a mantener:

1. Un aporte de sustratos energticos para elcerebro (glucosa y/o en su defecto cuerposcetnicos), msculo (alanina y cuerposcetnicos), eritrocitos (glucosa) y demsclulas. Para ello el hepatocito tiene unaserie de vas de:

Sntesis de glucgeno (glucogenogne-sis como almacenamiento de glucosa).

Sntesis de glucosa a partir de: glucge-no (glucogenlisis), lactato, alanina,piruvato y glicerol (gluconeognesis) ymonosacridos (de galactosa y de fruc-tosa).

Sntesis de cetonas (3-OH-butirato yacetoacetato) a partir de los cidos gra-sos libres (FFA) de diferente longitudde cadena, que se trasportan a la mito-condria del hepatocito para ser b-oxi-dados, dando lugar a la sntesis de ace-til-CoA, que a su vez tiene tres funcio-nes primordiales:

S n d r ome de Reye: fracaso mitocondrial hepticoagudo con encefalopata. Etiologa metablica

M. Marnez-Pardo y F. Snchez Valverde

11

Activa la piruvatocarboxilasa, pri-mera enzima de la gluconeognesis,a partir de piruvato, lactato y alani-na.

Es uno de los sustratos de la N-ace-tilglutamato sintetasa (NAGS),que sintetiza N-acetilglutamato(NAG) a partir de acetil-CoA msglutamina. El NAG es el activadora su vez de la carbamilfosfato sinte-tasa, primera enzima del ciclo de laurea que transforma un metabolitoaltamente txico, el amonio, encarbamilfosfato, a partir del cual losmetabolitos intermedios del ciclode la urea no lo son. El ciclo ter-mina sintetizando: arginina (indis-pensable para activar la NAGS),ornitina (aminocido indispensa-ble para reciclar el ciclo de la ureay para la sntesis de pirimidinas) yurea (con la que eliminamos elexceso de nitrgeno del metabolis-mo intermediario).

Es el sustrato indispensable para lasntesis heptica de cuerpos cetni-cos por cetognesis, que serntransportados al cerebro y al ms-culo para que, a travs de la cetli-sis en estos rganos, se utilicencomo sustratos energticos alterna-tivos a la glucosa.

2. Una adecuada sntesis de protenas: dealbmina, de coagulacin, de transporte, dedefensa, de proteccin de protelisis.

3. Una adecuada sntesis de 12 L-aminoci-dos, a partir de 8 L-aminocidos esencialesque ingerimos (valina, isoleucina, leucina,lisina, metionina, triptfano, treonina yfenilalanina, VILLMe TTiene Fe), paraser utilizados en la sntesis de protenas,

hormonas, neurotransmisores, acetilCoA,ATP, purinas y pirimidinas.

4. Varios sistemas de detoxificacin de pro-ductos potencialmente txicos: alcoholes,amonio, cidos orgnicos, homocistena,colorantes, aminas, drogas, medicamen-tos, aminocidos.

5. Funciones del peroxisoma del hepatocito:metabolismo de cidos grasos de cadenamuy larga y larga (b y w -oxidacin), snte-sis del colesterol, peroxidaciones, etc.

6.- Sntesis de vitaminas como cofactores dereacciones enzimticas del metabolismointermediario: vitaminas A, B1, B2, B6,B12, C, D, E, biotina (H) y K.

7. Hidrlisis cida lisosomal de grandesmolculas por enzimas lisosomales.

8. Funciones REDOX para utilizacin de supropia energa a travs de la cadena respi-ratoria mitocondrial del hepatocito.

9. Regulacin de todas las funciones depen-diendo de las necesidades del organismo ydel momento metablico, ya que no eslo mismo estar en ayunas (favorecer laglucogenlisis, gluconeognesis y b -oxida-cin mitocondrial) que recin comido (seactiva la glucogenognesis).

Todas estas funciones, que muy someramentese han enunciado, son indispensables para lavida, y, es ms, el control de todas ellas debe-r ser perfecto. Cualquier fallo gentico con-dicionar en mayor o menor grado una altera-cin especfica del hepatocito, que se traduceen un cuadro clnico determinado y en rela-cin con la funcin afectada. As, por ejem-plo, si existe una alteracin en la b -oxidacinmitocondrial de cidos grasos, no se sintetizaacetil-CoA por lo que no se activa la gluco-

288

Protocolos diagnsticos y teraputicos en pediatra

neognesis ( h i p o g l u c e m i a ), no se activa elciclo de la urea (hiperamonemia), no hay sn-tesis de cuerpos cetnicos (hipocetosis), elexceso de FFA o de FFAcil-CoA (cidos gra-sos acilados con coenzima A) intramitocon-driales rompen las mitocondrias hepticas(aumentan las transaminasas con microesteatosisheptica), el exceso de amonio da lugar a unedema cerebral por bloqueo de la ATPasa Na-K dependiente y otros bloqueos de otras vasmetablicas cerebrales (encefalopata) segnRutteford 19983, de mayor o menor gradodependiendo del exceso de amonio (estadiosde Lovejoy), que pueden dar lugar a un edemacerebral, al enclavamiento cerebeloso y a lamuerte. Si nos atenemos a este ejemplo, lapregunta siguiente es: el sndrome de Reye deetiologa metablica es el resultado de algndefecto enzimtico en la b- oxidacin delhepatocito?; a lo que tendremos que contestarque aproximadamente el 80% de los casos desndrome de Reye de etiologa metablica sedeben a un defecto en algn paso enzimticode la b -oxidacin mitocondrial de los cidosgrasos y/ a defectos de la cetognesis. El 20%restante se debe a defectos de la gluconeog-nesis heptica (dficit de piruvatocarboxilasa,de fosfoenol piruvatocarboxicinasa, de glice-roicinasa y/o de fructosa 1-6-bifosfatasa), adefectos de la cadena respiratoria mitocon-drial, especialmente los dficits del complejoI y del complejo II (electrotransfer flavopro-tena) ntimamente relacionados con la b -oxidacin mitocondrial de los cidos grasoslibres y a enfermedades metablicas que pue-den dar lugar a una hiperamonemia (trastor-nos del ciclo de la urea, sndrome HHH, aci-demias orgnicas).

La segunda pregunta que nos ocupa en estaintroduccin es: con qu frecuencia el sn-drome de Reye se debe a una enfermedadmetablica y no a una etiologa infecciosa

(virus herpes y/o influenzae A y B) a la que seaade un tratamiento con salicilatos/valproa-to / paracetamol? A esta segunda pregunta sepuede contestar de varias formas:

a) En 1988 Horvath y Davis4 demostraronuna inhibicin de la b -oxidacin mito-condrial en ratones infectados conInfluenzae B y tratados con salicilatos.

b) Olson y cols. demostraron en 1987 y 1992que astrocitos incubados con amonio,cido acetilsaliclico y cidos grasos des-arrollan un edema con inhibicin de laATPasa Na-K dependiente; lo cual noslleva a la idea de que el amonio unido a unaumento de un cido graso de cadenamedia y larga produce en los astrocitosuna alteracin funcional de la regulacindel agua, que puede explicar el edemacerebral por hiperamonemia ms altera-ciones de la b -oxidacin de cidos grasos.

c) En nuestra experiencia personal hemosvisto 12 pacientes con sndrome de Reye,de los cuales slo en tres de ellos (dosInfluenzae A y uno posvaricela) no se pudodemostrar enfermedad metablica de base,pero s encontramos en el inicio de laenfermedad una hipocarnitinemia condicarboxlicoaciduria (que traduce unainhibicin de la b -oxidacin mitocon-drial) en los dos pacientes con InfluenzaeA y una hiperamonemia de 1000 m mol/l alingreso en la paciente con varicela. Losnueve pacientes restantes fueron diagnos-ticados de enfermedades metablicas: 5defectos de la b -oxidacin mitocondrial,uno de los cuales fue un dficit de acil-CoA deshidrogenasa de acidos grasos decadena media, (J.A. Valle y cols., 1984)6,3 dficits de enzima trifuncional y un dfi-cit de 3-OH acildeshidrogenasa de cidosgrasos de cadena larga que adems, tena

289

Hepatologa

un dficit del complejo IV de cadena res-piratoria mitocondrial, 2 defectos de lagluconeognesis (dficit de fructosa 1-6-bifosfatasa), un dficit de cetognesis (3-OH3 metilglutrico aciduria) y unapaciente heterocigoto para dficit de orni-tn transcarbamilasa, con infeccin porcitomegalovirus. En todos ellos la biopsiaheptica mostr microesteatosis, sobrevi-viendo al episodio agudo 9 de ellos, falle-ciendo 3 (un dficit de 3-OH-acildeshi-drogenasa de acidos grasos de cadena largacon dficit del complejo IV de cadena res-piratoria, la paciente con varicela y eldficit de ornitn transcarbamilasa).

d) En 1998, G. Martinez i Rubio7 en su tesisdoctoral habla de varios pacientes espao-les con dficit de 3-OH-acil-deshidroge-nasa de cidos grasos de cadena larga ydficit de acil-CoA deshidrogenasa decadena media que debutan como un sn-drome de Reye.

Por ello puedo afirmar que en el sndromede Reye la causa ms comn, en mi expe-riencia, fue una enfermedad metablica,que si no se busca en el comienzo de laenfermedad, quiz no se encuentre, ya quea veces los metabolitos anmalos sola-mente pueden objetivarse en situacionesde descompensacin metablica.

Fisiopatologa del sndrome deReye de etiologa metablica

1. Defectos de la b -oxidacin mitocondrialde cidos grasos libres y de la cetogne-sis. Hay implicadas en ellas unas 20 enzi-mas, de las que haremos un pequeorecuerdo bioqumico en las figuras 1 y 2 ycuyos dficits pueden verse en la tabla I.

La fisiopatologa puede acoplarse a cual-quiera de ellas, por lo que lo haremosconjuntamente ya que en todas hay:

a ) Defecto de sntesis de acetil-CoA o decuerpos cetnicos:

No se activa la gluconeognesisheptica a partir de piruvato: h i p o-glucemia + acidosis lctica.

No se sintetizan cuerpos cetni-cos: hipocetosis y prdida de sustratosenergticos alternativos a la glucosa.

No se sintetiza NAG, no se activael ciclo de la urea y se acumulaamonio: h i p e r a m o n e m i a .

b ) El exceso de acidos grasos acilados( F FAcil-CoA) no se pueden b -oxidar enlas mitocondrias, acumulndose enstas (microesteatosis heptica y/o mus-cular/ miocrdica/ renal), llegando ap r oducir roturas mitocondriales. Elexceso de FFAcil-CoA de diversa lon-gitud de cadena (muy larga, larga,media y corta), se pueden w -oxidar enlos peroxisomas dando lugar a la for-macin de cidos grasos dicarboxli-cos (dioicos). Tanto los FFA c i l -CoA como sus correspondientesdioicos se esterifican con carnitina(acilcarnitinas), dando lugar a undficit de carnitina libre y aumentan-do la esterificada, y con glicina ( a c i l-g l i c i n a s ), que pueden identificarse enplasma y en orina, respectivamente,para ayudarnos al diagnstico.

c ) El sistema de transporte de carnitinase inhibe por el exceso de acilcarni-tinas de cadena larga y media, lo queconduce a un dficit de carnitinatotal, aumentando la toxicidad de losF FA c i l - C o A .

290


Esta patologa la describieron en Espaa en elao 1984 J.A. del Valle, M.J. Garca y cols.,est ampliada por G. Martnez en su tesis doc-toral y por G. Martnez, A. Ribes, P. Briones ycols., en 19988, y est resumida en el ao2000 por Ch. A. Stanley y en el 2001 9, por L.

Pea Quintana y P. Sanjurjo Crespo10, y porCh.R Roe y J. Ding11.

2. Defectos de gluconeognesis a partir delpiruvato. Son cuatro enzimas las que pue-den estar afectadas. La piruvato-carboxila-

291

Hepatologa

Figura 1. Oxidacin mitocondrial de los FFA. Ciclo de la carnitina. TC: transportador citoplasmticode la carnitina. FFA: cido graso de cadena > 12 carbonos. CPT 1: carnitinpalmitoil transferasa 1. CPT2: carnitinpalmitoil transferasa 2.

(Plasma) Carnitina FFA

(Membrana citoplasmtica) (TC) (TFFA)

(Citoplasma)

FFA-binding

ATP (Acil-CoA-sintetasa)

ADP

Acetil-CoAFFAcil-CoA

Carnitina

(Membrana mitocondrial) (CPT 1)

FFAcil-carnitina

(Traslocasa)

Carnitina (CPT 2)

Acetil-CoA

(Mitocondria)

FFAcil-CoA

292


Figura 2. Oxidacin mitocondrial de FFA. b -oxidacin intramitocondrial de los FFAcil-CoA dediferente longitud de cadena (n).

FFAcil - CoA (n)FAD ETFH

Comp. II c. resp. mitocondrial1) (FFAcil-CoA deshidrogenasa)

FADH ETF

FFenoil - CoA(n)+ H2O

2) (FF-enoil-CoA hidratasa)

3-OH FFAcil - CoA (n)NAD

3) (3-OH FFAcil-CoA deshidrogenasa) Complejo I de cadena respiratoria

NADH

3-ceto FFAcil-CoA ( n)+ CoA

4) (b -cetotiolasa )

Acetil-CoA + FFAcil-CoA (n -2)

Hgado

Sntesis de cetnicos

Acetil-CoA Activador de gluconeognesis+ glutamato

Sntesis N-acetilglutamato (activador del ciclo de la urea)

Msculo

Acetil-CoA Ciclo de Krebs Cadena respiratoria Energa

293

Hepatologa

TABLA I. Dficits enzimticos en la betaoxidacin mitocondrial, sintomatologa asociada

Trastorno de

TFFA

TC

CPT I

Traslocasa

CPT II (grave)

CPT II(adulto)

SCAD

MCAD

VLCAD

SCHAD(muscular)

SCHAD(heptica)

LCHAD

Trifuncional

Complejo II .ETFQo. (glutrico II) y / de sus componentes

MAD sensiblea riboflavina

2-4 dieonil-reductasa

TFFA: transportador de cidos grasos de cadena larga y muy larga. TC: transportador citoplasmtico de carnitina. CPT I y II: carnitinpalmitoiltransferasa I y II. SCAD:acil-CoA deshidrogenasa de cidos grasos de cadena corta. MCAD: acil-CoA deshidrogenasa de cidos grasos de cadena media . VLCAD: acil-CoA deshidrogenasa de cidosgrasos de cadena muy larga. SCHAD: 3-OH acil-CoA deshidrogenasa de cidos grasos de cadena corta. LCHAD: 3-OH acil-CoA deshidrogenasa de cidos grasos de cadenalarga. ETF: electrotransfer flavoprotena. MAD: acil-CoA deshidrogenasa mltiple (asociado a complejo II / ETF Qo)pero cuya actividad se recupera con riboflavina. SIDS:sndrome de muerte sbita. HELLP: hepatopata con hemlisis y plaquetopenia en embarazadas de fetos con dficit de la betaoxidacin mitocondrial (especialmente deficienciade 3-OH acildeshidrogenasa de cidos grasos de cadena larga y/ dficits de enzima trifuncional).

Hipoglucemia

S (++)

S (+)

S (++)

S (++)

S (++)

No

S (+)

S (+++)

S (+)

S (+)

S (++)

S (+++)

S (+++)

S (+++)

No

Cetonuria

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

S (+)

(-)

(-)

S (+)

S (+)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

Miocardiopata

No

S

S (+++)

++++

S (+++)

No

S (+)

No

S (+++)

S (+)

No

S (+++)

S (+++)

S (++)

No

(-)

Miopata

No

S (+)

S

S (+)

S (++)

S (+++)

S (+++)

No

S (+++)

S (++)

S (++)

S (++)

S (++)

S (")

S (+++)

Hepatopata

S (+++)

S (+)

S (+++)

S (++)

S (++)

No

S (++)

S (++)

S (++)

No

S (++)

S (+++)

S (+++)

S (++)

S (+)

No

Hiperamonemia

S (+)

S (+)

S (++)

No

S (+)

S (++)

S (+)

S (++)

S (++)

S (+)

S (")

No

Reye/otros

S /SIDS/ fibroelastosis

S / tubulopata/ SIDS

S / arritmia/ SIDS

S /quistes renales

NO/ mioglobinuria

S /SIDS

S /SIDS

S / mioglobinuria/SIDS

S /SIDS

S /SIDS/retinopataHELLP materno

S /SIDS/ mioglobinuria

S SIDS/ quistes renales

S

No

sa (PC), la fosfoenolpiruvato carboxicina-sa (PEPCK), la fructosa 1-6-bifosfatasa I(Fr1-6-biPasa I) y la glicerolcinasa (GlK).En todos los defectos de gluconeognesis:

a) Hay sntesis de acetil-CoA en la betaoxi-dacin mitocondrial:

Se activa la gluconeognesis, perosi no hay actividad PC, PEPCK, Fr1-6-biPasa o GlK, se bloquea enalgn sitio la sntesis de glucosa:hipoglucemia.

Se sintetiza NAG: no suele haberhiperamonemia.

Se sintetizan cuerpos cetnicos:hay cetosis, pero puede ser negativapor exceso de malonil-CoA cito-plasmtico con inhibicin de lacarnitinpalmitoiltransferasa I endficits de Fr1-6-bifosfatasa, (Vanden Berghe, 2001)12.

b) Se acumulan productos intermedios degluconeognesis/gluclisis, especialmentefructosa 1-6-bifosfato, glucosa 6-fosfato,triosasfosfato, altamente txicos para elhepatocito (aumento de transaminasas)que derivan en cido rico a travs delciclo de las pentosas sntesis depurinas (hiperuricemia) y en exceso delactato por gluclisis ( h i p e r l a c t a c i d e-mia), (Steinmann B., Gitzelmann R. yVan den Berghe G., 2001)13.

3. Acidemias orgnicas (Ogier de BaulnyH., Saudubray J.M., 2001)14. El exceso decidos orgnicos de menos de 5C se esteri-fica con carnitina (acilcarnitinas) y/o conglicina (acilglicinas), pudiendo dar lugar aun bloqueo de la b -oxidacin mitocon-drial por dficit de carnitina y su corres-pondiente fisiopatologa ya explicada. Las

acidemias orgnicas suelen cursar con sn-tesis de cetnicos, excepto aquellas secun-darias a dficit de la cetognesis: dficitsde 3-OH3-metilglutaril-CoA sintetasa yde 3-OH3-metilglutaril-CoA liasa, en losque no existe sntesis de 3-OH-butirato nide acetoacetato. En las acidemias orgni-cas, especialmente en la acidemia propi-nica y en la metilmalnica, puede haberhiperamonemia por inhibicin directa delcido orgnico acumulado sobre la NAGSdel ciclo de la urea.

4. Defectos de la cadena respiratoria mito-condrial y citopatas mitocondriales. Eldefecto de sntesis de energa puede darlugar a una hepatopata, miopata y ence-falopata simulando un cuadro clnico desndrome de Reye. El dficit explcito delcomplejo II de cadena respiratoria mito-condrial (dficit del electron transfer fla-voprotena (ETF) (Ramos J.M., Martnez-Pardo M. y cols. 1995)15 condiciona direc-tamente un dficit mltiple en la b -oxida-cin mitocondrial de todos los cidos gra-sos libres de diferente longitud de cadena(muy larga, larga, media y corta) ya quetodas las acil-CoA deshidrogenasas de lab -oxidacin mitocondrial de cidos grasosse acoplan al complejo II de cadena respi-ratoria mitocondrial (figura 2).

5. El cido acetilsaliclico (aspirina) semetaboliza como salicilil-CoA a travs dela b -oxidacin mitocondrial de cidosgrasos de cadena media y corta, y el cidovalproico lo hace como valproil-CoA porla misma va. Quiz por esta causa, ambosmedicamentos han estado y estn relacio-nados con casos clnicos de sndrome deReye en los que es posible que exista ade-ms una alteracin del metabolismo inter-mediario tan sutil que slo se manifiesta

294


cuando hay una sobrecarga de un medica-mento capaz de inundar el sistema defi-ciente, lo que da lugar a una incapacidadde su total funcionamiento expresndosecomo sndrome de Reye.

6. El virus herpes y el virus Influenzae (Ay B) en su replicacin intracelular pue-den afectar directamente la sntesis deenzimas citoplasmticas y su transporteintramitocondrial, siendo la b -oxidacinde cidos grasos libres, como ya demostrHorvath en 1988, la que se afecta. Se pre-cisan ms estudios para ver las posiblesinteracciones que pueden ocurrir.

Conceptos bsicos a tener encuenta

En todos los pacientes con sospecha de sn-drome de Reye se deben valorar al ingreso encentro hospitalario los siguientes estudiospara descartar causa metablica:

a) Plasma o suero:

Urgente (resultados en un tiempomximo de 1-2 horas): glucemia, amo-nio, lactato, transaminasas, creatn-cinasa (CK), rico, urea, pH-gases

Extraccin urgente al ingreso y deter-minacin cuanto antes en laboratorioespecializado: aminocidos, carnitinatotal y libre, acilcarnitinas, cidos gra-sos libres (FFA), 3-OH-butirato y ace-toacetato, insulinemia (+peptido C),cortisol y hormona de crecimiento.

b) Orina, la primera que efecte al ingreso:tirita de cetnicos (para ver si son + o ).Recogida de dicha orina, congelarla yremitir cuanto antes a laboratorio especia-lizado para estudio de aminocidos, cidosorgnicos y acilglicinas.

c) Lquido cefalorraqudeo, (LCR): no efec-tuar puncin lumbar hasta no saber niveles deamonio en plasma. Con amonio > 250m mol/l existe alto riesgo de enclavamien-to cerebeloso. Es preferible tratar a ciegasuna posible encefalopata de otro origenque provocar un enclavamiento.

d) Electrocardiograma/Ecocardiograma: paradescartar miocardiopata, trastornos delritmo, que acompaan a dficits del ciclode la carnitina y de b -oxidacin mitocon-drial de FFA y alteraciones de cadena res-piratoria mitocondrial.

e) Rx. de trax: descartar miocardiopata yalteraciones cardiacas.

f) Estudio de fondo de ojo: para descartarretinopata pigmentaria que puede acom-paar a los dficits de b -oxidacin mito-condrial de FFA de cadena larga y a alte-raciones de cadena respiratoria mitocon-drial.

La tabla II explica los conceptos para evaluarresultados; la tabla III nos da un diagnsticode sospecha al ingreso del paciente que debe-r ser confirmado posteriormente.

Recomendaciones para eltratamiento del sndrome de Reyede cualquier etiologa

En Unidad de Cuidados Intensivos, va cen-tral venosa y va arterial. Intubacin oro/naso-traqueal y ventilacin asistida (Ogier deBaulny H., Saudubray J.M. 2001)16.

1. Tratamiento del edema cerebral (es habi-tualmente la causa de la muerte): Evitarpunciones lumbares.

a) Hiperventilacin manteniendo pCO2entre 26- 29 mmHg.

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Hepatologa

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TABLA II. Qu determinaciones indispensables hay que efectuar para el diagnstico metablicoy por qu hay que hacerlas, en pacientes con diagnstico de sospecha de sndrome de Reye

Hipoglucemia: glucemia en sangre total venosa/arterial < 45 mg/dl (< 2,5 mM), glucemia en plasma< 43 mg/dl, la glucemia capilar es orientativa pero no concluyente.

Hipocetosis: si en plasma, la relacin FFA (mM) / c. cetnicos (mM)(3-OH-butirato + acetoacetato) >1,5 en hipoglucemia.

Normocetosis: relacin FFA( mM) / c. cetnicos (mM) entre 0,5-1,3 en hipoglucemia.

Hipercetosis: relacin FFA (mM) / c. cetnicos (mM) < 0,5 en hipoglucemia.Hiperlactacidemia: lactato en sangre extrada sin hipoxia > 2,5 mM (> 22 mg/dl).

Hiperamonemia: amonio en sangre extrada sin hipoxia > 50 m mol/l (> 90 m g/dl). Si es > 250-300m mol/l, alto riesgo de enclavamiento cerebeloso (no efectuar puncin lumbar).3-OH-butirato(3-OH-b) y acetoacetato (acac): su concentracin plasmtica depende de la edad y de lashoras de ayuno. En hipoglucemia es normal que estn aumentados entre 0,5-3,5 mM el 3-OH-b y entre0,2 y 1,5 mM el acac, siendo la relacin 3-OH-b/acac de 2-3, y la relacin FFA/3-OH-b+acac ennormocetosis.

FFA: en hipoglucemia los FFA deben ser > 0,6 mM (indica que se estn movilizando desde losadipocitos). Cuando los FFA en hipoglucemia son < 0,5 mM, hay que sospechar hiperinsulinemia defectos hormonales como causa de hipoglucemia.

Carnitinemia: Total: (carnitina libre + carnitina esterificada): normal entre 30-60 m mol/l.Libre: carnitina sin esterificar: normal entre 20-40 m mol/l.

Acilcarnitinas en plasma: nos identifican exactamente los defectos en la b -oxidacin mitocondrial y lasacidemias orgnicas, como causas metablicas del sndrome de Reye.

Aminocidos: nos ayudan al diagnstico diferencial de los trastornos del ciclo de la urea, del sndromeHHH, de la b -oxidacin mitocondrial, de los trastornos de la gluconeognesis y de las acidemiasorgnicas.

Acido rico: est aumentado junto con el lactato en hipoglucemias por defecto de la gluconeognesis enlas que el amonio plasmtico suele ser normal. En ocasiones puede estar tambin aumentado en defectosgraves de sntesis de energa.

pH y gases: nos indica si existe acidosis metablica o no, que junto con los dems datos nos lleva aldiagnstico de sospecha de la causa metablica del sndrome de Reye.

cidos orgnicos en 1 orina: indispensables para el diagnstico diferencial de las causas metablicas delsndrome de Reye.Cetonuria: es un mtodo rpido y barato de sospechar la causa metablica de un sndrome de Reye.

EKG-EcoCG y Rx trax: la presencia de miocardiopata nos hace pensar en una acidemia orgnica o enun defecto de la b -oxidacin mitocondrial; las alteraciones del ritmo cardiaco nos pueden hacersospechar un defecto del ciclo de la carnitina.

Fondo de ojo: la retinopata pigmentaria aparece en los defectos de b- oxidacin de cidos grasos decadena larga y en las citopatas mitocondriales.

Tomografa axial computarizada o resonancia magntica: cerebral, siempre que est en nuestrasposibilidades, ya que nos informa del edema parcheado en hiperamonemias, en los defectos demielinizacin en los dficits del complejo II y en los cuadros de necrosis de ncleos centrales en lascitopatas mitocondriales.

297

Hepatologa

b) Monitorizacin de presin intracrane-al a travs de craneotoma.

c) Perfusin de manitol a dosis de 0,5g/kg, en 15 min cada 6 horas si fueranecesario.

d) Restriccin de aporte de lquidos a 2/3de necesidades basales, mximo.

e) Coma barbitrico: atencin en losposibles errores del ciclo de la urea, yaque en ocasiones el fenobarbital puedeempeorar los niveles de amonio.

2. Tratamiento de la hiperamonemia (Pin-tos y cols., 199717 y Feillet F. y Leonard J.,199818).

a) Restriccin absoluta de ingesta de pro-tenas al menos las primeras 48 horas.

b) Activar la NAGS para sintetizarNAG:

Aportar L-arginina a dosis de 400-500 mg/kg/da en perfusin i.v. uoral continua en solucin al 10%con glucosado al 5%.

Existe la posibilidad de dar un an-logo del NAG, el N-carbamilgluta-mato (NCG), que se emplea en losdficits de NAGS, y que tambinactiva la carbamilfosfato sintetasa.El NCG se ha empleado en dficitsde LCHAD para disminuir la hipe-ramonemia. La dosis sera de 100mg/kg/da, la va de administracinsera oral y se repartira en 4-5dosis/24 horas. El NCG se consigueen laboratorios Orphan Europe conel nombre de Carbiglu.

c) Derivar el exceso de amonio y de glu-tamina, trasformndolos en fenilacetil-glutamato, dando fenilbutirato a dosis

de 0,5 g/kg/da por va nasogstrica adbito continuo. El aporte de benzoatosdico tambin deriva el amonio ahipurato; se emplea a dosis de 0,25-0,5g/kg/da.

d) Derivar el exceso de amonio circulan-te (y de otros cualesquiera metabolitostxicos que hubiere; acilcarnitinas,cidos orgnicos, lactato) con medi-das externas: exanguinotransfusin,hemodilisis con ultrafiltracin paraquitar agua, hemofiltracin. La dilisisperitoneal es poco efectiva en mi expe-riencia, pero puede ser efectiva si notenemos a mano otra posibilidad.

3. Aporte de energa en forma de glucosa adosis de 10-15 mg/kg/min, va i.v. central,con insulina si las glucemias fueran supe-riores a 180 mg/dl. A partir de las 48 horasy en espera de los resultados completos,administrar por nutricin enteral conti-nua o por va parenteral una alimentacincon aportes muy altos de energa conhidratos de carbono, restringida en grasas(en defectos de la b -oxidacin mitocon-drial), sin triglicridos de cadena media(MCT) si se sospecha un dficit de la b -oxidacin de cidos grasos de cadenamedia y corta, pero con MCT si se sospe-cha alteracin de transporte de carnitinay/o dficit de b -oxidacin de cadena largay muy larga. El aporte de protenas (ami-nocidos) se comenzar cuando se hayanormalizado el amonio, y su restriccindepender del diagnstico de sospecha,(Martnez-Pardo M., 200119).

4. Terapia de cofactores. Al ingreso desco-nocemos el diagnstico etiolgico, pero spodemos tener una aproximacin a l. Elaporte de posibles cofactores enzimticospuede mejorar el estado del paciente, noproduciendo patologa aadida; recomen-

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damos dosis farmacolgicas, independien-temente del peso:

Riboflavina (vit. B2): 50-100 mg/8 horas

Biotina(vit. H): 10 mg cada 8 horas

Piridoxina (vit. B6): 100 mg cada 8 horas

Tiamina (vit. B1): 100 mg cada 8 horas

Hidroxicobalamina (OH-B12): si se sos-pecha metilmalnico acidemia: 2 mgi.m./da.

Vitamina K: si hay trastornos de coagula-cin.

Si estuviera en nuestra mano, administrarcoenzima Q10 a dosis de 10 mg/kg/da v.o.para mejorar REDOX mitocondrial comoaceptor de electrones.

5. Tratamiento con L-carnitina i.v. (reparti-da como mximo cada 4-6 horas), en casode hemodilisis y exanguinotransfusindebe ponerse al finalizar la sesin.

a) Si se sospecha deficiencia de CPT I,traslocasa, LCHAD y/o de enzima tri-funcional de la b -oxidacin mitocon-drial de cidos grasos de cadena larga(miocardiopata - miopata - retinopa-ta - hepatopata), utilizar a dosis de 30mg /kg/da, ya que puede ser peligrosaen mayor dosis.

b) En defectos de transporte citoplasmti-co de carnitina, la dosis puede ser de200 - 400 mg/kg/da.

c) En los defectos de VLCAD, MCAD,SCAD, SCHAD, MAD, complejo II(ETF), acidemias orgnicas con o sincetonuria y en otras enfermedadesmetablicas con hiperamonemia, lasdosis de L-carnitina oscilan entre 50-100 mg/kg/da va i.v.

6. Otras medidas. Si hubiere trastornos decoagulacin, poner plasma fresco, y sihubiere antecedentes de varicela, nodudar en tratar con aciclovir.

7. Urgente: remitir el plasma y la orinaextrados al ingreso lo antes posible allaboratorio especializado correspondien-te para estudio. Reclamar resultadoscomo urgentes. Cada autonoma tiene sulaboratorio de referencia, pero desde aqurecomendamos los siguientes para el estu-dio completo:

a) CEDEM: CX Facultad de Ciencias,Universidad Autnoma de Madrid.Cantoblanco. 28049 Madrid. Tfno.913974589.

b ) Instituto de Bioqumica. C/ MejasLequerica S/N. Edifici Helios III, plan-ta baixa. 08280 Barcelona. Tfno.932275600, extensin Dra. Toni Ribes.

8. En caso de fallecimiento. Dentro de laprimera hora despus del fallecimientotomar: biopsia heptica (cua de 400 mg)congelada, biopsia de piel para cultivo defibroblastos sin congelar y biopsia muscu-lar (200 mg) congelada para estudios adi-cionales si se precisaran.

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