synteza i wykorzystanie związków 1,3-dikarbonylowych
DESCRIPTION
Synteza i wykorzystanie związków 1,3-dikarbonylowych. Reakcja Biginelli. Pietro Biginelli (1860-1937) włoski chemik (University of Florence) odkrywca reakcji trójkomponentowej prowadzącej do dihydropirymidyn. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
1
Synteza i wykorzystanie związków Synteza i wykorzystanie związków 1,3-dikarbonylowych1,3-dikarbonylowych
2
Biginelli, P. Ber. 1891, 24, 2962Biginelli, P. Gazz. Chim. Ital. 1893, 23, 360
Reakcja Biginelli
Pietro Biginelli (1860-1937)
włoski chemik (University of Florence)odkrywca reakcji trójkomponentowej prowadzącej do dihydropirymidyn
reakcja katalizowana kwasem mineralnym pomiędzy acetylooctanem etylu, benzaldehydem i mocznikiem
O
EtO
O
O NH2
H2N O NH
NH
O
EtO
O
+ +H+, EtOH
reflux
N
NH
NH
NH
NH
NH
O
pirydyna
piperydyna
3,4-dihydropirimidyna
dihydropirimidinon
1 23
Reakcja Biginelli – mechanizm reakcji
był często badany w minionych dekadach; ostatecznie ustalono, że:
O
EtO
O
O
H2N NH2
O
NH
NH
O
EtO
O
HO
H2N
NH
O
+H+
-H2OH
H2N
N
O
H
+H+
-H2O
O
HEtO
O
O
EtO
O
H2N NH2
O
+H+-H+
-H+
NHH2N
N
O
HH2N
O
H2N
NHO
EtO
O
O
EtO
O
-H+
H2N NH2
O
O
NH
NH
OHO
EtO
O
H
-H2O
Kappe, Oliver in Multicomponent Reactions, Zhu, J. Ed., WILEY-VCH, Weinheim 2005, 92-114
4
Reakcja Biginelli – modyfikacje 1
modyfikacje dotyczą:
rozpuszczalnika: EtOH THF, dioksan, acetonitryl, woda, sole jonowerodzaj katalizatora: Hclaq inne kwasy Bronsteda, kwasy Lewisa, żywice kwasowe (Amberlit), zeolityreakcja wymaga grzania mikrofale, ultradzwiękiużytych reagentów reakcje na fazie stałej
Rodzaju aldehydu:
Reakcji sprzyjają:aldehydy aromatycznebez względu na rodzaj podstawnika, ale: najlepiej przebiegają gr. EWDG w poz. m-, p- gdy podstawnik nie jest objętościowy
CHO
O
Br
NO2
CHO
NO
OHC
Boc
Fe
5
Reakcja Biginelli – modyfikacje 2
Rodzaj związku 1,3-dikarbonylowego
Zazwyczaj są to pochodne prostych alkilowych acetylooctanów W przypadku benzylooctanów wydajności są dużo niższeMożliwe są reakcje z udziałem:• cyklicznych 1,3-diketonów• nitrooctanów• acetali octanów
O
OO
O
SO
O
OFe
O
O2N
N
HN O
Ph
OEt
O O
Rodzaj pochodnej mocznikowej
Najbardziej restrykcyjne wymagania (najmniej modyfikowany składnik)
Użycie tiomocznika i jego pochodnych wymaga wydłużenia czasu reakcji
NH2H2N
O
NHH2N
O
NHH2N
S
NHH2N
OMe
NHH2N
NH2 NH
H2N S
OMe
6
Reakcja Biginelli – przykłady modyfikacji
O
R1HN
O
O
R2
H NN
HNH2N
S R3
H2N
NH2
OO
Ph
HO
O
OHNH
NH
OO
OPh O
Ph
NH
N
R2
NH
O
R1
N
NS
R3+ +
++
7
Reakcja Biginelli – znaczenie
od lat 80’ reakcja Biginelli jest intensywnie badana i wykorzystywana do tworzenia bibliotek (jest jedną z najlepiej przebadanych reakcji MCR)
Kappe O. C. Tetrahedron 1993, 49, 6937-6963Kappe O. C Acc. Chem. Res. 2000 , 33, 879-888
Ogromna zainteresowanie „związkami Biginelli” wynika z ich farmakologicznych i terapeutycznych właściwości
Kappe O. C., Kumar D., Varma R. S. Synthesis 1999, 1799-1803 Kappe O. C. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1043-1052
8
Reakcja Biginelli – wykorzystanie
heterocykliczny fragment dihydropiridynonu (DHPM) jest obecnyw licznych terapeutykach
NH
NH
S
EtO
O
Ph
NO2
NH
NH
S
EtO
O
HO
NH
NH
S
HO
O
NH
NH
OO
HO
Ph
N
NH
S
O
O
NO2
Ph
N
O
N
O
NH
ONH
NEtO
O
S
S
O
OBr
przeciwnadcisnieniowy Monastrol Enastrol
przeciwnowotworowe
Fenobarbital
antyepileptyczny
DMT 3024
antymalatyczny antybakteryjny
Sandhu, J. S.; Sandhu, S. ARKIVOC 2012, 66
9
Reakcja Biginelli – synteza Monastrolu
Dallinger D., Kappe O. Nature Protocols 2007, 2, 317 - 321
hamuje tworzeniewrzeciona podziałowego podczas mitozy
• szybki czas reakcji• łatwość wydzielania
(precypitacja)• oczyszczanie przez
rekrystalizację• ale produkt jest
racematem, więc …
Blasco M.A., Thumann S., Wittman A.G., Groger H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 4679-4682
NH
NH
S
EtO
O
O
O
nPr
NH
NH
S
EtO
O
OH
NH
NH
S
EtO
O
O
O
nPr
NH
NH
S
EtO
O
OH
+
lipazawoda-CH2Cl259% konwersji
(S)-O-butanoilomonastrol
31%, 97 ee
lipasa(C.rugosa)
>95% konwersji
bufor-CH2Cl2
98%, 96 ee
(S)-Monastrol
konwersja racematu w diastereoizomery
O
EtO
OO
OH
H2N
NH2
S
MeCN
Yb(OTf)3
NH
NH
S
EtO
O
OH
Monastrol
+
MW 120 st.C
30 min.
10
Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej
S
O O
Ph
(CHOH)4HOHN
NHR
X
CHO
OHH
OHH
HHO
OHH
CH2OH
O
HO
OHOH
OH
OHNHRH2N
X
montmorillonite K-10
S
O O
Ph
(CHOH)4
HO
S
O O
Ph
NHRH2N
X
N NH
X
R
O
SH
(CHOH)4
OH
N NH
SOH
OH
X
R
OOH
HO
-H2O
+
+
MW 90 st.C 30 min.
lub
D-glukoza X=O, SR=H, Et, Ph, o-Tol...
-PhCOMe
chiralny reagent proponowany
mechanizm
bez rozpuszczalnika
układ bicykliczny
Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej
O
O
OR2
NH2H2N
X
O
O
Ph
Ph
PO
OH
HN
X
CO2R2
R1
NHO
R1 H
NH2N
X
HR1
HO
O
Ph
Ph
PO
O
+DCM, 2h
+
10% mol
X=O, S 51-86%ee 88-97%
Li, N.; Chen, X.-H.; Song, J.; Luo, S.-W.; Fan, W.; Gong, L.-Z. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15301
12
Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej
O
MeO
O
OMe O
F
F
NH2H2N
O
O
O
Ph
Ph
PO
OH
SNAP-7941
NH
O
COOMe
OMe
F
F
NNH
N
O
HN
O
HN
O
COOMe
OMe
F
F
NH
+ DCM, 2h+
10% mol
coupling
chiralny katalizator
Reakcja Biginelli – przykład r. enancjoselektywnej
Ar H
O
H2N NH2
X
OEt
O O TFA
O HN
OAc
OAc
AcO AcO
HN
SH2N
ON
OAc
OAc
AcO AcON
S
HN
CO2EtX N
NH2
H
Ar
NH
NH
X
Ar
EtO2C
+
(5 mol%)
X= O, S
10 mol% TCBA
10 mol% tBuNH2
DCM, t.p, 72h
72-93%ee 74-99%
Wang, Y.; Yang, H.; Yu, J.; Miao, Z.; Chen, R. Adv. Synth Catal. 2009, 351, 3057
Reakcja Biginelli – przykład r. enancjoselektywnej
Ar H
O
H2N NH2
X
OEt
O O
NH
NH
X
Ar
EtO2C
N
N N
N
OHHO
Ph Ph
+
X= O, S
Yb(OTf)3 10 mol%
L* 10 mol%
THF, t.p
73-87%ee >99%
L*:
Huang, Y. J.; Yang, F. Y.; Zhu, C. J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16386