sztereoszelektív epoxidálási módszerek o- és n ...monoperoxiszulfát-anion egy adduktot képez,...

Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterociklusok, valamint modellvegyületeik

körében

doktori (PhD) értekezés

Kiss Attila

Debreceni Egyetem Debrecen, 2005.

Ezen értekezést a Debreceni Egyetem TTK Kémia Doktori Iskola „Természetes eredetű heterociklusok” című K/6 programja keretében készítettem a Debreceni Egyetem TTK doktori (PhD) fokozatának elnyerése céljából. Debrecen, 2005 . . . . . . . . . . .......................................................... Kiss Attila jelölt Tanúsítom, hogy Kiss Attila doktorjelölt 2001-2004 között a fent megnevezett Doktori Iskola K/6 programjának keretében irányításommal végezte munkáját. Az értekezésben foglalt eredményekhez a jelölt önálló alkotó tevékenységével meghatározóan hozzájárult. Az értekezés elfogadását javasolom. Debrecen, 2005 . . . . . . . . . . .......................................................... Dr. Patonay Tamás egyetemi tanár témavezető

„Aki tanul, de nem gondolkodik, elveszett ember.

Aki gondolkodik, de nem tanul, nagy veszélyben van.”

Konfuciusz

Köszönetemet fejezem ki

Elsőként témavezetőmnek, Dr. Patonay Tamás egyetemi tanárnak szeretnék köszönetet mondani, hiszen munkámat mindvégig irányította, értékes útmutatásaival segítette. Köszönettel tartozom továbbá azért, hogy dolgozatom összeállításában a segítségemre volt. Végül köszönettel tartozom barátságáért.

Köszönet illeti Dr. Antus Sándor tanszékvezető egyetemi tanárt, hogy lehetőséget biztosított doktori munkámnak a Szerves Kémiai Tanszéken való elvégzésére.

Köszönettel tartozom Dr. Szilágyi László egyetemi tanárnak és munkatársainak, Dr. Batta Gyulának és Dr. Kövér Katalin tudományos főmunkatársnak az NMR vizsgálatokhoz nyújtott segítségükért. Külön szeretnék köszönetet mondani Dr. Bányai István egyetemi tanárnak, hogy bevezetett az alkalmazható NMR mérések rejtelmeibe.

Külön kösznet illeti továbbá Dr. Dinya Zoltán egyetemi docenst és Dr. Jekő Józsefet, akiknek nemcsak barátságukat, de a szerves analitikába történő beavatást is köszönöm. Köszönöm továbbá Tréfás Györgynének és Madarász Anitának a rengeteg IR mérés mellett a sok finom kávét és teát.

Ezúton szeretnék köszönetet modani közvetlen munkatársaimnak, az E-302-es labor minden volt és jelenlegi tagjának különös tekintettel Rimán Éva vegyésztechnikusra, köszönet a barátságukért és segítségért, amit kaptam tőlük.

Baráti és meleg köszönet illeti minden barátomat és közeli ismerősömet, akikkel együtt indultunk el a nagybetűs Élet rögös útján, hiszen nélkülük nem lettem volna az, aki vagyok.

És végül, de nem utolsó sorban családomnak szeretnék köszönetet mondani, hiszen az ő áldozatvállalásaik nélkül ez a dolgozat nem készülhetett volna el. Köszönöm a bíztató szavakat, a sok-sok türelmet és megértést.

Kiss Attila: Tartalomjegyzék Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

Tartalomjegyzék

1. Bevezetés ..................................................................................................................... 1. oldal

2. Dioxiránok................................................................................................................... 3. oldal

2.1. Előállítás és tulajdonságok ............................................................................... 3. oldal

2.2. Dioxiránok szintetikus alkalmazásai............................................................... 7. oldal

3. Enantioszelektív oxidációs módszerek ................................................................. 13. oldal

3.1. Fém(ion)tartalmú oxidáló rendszerek .......................................................... 13. oldal

3.2. Fém(ion)t nem tartalmazó oxidáló rendszerek........................................... 18. oldal

3.2.1. Fém(ion)t nem tartalmazó nukleofil oxidáló rendszerek .................... 18. oldal

3.2.2. Fém(ion)t nem tartalmazó elektrofil oxidáló rendszerek.................... 20. oldal

4. α,β-Telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása ................................................ 24. oldal

4.1. α,β-Telítetlen ketonok szintézise és nem enantioszelektív

epoxidálása ............................................................................................................... 24. oldal

4.1.1. Auronok előállítása és oxidációja............................................................ 24. oldal

4.1.2. 2’-Hidroxikalkonok és szubsztituált kromonok epoxidálása.............. 26. oldal

4.1.3. Sztiril-kromonok és szintézisük .............................................................. 28. oldal

5. α-Hidroxi-ketonok előállítása................................................................................. 31. oldal

5.1. Nem enantioszelektív eljárások..................................................................... 31. oldal

5.2. Királis, nem racém α-hidroxi-ketonokelőállítása ....................................... 33. oldal

6. Saját vizsgálatok ........................................................................................................ 35. oldal

6.1. Kromon oxidációja DMD-vel illetve DMD/Jacobsen rendszerrel ........ 35. oldal

6.2. Auron epoxidálása különböző oxidálószerekkel ........................................ 38. oldal

6.3. 3-Sztiril-kromonok szintézise, regio- és sztereoszelektív epoxidálása .... 48. oldal

6.4. Enolacetátok előállítása és oxidációs reakcióik........................................... 58. oldal

6.4.1. Enolacetátok szintézise ............................................................................ 58. oldal

6.4.2. Enolacetátok oxidációja ........................................................................... 59. oldal

6.4.3. Az 1-acetoxi-1,2-epoxi-tetralin (82b) reakcióinak vizsgálata.............. 60. oldal

i. oldal

Kiss Attila: Tartalomjegyzék Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

6.4.4. Királis, nem-racém α-hidroxi- és α-acetoxi-ketonok szintézise

enolacetátok enantioszelektív epoxidálásával .................................................. 62. oldal

6.4.5. Mechanizmus javaslat ............................................................................... 69. oldal

6.5. Nitrogénen szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolonok és

enolacetátjaik előállítása és oxidációja ................................................................. 71. oldal

6.5.1. Szubsztrátok előállítása............................................................................. 72. oldal

6.5.2. N,O-diacetil-kinolonok epoxidálása és átalakításai............................. 74. oldal

6.5.3. 2-Alkil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok szintézise és oxidációja...... 79. oldal

6.5.4. 1-Acetil-4-acetoxi-2-aril-1,2-dihidrokinolinok enantioszelektív

epoxidálása ............................................................................................................ 81. oldal

7. Összefoglalás............................................................................................................. 86. oldal

8. Summary ......................................................................................................................Page 91

9. Kísérleti rész.............................................................................................................. 96. oldal

10. Irodalomjegyzék ................................................................................................... 140. oldal

ii. oldal

Kiss Attila: Bevezetés Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

1. Bevezetés

Az oxidációs reakciók a preparatív szerves kémia egyik legnagyobb területét jelentik,

ennek megfelelően igen nagy kapcsolódó irodalmak száma is [1a,b]. Mind az

alapkutatásban, mind az iparban széles körben alkalmazott és nagyon változatos

módszereket felvonultató tudományterület ez. Doktori dolgozatomnak ezáltal nem

lehet témája ennek a területnek az összefoglalása, sokkal inkább néhány, az általam

vizsgált területhez szorosan kapcsolódó munka bemutatása és annak esetleges

alkalmazhatósága, kiterjeszthetősége egyéb kémiai rendszerekre.

Napjainkban rohamosan fejlődik az optikailag tiszta vegyületek előállítása és

tulajdonságainak vizsgálata, hiszen az egyes sztereoizomerek azonos kémiai

szerkezetük mellett igen változatos és eltérő tulajdonságokat vonultatnak fel. Munkám

során olyan oxidációs módszereket kívántam alkalmazni, illeve továbbfejleszteni,

amelyek valamilyen szelektivitást felhasználva eredményeznek optikailag tiszta vagy

valamelyik izomerben feldúsult vegyületeket.

A benzokondenzált oxigén és nitrogén tartalmú heterociklusokról és azok biológiai

hatásairól számtalan ismeret áll rendelkezésre [2]. Közöttük számos természetben

előforduló származék vagy annak biológiai hatás miatt fontos (fél)szintetikus analógja

található, ezek néhány jellemző képviselőjét mutatja be az 1. ábra. Munkám során

feladatom az öt- és hattagú benzo(hetera)ciklanonok gyűrűinek szelektív oxidációja és

a gyűrűs éter felnyitásával azok szubsztitúciója volt. Az 1. ábrán bemutatott vegyületek

mindegyike magában hordozza valamelyik, általam vizsgált vegyület alapvázát. Célom

volt olyan diasztereoszelektív vagy enantioszelektív epoxidálási módszer kidolgozása,

amely segítségével α-helyzetben szubsztituált ketonokhoz lehet jutni, királis, nem-

racém epoxidokhoz.

1. oldal


OHO

OOH

O

OOH

OCH3

OH

szilibin (májvédõ)

O

OR2

R1

HO

OHHO

R1=R2=H: sulfuretinR1=H; R2=OH: maritimetinR1=H; R2=OCH3: leptosidinR1=OH; R2=H: auresidin(virágok színanyagai)

O

OHO

O

OCalanolid-A, B (HIV-ellenes)

O

R

H3CO

OH

OCH3

O

OH

OH

R=OCH3: hormathamnion (leukémia ellenes)R=H: 6-dezmetoxihormathamnion (citotoxikus)(számos, 3-sztiril származék HRV-ellenes)

N

O

O

O

graveolin (alkaloid)

N

OR=OCH3: japoninR=H: edulin(alkaloidok)

R

H3CO

OHO

OO

OH

OH

Rutin (P-vitamin)

OHO

OH

OHHO

O O

OHHO OH

O

O

O

OHO

OH

AcO

Kapurimycin A3 (tumorellenes antibiotikum)

O

O

O

Osteochin, Ipriflavon(csontritkulás gátló)

O

NCNO

OH

Lemakalim(kálium csatorna aktivátor)

1. ábra. Néhány jellemző természetes benzokondenzált O- vagy N-heterociklus

2. oldal2


X

OQ

X

QO O

X

OOQ

+X

OOH

X: CH2, O, NAc, Q: Acn: 5,6

( )n( )n ( )n ( )n

R1 R2 R1 R2

O HO

R1 R2

Nu

R1 vagy R1R2 = benzo(hetera)ciklanon egység

2. ábra. Általános séma

A vizsgált vegyületcsaládok esetén, valamint az epoxid gyűrű felnyitásával célom volt

ezeknek a vegyületeknek a kémiai tulajdonságainak, reaktivitásának megismerése (2.

ábra). Az epoxidgyűrű kialakítása kiterjedten használtam a dioxirános oxidációt, amit

tanszékünkön az elmúlt 15 évben kiterjedten vizsgáltak. Ezt a szubsztrát jellegétől

függően más módszerekkel is kiegészítettem.

2. Dioxiránok

2.1. Előállítás és tulajdonságok

A legelső ismert közlemény 1899-ből származik, amikor Baeyer és Villiger [3] a

menthon (1) 4 laktonná alakulása során feltételezték egy dioxirán intermedier (3)

jelenlétét.

O+ HOOSO2OH

OO

1 2 3

O

O

4

3. ábra

3. oldal

Kiss Attila: Dioxiránok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

A dioxiránok felfedezését követően rengeteg közlemény jelent és mind a mai napig is

jelenik meg, a legfontosabb összefoglaló közleményekben részletesen olvashatunk

azok fizikai és kémiai sajátságaikról [4].

Az első dioxirán előállítási módszer 1972-ből származik Talbott és Thompson

[5] szabadalmának köszönhetően. Szerzők perfluordimetildioxiránt (7) és (klór-

difluormetil)-(trifluormetil)dioxiránt állítottak elő, állításukat UV, IR, 19FNMR és MS

adatokkal támasztották alá. Megjegyzik továbbá, hogy a szilárd dioxirán nem stabil és

robbanásveszélyes. A dioxiránokat az 5 prekurzor dialkoxidokból állították elő fluoros

oxidációval, majd a dioxiránokat alacsony hőmérsékletű gázkromatográfiával (GC)

izolálták. F3C

CF3C

O-Li+

O-Li++ F2

O

OF3C

F3C5 6 7

4. ábra

Lovas és munkatársai [6] az etén és ózon reakciójában mikrohullámú spektroszkópiás

vizsgálatokkal és fotoionizációs tömegspektrometriával igazolták a dioxirán jelenlétét,

továbbá megállapították az egyes kötéstávolságokat és más fizikai-kémiai jellemzőket.

Chapman és Hess [7] a diazo vegyületek fotooxidációja során képződő dioxiránt IR

spektroszkópiával mutatták ki. Ehhez hasonló területen dolgozotak Dunkin és

munkatársai [8,9], akik kimutatták, hogy fotoionizációs folyamatok során az általuk

vizsgált diazo rendszerek oxidációját követően dioxiránok is képződnek, amit IR

spektroszkópiásan igazoltak.

Scaiano [10], Sander [11] és munkatársaik dioxiránok difenil-karbénből történő

képződését igazolták UV és IR spektroszkópiával. Sander előállított továbbá

különböző fluorozott és klórozott dioxiránokat is, amelyeket az IR spektrumban

jelenlévő szén-halogén abszorpciós sávok alapján igazolt.

Shevlin, McKee és munkatársaik [12] munkájukban ívkisűlés generálta szén atomok

tetrafluor-metánnal való reakcióját vizsgálták oxigén jelenlétében. Azt várták, hogy a

képződő olefint az oxidáló szer sztereospecifikusan fogja epoxidálni. Megállapították,

4. oldal4


hogy az ab initio számításaikkal összhangban a difluor-dioxirán stabilabb, mint az

izomer karbonil-oxid, amely gyűrűzárása epoxidokká gyors folyamat.

Az eddig felsorolt közleményekben a dioxiránokat kimutatták, de preparatív célra

alkalmas mennyiségben való elkülönítésükre nem került sor.

A dioxiránok előállítása Montgomery [13] 1974-es észleléséig nyúlik vissza, aki leírta,

hogy egyes ketonok jelenlétében a monoperoxikénsav (másnéven Caro-sav)

gyorsabban bomlik.

Ezek a megfigyelések arra a következtetésre vezették, hogy a keton és a

monoperoxiszulfát-anion egy adduktot képez, amely nem más, mint a Baeyer-Villiger

reakcióban [3] szereplő „Criegee”-féle köztitermék (10), amely tovább alakul a

megfelelő 7, 13 dioxirán és szulfát-anion képződése mellett.

O

R R+ S

O

O-O OOH

R R

HO OOSO2O-

R R-O OOSO2O-

O O

RR+ SO4

2-

8 9 10

117,13a,b

EtMeR CF3

13a7 13b

5. ábra

Bár a dioxiránok jelenléte nem volt kétséges, Montgomery nem jegyezte meg, hogy az

oxidációt a dioxiránok végezték volna. Az általa alkalmazott reakciók bázikus

közegben játszódtak le, szemben a Baeyer-Villiger reakcióban alkalmazott savas

közeggel.

A következő fejezet a dioxiránok kutatásában egyértelműen Edwards, Curci és

munkatársaik nevéhez köthető [14]. Kinetikus és O18-jelzéses technikák

kombinálásával igazolták a dioxiránok jelenlétét a keton/karoát rendszerekben.

Igazolták továbbá, hogy ez az intermedier egy nagyon erőteljes oxidálószer. Az

oxidációkat enyhén bázikus (pH=7,5) vizes közegben végezték. Magasabb pH

tartományban az oxidációs termékek hozama csökkent. Ennek oka a karoát-anion

5. oldal


nagyobb koncentrációja, ami reagál a dioxiránnal és oxigén képződés mellett elbontja

azt. Ezt a feltevést igazolták O18 technikával.

Edwards és munkatársai [14c] felfedezték továbbá, hogy perecetsav/aceton

rendszerben egy új oxidálószer, dimetil-dioxirán képződik. A szerzők számos kísérletet

végeztek a dioxirán tulajdonságainak vizsgálata céljából, így néhány policiklusos

aromás vegyületet alakítottak át megfelelő oxidokká.

A dioxiránok felfedezése új fejezetet nyitott a peroxidkémia területén. Edwards és

munkatársai [14a] további jelentős megállapítást tettek, amikor feltételezték, hogy a 14

Baeyer-Villiger típusú termékek képződése sokkal inkább a 11 dianionnak

tulajdonítható, mint az epoxidnak.

R R-O OOSO2O-

+ SO42-

R OR

O

11 14 12

6. ábra

Ezt úgy igazolták, hogy jelzett oxigént tartalmazó karoátot használva a jelzett oxigén

csak az észter oxigénben volt megtalálható. Edwards és munkatársai vizsgálatainak

eredményeként a rendelkezésünkre áll egy in situ módszer dioxiránok előállítására,

amiket O-transzfer reakciókban alkalmazhatunk.

Fázistranszfer katalizátorok alkalmazásával a vizes közegben előállított dioxiránokkal a

vízben nem oldódó olefinek is oxidálhatóvá válnak. Ennek a reakciónak a

sztereospecificitását és regioszelektivitását Curci és munkatársai [14d] vizsgálták

részletesen. Azt találták, hogy dioxiránokkal a persavakhoz hasonló

sztereospecificitással lehet oxidálni.

Murray [4], Adam [15] és munkatársaik közleményeikben a dioxiránok spektroszkópiai

adatait és számos, a dioxiránokkal kapcsolatos számítások eredményeit foglalják össze.

Adam és csoportjának tulajdonítható, és gyakorlati szempontból talán a legértékesebb

munkák közé tartozik az a publikáció, amelyben a szerzők közlik a dioxiránok

előállításának egy egyszerű, laboratóriumi körülmények között megvalósítható módját

[16]. Ennek egyszerűsített változata látható a 7. ábrán.

6. oldal6


Szárazjég/EtOH

Vákuum(10.5-13.5 kPa)

Aceton/vízJegesvíz

Karoát

NaHCO3

7. ábra. Dimetildioxirán-oldat előállítására szolgáló készülék

A dimetildioxiránt (13a) (DMD) aceton és karoát kontrollált pH-n való reakciójával

állítjuk elő:

O

O

13a

CH3COCH3 + KHSO3H2O, NaHCO3

pH~7,45-10°C8a 15

8. ábra

Kézenfekvő volt, hogy a kémikusok preparálni szerették volna a dioxiránokat az

oldatból. A végzett kutatások arra vezettek [16-19], hogy a dioxiránokat a megfelelő

kiindulási anyagként szolgáló keton 0,08-0,12M oldataként használják. A dioxirán

oldatban viszonylag stabil, néhány hétig mélyhűtőben tárolható.

2.2. Dioxiránok szintetikus alkalmazásai

A dioxiránnal végzett reakciók három nagy csoportba sorolhatók, úgymint telítetlen

rendszerek epoxidálása, C-H beékelődési reakciók és heteroatom oxidációk. (9. ábra).

7. oldal


CO

OR1

R2

12

3

4

5

6

78

9

10

11

12

13

N+

O-

R3P=O

ClO-

RNO2

RSORRSO2R

R3SiOH ArCOOH

ROH

O OR

O

O

O

OO

O

9. ábra. Dioxiránok szintetikus alkalmazhatósága

Az alkének dioxiránokkal végzett oxidációja terjedelmes szintetikus szerves kémiai

fejezet, amelybe részletesebb betekintést kaphatunk az Adam és munkatársai [20] által

összeállított könyvfejezetben. Az alkének [20] (1. átalakítás), policiklusos aromás

szénhidrogének [21] (2. átalakítás), allének [22] (3. átalakítás), enol származékok [23]

(4. átalakítás) és az α,β-telítetlen ketonok [24] (5. átalakítás) esetében beszélünk

epoxidálásról. A dioxiránok reakcióira vonatkozóan egy szép munka származik

Hofland, Steinberg és de Boer tollából, akik 16 ciklopropilidén származékokat

alakítottak át jó hozammal 17 oxaspiro-pentánokká [25]. A szerzők megállapítják

továbbá, hogy az alkének a megfelelő epoxidokká gyors, magas hozamú reakciókban

alakíthatók át [19, 25, 26]. R

R16

+O

O

13a

R

R17

O

10. ábra

8. oldal8


Ez a reakció sztereospecifikus, a kettős kötés szubsztituensei relatív konfigurációjának

megőrződésével járó folyamat. Egy másik példa erre Crandall és munkatársai munkája

[22a], akik alléneket dioxirán-oldat alkalmazásával oxidáltak.

A reakciók második csoportjában a dioxiránok egyik oxigénatomja egy X-H σ-kötésbe

ékelődik be. Míg alkánok [27, 28] (6. átalakítás) és aldehidek [17a, 29] (7. átalakítás)

esetében C-H beékelődésről beszélhetünk, addig szilánok esetén [30] (8. átalakítás) Si-

H beékelődés történik. A legmeglepőbb kémiát a telített szénhidrogének oxidációja

mutat [14f, 27], pl. a cisz-1,2-dimetilciklohexán cisz-1,2-dimetilciklohexán-1-ollá

alakítható. Néhány észrevétel azt mutatja, hogy ezek a reakciók nem gyökös

mechanizmusúak. Deuterált szénhidrogénekkel végzett reakciók primer kinetikus

izotóphatását meghatározva megállapították, hogy az átmeneti állapotban a szén-

hidrogén kötés nem hasad fel teljesen. Ez egy olyan mechanizmus létét feltételezi,

amikor a dioxirán egy oxigén atomja beékelődik a szén-hidrogén kötésbe.

Egy másik jelentős példa Murray [32] munkája, amely szintén illusztrálja a dioxirán-

oldat jó alkalmazhatóságát olyan rektánsok esetén, amelyek érzékenyek savra vagy

lúgra. Murray mintegy 97 vegyület vagy vegyületcsalád esetén összefoglalja, hogy

milyen terméke(ke)t állítottak elő izolált dioxiránokkal, illetve hasznos megjegyzéseket

tesz ezzel kapcsolatban. Általános áttekintés céljából, ha képet akarunk kapni a

dioxirános oxidáció alkalmazhatóságáról, igen hasznosnak bizonyulnak ezek a munkák

[24-26, 31, 33, 34].

A heteroatom oxidációk területén a dioxiránok a szulfidokat szulfoxidokká és/vagy

szulfonokká [35] (9. átalakítás) oxidálják. Kéntartalmú vegyületek vizsgálatára már

korai példák vannak, mert a dioxirán tartalmat úgy határozták meg, hogy reagáltatták

tioanizollal. A képződő szulfoxidot standard segítségével, gázkromatográfiával

határozták meg [35b].

Adam és munkatársai [36] munkájukban tiantrén-5-oxidot (18) oxidáltak, és rámutattak

a szulfid-szulfoxid illetve szulfoxid-szulfon reakciók közötti különbségekre. Ezzel a

módszerrel meghatározták és mind kísérletileg, mind pedig kvantummechanikai

számításokkal bizonyították a dioxirán elektrofil/nukleofil karakterét (11. ábra).

9. oldal


S

S

O

18

11. ábra

Nitrogén tartalmú vegyületek között dimetildioxirán oldattal a primer aminokat nitro-

vegyületeké [33, 37, 38] (10. átalakítás) gyorsan, majdnem teljesen kvantitatív

reakcióban lehet átalakítani. Ezeket a reakciókat Murray és munkatársai kiterjesztették

a vegyületek széles skálájára. Szekunder aminokat dioxirános oxidációval általában a

megfelelő hidroxil-aminokká lehet átalakítani. Abban az esetben, ha ekvimolárisnál

nagyobb mennyiségű dioxiránt használunk, nitroxidok állíthatók elő [31a], amely a

létező módszerek között a leghatékonyabb. A 19 tercier aminok a 20 amin-oxidokká

alakíthatók, ugyanakkor a dioxirán-felesleg hatására 21 intermedieren keresztül

visszakapható az amin. Ilyen módon a más úton nyert amin-oxidok aminokká

alakíthatók dimetildioxiránnal (12. ábra).

O

O

13a

+ R3N R3N+ O-

20

13a R3N+ O O-

21

R3N-O2

19 19

12. ábra

Az azo vegyületeket azoxidokká [33] (13. átalakítás) lehet alakítani dioxirános

oxidációval, az iminek karbonil és nitro vegyületekké alakíthatók oxaziridineken

keresztül [39].

Végül a klorid-ionokat hipoklorit-ionokká [40] (11. átalakítás), a foszfinokat foszfin-

oxidokká [41] (12. átalakítás) oxidálhatjuk dioxiránok segítségével.

Adam és szerzőtársai [16] részletesen tárgyalják a dioxirános oxidációk mechanizmusát

is. A reakciók az ún. „pillangó” átmeneti állapoton keresztül játszódnak le. Az

átmeneti állapotban létező adduktot értelmezhetjük semleges (A), gyökös (B) vagy

dipoláris (C) specieszként egyaránt:

10. oldal10


O

O

O

O

O

O

O

O

AB

13aO-CO+

O-

O+C

C

13a' 13a''

13. ábra. „Pillangó” átmeneti állapot

Az A és B specieszek a peroxid kötés homolitikus hasadásával értelmezhetők, amely

termikus aktiválás hatására következik be. A két átmeneti állapotot az különbözteti

meg egymástól, hogy míg az A esetben koncertikus folyamatról beszélhetünk, addig a

B átmeneti állapotra az 1,3-biradikális állapot jellemző. A C átmeneti állapotot a

peroxid kötés heterolitikus hasadását kővetően 1,3-dipoláris jelleggel értelmezhetjük.

Ennek az igazolását, illetve számos egyéb fotokémiai tulajdonságát foglalták össze

orosz kutatók [42].

Ezeknek a mechanisztikus alternatív folyamatoknak a létezését nehéz kísérletileg

igazolni. A biradikális formának nagyobb a létjogosultsága, mint az ambifil jellegnek,

tekintettel arra, hogy mind elektronban gazdag, mind pedig elektronhiányos

rendszereket oxidálni lehet dioxiránokkal.

Adam és szerzőtársai [16] táblázatosan összefoglalták az in situ előállított dioxiránnal és

az izolálta dioxiránnal végzett reakciók közötti különbséget. Abban az esetben, ha a

szubsztrát és a termék nem érzékeny a hidrolitikus körülményekre, akkor in situ is

elvégezhető az oxidáció. Ilyen esetekben ketonforrásként aceton helyett 2-butanont

alkalmazva in situ előállítható az etil-metil-dioxirán, > 1mólos koncentrációban.

Kiderül továbbá, hagy a metil-(trifluormetil)-dioxirán legalább ezerszer reaktívabb a

DMD-nél [16]. A dioxiránokkal oxidálható olefinek reaktivitása a következő képpen

alakul: ED-C=C- > -C=C- > EA-C=C-, ahol ED elektron donor, EA pedig elektron

akceptor csoportot jelöl. A szubsztituáltságra vonatkozóan a következő a sorrend:

a Izoláltnak nevezzük a fentebbi módszerrel előállított dioxirán-oldatokat.

11. oldal


R2C=CR2 > R2C=CHR > R2C=CH2 > RHC=CHR > RHC=CH2. A pillangó

átmeneti állapot alapján könnyen értelmezhető, hogy a cisz-alkének gyorsabban

reagálnak, mint a transz-alkének. A kemoszelektivitás tekintetében leggyorsabban

reagálnak a heteroatomok (S, N, P), majd az alkének következnek, ezt követően

alkohol > aldehid > alkán > aromás, alkin a sorrend. A reakciók

sztereoszelektivitásának tekintetében elmondhatjuk, hogy az oxidáció során megmarad

az eredeti konfiugráció az epoxidálás és a beékelődési reakciók során is. Általában

elmondható, hogy a diasztereoszelektivitás általában alacsony, de ha nagy térkitöltésű

csoportok vannak jelen, akár 100%-os diasztereoszelektivitás is elérhető.

A dioxirános oxidációk regioszelektivitását jellemzően az elektronikus hatások

határozzák meg. Ezt jól szemlélteti az az elektronban gazdag ∆6,7 kettőskötés 100%-os

regioszelektív epoxidálása az elektronban szegényebb ∆2,3 kettőskötéssel szemben (14.

ábra) [43].

COOMeR

COOMeR13a

aceton

23

67

O 23

6

7

22 23

14. ábra

12. oldal12

Kiss Attila: Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

3. Enantioszelektív oxidációs módszerek

A dioxiránok alkalmazásának egyik sokat kutatott területe az enantioszelektív

változatok kidolgozása. Erre vonatkozóan napjainkban is egyre több közlemény lát

napvilágot, hiszen egy enantioszelektív oxidatív eljárás igen étrékes szintetikus

módszer.

A királis, nem-racém epoxidok előállításaira alkalmazható stratégiákat az alábbiak

szerint osztályozhatjuk [44].

• Királis, nem-racém kiindulási anyagok módosítása

• Nem-enzimatikus aszimmetriás epoxidálás

• Enzimatikus aszimmetriás epoxidálás

• Nem-enzimatikus kinetikus rezolválás

• Enzimatikus kinetikus rezolválás

• Kromatográfiás rezolválás

• Rezolválás zárványvegyületek képzésével

Az aszimmetrikus oxidációs módszereket pedig több szempont szerint, így a

• tiszta enantiomereket adó folyamatok jellege alapján,

• oxidáns szerkezete alapján,

• oxidáns mennyisége szerint lehet csoportosítani.

Az oxidáns szerkezete alapján két nagy csoportról beszélhetünk, fém(ion)tartalmú

oxidáló rendszerekről és fém(ion)t nem tartalmazó oxidáló rendszerekről. Az

alábbiakban ez utóbbi szerint tárgyalom a módszereket.

3.1. Fém(ion)tartalmú oxidáló rendszerek

A fémtartalmú reagenseket alkalmazó módszereket Schurig és Betschinger [44]

kiválóan foglalják össze, emellett bemutatják munkájukban a racém alifás oxiránok

fémkatalizálta kinetikus rezolválását is. Ugyanebben a munkában a racém oxiránok

királis gázkromatográfiás karakterizálását is megtaláljuk.

13. oldal


A 80-as évek elején Katsuki és Sharpless allil-alkoholok enantioszelektív epoxidálására

dolgoztak ki eljárást [45], amely során titán(IV) izopropilát jelenlétében terc-butil-

hidroperoxidokkal oxidáltak aszimmetriásan. Az oxidáció során 70-90%-os kémiai

hozamok mellett, 90%-os és afeletti optikai hozamok érhetők el. A reakció során a

kiralitás forrása a dietil-tartarát, amely a titán-vegyülettel komplex vegyületet képez [46]

és ez a vegyület végzi szelektív epoxidálást. A módszert tovább fejlesztve a szerzők a

korábbi, sztöchiometrikus korszerűsítése céljából a katalitikus változatot is

kidolgozták, ahol hasonló kémiai és optikai hozamok érhetők el 5 mól% katalizátor

mellett is [47] (15. ábra).

R2R1

R3 OH

R2R1

R3 OHOtBuOOH/DET

Ti(iPrO)4/CH2Cl224 25

DET: D vagy L-dietil-tartarát

15. ábra

A módszer elsődlegesen allil-alkoholok esetén alkalmazható, érzékeny a jelenlévő

aszimmetriás szénatomok konfigurációjára, a sztérikus gátra, illetve instabil

epoxialkoholok esetén csökken vagy teljesen elvész az enantioszelektivitás. A

módszernek vannak továbbfejlesztett változatai, ahol azonban drámai különbségek

nem érhetők el [48].

Egy másik, átmenetifémet tartalmazó és enantioszelektív epoxidálást biztosító reagens

család a királis oxoperoxomolibdén(VI) reagensek. Az első közlemény 1979-ben jelent

meg, amikor Kagan és munkatársai [49] egy közepes optikai hozamú (5-35% e.e.)

módszert jelentettek. A kiralitás forrása az (S)-tejsav-N,N-dimetilamid, amelyben az

oxigének koordinálódnak a fématomhoz és így létrehoznak egy

aszimmetriacentrummal rendelkező oxidáló szert (16. ábra).

14. oldal14


Mo

O

O O

O O

O OHC

NC

Me

Me

Me

H

26

16. ábra

A módszert tovább fejlesztve a ligandum optimálásával elérhető a 90%-os

enantiomerfelesleg is. 1984-ben egy érdekes gyakorlati alkalmazás látott napvilágot

Krohn és munkatársai tollából [50], akik ezt a módszert alkalmazva biológiailag aktív

antraciklinon-glikozidokat állítottak elő magas (73%) e.e.-vel.

Az egyik legnagyobb oxidálószer családot jelentik azok az aszimmetriás epoxidálások,

amelyekben királis porfirin-fém(III) komplexeket alkalmaznak. Az első munkák

Groves és munkatársai [51] nevéhez fűződnek, és ez azóta is „forró” terület. Ennek

egyik oka, hogy a Fe(III)-porfirin komplexek modellként szolgálnak a citokróm P-450

hem-tartalmú proteinekre.

Ez a módszer egy katalitikus eljárás, amely során sztöchiometrikus mennyiségű

oxigénforrással (amely lehet ArIO, OCl-, SO52-, ROOH, H2O2, stb) és katalizátorral

dolgozunk. Az oxidáló speciesz a fém(V)-oxo komplex. A módszer általános sémáját

mutatja be a 17. ábra.

Mox. M

O

C C

M

C C

O

17. ábra

A módszer másik előnye, hogy a központi fémion változtatásával tovább hangolható a

módszer optikai hozama, illetve kiterjeszthetősége.

Az aszimmetriás epoxidálások során a királis fém(III)salen komplexek alkalmazása

talán az egyik legszélesebb körben alkalmazott módszer. Az első közlemény, amely a

15. oldal


racém változatot mutatja be, 1986-ban jelent meg [52]. Ennek a katalitikus

enantioszelektív epoxidálási módszernek a kidolgozása Eric N. Jacobsen [53] és T.

Katsuki [54] neveihez fűződik. Jacobsen az elsők között használta ezt a módszert

munkája során átmenetifém-porfirin és -salen komplexeket alkalmazva az aszimmetria

bevitelére. Oxigénforrásként sokféle vegyület alkalmas, ami az eljárást szintén

előnyhöz juttatja más módszerekkel szemben ezt. A Jacobsen-Katsuki epoxidálás

jellemzője, hogy a cisz-alkének jóval nagyobb enantioszelektivitást mutatnak, mint a

transz-izomereik. A mangán(III)-salen komplexeket a szakirodalom Jacobsen-

katalizátorként emlegeti, a továbbiakban így fogok hivatkozni rá.

A Jacobsen-katalizátorok enantioszelektív oxidációk során való alkalmazását Katsuki

nevéhez szintén köthetjük, az ő munkája is igen jelentős ezen a területen. Jellemző

különbség, hogy amíg Jacobsen elsősorban a szubsztrátumok körének kiszélesítésére

az alkalmazhatóságra koncentrált, addig Katsuki és csoportja figyelme a katalizátorok

fejlesztésére irányult. Katsuki [54] összefoglalójában különböző mangán, vas, króm

vegyületek által szolgáltatott optikai hozamokat hasonlítja össze a mangán(III)salen

típusú katalizátorokkal szemben. Nagyszámú vegyületcsaládon kipróbált módszereket

mutat be; az igen csekély, néhány százalékos optikai hozamtól a 100%-ig mindenféle

reakció megtalálható. Kiterjedt mechanizmus vizsgálatokat is találhatunk a

közleményben, amely nemcsak az epoxid képzés aszimmetrikus lehetőségeit, hanem az

aszimmetrikus aziridin gyűrű kiépítésére alkalmas módszereket is összefoglalja. A

mangán(III)-salen katalizátorokkal végzett enantioszelektív epoxidálás katalitikus

ciklusát a 18. ábra mutatja.

16. oldal16


PhPh

30

O**

PhPh

29

O

N N

OMn

R* *

R1 R1

R2 R2

Cl O

N N

OMn

R* *

R1 R1

R2 R2

Cl

X=Ooxigénforrás X

X=O: PhIO, NaOCl, DMD (13a), mCPBA, H2O2 (NH2)CO•H2O2, Na2CO3•1,5H2O2, OxoneR

O

27 28

18. ábra

A mangán(V)oxo komplexxel végzett oxidációs reakciók mechanizmusa részleteiben

még nem tisztázott, az irodalomban úgy a koncertikus mechanizmus, mint a gyökös,

vagy éppen a négytagú, mangán-oxigén kötést tartalmazó négytagú gyűrűs intermediert

feltételező mechanizmus létezik [55] (19. ábra).

MnvO

R2R1

R2R1

OMn

R2R1

Ocisz

R2R1

OMn

R1

Otransz

R2

R1

Mn O

R2

rotáció

R2R1

Ocisz

koncertikus mechanizmus

"stepwise", gyökös mechanzmus

manganooxetánintermedieren keresztül

19. ábra. Az oxidáció feltételezett mechanizmusai

A módszer gyakorlati szempontból egyik legjelentősebb alkalmazása a HIV-ellenes

Indinavir szintézise során használt enantioszelektív epoxidálási lépés, amely során 2,3-

epoxiindán állítható elő nagy (96%) optikai hozammal [53b].

Egy másik, fémet tartalmazó katalizátor rendszer a királis platina(II)difoszfin

komplexek területe. Ez szintén katalitikus eljárás, amely során egy peroxo-

17. oldal


intermedieren keresztül jutunk el az egyik enantiomerben dúsult epoxid végtermékhez.

A módszer viszonylag gyenge, 40%-os e.e.-t mutat [56].

3.2. Fém(ion)t nem tartalmazó oxidáló rendszerek

Azon oxidálási módszereket, amelyek során nem alkalmazunk fémtartalmú vegyületet

az aszimmetriacentrum kialakítása során, többféleképpen lehet osztályozni, talán az

egyik legkönyebben áttekinthető az oxidálószer elektronhoz való affinitása alapján

történő csoportosítás.

• Nukleofil oxidálószerek

o Weitz-Scheffer-oxidációk királis ammóniumsó (Wynberg) vagy

poli(aminosav) (Juliá) jelenlétében vagy ciklodextrinek, mint királis

mátrixok jelenlétében

o Királis borátokkal végzett oxidációk

• Elektrofil oxidálószerek

o Királis persavak

o Királis dioxiránok (Curci, Yang, Shi)

o Királis oxaziridinek (Davis)

o Királis oxaziridium-sók (Hanquet, Aggarval, Lusinchi)

A csoportosítás során, ahol lehetett feltüntettem zárójelben azoknak a kutatóknak a

nevét, akik kidolgozták a megfelelő módszereket, hiszen a legtöbb esetben csak névvel

jelölve hivatkozzák az eljárásokat.

3.2.1. Fém(ion)t nem tartalmazó nukleofil oxidáló rendszerek

A nukleofil oxidálószerek körében az enantioszelektív Weitz-Scheffer oxidációk

katalizátor kontrollált folyamatok. A módszer során bázikus közegben királis

fázistranszfer-katalizátorok jelenlétében végezzük az oxidációt. Az egyik

leggyakrabban alkalmazott katalizátorcsalád a természetes forrásból elérhető kinkona-

alkaloidokból nyert ammóniumsók, amikoris Wynberg oxidációról beszélünk.

18. oldal18


Oxigénforrásként leggyakrabban hidroperoxidokat, peroxidokat, hipohalogenideket

alkalmaznak [57]. A módszer igen sok ponton hangolható, mind a katalizátor

szerkezete, mind az oldószer hatással van az optikai (és kémiai) hozamra, amely 25-

75% között mozoghat (20. ábra). Arai és munkatársai [111] kalkonokat oxidáltak, jó

kémiai és optikai hozamokat értek el lúgos hidrogén-peroxiddal, 0°C körüli

hőmérsékleten, kinkonínium sók jelenlétében és α,β-epoxiszulfonokat szintén

sikeresen állítottak elő ezzel a módszerrel [112]. A módszert kiterjesztették

aszimmetrikus cuklopropanálási [113] és alkilezési reakciókra [114]. Lygo és

munkatársai [115] szintén kinkona alklaloidokból felépített fázistranszfer-katalizátort

alkalmaztak α,β-telítetlen ketonok enantioszelektív epoxidálására.

Adam és munkatársai vizsgálták különböző flexibilis, illetve rögzített enonok

Wynberg-oxidációját mind akirális [116], mind pedig királis, nem-racém [117]

hidroperoxidokat alkalmazva oxigénforrásként. Vizsgálták a reakciók mechanizmusát

és elemezték az alkáli-hidroxidok fémionjainak, illetve a hidrogén-hidak

enantiomerfeleslegre gyakorolt hatását. Az oxidációs rendszert eredményesen

alkalmaztuk izoflavon-epoxidok előállítására [118].

O

Ph Ph

O

Ph PhOH2O2 /NaOH

PTC-1 N

MeO

HO N+

Bn Cl-

PTC-131 32

20. ábra

Másik fontos enantioszelektív epoxidálási módszer az ún. Juliá-epoxidálás [58]. Ennek

során lúgos hidrogén-peroxiddal poliaminosavak jelenlétében egy trifázisú

rendszerben történik az átalakulás. Bentley és munkatársai [59] poli-L-leucinnal

végeztek oxidációkat geminális enonokon vízmentes közegben. Kvantitatív reakcióban

kiváló enantiomer-feleslegek mellett sikerült megvalósítani a reakciókat.

19. oldal


A módszer szelektivitását példázzák azon közlemények, amelyekben szerzők több

kettős kötést tartalmazó poliénekben csak a megfelelő kettőskötést oxidálták magas

enantioszelektivitással és jó hozamokkal [60].

A módszer alkalmazására két jelentősebb irodalmi példa az Adger és szerzőtársai által

közölt, antihipertenzív Diltiazem szintézismódszere [61a] (21. ábra), és a Flisak és

szerzőtársai által közzétett két, leukotrién antagonista szintézise [61b].

MeO

O

1. UHP/[L-Leu]n/DBU/THF2. mCPBA/KF/CH2Cl2 MeO

O

OtBu

O

70%, >96% e.e.33 34

MeO

NS

OAcO

NMe2*HCl

35Diltiazem

21. ábra

Ciklodextrinek, mint királis induktorok jelenlétében végrehajtott oxidációk közepes

optikai hozammal működő módszerek, az ismert példák a K-vitamin analogonok

köréből származnak [62].

A teljesség kedvéért megemlítendő a királis borátok jelenlétében végzett

enantioszelektív epoxidálás, amely során jó hozamok mellett közepes

enantioszelektivitást értek el [63].

3.2.2. Fém(ion)t nem tartalmazó elektrofil oxidáló rendszerek

Az elektrofil oxidálószerek közül elsőként a királis, nem racém persavakkal végzett

epoxidálást említem meg. Ezek a módszerek általában sztöchiometrikus eljárások, de

lehetőség van a regenerálásra a reakció lejátszódását követően, így visszaforgatható a

királis induktor.

20. oldal20


Erre a módszerre jó példa Pirkle és munkatársai közleménye [64], akik számos

reagenst kipróbáltak, de csak gyenge enantioszelektivitást értek el. Ennek oka a királis

induktor egység túl nagy távolsága az oxigén-transzfer helyétől (22. ábra).

COOHC OOHO

+ PhMe

COOHCOOH

PhMe

O +9,2% e.e.

36 37 38 39

22. ábra

Kivételek ez alól a Benhassine és munkatársai közleményei [65], amelyekben 99%-os

enantiomerfeleslegeket értek el stilbén és analogonjai oxidációja során.

Az in situ generált királis, nem-racém dioxiránok szintetikus alkalmazhatóságát Curci és

szerzőtársai mutatták be [14e], akik optikailag aktív ketonokból generáltak

dioxiránokat és prokirális alkénekkel reagáltatták őket. A reakciók során a képződő

epoxidoknál 9-12,5%-os enantiomerfelesleget mértek. A szerzők rámutattak továbbá,

hogy a királis dioxiránokkal végzett oxidációk enantioszelektivitása sokkal jobb, mint

az eddigi, példáúl a (+)-monoperoxi-kámforszulfonsavas módszeré. Az eljárás további

előnye, hogy a többi meglévő módszertől eltérően sokkal inkább katalitikus, mint

sztöchiometrikus, valamint az optikailag aktív katalizátor a reakció végén változatlanul

visszanyerhető.

Curci és szerzőtársai [66] trifluormetil-ketonokból előállított dioxiránokkal javítottak a

módszer enantiomer hozamán. Ugyanakkor más szerzők [67] az enantioszelektivitás

teljes hiányáról számolnak be.

Ezen a területen az igazi áttörés Yang és munkatársai [68] nevéhez fűződik, akik C2

szimmetriával rendelkező 40 ketonokat alkalmaztak a királis dioxiránok

prekurzoraként és jellemzően 50-80%-os enantiomerfeleslegeket értek el (23. ábra). A

módszert tovább fejleszve sikeresen alkalmazták transz-alkének esetén is, igen magas

enantiomerfeleslegeket érve el [69a], illetve a felsorolt közleményekben a katalizátor

fejlesztésének lépéseit is nyomon követhetjük [69b-d].

Yang és munkatársai [119] diasztereoszelektív módszert mutattak be a szubsztituált

ciklohexének in situ generált dioxiránokkal történő epoxidálásánál. Megállapították,

21. oldal


hogy jelentős hatás tulajdonítható az oxigénforrás megváltoztatásának, illetve az

alkalmazott oldószer is jelentősen befolyásolja a diasztereomerarányt.

PhPh

OO

O

O

O

29

40

OxoneR(15)/NaHCO3MeCN-H2O pH=7,0-7,5

PhPh

30

O**

23. ábra

Egy további ígéretes királis keton család a fruktózból előállítható ún. Shi-ketonok. A

vegyület a nevét első alkalmazójáról kapta, és transz-alkének esetén nagyon jó kémiai és

optikai hozamok érhetők el vele. Az első közlemény 1996-ban jelent meg [70a], egy

évvel később szerzők közölték a módszer katalitikus változatát is [70b,c] (24. ábra). A

Shi-ketonból generált dioxiránokkal való aszimmetrikus oxidációk további nagy előnye

a kiváló enantioszelektivitás (90-97% e.e.). Ha a molekulában kettős és hármas kötés is

jelen van kizárólag csak a kettős kötés oxidálódik [70d], illetve több kettős kötést

tartalmazó molekula esetén nagyon jó regioszelektivitással monoepoxidálás valósítható

meg [70e].

PhPh

30

O**

O

O

O

OO

OOO

OO

O

OO

PhPh

29

41 42

HSO5- HSO4

-

24. ábra

Ehhez a keton családhoz tartoznak kémiailag az Adam-Zhao-féle ketonok, amelyekkel

a szerzők hasonló hozamokat és enantioszelektivitást tudtak elérni. A módszer

22. oldal22


hátránya, hogy elfogadható konverzió elérése érdekében ekvimoláris mennyiségben

kell a ketont alkalmazni [71]. Shing és munkatársai [110] L-eritro-2-ulózokból állítottak

elő királis, nem-racém dioxiránokat karoáttal történő pH kontrollált oxidáció révén,

majd transz-di- és triszubsztituált alkéneket oxidáltak jó enantiomerfelesleg és magas

hozam mellett.

Az utolsó két elektrofil oxidálószer család a királis, nem-racém oxaziridinek és

oxaziridínium-sók. Az első Davis és munkatársai nevéhez fűződik, akik különböző

aromás oxaziridin-szulfonokat alkalmaztak [72a,b], és a módszer továbbfejlesztésével

igen magas enantiomerfeleslegeket értek el [72c]. Ez a módszer a királis reagens

kontrollja mellett lejátszódó folyamat, igen jó kémiai, de csak közepes optikai

hozamokkal.

Az oxaziridínium-sókkal végzett epoxidálások első, akirális változatát Lusinchi és

szerzőtársai 1988-ban közölték [73a], majd a katalitikus változatot is kidolgozták

[73b,c] (25. ábra). A módszer katalitikus, királis, nem-racém oxaziridínium sókat

alkalmazó változata közepes hozamot és 30% körüli optikai tisztaságot eredményezett

[73d,e]. Aggarwal és munkatársai a királis imínium-só változtatásával igen jó kémiai és

optikai hozammal működő eljárást fejlesztettek ki [74].

PhPh

30

O**

PhPh

29

HSO5- HSO4

-

N+Me

BF4-

N+Me

BF4-

O43 44

OxoneR/NaHCO3MeCN-H2O/0°C

25. ábra

Logikailag a fémet nem tartalmazó oxidáló rendszerek csoportjába sorolhatók a

biokatalitikus szintézismódszerek. Ezeket a közelmúltban részletesen összefoglalt [75]

23. oldal


módszereket részleteiben nem kívánom tárgyalni, mivel ilyen irányú kísérleteket nem

végeztem.

4. α,β-Telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása

4.1. α,β-Telítetlen ketonok szintézise és nem enantioszelektív epoxidálása

4.1.1. Auronok előállítása és oxidációja Az α,β-telítetlen ketonok az oxidációs reakciók szubsztrátkörének egy jelentős

csoportját képezik. Jellemzőjük, hogy ése meghaladja jelen értekezés terjedelmét. Ezért

itt csak azokat a vegyületcsoportokat tekintem át, melyek kísérleteimhez szorosan

kapcsolódnak.

A 2-arilmetilén-3-kumaranonok (auronok) előállításának klasszikus módszere a

Feuerstein [89a] által kifejlesztett, kumaranonok és aromás aldehidek kondenzációján

alapuló eljárás. Hasonló elvet használva magyar kutatók [89b] szubsztituált auronokat

és auron-glükozidokat szintetizáltak ecetsavanhidrid jelenlétében. Preparatív

szempontból igen jelentős módszer, amelyet munkám során az alapvegyület

előállítására én is alkalmaztam, a Grundon és munkatársai által közölt higany(II)acetát

jelenlétében 2’-hidroxikalkonból kiinduló szintézis [90]. Ennek során jó hozammal

egyszerű reakcióban auronok állíthatók elő. Hasonló módszert közöltek japán kutatók

[91], amely során szintén kalkonokat tallium-trinitráttal reagáltatva auronokhoz

jutottak. Thakkar és Cushman [92] a reakció mechanizmusának tisztázása során ezzel a

módszerrel az auronok számos képviselőjét nyerte. Ezeknek a módszereknek hátránya

a mérgező higany vagy tallium vegyület alkalmazása. Az auronok képződhetnek a 2’-

alkoxi-kalkonok Algar-Flynn-Oyamada oxidációja [87], a 2’-alkoxi-kalkon-epoxidok

[88a] és dibromidok [88b-e] bázis-indukált ciklizációja, valamint a 3-meziloxi-

flavanonok és O vagy N-nukleofilek reakciója [88f] során, a termékarány azonban

rendkívül szubsztituensfüggő.

24. oldal24

Kiss Attila: α,β-Telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

Hastings és munkatársai [93] a vegyületcsalád sztereokémiáját vizsgálták NMR és IR

adatok alapján. Szerzők megkülönböztették az E és a Z izomer tulajdonságait, ezáltal

könnyen karakterizálhatóvá válik a két izomer.

Az első, auronok epoxidálását bemutató munka egy igen rövid, mindössze fél oldalas

közlemény, amelyben szerzők [76] ismertetik, hogy auronokból (45) lúgos

hidrogénperoxid-oldat jelenlétében auron-epoxidok (rac-46) is képződnek a

flavonolok mellett (26. ábra).

O

O

PhRR1

O

O

PhRR1

O

H2O2/NaOH

45a-c rac-46a-cab

R R1

MeO MeOH H

45,46

c MeO H

26. ábra

A későbbiekben az O’Sullivan csoport részletesen vizsgálta az auronok oxidációját

[77] és a képződő vegyületek karakterizálását [78] és megállapították, hogy az epoxidok

gyenge hozammal állíthatók elő. Vizsgálták a 6-metoxiauron-epoxid (rac-45c) kémiai

tulajdonságait szolvolitikus körülmények között [79], majd a 6-metoxiauron és a belőle

képződő epoxid konfigurációját határozták meg [80]. A 70-es évek elején az auronok

nitrogén [81] és kén [82] analogonjainak új szintézisét valósították meg és

tanulmányozták epoxidjaik előállítását. A nyolcvanas évek elején további szubsztituált

auronokat állítottak elő és vizsgálták az epoxidok báziskatalizált [83] és savkatalizált

[84] átalakításait. Bázikus körülmények között, a reakcióidőt megnövelve azt

tapasztalták, hogy flavonol képződött főtermékként. Míg a bázikus közegben végzett

Weitz-Scheffer oxidációval mind a cisz-6-metoxiauron, mind pedig a transz

diasztereomer ugyanazt az auron-epoxidot szolgáltatja [83], addig a transz-6-

metoxiauronból meta-klórperbenzoesavval (mCPBA) sztereospecifikus reakcióban a

transz-auron-epoxid képződik [84]. 1992-ben tanszékünk és a Würzburgi Egyetem

25. oldal


kutatói igazolták, hogy az auronok dimetil-dioxiránnal jó hozammal epoxidálhatók

[96].

A 6-metoxiauron DMD oxidációját később O’Sullivan és munkatársai is leírták [85].

Ennek folytatásaként vizsgálták az auron-epoxidok szolvolízisének

diasztereoszelektivitását [86], számos oldószerrel történő gyűrűnyitási reakció termékét

izolálták és a relatív konfigurációkat 1H-NMR módszerrel határozták meg.

Különböző ilidek és azok prekurzorainak karakterizálása kapcsán Kumar és csoportja

[94] vizsgálták a 6-metoxiauron-epoxid viselkedését laserfotolízis során.

4.1.2. 2’-Hidroxikalkonok és szubsztituált kromonok epoxidálása

Flavonok [95] és izoflavonok [96] epoxidálására kutatócsoportunk a Würzburgi

Egyetem kutatóival közösen módszert dolgoztott ki. Kimutatták, hogy a vegyületeket

dimetildioxiránnal reagáltatva a megfelelő epoxidok melléktermék képződése nélkül

kiváló hozammal érhetők el. Kutatócsoportunk a Würzburgi Egyetem kutatóival

együtt olyan módszert fejlesztettek ki, amelyben oxidálószerként dimetil-dioxiránt

használnak Jacobsen-katalizátor jelenlétében, és azt találták, hogy ez a módszer jól

használható enantioszelektív oxidációkra [142].

A 3-hidroxi-flavanonok 2'-hidroxi-kalkonból (47) illetve ennek szubsztituált

származékából kiinduló szintézisére kutatócsoportunk a Würzburgi Egyetem

kutatóival közösen egy kétlépéses folyamatot dolgozott ki (27. ábra) [98, 99].

26. oldal26


O

O

OHR1

eritro/treo-49

OH

O

R3R4

R5

R1

R2

DMD (13a) OH

O

R3R4

R5

R1

R2O

αβ

47 48

R2R3

R4

R5

A vagy B módszer

β-ciklizációα-ciklizáció

O

O

R3R4

R5

R1

R2

transz-50

OH

R1 = H, Me, Cl, OMOM, OHR3, R4 = H, OMeR4, R5 = OCH2O

R2 = H, ClR5 = H, Me, OMe, OH, Br, F, CN

A módszer: Bu4N+OH-/CH2Cl2/RTB módszer: 1,2 ekv. HCl/EtOH-H2O (1:1)/RT

Összhozam:A módszer: 40-55%B módszer: 41-72%

27. ábra

Első lépésben DMD-os oxidációval alakítjuk ki a 2'-hidroxi-kalkon-epoxidot (48),

majd ebből intramolekuláris gyűrűzárási reakcióban kapjuk a megfelelően szubsztituált

2-(α-hidroxi-benzil)-kumaranont (49) és a transz-3-hidroxi-flavanont (50).

Az A módszerrel α- és β-ciklizáció egyaránt lejátszódik, míg a B módszer esetében

csak az utóbbi. Ennek oka a kétféle mechanizmusban keresendő. A bázikus közegben

végzett reakció egy fenolátionon keresztül játszódik le, amely mindkét ponton

nyithatja az epoxidgyűrűt. Savas körülmények között viszont első lépésként az epoxid

gyűrűben lévő oxigén protonálódik, amelyből a benzil-kation kiemelt stabilitása miatt

csak β-helyzetű ciklizáció valósul meg.

Ugyanezt a sémát követve 2'-hidroxi-akrilofenonból kiindulva az epoxid már nem volt

izolálható, a ciklizációs folyamat azonnal lejátszódik mindkét irányban.

27. oldal


O

O

OHR3

eritro/treo-53

OH

O

R3

DMD (13a)

51

R2

O

R3

cisz/transz-54

OH

R1, R2 = Me, R3 = H, OMe, OTs

R1

R2

OH

O

R3

52R1

R2

O R1R2

R1

0-33% 4-55%

O

28. ábra

A gyűrűzárás módja az R1, R2 szubsztituensek szerkezetétől függ. Jelentős mennyiségű

3-hidroxi-kromanon (54) (mint a β−ciklizáció terméke) csak akkor keletkezik, ha mind

az R1, mind az R2 alkil csoport. Ellenkező esetben a 2-(α-hidroxi-alkil)-kumaranon

(53) képződése dominál.

Az auronok vizsgálatainak kapcsán a legfrissebb közleményben mint a természetben

előforduló alfitonin prekurzorai kerülnek tárgyalásra [100].

4.1.3. Sztiril-kromonok és szintézisük Több mint húsz évvel ezelőtt fedezték fel, hogy a sztiril-kromon származékok

antiallergiás hatást mutatnak [101a]. Biológiai aktivitásukat tekintve a 2-sztiril-kromon

származékokról vannak ismereteink. Az emberi rinovírusok (HRV) a fő okozói a

megfázásnak és felelősek számos krónikus betegségért, mint az asztma és a szinuzitisz.

Ezért a HRV az antivírusos kutatás egyik célpontja. Desideri és munkatársai [101b] a

2-sztiril-kromon származékok antivirális hatását vizsgálva az 55 2-sztiril-kromonok

esetén aktivitást észleltek (29. ábra).

28. oldal28


O55

R = H, ClR1 = H, Cl, OMe, OH, NO2, NH2

O

R1

R

α

β

A B

C1

23

456

78

1'2'

3'

4'5'

6'

O56

O

α

βA B

C

1

2

3

456

78

1' 2'3'

4'5'

6'

RNO2

NO2

R = H, Me, Cl, Br

29. ábra

Az izomer 3-sztiril-kromonok biológiai aktivitását eddig még csak kevéssé vizsgálták,

de néhány 56 származék esetén antibakteriális aktivitást észleltek az E. coli és az S. albus

ellen [101b] (29. ábra).

Silva és munkatársai [101c], 2’-cinnamilidén-acetofenonokból (57) kiindulva tallium-

trinitrátos (TTN) reakcióban kapták a megfelelő E-3-(α-alkilsztiril)-kromonokat (59),

azonban módszerük 59 (R=H) szubsztituálatlan vegyületek előállítására nem alkalmas.

O

57

O

R1

R = Me, EtR1 = H, Cl

R

OOH

RR1

TTN, MeOH(MeO)3CH, RT

58OOH

CH(OMe)2

RR1

HClreflux

59

300. ábra

A reakció 100%-os diasztereoszelektivitással megy végbe, de hátrány, hogy toxikus

reagenst (tallium-trinitrát) alkalmaz és hogy csak α−szubsztituált sztiril-kromonok

állíthatók elő vele (30. ábra).

A 63 3-sztiril-kromonok előállítását célzó módszerek 3-formil-kromonból (62)

indulnak ki. A 3-formil-kromonok C-nukleofilekkel a három különböző elektrofil

29. oldal


centruma közül a formil csoportra történő támadása, majd egy azt követő elimináció

3-helyzetben (szubsztituált vinil)-egységet tartalmazó kromonok képződéséhez vezet.

A 3-formil-kromonokat különböző potenciális C-nukleofilokkal, mint példáúl fenil-

ecetsavval [109d] vagy 2,4-dinitro-toluollal [101e] piridines közegben reagáltatva

hagyományos hőkeltéssel, vagy mikrohullámú hőkeltéssel szintén E-konfigurációjú

izomerek (E-63) képződnek.

Ugyanezen az elven alapszik a 3-formil-kromonok 62 Wittig-reakciója 61 ilidekkel,

ami E- (E-63) és Z-3-sztiril-kromon (Z-63) izomerek keverékét adja [101f] (31. ábra).

O

O

R1

R = H, OEt, Cl, NO2R1 = H, Cl; X = Cl, Br

E-63

R1

CH2PPh3X60

R1

CHPPh361

NaH

THFreflux

O

O

62

CHO+R

+R

O

O

Z-63

R

R1

31. ábra

A képződő izomer keverék főterméke a Z izomer, amely oszlopkromatográfiásan

elválasztható az E izomertől. Davies és munkatársai [101g] egy koncepcionálisan

eltérő, a 3-bróm-kromonok Heck reakcióján alapuló szintézist közöltek.

30. oldal30

Kiss Attila: α−Hidroxi-ketonok előállítása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

5. α-Hidroxi-ketonok előállítása Az 1. pontban megfogalmazott célkitűzések magukban foglalták a ketonok α-

oxifunkcionalizálását. Ennek alapján röviden össze kívánom foglalni az α-

hidroxiketonok előállítását célzó szintézismódszereket. Ezen belül kiemelt hangsúlyt

helyezek az α-hidroxi-benzo(hetera)ciklanon rendszerekre.

5.1. Nem enantioszelektív eljárások Strauss és munkatársai [119], később Schöpf és Kühne [120] α-tetralonból kiindulva

2-bróm-tetralonon keresztül nátrium-acetáttal, jégecetben 2-acetoxi-tetralont állítottak

elő, ebből vizes, metanolos oldatban bázisos (kálium-karbonát) reagenssel nyerték a 2-

hidroxi-tetralont.

OHBr

ox.

OBr

NaOAcjégecet

OOAc

K2CO3MeOH, H2O

OOH

64 65 66b 67b

32. ábra

Strauss és munkatársai [119] beszámoltak a hidroxi-tetralon erősen bázikus közegben

bekövetkező autooxidációs folyamatairól, Weissberger és Schwarze [121] izolálták és

azonosították az autooxidáció termékeit.

Criegee és Klonk [122] α-indanonból ólom-tetraacetáttal jégecetben 2-acetoxi-

indanont kaptak, ebből kálium-karbonát jelenlétében, hidrogénáramban jutottak el a 2-

hidroxi-indanonhoz.

Preparatív szempontból kevéssé jelentős, ámde a teljesség kedvéért figyelemreméltó

eredményt publikált Rozen és Bareket [123]. Módszerük szerint az in situ generált

HOF•MeCN-komplex gyorsan és nagy konverzióval reagál a ketonok enol formájával

α-hidroxi-ketonképződése mellett.

Banerjee és munkatársai [124] a 2-diazoindan-1-onból savkatalizált folyamatban

állították elő az α-hidroxi-ketont. A klasszikus módszerek esetén felismert

31. oldal


autooxidáció körülményeit, illetve mechanizmusát Climent és kutatócsoportja

vizsgálták [125].

Baskaran és kutatócsoportja [126] heterogén közegű, permanganáttal végzett oxidációs

folyamatban 1,2-dihidro-naftalinból kiindulva 2-hidroxi-tetralont állított elő közepes

hozamban.

Curci és munkatársai [127] 1,2-diolok O-izopropilidén-származékait dimetil-

dioxiránnal és metil-trifluormetil-dioxiránnal oxidálva α-hidroxi-ketonokat állítottak

elő. Bizonyították, hogy a metil-trifluormetil-dioxirán erősebb oxidálószer és

megfelelően megválasztott diacetonid esetén szelektíven csak az egyik gyűrűs éter

funkciót oxidálja α-hidroxi-ketonná.

A klasszikus módszerekkel többlépéses folyamatban juthatunk el az α-hidroxi-

benzo(hetera)-ciklanonokhoz. A módszer azonban nem alkalmazható általánosan,

számos mellékreakcióra van mód, többek között a szubsztitúciót jelentős mértékű

elimináció kíséri.

Ettől eltérő szintézisutat jelent az az általánosan alkalmazott eljárás, ahol egy

enolészter vagy -éter kialakítását követően elektrofil oxidálószerrel végzünk oxidációt,

és eredményként megkaphatjuk az α-hidroxi-keton funkciót tartalmazó vegyületeket. X

OQ

X

QO O

X

OOH

X: CH2, O, NAc, Q: Ac, Me

I II III

33. ábra

Guertin és munkatársai [128] α-hidroxi-ketonokat úgy állították elő, hogy a megfelelő

ketont lítium-diizopropil-amiddal lítium-enoláttá alakították, majd azt DMD-nal

-78°C-on oxidálták.

McCormick és munkatársai [129] alifás és aromás ketonokból nyert szilil-enolétereket

ozmium-tetroxiddal N-metil-morfolin-N-oxid jelenlétében oxidálták és 60-70%-os

kitermeléssel kapták a megfelelő α-hidroxi-ketonokat.

32. oldal32


Vedejs és munkatársai [130] molibdén-peroxido-komplexeket alkalmazva közepes

hozammal állítottak elő α-hidroxi-keto funkciót tartalmazó vegyületeket. A folyamatot

diketonok képződése kísérte.

5.2. Királis, nem racém α-hidroxi-ketonok előállítása

Kajiro és munkatársai [131] 1-indanonból mangán-triacetáttal racém 2-acetoxi-

indanont állítottak elő, majd enzimkatalizált kinetikus rezolválással jutottak el az

enantiomertiszta R-2-hidroxi-indanonhoz.

Adam és munkatársai [132] racém α-hidroxi-ketonok lipázkatalizált kinetikus

rezolválását tanulmányozták a gyűrűs származékok közül az α-hidroxi-tetralont és α-

hidroxi-indanont vizsgálták. Az alkalmazott lipáz és a reakciókörülmények

optimálásával 99%-os enantiomerfelesleget értek el.

Ezen kinetikus rezolválási módszerektől elvileg különbözik az az eljárás, amelynél az

oxidációt királis oxidálószerrel végezve kapjuk a királis, nem racém hidroxi-ketont.

Reddy és Thornton [133] királis mangán(III)-salen komplexeket és oxigénforrásként

jodozobenzolt használtak szilil-enoléterek katalitikus oxidációjára és 62%-os

enantiomerfelesleget értek el.

Adam és munkatársai [134] titán-enolát komplexek DMD oxidációjával állítottak elő

α-hidroxi-ketonokat, egyes gyűrűs ketonok esetén mintegy 98%-os

diasztereomerfelesleget érve el. Szilil-enoléterekből Mn(III)-salen katalizált reakcióban

optikailag aktív α-hidroxi vegyületeket állítottak elő [135], tanulmányozták a

különböző axiális ligandumok, illetve a pH hatását a konverzióra és az

enantiomerfeleslegre.

Egy másik munkájukban [136] vicinális diolok enantioszelektív oxidációjával jutottak

el optikailag aktív α-hidroxi-ketonokhoz. Ebben az esetben az in situ generált királis,

nem racém dioxirán (ún. Shi-keton) egyszerre oxidálószer és királis induktor. Shi és

munkatársai enoléterekből kiindulva jó kémiai és optikai hozamokkal alkoxi-

epoxidokon keresztül α-hidroxi és α-alkoxi-ketonokat állítottak elő [137].

33. oldal


34. oldal34

A Jacobsen-katalizátor, mint királis információforrás alkalmazására enantioszelektív

oxidációs folyamatokban jó példa az Adam és munkatársai [139] által kidolgozott

eljárás, amelyben szilil-enolétereket oxidáltak Jacobsen-katalizátor jelenlétében,

dimetil-dioxiránnal, illetve jodozo-benzollal. A két módszer enantiomertisztaságát

összehasonlították és javaslatot tettek az oxidáció mechanizmusára.

Ehhez kapcsolódik Fukuda és Katsuki [140] munkája, akik szilil-enoléter- és enolészter

típusú vegyületeket Jacobsen-katalizátor jelenlétében jodozo-benzollal oxidáltak.

Megállapították, hogy az oxidációt jó enantiomerdúsulás kíséri, ha a reakciót

alkoholokban végzik. Ezzel szemben az általánosan alkalmazott oldószerekben

(diklór-metán vagy acetonitril) kicsi az enantioszelektivitás, amit a képződő α-hidroxi-

keton racemizációjával magyarázták.

Kiss Attila: Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

6. Saját vizsgálatok Kutatócsoportunkban korábban enantioszelektív eljárást dolgoztak ki izoflavonok

Jacobsen-katalizátor jelenlétében végzett dimetil-dioxirános oxidációjára [141]. Ehhez

kapcsolódva célul tűztük ki a 45b és 68 endo- és exociklusos α,β-telítetlen ketonok

reaktivitásának vizsgálatát.

O

O

68

O

O

Ph

45b 34. ábra

6.1. Kromon oxidációja DMD-vel illetve DMD/Jacobsen rendszerrel

Vizsgálataink szerint azt állapítottuk meg, hogy a 68 kromon DMD-nal történő

epoxidálása nagyon lassú reakció. 24 Ekvivalens dioxirán jelenlétében is csak 43%-os

konverzió mellett, több napos reakciót követően lehetett előállítani a rac-74 epoxidot.

O

O

68

OO

13aaceton,

RT

OO

13aaceton,

RTS,S-27O

OO

O

OO

*

*

rac-69 69

35. ábra

A nagy DMD felesleg és a hosszú reakcióidő a 68 kromonnak az elektrofil dioxiránnal

szembeni csekély reakciókészségét mutatják. Ezt a gyenge reaktivitást a kettőskötés

elektronhiányos jellegével értelmezhetjük. A tapasztalatot azzal értelmezhetjük, hogy

ebben az esetben nem a DMD, hanem a nagyon reaktív Mn(V)-oxo komplex, mint

elektrofil oxidálószer végzi az oxidálást. Feltevésünk bizonyítására kinetikai vizsgálatot

végeztünk. Három, azonos koncentrációjú, acetonos DMD-oldatot készítettünk, az

elsőben 0,5 mmol 68 kromont, a másodikban 0,5 mmol 68 kromont és 0,05 mmol

S,S-27 Jacobsen-katalizátort, míg a harmadikban 0,05 mmol S,S-27 Jacobsen-

katalizátort oldottunk fel. Meghatározott időközönként mintát vettünk, majd

35. oldal


jodometriásan meghatároztuk azok oxidálószer tartalmát, amit a mintavételi idő

függvényében ábrázoltunk (36. ábra).

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

0,08

0,09

0 50 100 150 200 250 300idő (perc)

DM

D k

once

ntr

áció

(M

)

kromon+DMD kromon+Jacobsen+DMD Jacobsen+DMD

36. ábra

A csak 68 4-kromont tartalmazó rendszerben a DMD koncentráció több mint 4 óra

elteltével sem változott jelentős mértékben. A másik két esetben az oxidálószer két óra

alatt, gyakorlatilag teljesen elfogyott majdnem azonos sebességgel. Ez arra utal, hogy a

Jacobsen-katalizátorból DMD hatására képződő oxidálószer zömmel független

reakciókban reagál, bomlik, anélkül, hogy számottevő epoxidálás bekövetkezne. A

reakció hiánya elvileg olyan módon is értelmezhető lenne, hogy feltételezzük egy

komplex kialakulását a kromon (68) karbonil csoportjának, illetve a Jacobsen-

katalizátor (27) fémionjának részvételével. Ez a hipotetikus kölcsönhatás eltávolítaná a

katalizátort a rendszerből és ezzel megakadályozná az enantioszelektív epoxidálást. Az

esetleges komplexálódáa igazolására UV-VIS spektrofotometriás módszerrel

vizsgáltuk a kromon (68) és a Jacobsen-katalizátor (27) közötti kölcsönhatást és annak

esetleges koncentráció függését (36, 37. ábrák).

36. oldal


230.0 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 520 550.0-0.01

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

2.2

2.4

2.6

2.89

nm

A

a 68c kromon UV-spektruma az S,S-27 Jacobsen-katalizátor UV-spektruma az S,S-27 Jacobsen-katalizátor + 68 kromon UV-spektruma

37. ábra

A 36. ábra világosan mutatja, hogy a Jacobsen-katalizátor + kromon rendszer UV

spektruma a komponenasek egyszerű addíciójából származik, ami ellene szól egy

esetleges kölcsönhatásnak, komplex képződésnek. Ebben az esetben ugyanis az

abszorpciós maximumok hullámhosszának változása volna várható. Az esetleges

komplexálódás hiányát az is bizonyítja, hogy a Jacobsen-katalizátor + kromon

rendszerben a kromon (68) koncentrációját növelve nem észlelünk az UV-VIS

spektrumban batokróm eltolódást, kizárólag a 68 koncentrációváltozás eredményezte

hiperkróm effektus tapasztalható (37. ábra).

Ez az interpretáció összhangban van kutatócsoportunk azon korábbi megfigyelésével,

hogy a 47 2’-hidroxi-kalkon, bár dimetildioxiránnal könnyen és jó hozammal

epoxidálhatók, gyakorlatilag nem reagálnak a DMD + Jacobsen-katalizátor

rendszerrel, a kiindulási anyag zöme nagy DMD felesleg esetén is változatlan

formában visszanyerhető. A reakció elmaradása ebben az esetben is az elektronban

elszegényedett kettőskötés és az erősen reakcióképes Mn(V)oxo komplex reaktivitása

közötti hatalmas különbséggel indokolható.

37. oldal


230.0 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 520 550.0-0.12

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.5

6.02

nm

A

5x10-5 M S,S-27 Jacobsen + 5x10-5 M 68 kromon 5x10-5 M S,S-27 Jacobsen + 10-4 M 68 kromon 5x10-5 M S,S-27 Jacobsen + 1.5x10-4 M 68 kromon 5x10-5 M S,S-27 Jacobsen + 2x10-4 M 68 kromon

37. ábra

6.2. Auron epoxidálása különböző oxidálószerekkel

Az oxidációs kísérletekben használt Z-auront (45b) az irodalomban [90] közölt

módszer szerint, 2’-hidroxikalkonból (47) higany(II)-acetáttal állítottam elő.

Az auront (45b) Adam és munkatársai által leírt módszert [103] alkalmazva N2

atmoszférában 0°C-on DMD-nal oxidálva jó hozammal elő lehetett állítani auron

epoxidot (rac-46b) (38. ábra).

rac-46b

O

OH

O

OHO

O

OHO

DMD (13a)aceton0°C, N2(65%)

DMD (13a)R,R vagy S,S-27 * *

46b45b

X

38. ábra

Ezzel alátámasztottuk a DMD alkalmazhatóságát ezen exociklusos α,β-telítetlen

keton vegyületcsalád körében, a korábbi vizsgálat [103] során ugyanis csak

elektronküldő metoxi-csoportokat tartalmazó auronokat epoxidáltak.

38. oldal


Az auronok viszonylag könnyű reakciója dioxiránnal jelentős különbséget mutat a

korábban tárgyalt és hasonló szerkezeti elemet (enoléter struktúrát magában foglaló

α,β-enon) tartalmazó kromonnal (68). A reaktivitáskülönbség elsődleges oka nem az

oxigén kapcsolódási helyének változása, hanem a fenilcsoport beépülése a kettős

kötésre. Ugyanez a reaktivitásnövekedés akkor is észlelhető, ha a kromon 2- vagy 3-

helyzetéhez kapcsolunk arilcsoportot, hiszen mind a flavonok [102], mind az

izoflavonok [90] epoxidálhatók DMD-nal. A jelenség összhangban van az alkének

dioxiránokkal szembeni, korábban ismertetett reaktivitási sorrendjével, a több

szubsztituenst tartalmazó alkének gyorsabban reagálnak. Emellett természetesen a

kapcsolódó arilcsoport π-elektronrendszere is befolyásolhatja az enon kettőskötésének

elektronsűrűségét.

Az irodalomból ismert Brady és munkatársai [83] munkája révén, hogy az auron (45b)

Weitz-Scheffer típusú oxidációjával is előállítható a rac-46b epoxid (39. ábra).

rac-46b

O

OH

O

OHO

H2O2, Triton-Bdioxán, 42-48%

45b

+

O

O65

Triton-B: PhCH2(CH3)3N+OH-

39. ábra

Ezt az eljárást én is eredményesen tudtam alkalmazni a rac-46b epoxid előállítására. A

kísérletek során ugyanakkor az is világossá vált, hogy a reakció sarkalatos pontja a

reakcióidő helyes megválasztása, valamint az oxidálószer és a Triton-B szimultán

adagolása, ugyanis a folyamat során mellékreakcióban 3-hidroxi-flavon (71) képződik.

Ezt a 40. ábrán szereplő mechanizmussal magyarázhatjuk.

39. oldal


rac-46b

O

OH

O

OOH

O

O

OH

O

OO

O

OOH

71

tautomerizáció

40. ábra

A fentebb említett két módszer révén tehát előállítható volt a racém auron-epoxid (rac-

46b).

A továbbiakban részletesen vizsgáltam az így előállított rac-46b epoxid szolvolízisét

(41. ábra).

rac-46b

O

OHO

R-OHreflux

72a-d

O

OH

OH

ORα β

O

OO

AH

72 R Oldószer Hozam (%) (αR*,βS*) : (αR*,βR*) Keverék (1H-NMR)

a H Aceton:víz 63 71:29 b Me MeOH 36 55:45

c iPr iPrOH 70 75:25 d Ac AcOH 88 44:56

41. ábra

Megállapítható, hogy minden esetben a megfelelő α-hidroxi-β-szubsztituált 3-

kumaranon (72a-d) képződött. Megállapítható az is, hogy a nukleofil erősségétől és az

alkalmazott reakciókörülményektől függően a nukleofil akár a C-2, akár a Cα

szénatomon támadhat. Az erős bázis hidroxidion a 40. ábra szerint a kapcsolódó két

oxigénatom és a karbonilcsoport miatt erősen elektrofil C-2 atomon támad. Ezzel

szemben semleges vagy enyhén savas közegben a gyengébb nukleofilek a sztérikusan

kevésbé gátolt, benzil-helyzetű Cα szénatomot támadják. Savas közegben elképzelhető

40. oldal


az A protonált epoxid intermedier megjelenése, ami a benzilkation stabilis volta miatt

szintén a Cα szénatomon történő reakciót támogatja.

A táblázatban feltüntetett relatív konfigurációkat az irodalomban [142] leírtaknak

megfelelően határoztam meg. Brady és munkatársaival ellentétben 72b és 72d esetén

szintén diasztereomer keverékeket kaptam, így az eddigi eredmények alapján

megállapíthatjuk, hogy a szolvolitikus folyamat diasztereoszelektivitása kicsi. A

diasztereomerek képződése jelezhet egy benzilkation intermedieren keresztül futó

mechanizmust, de értelmezhető egy másodlagos epimerizációs folyamattal is. Erre

vonatkozóan részletes vizsgálatot nem végeztünk.

Az így előállított α-hidroxi-β-szubsztituált 3-kumaranon (72a-d) származékok egy

kivételtől eltekintve stabil vegyületek. A 72a dihidroxi származék esetén ugyanakkor

azt tapasztaltuk, hogy savnyomok hatására viszonylag gyorsan 3-hidroxi-flavonná (71)

rendeződik át (42. ábra).

rac-46b

O

OHO

H+ nyomH2O

66a

O

O

OH

OH

O

OOH

65

H+ nyom

42. ábra

A reakció feltételezett mechanizmusát a 43. ábrán foglaltuk össze.

72a

O

O

OH

OH

O

OOH

71

H+HO

O

OH

OH

OH

OOHOH

H-H+

OH

OOHOH

tautomerizáció

OH

OOOH

O

OO

OH2

H

O

OO

1, -H+

2, tautomerizáció

H

H+

43. ábra

41. oldal


A racém auron-epoxid (rac-46b) elöállításának és szolvolitikus sajátságainak

feltérképezése után megkezdtük az enantioszelektív szintézismód(ok) kidolgozását.

Elsőként a DMD/Jacobsen-katalizátor rendszert tanulmányoztuk, azonban a

kiindulási - anyag a kromonhoz (68) hasonlóan nem reagált, csak az oxidálószer

fogyott el, illetve hosszabb reakcióidők esetén a katalizátor degradálódott.

Különböző, a reakciókörülmények optimálását célzó kísérleteket végeztem,

nevezetesen vízmentes kálium-karbonátot alkalmaztam, a reakció oldószerét

megváltoztattam, illetve axiális ligandumot alkalmaztam, azonban ezek sem vezettek

eredményre.

Összefoglalóan tehát az állapítható meg, hogy az elektronhiányos kettőskötések

enantioszelektív epoxidálása a dioxirán/Mn(III)salen rendszerek a Mn(V)oxo komplex

túl nagy reaktivitása miatt nem alkalmasak.

Arai és munkatársai [111, 144] az irodalomban közölték kalkono enantioszelektív

epoxidálását fázistranszfer körülmények között királis, nem-racém katalizátort (PTC)

alkalmazva a Weitz-Scheffer oxidáció során. Ennek során optimálták a

reakciókörülményeket, illetve vizsgálták a katalizátoron végrehajtott különböző

szubsztituens cserék enantiomer feleslegekre gyakorolt hatását is.

A DMD/Jacobsen-katalizátor rendszer esetén tapasztalt enantioszelektív epoxidálás

hiánya miatt, illetve az auron nukleofil oxidálószerrel végzett epoxidálhatósága arra

indított bennünket, hogy az Arai és munkatársai által leírt módszert alkalmazva

végezzük el az auron enantioszelektív epoxidációját. A 44. ábrán ezeknek a

kísérleteknek az eredményeit foglaltam össze.

Mivel Arai és munkatársai [111, 144] közleményeikben hangsúlyozták az elektronszívó

R szubsztituensek enantiomer-feleslegre gyakorolt előnyös hatását, ezért a PTC-2 és

PTC-3 katalizátorokat kívántuk alkalmazni. A kinkonínium-sókat az irodalomban leírt

módon kinkonin megfelelő reagenssel végzett benzilezésével állítottuk elő.

42. oldal


46b

O

OH

O

OOH

71

O

OH

45b

PTC-2,3, NaOHH2O2, oldószer,

RT, 6h O* * +

N

HO N

R

HBr

PTC23

RNO2Br

PTC-2 Termékaránya (%) Oldószer 45b 46b 71 46b e.e.(%)b

Et2O 92 8 0 6 (R,R)c

iPr2O 97 3 0 n.d. THF 7 Nyomok 93 –

CH2Cl2 59 26 15 2 (S,S) PhMe 98 ~2 0 n.d.

PTC-3 Termékaránya (%)

Oldószer 45b 46b 71 46b e.e.(%)b

Et2O 75 19 6 10 (R,R) iPr2O 90 4 6 2 (S,S) Bu2O 85 8 7 10 (R,R)

CH2Cl2 58 22 20 1 (S,S) a 1H NMR alapján; b CSP-HPLC alapján; c HPLC-CD alapján

44. ábra

Az enantiomer feleslegek meghatározását királis folyadékkromatográfia (CSP-HPLC)

segítségével végeztük. Ehhez módszert kellett találni a 45b auron és az auron epoxid

(46b) egymás mellett történő elválasztására. A mérés körülményei során a mintákat

izopropil-alkoholban oldottuk, majd az így kapott mintát kromatografáltuk. Ennek

eredményeként a 45. ábrán bemutatott kromatogramot kaptuk.

Standard alkalmazásával az tR=13,20 percnél megjelenő csúcsot auronként

azonosítottuk. A két, nagyobb retenciós idejű csúcs tartozik az epoxid két

enantiomerjéhez, vagyis a kidolgozott paraméterek alapvonal elválasztást és ezáltal

pontos e.e. meghatározást biztosítanak.

43. oldal


45. ábra

Vizsgálataink során felfigyeltünk arra, hogy a nem frissen készített minta

kromatogramja eltérő, az 1 órás állás után injektált minta kromatogramja a 46. ábrán

látható.

46. ábra

Látható, hogy egy új csúcs jelent meg, mialatt az auron csúcsának intenzitása kisebb

lett, vagyis az auron átalakult egy másik vegyületté. Ennek egy magyarázata lehet az

izopropil-alkohol addíciója a kettős kötésre, amelynek következtében egyensúlyi

folyamatban α-izopropoxi-2-benzilkumaranon (73) képződik.

44. oldal


O

OH

45b

iPrOH-iPrOH

O

OH

73

Pri

47. ábra

A 45b és 73 mennyiségét a beoldás után után különböző idővel injektált 45b minták

esetében kromatográfiásan mérve a 48. ábrán látható egyensúlyi görbét kaptuk.

Az oldószer addíciója az auronra

0

500000

1000000

1500000

0 20 40 60 80

perc

Terü

let

Auron (45b)

Addukt (67)

48. ábra

Az általunk kidolgozott enantiomerfeleslegek mérésére alkalmas HPLC módszert on-

line CD készülék, mint kromatográfiás detektor alkalmazásával felhasználtuk az

enantiomerek abszolút konfigurációjának meghatározására. Bekker és munkatársai

[145] megállapították, hogy a 2-oxifunkcionalizált 2-szubsztituált-benzil-kumaranonok

R enantiomerjei 300 és 325 nm közötti tartományban negatív Cotton-effektust

mutatnak, míg a vegyületek 330-365 nm közötti tartományban pozitív CD spektrumot

szolgáltatnak. A 46b vegyület szerkezeti analógiát mutat a 74 vegyületekkel, így CD

spektrumainak ismeretében lehetőség van rac-46b epoxid esetén is az enantiomerek

abszolút konfigurációinak meghatározására. O

O74

ORAr

49. ábra

45. oldal


Az 50. ábrán a rac-46b auron-epoxid 350 nm-en mért kromatogramját, valamint a

hozzá tartozó CD jelet látjuk. Az említett irodalmi analógia alapján tehát a 18 perc

körüli értéken eluálódó második csúcs az R,R konfigurációjú epoxidhoz tartozik, míg

az oszlophoz kevésbé kötődő enantiomer konfigurációja S,S.

O

O

PhO

HR,R* *

O

O

PhO

HS,S* *

50. ábra

Az 51. ábrán a 18 perces retenciós idővel rendelkező enantiomer teljes CD spektruma

látható. A spektrumból az irodalmi adat alapján jól látható, hogy a C-2 szénatomnak R

konfigurációjúnak kell lennie, vagyis tekintetbe véve a relatív konfigurációt az epoxid

R,R konfigurációval kell rendelkezzen.

51. ábra

A királis fázistranszfer katalizátorral elvégzett kísérletek eredményei alapján arra a

következtetésre juthatunk, hogy kalkon esetében hatékonynak talált módszer az auron

46. oldal


(45b) esetében gyengén, kis konverzióval és szerény enantioszelektivitással működik.

Az is jól látható, hogy a jobb konverziót eredményező oldószerekben számottevő vagy

domináló az epoxidból szekunder reakcióban képződő 3-hidroxiflavon (65), vagyis ez

az eljárás alkalmatlan királis, nem-racém auron-epoxidok jó hozamú szintézisére. A

fentiek alapján megvizsgáltuk más alkalmazások lehetőségét a Weitz-Scheffer

reakcióban.

McKillop és Sanderson [144] közleményükben összefoglalják a nátrium-perboráttal,

mint olcsó, biztonságos és könnyen hozzáférhető oxigénforrással elvégzett oxidációs

kísérletek eredményeit.

A leírt kedvező tapasztalatok alapján a módszert úgy változtattam meg, hogy a

fázistranszfer körülmények között elvégzett oxidációs kísérletekben oxigénforrásként

nátrium-perborátot használtam.

rac-46b

O

OH

O

OH

45b

NaBO3•4H2OH2O, THF, RT,

Bu4N+OH-, 2nap OX

52. ábra

Ezek a kísérletek sem vezettek eredményre. Tetrahidro-furánban végezve a reakciót a

kiindulási anyag teljesen átalakult de, a kapott vegyület az eddig ismert

reakciótermékek közül egyiknek sem felel meg (NMR alapján). A reakciót diklór-

metánban végezve és vékonyréteg kromatográfiásan követve megállapítottuk, hogy a

reakció során kizárólag 3-hidroxi-flavon (71) képződik, de 2 napos reakcióidő után is

csak csekély mennyiségben.

O

OH

45b

NaBO3•4H2OH2O, THF, RT,

Bu4N+OH-, 2nap

O

OOH

71

53. ábra

47. oldal


Kísérleteink szerint ez az oxigénforrás sem a megfelelő az oxidációs kísérletek

elvégzésére.

6.3. 3-Sztiril-kromonok szintézise, regio- és sztereoszelektív epoxidálása

Vizsgálatainkat a sztiril-kromonok, ezen belül is a 3-sztiril-kromonok epoxidálása

területén folytattuk. Ezek a vegyületek szintén rendelkeznek α,β-telítetlen keton

egységgel, de emellett további kettős kötést is tartalmaznak, így esetükben a

regioszelektivitás kérdése is felmerül. Vizsgálataim 3-sztiril-kromonokra történő

szűkítését az indokolta, hogy kutatócsoportunk korábbi kutatásai azt mutatták, hogy 2-

sztiril-kromonok DMD oxidációja igen nehezen kontrollálható, instabil twermékeket

eredményező folyamat, aminek szintetikus értéke nagyon csekély.

Az E-63 sztiril-kromonok előállítását az irodalmi részben tárgyaltam. Általánosan

megállapítható, hogy néhány módszer ismeretes a vegyületek előállítására, de kevés

azoknak a módszereknek a száma, amelyik diasztereoegységes terméket szolgáltatnak

és viszonylag jó hozamúak.

Munkám során elsőként a Silva és munkatársai által [101d] kidolgozott, 3-formil-

kromonokból (62) kiinduló, mikrohullámú hőkeltést alkalmazó szintézismódszert

próbáltam továbbfejleszteni. A reakció feltételezett mechanizmusában első lépésben a

fenilecetsavból egy karbanion képződik, amelyet a szomszédos fenil csoport stabilizál.

Ezt követően történik meg a karbanionnak a 3-formil-kromon (62a) aldehid

csoportjára való támadása. Ha egy olyan karbonsavat használnánk a reakció során,

amelyik szerkezetéből adódóan stabilabb karbaniont szolgáltat, akkor várható, hogy a

kondenzációs reakció gyorsabban, jobb hozammal fog lejátszódni. Ennek ismeretében

megvizsgáltuk a fenilmalonsav (75) alkalmazhatóságát a kondenzációs reakció során. A

75 karbonsavból képződő karbanion a szomszédos fenilcsoportnak és a két

karboxilcsoportnak köszönhetően várhatóan stabilabb, ezáltal magasabb hozamokhoz

jutunk. Első kísérleteink eredményeit az 54. ábra tartalmazza. A klasszikus

Knoevenagel vagy Knoevenagel-Döbner körülmények között nagy reakcióidő mellett

is csak gyenge hozammal kaptuk a várt E-63 terméket. Ugyanakkor az irodalomban

48. oldal


leírtak egy olyan malonsavval végzett, jó (83%) hozammal végbemenő módosított

Knoevenagel-kondenzációt [146], ahol oldószermentes körülmények között,

mikrohullámú (MW) aktiválás mellett végezték a reakciót. Ebből kiindulva

megvizsgáltuk a 62a aldehid és a fenilmalonsav (75) MW-aktivált reakcióját, oldószer

nélkül, különböző hordozókat (montmorillonit K-10, alumínium-oxid, szilikagél,

nátrium-szulfát, nátrium-karbonát) alkalmazva. Meglepő módon sem bázikus, sem

semleges hordozóknál sem találtunk számottevő átalakulást, még hosszabb

reakcióidők esetében sem. Az egyetlen kivétel a Kieselgel 60 típusú szilikagél volt, ahol

gyenge hozammal bár, de diasztereomertiszta formában kaptuk a kívánt E-63a

terméket. A módszert optimálva, az egyes melegítési periódusok után további 75 savat

adagolva a hozamot 46%-ra sikerült növelni (55. ábra).

62a

O

OCHO

PhCH(COOH)275

E-63a

O

O 62 75 Oldószer Segédanyag Hőm. R. idő Kitermelés (%)

1 1 piridin 25mol% DMAP* Reflux 48 óra 15

1 1 piridin 3 ekviv. piperidin Reflux 24 óra 13

1 2 nincs SiO2 MW 4x2 perc 15

* 4-(N,N-dimetilamino)-piridin

54. ábra

62

O

OCHO

75MW, SiO2

E-63

O

O

R R

R = H, Me, Cl, Br 63 R Kitermelés (%)a H 46 b 6-Cl 34 c 7-Cl 19 d 6-Me 44 e 6-Br 34 f 6-MeO 18

55. ábra

49. oldal


Az optimális körülmények között az E-63b-f kromonokat is előállítottam gyenge-

közepes hozammal (55. ábra). Bár ezek a kitermelések legjobb esetben is csak

közepesek, előnyként mindenképpen el kell mondani, hogy a módszer egyszerű és

gyors, valamit a reakció feldolgozása is könnyű, mindössze egy oldószeres eluálást

jelent a szilikagél felületéről, majd bepárlást és kristályosítást (vagy

oszlopkromatográfiát) követően a szubsztituált E-3-sztiril-kromonokhoz (E-63)

jutunk. Miután ezeket a kísérleteket inhomogén terű, hőmérséklet-kontrollt lehetővé

nem tevő háztartási mikrohullámú készülékben végeztük, várható, hogy a preparatív

célra kifejlesztett, fókuszált berendezésben jobb kitermelések érhetők el. Ezeket

kooperációban a közel jövőben tervezzük elvégezni.

A megfelelő kiindulási anyagok birtokában megkezdtem az E-3-sztiril-kromonok

oxidációs tulajdonságainak vizsgálatát. A sztiril egység térszerkezetének hatását

tanulmányozandó a szubsztrátok körét néhány Z-63 kromonnal is kibővítettem.

Ezeket a Wittig-reakcióval nyert termékeket portugál partnereink bocsátották

rendelkezésünkre.

A 63 molekulákban kétféle oxidálható pont van eltérő elektronikus sajátságokkal,

nevezetesen egy elektronhiányos és egy elektronban gazdag kettős kötés.

A 6.1. és 6.2. pontban ismertetett kísérletek tapasztalataira alapozva a kromon váz

kettős kötésének epoxidálására a Weitz-Scheffer oxidációt kívántam alkalmazni.

Ezeknek a kísérleteknek az eredményeit foglaltam össze az 56, 57. ábrákon.

H2O2, OH-

1,4-dioxánRT

E-63

O

O

R

R = H, Me, Cl, Br E-76

O

O

R O

E-76 R Kitermelés (%)

a H 63 b 6-Cl 51 c 7-Cl 61 d 6-Me 27 e 6-Br 58 f 6-MeO 34

56. ábra

50. oldal


H2O2, OH-

1,4-dioxánRT

Z-63

O

O

R

R = H, Me; R1=H, Cl, NO2

R1

Z-76

O

O

R

R1

O

Z-76 R R1 Hozam (%)

a H H 81 d 6-Me H 69 g 6-Me 4-Cl 78 h H 4-NO2 82

57. ábra

A módszerről elmondható, hogy gyors reakcióban (mintegy 5-6 perc), jó hozamokkal,

100%-os regioszelektivitással játszódik le a reakció, és a sztiril csoport konfigurációja

sem változik meg. További előnye a reakciónak, hogy a feldolgozása egyszerű és gyors.

A módszer optimálása során többféle oldószert (aceton, metanol, dioxán és egy ionos

folyadék ([bmim]PF4)) is kipróbáltunk, a legalkalmasabbnak a dioxán bizonyult. Az

oxidáció a teljes szubsztituens-körben alkalmazható 3-sztiril-kromonepoxidok (E vagy

Z-76) előállítására. Az előállított epoxidok stabil, a legtöbb esetben szilárd vegyületek,

amelyeket a megfelelő spektroszkópiai módszerekkel (1H-NMR, 13C-NMR, IR)

karakterizáltam.

A molekula elektronhiányos kettőskötésének oxidálása és a regioszelektivitás

demonstrálása után kézenfekvő volt egy elektrofil oxidálószerrel (DMD-vel) az

elektronban gazdag sztiril kettős kötés epoxidálási reakcióinak vizsgálata. Az oxidációs

reakciók minden esetben gyorsan, csak egy terméket szolgáltatva lejátszódtak, amely

spektrális sajátságai alapján 77 epoxidnak bizonyult.

Az előállított epoxidok körét és a kitermeléseket az 58. és 59. ábrákon mutatom be.

51. oldal


E-63

O

O

R

R = H, Me, Cl, Brtransz rac-77

O

O

R

O

OO

13aaceton,

RT

transz rac-77 R Hozam (%)

a H 88 b 6-Cl 61 c 7-Cl 74 d 6-Me 55 e 6-Br 65 f 6-MeO 71

58. ábra

Z-63

O

O

R

R = H, Me; R1=H, Cl, NO2

R1

cisz rac-77

O

O

R

R1OO

13aaceton,

RT O

cisz rac-77 R R1 Hozam (%)

a H H 88 d 6-Me H 74 g 6-Me 4-Cl 61 h H 4-NO2 65 i H 4-EtO 55

59. ábra

A DMD oxidációról a teljes regioszelektivitáson túl az is megállapítható volt, hogy

sztereoegységes epoxidokat szolgáltat, az E-63 sztirilszármazékok kizárólagosan

transz-77 epoxidokat, míg a Z-63 diasztereomerek csak cisz-77 epoxidokat adtak. Más

termék sem VRK, sem 1H-NMR módszerrel nem volt kimutatható, az oxidálószer

jellegéből adódóan semmiféle melléktermék nem képződik a reakció során. A módszer

a szubsztituensek széles körében alkalmazható, a reakciók sebességében, hozamában

szubsztituenshatás nem érvényesült, a diasztereoszelektivitás magyarázata az irodalmi

bevezetőben említett „pillangó” mechanizmusban keresendő. Az átmeneti állapot

feltételezett szerkezetét Z-63 sztirilvegyület esetében a 60. ábrán tüntettem fel.

52. oldal


O

O Me

Me

OO

60. ábra

Összefoglalólag megállapítható, hogy sikerült megfelelő módszert kidolgozni a 3-

sztiril-kromonok regioszelektív epoxidálására.

Az eddig felsorolt kísérletek minden esetben racém körülmények között végrehajtott

reakciókat jelentettek. A módszer logikus továbbgondolása az enantioszelektív

változatok kidolgozása volt.

Az irodalmi összefoglalóban részletesebben bemutattam a Weitz-Scheffer epoxidálás

enantioszelektív változatait, köztük a Wynberg-módszert, a 6.2. pontban pedig

részletesen ismertettem a kinkonínium-sók, mint királis, nem-racém fázistranszfer

katalizátorok jelenlétében végzett kísérleteimet. Ezek alapján kézenfekvőnek tűnt,

hogy ugyanezen metodikát alkalmazzam a 3-sztiril-kromonok (63) ∆2,3

kettőskötésének enantioszelektív epoxidálására.

Az E-63a kromon korábban optimált Weitz-Scheffer oxidációját módosítva a 61.

ábrán szereplő enantioszelektív kísérleteket végeztem el. Fázistranszfer katalizátorként

a korábban használt, elektronsyívó szubsztituenseket tartalmazó PTC-2,3

kinkoníniumsók mellett a nagy térigényű PTC-5 naftilmetil sót és két kinidíniumsót

(PTC-4,6) is kipróbáltam.

53. oldal


H2O2, OH-

1,4-dioxánRT

PTC-2-6E-63a

O

O 76a

O

O

O*

*

NHO

N

R1R

Hlg

PTC

56

4

R

HMeO

MeO

R1

1-naftil1-naftil

4-Br-Ph

Hlg-

ClCl

Br

H 3 4-Br-Ph BrH2 4-NO2-Ph BrH

Kiválás Anyalúg

PTC Kitermelés (%) e.e.(%) Kitermelés (%) e.e.(%) Súlyozott e.e.(%)a

2 33 0,6 31 46 23 3 20 0,9 32 25 16 5 23 0 36 0 0 6 31 0,6 42 27 16 4 37 0,9 26 33 14

a (Y1 X ee1+ Y2 X ee2)/ (Y1 + Y2)

61. ábra

A képződött királis, nem-racém 3-sztiril-2,3-epoxikromanonok (76) e.e.%-ának

meghatározása céljából CSP-HPLC dolgoztam ki, egy jellegzetes kromatogramot

mutatok be.

62. ábra

54. oldal


Az epoxidálási reakció során a reakcióelegyből szilárd anyag vált ki, amely VRK és 1H-

NMR vizsgálatok szerint közel tiszta (≥84%) 76 epoxid volt. A reakcióelegy

feldolgozását követően további 76 epoxidot tudtunk elkülöníteni, az egyes frakciókra

számolt kitermeléseket a 61. ábra táblázata tartalmazza. Érdekes eredményt hozott az

egyes frakciók enantiomerfeleslegének HPLC meghatározása. A reakcióelegyből kiváló

anyag a hibahatáron belül racém elegy volt, ezzel szemben a feldolgozás során nyert

epoxid frakció változó mértékű (≤46%) enantiomerdúsulást mutatott (61. ábra). Ez

azt jelenti, hogy a 76 epoxid vizes dioxánból racemát formában kristályosodik, ami

lehetőséget teremt az enantiomerben dúsult reakciótermék e.e.-jének kristályosítással

történő növelésére.

A 61. ábra adatai alapján megállapításokat tehetünk a PTC katalizátorok

enantioszelektivitásra gyakorolt hatására vonatkozóan is. Ezen a szubsztráton is

igazolódik Arai és munkatársai [111, 144] megállapítása az elektronszívó csoportot

tartalmazó kvaterner benzilcsoportra vonatkozóan, hiszen a legjobb e.e.-t a 4-

nitrobenzil csoport esetén értük el. A 4-bróm-benzil csoport mind a kinkonínium

(PTC-3), mind a kinidínium (PTC-4) sorban hasonló hatásúnak bizonyult. A nagy

térkitöltésű naftil csoport nem bizonyult előnyösnek, nem növelte az enantiomerek

közötti diszkriminációt, sőt a PTC-5 esetében az enantioszelektivitás el is tűnt.

Összességében megállapíthatjuk, kísérleteink azt igazolták, hogy a Wynberg-oxidáció

alkalmas a 3-sztiril-kromonok (63) heterogyűrűjének enantioszelektív epoxidálására,

ezzel első ízben sikerült királis, nem-racém kromon-epoxidokat előállítanunk. Az

ismertetett előkísérletek syintjén az enantioszelektivitás csak gyenge-közepes szintű,

azonban reményeink szerint a körülmények módosításával (katalizátor szerkezete és

koncentrációja, oldószerváltás) ez javítható, illetve kristályosítással viszonylag nagy

optikai tisztaságú epoxidok is elérhetők.

Az így előállított 76 epoxidok szerkezetét IR, 1H és 13C-NMR spektroszkópiás úton

igazoltuk. A J-modulált 13C-NMR spektrumok kiértékelésénél egy érdekes anomáliát

figyeltünk meg. A spektrum tanulságai szerint az alifás szenek tartományában található

egy páros számú hidrogént tartalmazó szén, ugyanakkor hiányzik az egy hidrogénnel

csatoló 2-es szénhez tartozó jel.

55. oldal


63. ábra

A jelenség egyik magyarázata az, hogy a mért jel valamilyen ok miatt átfordult.

Ennek tisztázása érdekében proton-proton és proton-szén csatolt méréseket

végeztem. A 63. ábrán látható, hogy a 2-es hidrogénhez tartozó jel a proton

spektrumban keresztcsúcsot ad a kérdéses szénnel, tehát az átfordult jel valóban a 2-es

szénhez tartozik. Ezt alátámasztja az NMR spektroszkópiából ismert tapasztalat, hogy

egy heterogyűrű tagszámának csökkenésével a proton-szén csatolási állandók bizonyos

esetekben nagy értéket vehetnek fel. Figyelembe véve, hogy a J-modulált mérés átlag

proton-szén csatolási állandóval dolgozik, A mérési paraméterek változtatásával ez az

ellentmondás kiküszöbölhető.

A kromongyűrű enantioszelektív epoxidálásának kidolgozása után megvizsgáltuk a

sztiril-kettőskötés szelektív oxidációjának lehetőségét is. Első lépésben kifejlesztettük a

megfelelő enantiomer elválást biztosító CSP-HPLC módszert, egy jellegzetes

kromatogramot a 64. ábrán mutatok be.

56. oldal


64. ábra

A DMD oxidációt 27 Jacobsen-katalizátor jelenlétében végezve viszont azt

tapasztaltuk, hogy teljesen elvész a regioszelektivitás, mindhárom lehetséges epoxid

(76, 77, 66) jelen van az oldatban.

E-63

O

O

76

O

O

O

77

O

OO

+ +

78

O

OO

O

OO

13a

aceton,RT27

65. ábra

Sokkal kisebb reakciókészséget, gyengébb konverziót észleltünk abban az esetben,

amikor a kromon (68) dimetildioxiránnal történő epoxidálását a 27 Jacobsen-

katalizátor jelenlétében végeztük. Ezen kísérleti körülmények között nem

tapasztaltunk számottevő konverziót, a kiindulási anyag zöme változatlanul

visszapreparálható volt.

57. oldal


A kompetitív lefutású három reakció oka abban rejlik, hogy a tényleges oxidációt

végző Mn(V)-oxo komplex igen reaktív, ezáltal különösebb szelekció nélkül

valamennyi lehetséges módon megtörténik az oxidáció.

Megállapítható tehát, hogy ezzel a módszerrel nem valósítható meg a sztiril oldallánc

enantioszelektív epoxidálása.

6.4. Enolacetátok előállítása és oxidációs reakcióik

Az α,β-telítetlen ketonok epoxidálását követően egy olyan vegyületcsalád

tulajdonságainak vizsgálatával folytattam munkámat, amely ugyan az α,β-telítetlen

ketonoktól eltérő tulajdonságokkal rendelkeznek, mégis valamennyire rokon

vegyületek. Ez a vegyületcsalád nem más, mint az enolészterek, ezen belül is a

heterociklusos analógok köre. Feladatul tűztük ki enolacetátok dimetil-dioxirános

oxidációján alapuló, gyűrűs α-hidroxi-ketonokhoz vezető szintézisút kidolgozását,

amely alkalmas lehet enantiomertiszta vegyületek előállítására is.

6.4.1. Enolacetátok szintézise Kísérleteinket az 1-indanon (79a), 1-tetralon (79b), 4-kromanon (79c), illetve 2-fenil-

4-kromanon (flavanon) (79d) ketonokból kiindulva kezdtük meg.

OO

13aaceton,

RTS,S-

vagy R,R-27O

X

79

R

OAc

X

82

ROAc

81

H+/∆

AcO

X

67

R

O*

**

O

X R

O

X

66

R

OH OAc*

**

*

80

66,6779,81,82

XR

a b c dkötés

HCH2 O O

H PhHO

O Ph

70

66. ábra

58. oldal


A 79a-d ketonokból az irodalomban [150, 152] jól ismert reakciókörülményeket

alkalmazva izopropenil-acetáttal (80), savkatalízis mellett, inert atmoszférában (N2) jó

hozammal (48-65%) állítottam elő a 81a-d enolacetátokat.

6.4.2. Enolacetátok oxidációja Az az α-helyzetű hidroxilezést enolacetátok acetonos dimetil-dioxirán-oldattal való

oxidációjával, majd az epoxidgyűrű felnyitásával kívántuk elvégezni (66. ábra).

Az első kísérletsorozatot a tetralon-enolacetáttal (81b) végeztem. Az oxidáció

lejátszódása után két termék képződését észleltük. A termékeket elkülönítve, majd

azonosítva megállapítottuk, hogy az elegyben a várt 82b epoxid nem volt jelen, hanem

a 67b hidroxi-keton mellett a 2-acetoxi-tetralon (66b) képződött. A hozamokat

tekintve ez utóbbi képződött nagyobb mennyiségben. Ez a kísérleti tapasztalat azt

mutatja, hogy az oxidáció primer terméke, a 82b α-acetoxi-epoxid, labilis és a reakció

körülményei között spontán átalakulhat α-hidroxi-ketonná, illetve átrendeződéssel α-

acetoxi-ketonná.

Az oxidáció körülményeit optimálva sikerült azonban olyan kísérleti elrendezést

találni, ahol az epoxid tisztán előállítható volt. Az oxidációt vízmentes kálium-

karbonát jelenlétében -20°C-on végezve csak 1-acetoxi-1,2-epoxi-tetralin (82b)

képződött, kiváló hozamban (80-84%).

Ugyanakkor az indanon-enolacetát (81a) esetében az epoxid már ilyen körülmények

között sem volt izolálható. A 82a a kálium-karbonát jelenlétében végzett oxidáció

feldolgozott reakcióelegyének 1H-NMR-spektrumában azonosítható volt, azonban

kipreparálni már nem sikerült.

A kromanon-enolacetát (81c) és a flavanon-enolacetát (81d) esetében már a

reakciókeverékben sem volt észlelhető az epoxid, a dimetil-dioxirános oxidáció során a

megfelelő 3-hidroxi- és 3-acetoxi-kromanon (67c, 66c), illetve -flavanon (67d, 66d)

keveréke képződött.

Figyelemreméltó és az α-acetoxi-epoxidok (82a-d) reakcióinak értelmezése

szempontjából fontos adat, hogy mind a 3-acetoxi-flavanon (66d), mind pedig a 3-

59. oldal


hidroxi-flavanon (67d) diasztereomertiszta formában, transz-izomerként keletkezett. A

reakcióelegyből oszlopkromatográfiás úton 10% flavont (70) is elkülönítettünk. Ennek

képződése nem tisztázott. Elvileg flavon (70) képződhet a diasztereomer cisz-3-

hidroxi-flavanonból (cisz-67d) vízeliminációval, mivel a hidroxicsoport és a 2-es

hidrogén antiperiplanáris helyzete elősegíti az E2 mechanizmusú eliminációt. Ez ellen

szól viszont az a kísérleti tapasztalat, hogy a cisz-67d semleges közegben stabilis

vegyület [152], valamint az, hogy a 3-hidroxi-kromanon (67c) esetében nem észleltük

kromon képződését.

Az enolacetátok dimetil-dioxiránnal való oxidációjának termékösszetétele alapján

megállapítható, hogy az epoxid köztitermék stabilitása erősen függ a kiindulási

vegyület szerkezetétől, azonban az minden esetben α-hidroxi- és α-acetoxi-keton

keverékévé alakult.

6.4.3. Az 1-acetoxi-1,2-epoxi-tetralin (82b) reakcióinak vizsgálata

A 6.4.2. pontban ismertetett, tiszta 1-acetoxi-1,2-epoxi-tetralint (82b) eredményező

oxidációs eljárás kidolgozása lehetővé tette a 82b epoxid reaktivitásának vizsgálatát.

Ennek során célom volt olyan reakciókörülmények kidolgozása, amelyek során az

epoxid kizárólagosan vagy nagy szelektivitással csak a 2-hidroxi-tetralont (67b) adja.

Emellett az epoxid sajátságainak megismerése segítséget nyújthat a hidroxi/acetoxi

termékarány befolyásolásában azon szubsztrátok esetében is, ahol az oxidáció

körülményei között a primer termék epoxid nem stabilis.

Az 1-acetoxi-1,2-epoxi-tetralin (82b) fehér színű, kristályos könnyen kezelhető

vegyület. Az epoxid reakcióit különböző körülmények között tanulmányoztam,

amelyek közül néhányat a 67. ábrán tüntettem fel.

Szobahőmérsékleten absz. benzolban kevertetve az epoxid 48 óra alatt nem reagált.

Reflux hőmérsékleten lassú reakciót tapasztaltunk, 50 órás melegítés során is csak

13%-os átalakulás volt tapasztalható (1H-NMR vizsgálat alapján), amikoris a 67b

alkohol és a 66b acetát keveréke képződött. Megjegyzendő ugyanakkor, hogy a 82b

epoxid -20°C-os hőmérsékleten is lassan (1-2 hónapos reakcióidő mellett) teljes

60. oldal


egészében a 67b+66b keverékké alakul. Ezek a tapasztalatok arra utalnak, hogy a fenti

termékek egyike sem termikus reakcióban keletkezik. Ennek hangsúlyozása azért

fontos, mert az α-acetoxi-epoxidok α-acetoxi-ketonná történő termikus

átrendeződése jól ismert folyamat [153].

82b

AcO

67b

O

O O66b

OH OAc+

67bO O66b

OH OAc+

-20°C,1-2 hónap

SiO2, CH2Cl2RT, 48-50 óra

absz. PhHRTnincs reakció

67bO O66b

OH OAc+

TFA (1 ekv.)MeOH, RT

K2CO3, MeOH, N2-20°C vagy 25°C

67bOOH

67. ábra

Ugyanakkor savas közegben viszonylag rövid idő alatt a két termék (67, 66) képződik.

A reakciót már a szilikagél gyengén savas centrumai is képesek kiváltani. Metanolos

közegben trifluor-ecetsav jelenlétében végezve a reakciót a termékarány jelentősen

eltolódott a 67b hidroxi-keton irányába, csak 9%-ban képződött az 66b acetoxi-keton.

A fenti kísérletek során az acetoxi-termék mindig megjelent, így felvetődött az a

kérdés, hogy a hidroxi-keton nem az acetoxi-ketonból képződik-e.

Ezt ellenőrizendő elvégeztünk egy kontrollkísérletet. Ennek során a 2-acetoxi-1-

tetralont (66b) szilikagél jelenlétében, szobahőmérsékleten kevertettük, azonban

kémiai reakciót nem tapasztaltunk és a kiindulási anyagot változatlan formában tudtuk

visszanyerni. Ez ismét csak arra mutat, hogy a két termék külön-külön úton, egymástól

független reakcióban képződik. A 82b epoxidot metanolos oldatban, kálium-karbonát

jelenlétében reagáltatva jó hozammal képződött a 2-hidroxi-tetralon (67b). Miután

61. oldal


azonban az észterek ilyen körülmények között hidrolizálnak, és a tapasztalat nem

feltétlenül jelenti azt, hogy az epoxid a gyűrűfelnyílás során csak az α-hidroxi-ketont

adja, az megjelenhet egy szekunder folyamat (66b hidrolízise) eredményeként is.

A 67b α-hidroxi-keton mérsékelten stabil, levegőn néhány nap alatt lebarnul és

vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok tanúsága szerint degradálódik. Ez

feltételezhetően oxidációs, illetve dehitratációt követő aromatizációs folyamatokat

foglal magába, melyek során naftol és naftokinon típusú keverékek keletkeznek. A

bomlást bázisok katalizálják, összhangban Weissberger és Schwarze [121] korábban

idézett tapasztalataival.

Összefoglalólag megállapíthatjuk, hogy sem a 2-hidroxi-tetralon (67b), sem pedig a 2-

acetoxi-tetralon (66b) nem termikus folyamatban képződik, valamint a két termék

egymástól független reakció eredménye. Sikerült továbbá olyan körülményeket találni,

amelyekben túlnyomóan csak a 67b kívánt célvegyület képződik.

6.4.4. Királis, nem racém α-hidroxi- és α-acetoxi-ketonok szintézise enolacetátok enantioszelektív epoxidálásával

Kutatócsoportunk az elmúlt néhány évben kidolgozott egy enantioszelektív

epoxidálási eljárást [141], amely királis Mn(III)salen-katalizátor (Jacobsen-katalizátor)

jelenlétében dimetil-dioxiránt használ oxigénforrásként. Az enantioszelektív oxidációt

itt is a Mn(V)-oxo-komplex végzi. Ezt a módszert próbáltam alkalmazni azzal a céllal,

hogy az enolacetátokból enantiomertiszta α-hidroxi ketonokat állítsak elő. A 81b

enolacetát dimetil-dioxirános oxidációját Jacobsen-katalizátor jelenlétében végezve

megállapítottam, hogy igen gyorsan képződik a 82b epoxid. Az epoxidot izoláltam,

majd meghatároztam a forgatóképességét. Azt tapasztaltam, hogy a termék optikailag

aktív. A 82b epoxid királis HPLC viszgálata nem volt lehetséges, mert a

mintaelőkészítés és a mérés körülményei között lassan elhidrolizált. Ezután a 82b

62. oldal


epoxidot savas úton elbontva, a minták oszlopkromatográfiás elválasztása után

meghatároztam a kapott 67b és 66b termékek forgatóképességének előjelét, ami az

irodalmi adatokkal való összevetés alapján lehetővé tette az abszolút konfiguráció

megadását.

Ennek érdekében először normálfázisú, Chiral AGP kolonnát alkalmaztam, de az

elválasztás nem volt megfelelő. Ezt követően cellulóz alapú királis kolonna típusok

(Chiralcel OB, OD, OJ) alkalmazását kezdtem meg. A kolonnák típusát és az eluens

összetételét, minőségét változtatva sikerült olyan körülményt találni, ahol az

enantiomerek időben jól elválaszthatóak. Ezáltal lehetséges az enantiomerfölöslegek a

kromatogram görbe alatti terület-különbsége alapján történő meghatározása.

Az abszolút konfigurációkat az irodalomban meglévő adatok alapján a

forgatóképesség előjeléből határoztam meg [132]. A 2-acetoxi-tetralon (66b) R-

enantiomerének fajlagos forgatóképessége az irodalomban rendelkezésre állt [137]. Az

enantioszelektív kísérletek eredményeit az 1. táblázatban foglaltam össze.

27 Katalizátor Axiális lig. 82b epoxid 67b alkohola 66b acetátb

konf. Mennymol% Típus Menny.

mol% Kit.% [α]D Kit

% konf. ee%c Kit% konf. ee%c

R,R-(-) 10,2 Nincs - 52 +26,2 38 S-(-) 26 31 S-(-) 20

S,S-(+) 6,3 Nincs - 60 -16,5 37 R-(+) 33 49 R-(+) 30

S,S-(+) 10,2 Nincs - 39 -23,3 39 R-(+) 20 47 R-(+) 26

S,S-(+) 14,9 Nincs - 19d -5,9 23 R-(+) 33 31 R-(+) 30

S,S-(+) 10,2 Imidazol 42,9 26 -40,1 17 R-(+) 66 21 R-(+) 49

S,S-(+) 10,2 N-Me-imidazol

42,8 34 -39,1 17 R-(+) 52 28 R-(+) 52

S,S-(+) 10,2 4-pikolin N-oxid

40,2 45 -36,2 32 R-(+) 47 30 R-(+) 36

S,S-(+) 10,2 PPNOe 40,0 f - 59 R-(+) 62 17 R-(+) 58 a Az abszolút konfigurációkat a fajlagos forgatóképesség előjele alapján határoztuk meg [132, 155] b Az abszolút konfigurációkat a fajlagos forgatóképesség előjele alapján határoztuk meg [154] c HPLC-vel határoztuk meg. d 67b alkohollal és 66b acetáttal szennyezve e PPNO: 4-fenil piridin-N-oxid f A kromatográfia során 67b alkohollá és 66b acetáttá alakult át

1. táblázat

63. oldal


Már az első kísérletek igazolták az enantioszelektivitás meglétét mind a 82b epoxid,

mind a 67b, 66b α-oxifunkcionalizált ketonok esetében.

Az enantioszelektív oxidációt azonos mennyiségű , S,S-(+)- illetve R,R-(-)-27

katalizátorral elvégezve enantiomer epoxidok keletkeztek, nagyjából azonos optikai

tisztaságban, amint azt a 68. ábra is mutatja.

26,2

-23,3

30 -20 -10 0 10 20 30

Fajlagos forgatóképesség

Enantiomer katalizátor hatása DMD-os oxidáció során[1-acetoxi-1,2-epoxi-tetralin (R,S -82b) esetén]

S,S -(+)-katalizátor

R,R -(-)-katalizátor

68. ábra

A forgatóképességek alapján megállapítható volt, hogy az S,S-katalizátor esetén

megegyező, R-konfigurációjú 2-hidroxi- (67b) és 2-acetoxi-tetralon (66b) képződött,

míg az R,R-katalizátor esetében S-konfigurációjú alkoholt és acetátot nyertem (1.

táblázat). Az enantiomerfeleslegeket tekintve megállapítható, hogy a hidroxi-vegyület

esetében nagyobb az enantiomer feldúsulás.

Ezek a kísérleti tapasztalatok is alátámasztják azt a feltevést, miszerint a 67b, 66b

egymástól független úton képződnek és a 66b esetében részleges racemizációval is

számolnunk kell. Az enantioszelekció növelése érdekében eltérő mennyiségű

katalizátort használva elvégeztem a kísérleteket és megállapítottam, hogy a katalizátor

mennyiségének növelésével bizonyos mértékig növelhető az enantiomer arány. Ezt

szemlélteti a 69. ábra.

64. oldal


Katalizátor-mennyiség növelésének hatása a fajlagos forgatóképességre

5,8

10 10,6

20

16,2

8,2

0

5

10

15

20

25

5 7 9 11 13 15Katalizátor-mennyiség (mol%)

Fajla

gos f

orga

tóké

pess

ég

2-OAc-tetralon(66b)2-OH-tetralon(67b)

69. ábra

A grafikon alapján láthatjuk, hogy a forgatóképesség katalizátor-mennyiség függvény

telítési görbe jellegű. A katalizátor mennyiségét duplájára (5 mól%-ról 10 mól%-ra)

növelve a forgatóképesség is közel megduplázódott, azonban a következő növelés (10

mól%-ról 15 mól%-ra) során alig növekedett, ugyanakkor a katalizátor kromatográfiás

elválasztása egyre nehezedett és növekvő preparatív veszteséget okoz.

Levonhatjuk tehát a következtetést, hogy a maximális enantioszelekció eléréséhez nem

járható út a katalizátor mennyiségének növelése. A további kísérleteket 10 mól%

katalizátor jelenlétében végeztem el, az enantiomer tisztaság növelését pedig egyéb

módon kellett megoldani.

Az enantioszelektivitás javítását axiális ligandumok alkalmazása által kívántam

megvalósítani. A 80-as években Kochi és munkatársai [155] megállapították, hogy

axiális ligandumok a Jacobsen-katalizátorhoz kapcsolódva megváltoztatják annak

térszerkezetét, továbbá stabilizálják a Mn(V)-oxo komplexet. A reaktivitási-

szelektivitási elvvel összhangban a stabilabb komplexek esetében a diasztereomer

átmeneti állapotok között nagyobb aktiválási szabadentalpia különbség alakul ki,

ezáltal az enantioszelekció növekedése érhető el. A katalizátor eltávolítását szilikagélen

történő gyors szűréssel valósítottam meg (lásd a kísérleti részben). Ennek során az

65. oldal


epoxid valamelyest bomlik, ezáltal az epoxid csekély mértékben tartalmaz alkoholt és

acetátot, ami magyarázza a mért olvadáspont értékek szórását. A kísérletek

eredményeit az 1. táblázatban illetve a 70. ábrán foglaltam össze.

Az adatokból jól látható, hogy már az imidazol esetében is (amely nem tartozik igazán

a gyakorlatban alkalmazott axiális ligandumok közé) közel kétszeres forgatóképesség

növekedést tapasztaltunk az ugyanilyen körülmények között, axiális ligandum nélkül

előállított epoxidhoz képest.

A forgatóképesség mérésénél sokkal pontosabb HPLC meghatározás az e.e. két és

félszeres növekedését jelezte mind a 67b alkohol, mind a 66b acetát esetében.

Enantioszelektivitás szempontjából közel azonos, hozamok alapján jóval

hatásosabbnak bizonyult a 4-fenil-piridin N-oxid (PPNO). Ez a kísérleti tapasztalat azt

mutatja, hogy a maximális enantioszelekció elérése adott katalizátormennyiség mellett,

axiális ligandumok alkalmazásával járható út.

36,1

22,6

35,9

31,5

17,8

39,437,8

26,5

40,1

53,0

24,0

23,3

16,2

10,0

Axiális ligandum hatása a fajlagos forgatóképességre

Axiális ligandum nélkül

Imidazol

N-metil-imidazol

4-Metil-piridin-N-oxid

4-Fenil-piridin-N-oxid

1-Acetoxi-epoxid (82b)

2-Acetoxi-tetralon (66b)

2-Hidroxi-tetralon (67b)

70. ábra

Az optimált rendszerrel (DMD, 10 mol% katalizátor, 40 mol% imidazol vagy PPNO)

a heterociklusos 81c és 81d enolacetátokon elvégzett oxidációs kísérleteink

eredményeit a 2. és 3. táblázatokban foglaltuk össze.

66. oldal


67c alkohol 66c acetát

DMD ekvivalens

Axiális liganduma Kitermelés

% konfb ee% Kitermelés% konfc ee%

4,0 nincs 19 S-(-) 8 24 S-(-) 8

2,9 imidazol 26 S-(-) 37 23 S-(-) 33

2,5 PPNO 16 S-(-) 33 16 S-(-) 31 a 40 mol% ligandumot alkalmaztunk. b Az abszolút konfigurációkat a fajlagos forgatóképesség előjele alapján határoztuk meg [156]. c Az abszolút konfigurációkat a fajlagos forgatóképesség előjele alapján határoztuk meg [157].

2. táblázat. A 81c enolacetát enantioszelektív oxidációjának eredményei (10 mól% R,R-27 katalizátor/DMD rendszer)

Axiális ligandumok hiányában mindkét 81c és 81d szubsztrát esetében alacsony e.e.-

ket mértünk, imidazol vagy PPNO hozzáadása viszont számottevően jobb e.e.-ket

eredményezett, bár az enantioszelektivitás mértéke némileg elmaradt a tetralon

esetében észlelttől. A heterogyűrűbe beépülő oxigén ezek szerint a sztereoszelektivitás

romlását okozza.

67d alkohol 66d acetát

DMD ekvivalens

Axiális

liganduma

Kiterm

elés%

konf b

ee%

Kiterm

elés%

konf b

ee%

70K

itermelés %

flavon

7,0 nincs 29 2R,3R-(-) 2 2,5 n.d. n.d. 37

6,5b nincs 29 2R,3R-(-) 4 3 2S,3S-(-) 3 42

5,4 imidazol 12 2S,3S-(+) 44 13 2S,3S-(-) 45 52

6,0 PPNO 11 2S,3S-(+) 50 8 2S,3S-(-) 35 73 a 40 mol% ligandumot alkalmaztunk. b Az abszolút konfigurációkat a fajlagos forgatóképesség előjele alapján határoztuk meg [158].

3. táblázat. A 81d enolacetát enantioszelektív oxidációjának eredményei (10 mól% R,R-27 katalizátor/DMD rendszer)

A 67c, 66c, transz-67d és transz-66d vegyületek abszolút konfigurációit ez esetben is a

forgatóképességek előjele alapján rendeltük hozzá a felsorolt vegyületekhez. Amikor

R,R-(-)-27 katalizátor jelenlétében oxidáltunk, minden esetben a C-3 sztereogén

67. oldal


centrum S konfigurációjú terméket izoláltunk. Ezen jelenség értelmezésére a

későbbiekben még visszatérünk. A 3. táblázat adatai egy további érdekes tényt is

felfednek. Amikor a 81d enolacetátot katalizátor nélkül oxidáltuk, a főtermék a 67d és

66d volt és csak kevés (10%) flavon (70) keletkezett. Ugyanakkor Mn(V)-oxo

komplexszel végezve a reakciót a 70 mennyisége jelentősen megnőtt. Axiális ligandum

hozzáadásával pedig a flavon vált a reakció főtermékévé (3. táblázat). Ennek a nemvárt

eredménynek fényében ez a módszer nem alkalmas a flavanon enantioszelektív (79d)

α−oxifunkcionalizálására.

A 70 flavon képződése a Mn(V)-oxo komplex DMD-vel szembeni megnövekedett

reaktivitására vezethető vissza. Ez az oxidáló speciesz nemcsak a C=C kettőskötést,

hanem kompetitív reakcióban a két oldalról is aktivált (egyfelől allil-, másfelől benzil-

helyzet) 2-es helyzetben tud reagálni. A C-H beékelődési reakcióban a 83 hidroxilezett

származék képződik, amely hidrolízis és elimináció során flavont (70) ad.

Figyelemreméltó eredmény [159], hogy a flavanon (79d) oxidációja DMD-vel

megvalósítható, de nagyon lassú a folyamat, és csak abban az esetben játszódik le a

reakció, ha a 79d B gyűrűje elektronküldő csoportokkal aktiválva van.

Mn(V)-oxokomplex

OAc

O Ph

81d

O

O Ph

70

OAc

O Ph

83

OH

O

O Ph

84

OH

hidrolízis

-H2O

71. ábra

68. oldal


6.4.5. Mechanizmus javaslat A munkánk ezen fázisával egyidőben jelent meg egy közlemény hasonló témában, Shi

és munkatársai [137] tollából (lásd az irodalmi bevezetőben). Ebben a munkában szilil-

enolétereket és enolésztereket Shi-ketonból in situ előállított királis dioxiránnal

oxidáltak és jó konverzióval (88-94%), nagy enantioszelekcióval α-hidroxi- és α-

acetoxi-ketonokat állítottak elő.

Az első lépésként előállított acetoxi-epoxidból az általunk használt eljárással egyező

módon, metanolos oldatban, kálium-karbonát jelenlétében állították elő az α-hidroxi-

ketont, míg az α-acetoxi-ketont termikus folyamatban nyerték. Esetükben a 2-acetoxi-

keton képződése során a konfiguráció inverziója játszódott le, vagyis a folyamat

mechanizmusa különbözik az általunk tapasztalttól.

Az általunk javasolt mechanizmus (72. ábra) A reakciója szerint első lépésben az

epoxid gyűrűben lévő oxigén protonálódik, és a rezonanciastabilizált A és A’

intermedierek képződnek. Ezt követően szubsztitúciós reakcióban B képződik, majd

ecetsav kilépésével a transz-67a hidroxi-vegyületet kapjuk. Mivel a szubsztitúciós

reakció nem érinti a C-3 szénatomot, ezért itt az eredeti konfiguráció megmarad.

A B reakcióút esetében az epoxid egy C gyűrűs acetálszerű intermedieren keresztül

alakul át 2-acetoxi-ketonná a 72. ábrán feltüntetett módon és a C-3 szénatomon

szintén megőrződik az eredeti konfiguráció. Ezzel a mechanizmussal 79d flavanon

esetében észlelt teljes diasztereoszelektivitás is értelmezhető.

69. oldal


O

H

R

H

O

OO

Meδ

H82d

A reakcióút

B reakcióút

O

H

R

H

OH

OAcO

H

R

H

OHOAc

AA'

H2O

O

H

R

H

OHOAc

OH2

B

-AcOH O

H

R

H

OHO

transz-67d

A reakcióút

O

H

R

H

OO

MeO

C

B reakcióút

O

H

R

H

OO

transz-66dMeO

72. ábra

N

N

Mn

OO

O

OAc

resi

N

N

Mn

OO

O re si

O Ac

kedvezõ kedvezõtlen 73. ábra. A Jacobsen-katalizátor feltételezett támadása a 81b enolacetát esetében

Az enolacetát molekula kétféleképpen közelítheti aMn(V)oxo komplex oxigénjét. A

81b enolacetát és az S,S-(+)-27 Jacobsen-katalizátor által elfoglalt kétféle közelítési

mód látható a 77. ábrán. Az enolacetát a katalizátor aromás gyűrűi által

meghatározható sík fölötti irányból majdnem párhuzamosan, oldalirányból („side-on”)

(Katsuki trajektória, φ≈-90°). Az ellentétes irányú (φ≈90°) közelítés kedvezőtlen, mert

a katalizátoron lévő szubsztituenseknek köszönhetően ez az irány sztérikusan gátolt.

Másként megfogalmazva az enolacetát si oldala felőli támadás a kedvezményezett a

kisebb sztérikus zsúfoltságnak köszönhetően. Ez a támadás a 2-es helyzetben R

70. oldal


konfigurációt eredményez, amely 67b és 66b esetében kísérletesen is igazolt. Abban az

esetben ha re irányú támadás történik, a szubsztrát aromás gyűrűje és acetoxicsoportja

térben közel kerül a katalizátor nagy térkitöltésű tercbutil-csoportokkal szubsztituált

aromás gyűrűivel, ezáltal ez az irány erősen kedvezőtlen (73. ábra).

A 81a-d enolacetátok oxidációja során az alábbi megállapítások tehetők:

Az előállított α-hidroxi- és α-acetoxi-benzo(hetero)ciklanonok azonos abszolút

konfigurációval képződtek és az α-hidroxi-ketonok képződése nem vonja maga

után a Cα-O kötés hasadását;

A 82b epoxid az irodalomban eddig nem ismert, új vegyület;

A 79d flavanon oxifunkcionalizálása teljes mértékben diasztereoszelektív úton

valósult meg;

Bizonyítottuk, hogy az oxidáció enantioszelektív módon is végrehajtható; az

enantioszelekció növelése megvalósítható;

A termolízis lehetősége elvethető, helyette mechanizmus javaslatot tettünk a

reakció lejátszódására vonatkozóan.

6.5. Nitrogénen szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolonok és enolacetátjaik előállítása és oxidációja

A 6.4. fejezetben megismert benzo- és heterociklanonok oxidációja során szerzett

tapasztalatok birtokában további heterociklusos vegyületek epoxidálását kívántuk

megvalósítani. A korábbiakban tapasztaltuk, hogy a gyűrűben elhelyezett oxigén

jelentős hatással volt az enantioszelektivitásra. Ezért a módszer teljesítőképességének

vizsgálata érdekében kutatásainkat ki kívántuk terjeszteni a 2-szubsztituált

kromanonok N-tartalmú analogonjaira, a 2-szubsztituált-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-

onokra.

71. oldal


6.5.1. Szubsztrátok előállítása A 87 2’-aminokalkonokat, majd ebből a 88 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onokat az

alábbi, klasszikus kalkon kondenzációs reakcióval állítottuk elő:

O

HN

88

NH2

O

+ O R MeOHNaOH

NH2

O

R

RH3PO4/AcOH

MW

85 86 87

Izolált hozamok (%)

90-88 R σH 87 kalkon 88 kinolon c 4-NMe2 -0,83 42* 30 b 4-OMe -0,27 60* 27 g 4-Me -0,17 68 88 h 2-Me - 26 85 a H 0 91 91 d 4-Cl 0,23 70 91 e 4-CN 0,66 83 57 f 4-NO2 0,78 94 68

* enyhén szennyezett termék (ld. szöveg)

74. ábra

A reakciókörülményeket és a termékek hozamát elemezve számos, a további

származékok szintézise szempontjából fontos megállapítást tettünk.

A kalkonképzés sebessége az R csoport jellegétől függ. Ha az elektronszívó (4-Cl, 4-

NO2, 4-CN), az átalakulás 1-2 óra alatt teljes mértékű, míg elektronküldő

szubsztituens esetén 1-2 nap. Ez annak a következménye, hogy az elektronküldő

csoportok csökkentik a benzaldehid (86) karbonilcsoportjának elektrofilitását, ami

döntő fontosságú a Claisen-Schmidt kondenzáció első, nukleofil addíciós lépésénél.

Ha R = 4-OH, a reakció egyáltalán nem megy végbe a karbonilcsoport

fenolátképződés okozta dezaktiválódása miatt. 2-Metil csoport esetén sztérikus okok

miatt igen gyenge a reakció. Az R = 4-NMe2 esetén a kalkont (87c) módosított eljárás

szerint tudtuk tisztán és elfogadható hozammal előállítani. A 4-metoxi-2'-

aminokalkont (87b) nem sikerült tisztán elkülöníteni, mert a termék Varma és

72. oldal


munkatársai [161] közlésével megegyezően viszkózus olaj volt, átkristályosítani nem

lehetett, megfelelő elválasztóképességű eluálószert pedig nem találtunk. Mivel a 87b

csak köztitermék, ezért a teljes tisztítással nem foglalkoztunk tovább.

A második, gyűrűzárási lépés ecetsavas-foszforsavas forralással [160], vagy

oldószermentes közegben mikrohullámú aktiválással [160] is végrehajtható. A savas

gyűrűzárás minden esetben alkalmazható, a reakcióidő 30 perc és 2 óra között

változik. Ezzel szemben a mikrohullámú reakciót csak néhány szubsztituens (R=4-

OMe, H) esetén találtam eredményesnek, ekkor viszont pár perces besugárzási idővel

tisztán végbemegy a folyamat. A többi szubsztituens esetén nincs reakció

mikrohullámú aktiválás mellett. Ezzel egyidőben jelent meg egy közlemény [162],

amelyben szerzők indium(III)-klorid jelenlétében mikrohullámú hőkeltéssel

szilikagélen 2’-amino-kalkonokat gyűrűbe zártak. Ezt a módszert 87a és 87h

kalkonokon kipróbáltam, és azt tapasztaltam, hogy az általam alkalmazott módszerrel

összemérhető hozamokkal működik a módszer.

Az irodalmi összefoglalásban említettem, hogy a dioxiránok a heteroatomok nemkötő

párjával könnyen oxidációs reakcióba lépnek. Ahhoz, hogy a későbbiekben ezt a

nemkívánt mellékreakciót elkerülhessük, szükséges volt a nitrogén atom

nukleofilitásának kiküszöbölése, amit N-acetilezéssel kívántunk megvalósítani.

N-Acetil (89a) és N,O-diacetil származékok (90a) előállítását írták le Donnelly és

Farrell [160], akik 88a kinolont ecetsananhidriddel acileztek és főtermékként 89a

vegyületet izoláltak és kimutatták, hogy a 89a N-acetát mellett a 90a N,O-diacetil-

származék is keletkezik. Ezt a módszert alkalmaztuk a vegyületek széles skálájának

előállítására (89, 90a-h) és továbbfejlesztettük annak érdekében, hogy főtermékként a

90 N,O-diacetátok képződjenek. Vízmentes nátrium-acetát segítségével a reakció el is

tolható a diacetil-származék keletkezésének irányába (75. ábra). Ennek feltehető oka

az, hogy a bázis elősegíti a 3-helyzetű deprotonálódást és az acilezőszer elfogja a

képződő anion enolát formáját.

73. oldal


O

HN

88

R

Ac2O/∆10-52%

O

N

89

RAc

OAc

N

90

RAc

Ac2O/NaOAc/∆

Ac2O/NaOAc∆

15-67%

AB

Izolált hozamok (%) a B reakcióút esetén

89,90 R σH N,O-diacetil (90) N-acetil (89) 89/90 c 4-NMe2 -0,83 25 52 2,08 b 4-OMe -0,27 67 30 0,45 g 4-Me -0,17 59 39 0,66 h 2-Me - 62 26 0,41 a 4-H 0 32 15 0,47 d 4-Cl 0,23 15 10 0,66 e 4-CN 0,66 36 0 0 f 4-NO2 0,78 21 0 0

75. ábra

Az átalakulás mértéke és a termékarány ez esetben is nagymértékben függ az R

csoporttól. A táblázat adatai a preparálás utáni kitermeléseket mutatják. A

veszteségeket is figyelembe véve jól látható a tendencia, hogy minél elektronszívóbb

csoporttal szubsztituáljuk a 88 tetrahidro-kinolont, annál inkább csak a 90 diacetil

termék keletkezik. Az elektronküldő csoport jelenléte megnehezíti az enolizációt, ezzel

együtt a második acetilcsoport belépését lelassítja. Ekkor nagyobb a hozam, de a fő

komponens a 89 monoacetil származék.

6.5.2. N,O-diacetil-kinolonok epoxidálása és átalakításai

A 90 N-acetil-4-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolinok szerkezetüket tekintve

enolacetátoknak tekinthetőek, de a legtöbb enolacetáttól eltérően a levegő

páratartalmára nem érzékeny vegyületek. Különböző enolacetátok reakcióit dimetil-

74. oldal


dioxiránnal már vizsgálták [163], a korábbi fejezetekben is részletesen tárgyaltunk ilyen

reakciókat. Ez alapján várható, hogy a kettőskötés epoxidálódik. Vizsgálataink szerint

a 90 enolacetátok reakciója dimetil-dioxiránnal gyors, 2 ekvivalens oxidálószert igénylő

folyamat. A keletkező terméket jó hozammal tisztán lehet preparálni, az a szerkezeti

analóg 82d flavonszármazéktól eltérően stabil vegyület és 1H-NMR és IR spektrumai

alapján a 91 3,4-epoxi-származék. A vegyületek részletesebb tanulmányozása során

kiderült, hogy a reakció 100%-os diasztereoszelektivitással megy végbe, a keletkező

epoxidok 2,3-cisz konfigurációjúak.

Ennek igazolása érdekében NOE méréseket végeztünk. A mért NOE hatásokat

mutatja be a 4. táblázat.

Besugárzott H NOE N-Ac 2-H, 8-H, 2’-, 6’-H O-Ac 3-H (gyenge), 5-H 2-H 3-H, 2’-, 6’-H 3-H 2-H, 2’-, 6’-H

4. táblázat

A táblázat adatai alátámasztják a 2,3-cisz konfigurációt, hiszen a 2. és 3. hidrogének

között NOE effektus van, ami térközelségre utal, azaz cisz konfigurációra.

A DMD a sztérikusan kevésbé zsúfolt oldalról támad; ennek kialakulását szemlélteti a

76. ábra.

N

AcO

AcH

Ar

OO

Me

Me

76. ábra

Ez a támadás pontosan az ellenkező konfigurációjú terméket szolgáltatja, mint amit a

82d esetében a belőle nyert 3-oxifunkcionalizált termékek relatív konfigurációja

alapján le lehet vezetni, azaz a heteroatom oxigénről nitrogénre való cseréje teljesen

megváltoztatja az epoxidálás diasztereoszelektivitását. Ennek oka feltételezésünk

szerint az, hogy az N-acetilcsoport leárnyékolja a 76. ábrán feltüntetett molekula

75. oldal


„felső” oldalát, és ezáltal túlkompenzálja a flavanon (79d) esetében sztérikusan

irányító fenilcsoport hatását.

77. ábra

Ezt a hipotézist MM2 számításaink is alátámasztják, az optimált geometriát a 77. ábra

mutatja.

OAc

N

90

Ac OO(2 ekv.)aceton<1perc

AcO

N

91

Ac

O

R R

90, 91 a b d f i

R H OMe Cl NO2 Br Kitermelés % 75 60 90 98 70

78. ábra

A 91 epoxidok mélyhűtőben átalakulás nélkül tárolhatók hosszabb ideig is, de

megfelelő körülmények között az epoxidgyűrű felnyílik és a korábban vizsgált gyűrűs

enol-acetátokhoz hasonlóan 3-hidroxi- (92), illetve 3-acetoxi-1-acetil-1,2,3,4-

tetrahidro-4-kinolon (93) keletkezik (81, 82. ábra).

H2O/H+

1napRT

AcO

N

91

Ac

O

N

92

Ac

OOH

R R

91, 92 a b d f i


79. ábra

76. oldal


Ph2O/∆3 óra

AcO

N

91

Ac

O

N

93

Ac

OOAc

R R

91, 93 a b d f i


80. ábra

Víz jelenlétében savas közegben tisztán az 92 3-hidroxi származék képződik, difenil-

éterben forralva a 93 3-acetoxi terméket kapjuk meg. Így sikerült jó hozamú

szintézismódszert kifejleszteni a 92 és 93 3-oxifunkcionalizált kinolonszármazékok

előállítására. A gyűrűnyílási reakciók itt is 100%-os diasztereoszelektivitással játszódtak

le, azonban a 91 epoxid 2,3-cisz relatív konfigurációja következtében – szemben a

flavanonnal – a 2,3-cisz-3-hidroxi- (92) és 2,3-cisz-3-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-

onokat (93) kaptunk. A 92, 93 vegyületek relatív konfigurációját az 1H-NMR

spektrumban mért J2,3 csatolási állandók kis (≤2Hz) értéke egyértelműen igazolta.

Néhány, hasonló nagyságú csatolási állandóval rendelkező cisz-3-szubsztituált-2-fenil-

1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-ont Donelly és Farrel [160] is közöltek, köztük a megfelelő

kalkon-epoxid ecetsavas ciklizációjával kapott cisz-2-fenil-3-hidroxi-1,2,3,4-

tetrahidrokinolin-4-ont, illetve az abból acetilezéssel kapott 93a N,O-diacetátot. A

transz- diasztereomerre vonatkozóan egyetlen példa ismert az irodalomban, amerikai

szerzők [164] a 2’-(metilamino)kalkon lúgos hidrogén-peroxiddal végzett Algar-Flynn-

Oyamada reakciójában 50% kalkon-epoxid mellett 20% transz-2-fenil-3-hidroxi-1-

metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-ont izoláltak, ez utóbbinál a J2,3 csatolási állandó

értéke 13,2 Hz volt. Említést érdemel, hogy mindkét vegyületet instabilként írták le.

A 6.2. fejezetben ismertetett LC-CD módszer alkalmazásával kiroptikai vizsgálatokat

végeztünk. Ehhez első lépésként CSP-HPLC módszert dolgoztam ki, amely alapvonali

elválással alkalmas 91-93 vegyületek e.e.-jének meghatározására.

A 82. ábrán Az LC-CD kísérlet eredménye látható 92a vegyület esetében.

77. oldal


NAc

OOH

1LB nπ*

R

S

81. ábra

Az ábra alsó részén a kromatogram látható, annak is az UV (alsó rész) és a CD

csatornán mért kromatogramja. Az ábra felső részén a 365 nm-en mért, az nπ*

átmenethez (81. ábra) tartozó CD spektrum látható.

Mivel az irodalomból ismert [176] hasonló szerkezettel rendelkező vegyületekre

vonatkozó helicitási szabály, azt alkalmazva megállapítottuk az egyes vegyületekhez

tartozó abszolút konfigurációkat. A szabály szerint a kérdéses molekula 2. helyzetű

sztereogén centrumának S konfigurációja, azaz P helicitása van akkor, ha az 1LB sáv

előjele negatív, ugyanakkor az nπ* sávé pedig pozitív. Mivel az általam szubsztituált

92a vegyület az irodalomban szereplő származékokkal heterokirális viszonyban van,

így 92a 2-es helyzetében megfordul a konfiguráció, nevezetesen a molekula 2R,3S-

konfigurációjú.

78. oldal


NO

OH

HAc

H

Ph ωC-1a, N, C-2, C-3 > 0, P-helicitás1

2

3

4

O π*

n π* ω>0N

C3

C1a

HN

O

H1

23

1a

4a4

88a

NAc

OOH

92a

1LB nπ∗

R

Snπ∗1LB

NH

HPh

O

H

13

4

O n

ω<0n π*

ωC-1a, N, C-2, C-3 < 0 , M-helicitás 2

N

C3

C1a

R

S

82. ábra

A többi 91-93 vegyület esetén ezzel a módszerrel kívánjuk az abszolút konfigurációkat

meghatározni.

6.5.3. 2-Alkil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok szintézise és oxidációja

A következő lépésben a 2- helyzetben alkil szubsztituált kinolon származékok

előállítását és oxidációját tanulmányoztuk.

Kézenfekvőnek tűnt, hogy a 98 alkilszármazékokat a 2’-aminoacetofenonból (85)

kiindulva a 99 1-(2-aminofenil)-2,3-alkén-1-onon keresztül állítsuk elő. A 99 típusú

vegyületek azonban az irodalomban ismeretlenek és lúgos közegű kondenzációval való

előállításukra tett kísérleteink is eredménytelenek voltak. Másik lehetséges

reakcióútként a 97 karbonsavak intramolekuláris ciklizációja kínálkozott. Az analóg

kéntartalmú karbonsavat angol szerzők [177] jó hozammal elő tudták állítani tiofenol

és β-butirolakton reakciójával. A módszert anilinre (94) alkalmazva azonban nem a

várt 97 terméket, hanem a karbonil szénen történő támadásból, majd azt követő

gyűrűnyílásból származó 96 amidot kaptuk. Így a kívánt karbonsavat az anilin α,β-

telítetlen karbonsavval reagáltatva aza-Michael addícióval tudtuk előállítani. Ennek a

79. oldal


polifoszforsavas (PPA) gyűrűzárási reakciója csak igen kis hozammal játszódott le, így

oldószert kellett változtatni. A megfelelő közegnek a szulfolán bizonyult, amelyben

viszonylag jó hozammal (54%) lehetett a gyűrűzárást végrehajtani (83. ábra). Ez a

reakciósor, bár roszabb hozammal, az izopropilszármazék előállítására is alkalmasnak

bizonyult.

NH2

OO

∆

94HN

97

R

COOH

HN

O OH96

RCOOH

95∆

(74%)

polifoszforsavoldószer, ∆

HN

O

R

98

NH2

85 O

RCHONH2

99 O

R

Kitermelés %

97, 98 R 96 98 (PPA) 98 (PPA/szulfolán)

a Me 30-80 18 - b iPr 54 21 9

83. ábra

Az enolacetátok korábban kidolgozott előállítása a 2-alkil származékok esetén is

megvalósítható volt a 84. ábrán feltüntetett hozamok mellett.

HN

O

R

98

AcN

O

R

100

AcN

OAc

R

101

NaOAcAc2O∆

Kitermelés %

R 100 101 Reakcióidő a Me 76 nyomok 10 perc forralás a Me 13 35 14 óra forralás b iPr 0 31 26 óra forralás

84. ábra

80. oldal


Az így előállított 101 enolészterek a korábbi tapasztalatokkal összhangban DMD-vel jó

hozamok mellett oxidálhatóak és stabil, jól kezelhető 2,3-cisz-epoxidok keletkeztek.

Elmondható, hogy a 101 heterociklusos gyűrűjének 2- helyzetében az aromás csoport

alkil-csoportra történt cseréje (85. ábra) nem változtatott az epoxidálás

sztereoszelektivitásán, ami alátámasztja az acetilcsoportok korábban megfogalmazott

meghatározó szerepét. AcN

OAc

R

101

AcN

AcO

R

102

OOaceton

O

101, 102 R Kitermelés %

a Me 96 b iPr 72

85. ábra

A 2-arilszármazékoknál kidolgozott savas epoxid felnyitási módszerrel kiváló

hozammal kaptam a cisz-1-acetil-3-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-ont

(103a) és ezzel igazoltam az eljárás széleskörű alkalmazhatóságát. AcN

AcO

Me

102aO

CF3COOHH2O82%

AcN

O

Me

103a

OH

86. ábra

6.5.4. 1-Acetil-4-acetoxi-2-aril-1,2-dihidrokinolinok enantioszelektív epoxidálása

A korábban követett kutatási stratégiának megfelelően a kísérleti munkánkat

enantioszelektív epoxidálási kísérletekkel folytattuk. Első lépésként itt is HPLC

módszert dolgoztam ki, amely alkalmas volt a kiindulási 90 enolacetátok elválasztására

és mennyiségük egyidejű, egymás melletti meghatározására (A módszerfejlesztés

részleteire helyszűke miatt nem térek ki).

81. oldal


Az általunk fejlesztett módszert alkalmazva, DMD oxidálószerrel Jacobsen-katalizátor

és különböző axiális ligandumok jelenlétében végezve a reakciót megkaptam a várt 91

epoxidokat (87. ábra).

OAc

N

90a

Ac OOS,S-28aceton

axiális ligandumAcO

N

91a

Ac

O* *

87. ábra

A különböző axiális ligandumok enantiomer feleslegekre gyakorolt hatását a 88. ábrán

foglaltam össze. A diagram adatai szerint az epoxidnál a legnagyobb e.e.-t az N-metil-

imidazol esetében értünk el, bár a konverzió ebben az esetben alacsonyabb volt. Jól

látható módon azonban a kiindulási 90a enolacetát enantiomerben dúsult formában

volt jelen a reakcióelegyben, ráadásul a többi axiális ligandumnál mért e.e.-k alapján

100%-hoz közeli konverzióknál a reagálatlan 90a szubsztrát enantiomer feleslege nő,

megközelíti az enantiomertiszta állapotot, a kapott 91a epoxidé pedig csökken és

nullához vagy nullához közeli értékhez tart.

ligandum nélkül

Imidazol

Me-imidazol

4-Ph-piridin-N

-oxid

4-Me-pirid

in-N-oxid

100 9275

100 9782

48

97

116

36

5 110

20

40

60

80

100 epoxid e.e.%

enolacetát e.e.%

konverzió%

88. ábra

Ez a megfigyelés azt mutatja, hogy itt nem aszimmetriás oxidáció, hanem kinetikus

rezolválás történik. Ha (csak) aszimmetrikus oxidáció van, akkor a konverzió

82. oldal


növekedésével a termék enantiomer feleslege állandó marad és a reagálatlan kiindulási

anyag nem dúsul az egyik enantiomerben.

A következő kísérletsorozatban különböző DMD mennyiségekkel végeztük el az

oxidációt, minden egyéb körülményt azonos értéken tartva. A mért e.e.-k és a

konverzió alakulását a 90. ábra mutatja. Az ábrán szereplő grafikon adatai világosan

mutatják, hogy egyazon oxidálórendszer esetén az enantiomer feleslegek változnak a

konverzió függvényében és jól látható a kiindulási anyag e.e. értéke a konverzió

növekedésével folyamatosan nő. A kinetikus rezolválás tényét igazolandó,

meghatáároztuk a 90. ábra különböző konverzióértékeihez tartozó sztereoszelektivitási

tényezőket (s=kR/kS) [179], amiket a 89. ábrán foglaltunk össze. Láthatóan a

különböző konverzióknál számított szelektivitási tényezők 10%-os hibahatáron belül

egyeznek.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 0,5 1 1,5 2

DMD ekv.

epoxid konv (C)enolacetát e.e.epoxid e.e.S

DMD (ekv.) 0,5 1 1,5 2

Epoxid konverió (%) 13 36 46 57

Enolacetát e.e.% 9 18 26 35

Epoxid e.e.% 50 71 60 57

s* 4,40 2,30 2,38 2,34 * s = ln(1-c)(1-ee)/ln(1-c)(1+ee), ahol c a konverzió, ee a reagálatlan kiindulási anyag enantiomerfeleslege [179]

89. ábra

83. oldal


Az N-metil-imidazol axiális ligandum jelenlétében végzett DMD oxidációt az

ellentétes, R,R- konfigurációjú Jacobsen-katalizátor jelenlétében végrehajtva a

reagálatlan enolacetát és a képződő epoxid enantiomerének konfigurációja is

ellentétesre változott, a reagálatlan enolacetát 71%-os konverziónál talált e.e.-je 49%

volt, gyakorlatilag megegyezett az S,S-katalizátornál mért enantiomerfelesleggel.

OAc

N

90a

Ac

S,S-27absz. EtOH

axiális ligandumAcO

N

91a

Ac

O* *

PhIO

90. ábra

Az enantioszelektív epoxidálás vizsgálatára egy további, irodalomból ismert [133, 139]

módszert is kipróbáltunk. Itt oxigénforrásként jodozobenzolt használtunk, egyébként

a reakciókörülmények megegyeznek a DMD-vel végzett oxidációs kísérletek

körülményeivel (93. ábra). Ezzel a módszerrel végzett epoxidálási reakciók konverzió-

és e.e.% értékeit a 94. ábrán foglaltuk össze.

ligandum nélkül

Imidazol

Me-imidazol

4-Ph-piridin-N

-oxid

4-Me-pirid

in-N-oxid

14

66

47

8578

015

6

41 35

0 10

23 38

59

0102030405060708090 epoxid e.e.%

enolacetát e.e.%

konverzió%

Im-H N-MeIm PPNO 4-Me-py-NO s 1,32 1,21 1,56 1,60

91. ábra

A diagram ebben az esetben is hasonló, kinetikus rezolválásra utaló képet mutat. A

sztereoszelektivitási tényezőket meghatározva (táblázat) a DMD-os rendszerhez

84. oldal


képest gyengébb értékeket kaptunk, vagyis a jodozobenzolt oxigénforrásként

alkalmazó rendszer szelektivitása rosszabb.

Összefoglalóan megállapíthatjuk, kísérletileg igazoltuk, hogy a 90a enolacetát

különböző oxigénforrások (DMD, PhIO), Jacobsen-katalizátor és axiális

ligandumokjelenlétében végzett enantioszelektív epoxidálásánál kinetikus rezolválás

lép fel, ezzel lehetőség nyílik az enantiomerben dúsult epoxidok és enolacetátok

előállítására. Ez – az epoxidgyűrű jó hozamú és diasztereoszelektív módon történő

felnyitása révén – lehetőséget ad enantiomerben dúsult/enantiomertiszta cisz-3-

oxifunkcionalizált-2-szubsztituált-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok előállítására.

85. oldal

Kiss Attila: Összefoglalás Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

7. Összefoglalás Munkánk során olyan regio-, diasztereo- és enantioszelektív oxidációs módszereket

dolgoztunk ki, amelyek enantiomerben feldúsult oxigén-heterociklusos vegyületeket

eredményeznek.

A három fő vegyületcsalád (exo- és endociklusos α,β-telítetlen ketonok, 3-sztiril-

kromonok és benzo(hetera)ciklanonok enolacetátjai) esetén elvégzett kísérletek

legfontosabb eredményei a következők:

A kromon (68) dimetil-dioxiránnal végzett oxidációja során megállapítottuk, hogy a

szubsztrát nehezen lép reakcióba az elektrofil oxidálószerrel, annak feleslege esetén is

gyenge konverzió. Ezt a jelenséget az oxidálandó kettőskötés elektronhiányos

jellegével értelmeztük. Kimutattuk, hogy a kromon (68) a kutatócsoportunk által

korábban kifejlesztett DMD/Jacobsen-katalizátor enantioszelektív oxidáló rendszerrel

nem reagál, a szubsztrát kis reaktivitása miatt az enantiomertiszta oxidáló ágens más,

nem-hatásos reakcióutakon keresztül elbomlik. Ezen megállapításunkat titrimetriás és

UV/VIS spektroszkópiás mérésekkel igazoltuk.

A 45b auronból racém körülmények között, DMD-vel végzett oxidációval

előállítottuk a rac-46b epoxidot. Az epoxidálás a Jacobsen-katalizátor/DMD

enantioszelektív változattal nem végezhető el, epoxidálás nem játszódik le ebben az

esetben és a kiindulási anyag változatlanul visszanyerhető. Ennek oka a katalizátorból

képződő Mn(V)oxo komplex nagy reaktivitásában és a szubsztrát kis

reakcióképességében keresendő.

A Weitz-Scheffer módszert alkalmazva szintén előállítható volt a rac-46b epoxid,

azonban a reakciót jelentős mennyiségű 3-hidroxi-flavont (70) eredményező

mellékreakció kísérte. A 70 képződésére mechanizmus javaslatot tettünk. Kísérleteink

azt igazolják, hogy racém auron-epoxidok előállítására a dioxirános oxidáció

célszerűbb a jobb hozam és a mellékreakció hiánya valamint a könnyebb

feldolgozhatóság miatt.

Kinkona-alkaloidokból nyert, enantiomertiszta fázistranszfer katalizátorok jelenlétében

lúgos hidrogénperoxiddal (Wynberg-oxidáció) végzett oxidációs kísérleteinkkel

86. oldal


kimutattuk, hogy ilyen módon királis, nem racém 46b epoxid állítható elő és a

módszer hangolható.

A racém rac-46b epoxid szolvolízis vizsgálata során az irodalomból ismert 72a,b,d α-

hidroxi-β-szubsztituált 2-kumaranonokat, és egy új α-izopropoxi vegyületet (72c)

állítottunk elő. A 45b, rac-46b vegyületek királis kromatográfiás vizsgálatai során

meghatároztuk az epoxid abszolút konfigurációját, az enantiomerek elúciós sorrendjét

és az egyes enantiomerekhez tartozó jellemző CD átmeneteket. Az enantioszelektív

kísérletek esetén megadtuk a katalizátor által preferált epoxid abszolút konfigurációját.

A kromatográfiás módszer kidolgozása során az alkohol oldószernek az α,β-enon

rendszerre történő konjugált addícióját mutattuk ki. Ezt a reverzibilis oldószer addíciót

más típusú kromatográfiás körülmények között is tapasztaltuk. Ezen vizsgálatok

ismertetése nem tartozott értekezésem tárgykörébe.

A második vegyület család a 3-sztiril-kromon és annak szubsztituált származékai (E-,

Z-63a-f) voltak. Ebben az esetben két, az elektronsűrűség szempontjából különböző

két kettős kötést vizsgáltuk. Az irodalomból ismert a DMD regioszelektivitása több,

eltérő elektron-eloszlású kettőskötés esetében. Ezt kísérleteink is igazolták, a modell

rendszer esetén mindkét oxidáló rendszernek DMD és hidrogénperoxid/

nátriumhidroxid-oldat közel 100%-os volt a regioszelektivitása. Az elektrofil karakterű

DMD-nal kizárólag a sztiril-kettőskötés, míg a Weitz-Scheffer oxidációban reagáló

hidroperoxid-anionnal csak a kromongyűrű kettőskötése epoxidálódott. Az epoxidálás

minden esetben gyors volt és jó hozamokkal szolgáltatta a korábban ismertetett

epoxidokat, amelyek az irodalom tanulságai szerint új vegyületek.

Az enantioszelektív kísérletek során 76 epoxidok előállítására a Wynberg-oxidáció jól

működött, a PTC-2 katalizátor esetén elért 46%-os e.e. ígéretes. További optimálással

az enantioszelektív epoxidálás valószínűleg növelhető. A DMD/Jacobsen rendszer

alkalmazása során a reakció regioszelektivitása eltűnt, a lehetséges három termék (76,

77, 78) mindegyike megjelent a reakcióelegyben. Így ez az enantioszelektív oxidáló

rendszer nem alkalmas királis, nem racém 77 előállítására.

87. oldal


A rac-77a és E-76a királis kromatográfiás elválasztás során azt tapasztaltuk, hogy

abban az esetben, ha az epoxid gyűrű a kromon egységen alakul ki (E-76a), a kialakuló

diasztereomer-komplex kevésbé stabil, mint a rac-77a enantiomer-pár esetében,

hiszen az oszlopon való tartózkodási idő utóbbi esetben nagyobb. Az oszlop királis

felismerése ugyanezt a tendenciát mutatja, ami magyarázható azzal, hogy a rac-77a

enantiomerei sztérikusan kevésbé zsúfoltak a sztereogén centrumok környezetében.

Irodalmi módszerek alkalmazásával előállítottuk az indanon (81a) és a tetralon (81b)

valamint az oxigéntartalmú analogonok közül a kromanon (81c) és flavanon (81d)

enolacetátját, tanulmányoztuk azok oxidációját dimetil-dioxiránnal. Kimutattuk, hogy

a képződő epoxidok egyetlen kivétellel instabilak és az epoxidálás körülményei között

spontán a megfelelő α-hidroxi- és α-acetoxi-ketonná alakulnak. A reakciókörülmények

módosításával a tetralon enolacetátjából sikerült előállítani és elkülöníteni az 1-acetoxi-

1,2-epoxitetralint (82a), melynek tanulmányoztuk kémiai sajátságait. Igazoltuk, hogy az

epoxidból a gyűrűnyílás során keletkező alkohol és acetát független reakció utakban

képződik. Kimutattuk, hogy a flavanon estén mind a 3-hidroxiflavanon (67d) mind

pedig a 3-acetoxiflavanon (66d) teljes transz diasztereoszelektivitással képződik, a

gyűrűfelnyílás során a C-3 konfigurációja változatlan marad. Mechanizmus javaslatot

tettünk a jelenség értelmezésére.

Részletesen megvizsgáltuk a modell enolacetátok DMD/Jacobsen-katalizátorral

végzett enantioszelektív oxidációját. Megállapítottuk, hogy gyenge

enantioszelektivitású epoxidálás különböző nitrogéntartalmú axiális ligandumok

alkalmazásával jelentősen javítható és módszeres segítségével a megfelelő α-

oxifunkcionalizált benzo(hetera)ciklanonok 50-60%-os enantiomerfelesleggel

állíthatók elő. Meghatároztuk a képződő alkoholok és acetátok abszolút

konfigurációját és kimutattuk, hogy R,R-(-)-Jacobsen-katalizátor alkalmazásával

mindkét termék S konfigurációjú, míg az ellentétes enantiomer katalizátor jelenlétében

a R-alkohol és acetát nyerhető. Ezen eredmények további bizonyítékot szolgáltattak

arra vonatkozóan, hogy az epoxidgyűrű α-hidroxi- és α-acetoxi-ketonhoz vezető

felnyílása során a Cα-O kötés nem hasad fel, ezen a ponton az eredeti konfiguráció

88. oldal


megőrződik. Kísérleteink azt mutatták, hogy a reaktív oxidálószert eredményező

DMD/Jacobsen-katalizátor rendszer a flavanon-enolacetát (81d) esetében preferáltan

a kétszeresen aktivált C2-H kötést támadja és C-H beékelődési reakcióval, majd egy azt

követő dehidratációval főtermékként flavont (70) ad a várt acetoxi-epoxid mellett.

Emiatt az enantioszelektív α-oxifunkcionalizálás szintetikus értéke a flavanon sorban

csekély.

Az oxigén heteroatomot acetilcsoporttal védett nitrogénre cserélve tanulmányoztuk

különböző 2-aril/alkil szubsztituenst tartalmazó 90, 101 1-acetil-1,2-dihidrokinolinok,

mint enolacetátok dioxiránokkal végzett oxidációját. Megállapítottuk, hogy a megfelelő

epoxidok kiváló hozammal nyerhetők és minden esetben stabilak. NOE módszerrel

meghatároztuk az epoxidok 2,3-cisz relatív konfigurációját. Kimutattuk, hogy az

epoxid intermedierek savas hidrolízissel a megfelelő cisz-3-hidroxi, míg termikus

reakcióval cisz-3-acetoxi-1-acetil-2-szubsztituált-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok

nyerhetők kiváló hozammal. A gyűrűnyílások ebben az esetben is teljes

diasztereoszelektivitással mennek végbe. A flavanon sorban tapasztaltakkal ellentétes

cisz preferencia az epoxid intermedier relatív konfigurációja és a C3-O kötésnek a

hasadásban való részt nem vétele alapján magyarázható. Az epoxid intermedier

képződés eltérő diasztereomer preferenciájának valószínű oka az N-acetil csoport

sztérikus árnyékoló hatása. CSP-HPLC módszert dolgoztunk ki az 1-acetil-2-fenil-3-

hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (92a) és acetátja enantimerjeinek elválasztására

és meghatároztuk az alkohol egyes csúcsaihoz tartozó komponenseknek abszolút

konfigurációját.

Részletesen tanulmányoztuk a 90a enolacetát DMD/Jacobsen-katalizátor/axiális

ligandum rendszerrel végzett reakcióit és megállapítottuk az epoxidálás során –a

korábban tapasztalt teljes vagy közel teljes diasztereoszelektivitással összhangban–

kinetikus rezolválás történik és meghatároztuk a rendszerre jellemző

sztereoszelektivitási faktor értékeket (s). Ezzel lehetőséget találtunk az enantiomerben

feldúsult enolacetátok és epoxidjaik, illetve az utóbbi révén

enantiomertiszta/enantiomerben dúsult cisz-3-hidroxi- és acetoxi-2-alkil/aril-1,2,3,4-

89. oldal


tetrahidrokinolin4-onok előállítására. Kimutattuk, hogy jodozobenzol/Jacobsen-

katalizátor/axiális ligandum alkalmazása esetén hasonló, kinetikus rezolválással

végbemenő epoxidálás játszódik le, de ennek szelektivitása kisebb, mint a DMD

oxigénforrás esetében.

Az így előállított vegyületek nagy része az irodalomban nem ismert, a 90-93, 98-99,

101-103 vegyületek esetében 36 új vegyületet állítottunk elő és igazoltuk azok

szerkezetét.

90. oldal

Attila Kiss: Summary Stereoselective Epoxidation Methods of O- and N-containing Heterocycles and Related Models

8. Summary During our work regio-, diastereo- and enantioselective oxidizing methods were

developed which resulted in enantiomerically enriched oxygen heterocyclic

compounds.

Our most important results in the field of the three main types of compounds (exo-

and endocyclic α,β-unsaturated ketones, 3-styrylchromones and enol acetates of

benzo(hetera)cyclanones) as follows.

We have established that in the oxidation of chromone (68) by dimethyldioxirane the

substrate reacts with electrophilic oxidant sluggishly and low conversion was found

even if it was used in high excess. This phenomenon was interpreted in terms of the

electron deficient property of oxidable double bond. We have demonstrated the

chromone (68) does not react with enantioselective oxidizing system DMD/Jacobsen

catalyst developed earlier by our research group since the enantiopure oxidant

decomposes by other reaction paths because of the low reactivity of the substrate.

These statements were proved by titrimetry and UV/VIS spectroscopic

measurements.

The rac-46b epoxide was prepared by the oxidation of 45b aurone with DMD under

racemic conditions. However, the enantioselective variant of epoxidation was

unsuccessful, epoxidation did not occur and the unchanged starting material was

recovered in this case. Again, the reason of this failure was the high reactivity of

Mn(V)oxo complex formed from the catalyst and the low reactivity of the substrate.

The rac-46b epoxide could also be prepared by using the Weitz-Scheffer method but a

side reaction with the formation of remarkable amount of 3-hydroxy-flavone (70) has

also taken place. Mechanism of the formation of 70 was proposed. Our experiments

revealed the advantage of the DMD oxidation in the synthesis of racemic aurone

epoxides due to the better yields, the lack of side reactions and the easier work-up.

We have demonstrated that in the presence of enantiopure phase transfer catalysts

obtained from cinchona-alkaloids in alkaline hydroperoxide (Wynberg oxidation)

chiral, non-racemic 46b epoxide can be prepared and the method is tuneable.

Page 91


During the solvolysis of racemic rac-46b epoxide 72a,b,d α-hydroxy-β-substituted 2-

coumaranones known from literature and a new α-isopropoxy compound (72c) have

been prepared. The absolute configuration of epoxide, the elution order and the

characteristic CD transitions belonging to the single enantiomers were determined by

chiral chromatographic studies on the 45b, rac-46b compounds. The absolute

configuration of enantiomer favoured by the catalyst in the enantioselective reactions

was determined. During the development of the chromatographic method the

conjugated addition of alcohol -used as solvent- to the α,β-enone system was pointed

out. This reversible solvent addition has also been observed under other

chromatographic conditions, too. The presentation of these latter experiments does

not belong to the field of my thesis.

The second group of the investigated compounds was 3-styrylchromone and its

substituted derivatives (E-, Z-63a-f). In this case two double bonds with different

electron density were examined. The regioselectivity of DMD in the cases of

compound containing more double bonds with different electron density is known

from literature and it was verified verified by our experiments. In the case of our

model system the regioselectivity of both of the oxidant DMD and

hydrogenperoxide/sodiumhydroxide was nearly 100%. Epoxidation of the styryl

double bond was exclusively taken place by electrophilic DMD whereas in the Weitz-

Scheffer oxidation only in double bond of chromone ring was epoxidized by the

hydroperoxide anion. The epoxidation was fast in each case and gave the previously

mentioned epoxides in good yields. These epoxides are new compounds according to

literature.

In enantioselective reactions the Wynberg oxidation worked well for preparing 76

epoxides, the 46% e.e. achieved in the case of PTC-2 catalyst was promising. The

enatioselectivity of the epoxidation can be increased by further optimization. The

regioselectivity of the reaction was disappeared by using DMD/Jacobsen system, each

of the possible three products appeared in the reaction mixture (76, 77, 78).

Page 92


Therefore, this enantioselective oxidizing system is not suitable for preparing chiral,

non-racemic 77.

The chiral chromatographic separation of rac-77a and E-76a revealed if the formation

of epoxide ring occurs on the chromone moiety (E-76a) the formed diastereomer

complex is less stable than in the case of rac-77a enantiomeric pair since retention

times are higher in the latter case. The chiral recognition of the column shows the

same tendency which can be explained by the fact that the space around the

stereogenic centres of the rac-77a is less crowded.

Enolacetates of indanone (81a) and tetralone (81b) as well as that of the oxygen

analogues chromanone (81c) and flavanone (81d) were prepared by application of

literature methods and their oxidations by dimethyldioxirane were studied. We

demonstrated the formed epoxides with one exception were unstable and transformed

into the corresponding α-hydroxy- and α-acetoxy-ketone under the condition of

epoxidation. We managed to prepare and isolate 1-acetoxy-1,2-epoxytetraline (82a)

from tetralone enolacetate by the modification of reaction conditions and its chemical

properties were studied. We established the formation of the alcohol and acetate from

the epoxide by the ring-opening occurs in different reaction paths. In the case of the

flavanon both 3-hydroxyflavanone (67d) and 3-acetoxyflavanone (66d) were formed

by complete trans diastereoselectivity and the configuration of C-3 remained

unchanged. A mechanism to explain the phenomena was proposed.

Enantioselective oxidation of model enolacetates with DMD/Jacobsen catalyst has

also been investigated. The low enantioselectivity of epoxidation could be remarkably

by using different nitrogen-containing axial ligands and the corresponding α-

oxyfunctionalized benzo(hetera)cyclanones could be prepared with 50-60%

enantiomer excesses. The absolute configuration of the formed alcohols and acetates

were determined and it was found that both product had S configuration using R,R-(-

)-Jacobsen’s catalyst whereas R alcohol and acetates could be obtained in the presence

of the opposite enantiomeric catalyst. These results provided further evidence that the

Cα-O bond of epoxide ring did not break during the ring-opening of epoxide ring

Page 93


leading to α-hydroxy- and α-acetoxy-ketones, therefore, the original configuration of

this center is retained. Our experiments revealed that in the case of flavanone

enolacetate (81d) the activated doubly C2-H bond was preferentially attacked by the

reactive oxidizing species generated from the DMD/Jacobsen’s catalyst system to

afford flavone as a major product in a C-H onsertion reaction followed by a

dehydration beside the expected acetoxy-epoxide. Therefore, the synthetic value of

enantioselective α-oxyfunctionalising in the flavanone series is little.

By changing the oxygen heteroatom to an acetyl-protected nitrogen we have studied

the dioxirane oxidation of various 90, 101 2-aryl/alkyl-substituted-1-acetyl-1,2-

dihydroquinolines. We demonstrated that the related epoxides could be prepared in

good yields and we found that they are stable products in all cases. Their 2,3-cis

relative configuration was determined by NOE methods. It was also demonstrated

that the epoxide intermediates could give cis-3-hydroxy derivatives under acidic

hydrolytic conditions, they could produce cis-3-acetoxy-1-acetyl-2-substituted-1,2,3,4-

tetrahydro-4-quinolones by thermal reaction in excellent yields. In this cases, the ring-

opening processes take place in completely diastereoselective way, again. The

observed cis preference is opposite to that of the flavanone derivatives. This

phenomenon can be explained in terms of the relative configuration of the epoxide

intermediate and the fact that the C3-O bond does not participate in the cleavage. The

possible reason of the different diastereomeric preference in the formation of epoxide

species is the steric hindrance of the N-acetyl group. We have developed a CSP-HPLC

method for the separation of the enantiomers of 1-acetyl-2-phenyl-3-hydroxy-1,2,3,4-

tetrahydro-4-quinolones (92a) and related acetates and assigned the absolute

configuration of alcohol enantiomers.

We have also investigated the oxidations of 90a enolacetate with DMD/Jacobsen’s

catalyst/axial ligand system and it was established that - in accordance with the

previously determined complete or almost complete diastereoselectivity - a kinetic

resolution takes place during the epoxidation. We have also determined the values of

stereoselectivity factor (s). In this way found a possibility to prepare enantiomerically

Page 94


Page 95

enriched enolacetates and its epoxides, respectively, and on the basis of the latter

compounds, to the enantiomerically pure/enriched cis-3-hydroxy- and –acetoxy-2-

alkyl/aryl-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolones. We have established that iodosobenzene/

Jacobsen’s catalyst/axial ligand system oxidises the substrate with kinetic resolution

but the selectivity is smaller than that we observed by using DMD as oxygen source.

Most of the synthesized compounds have been unknown in the literature, in the series

of derivatives 90-93, 98-99, 101-103 we have prepared and characterized 36 new

compounds.

Kiss Attila: Kísérleti rész Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

9. Kísérleti rész Olvadáspont: Az előállított vegyületek olvadáspontját Boetius fűthető tárgyasztalú

mikroszkóppal határoztuk meg, az értékeket nem korrigáltuk. - IR: A felvételeket

Perkin-Elmer 16 PC-FT-IR típusú készülékkel mértük KBr pasztillában, a jellegzetes

sávokat cm-1 skálán adtuk meg. – NMR: Az előállított vegyületek spektrumait Bruker

WP 200 SY, Bruker Avance 360, Varian Gemini 200 típusú spektrométereken mértük

(200, 360 illetve 400 MHz-en 1H magra, 50, 90 illetve 100 MHz-en 13C magra).

Oldószerként deuterokloroformot (CDCl3) használtunk, az eltérő oldószert az adott

spektrumnál feltüntettük. A kémiai eltolódásokat δ–skálán, tetrametilszilán (TMS, δ =

0 ppm) vagy a maradék CDCl3 (δ = 7,26 ppm 1H mag és δ = 77,0 ppm 13C mag

esetén) referenciajelhez viszonyítva adtuk meg, a csatolási állandókat pedig (J) Hz-ben

tüntettük fel. – Forgatóképesség: A forgatóképességet Perkin-Elmer 341 típusú

polariméteren mértük (küvetta hossz: 100 mm, λ=589 nm, a koncentráció értékeket (c)

g/100ml egységben adtuk meg), az alkalmazott oldószert a megfelelő helyen

felsoroltuk, a méréseket 20°C-on végeztük. – Elemanalízis: Carlo Erba 1106 CHN. Az

egyes vegyületek jellemzésénél csak a ±0,25% hibahatáron kívül eső értékeket

tüntettük fel, a többi esetben csak az adott elem minőségét adtuk meg. – MS:

VG 7035, VG Trio-2, (EI+, 70eV). – HPLC: A HPLC vizsgálatokat Jasco típusú

készüléken végeztük, Chiralcel OB, OD, OJ (Daicel, Japán) királis kolonnákon

(250x4,6mm, 4µm), eluensként n-hexán (Merck), 2-propanol (Merck), etanol (Merck)

különböző térfogatarányú elegyeit használtunk. Minden esetben 20µl térfogatú mintát

injektáltunk az egyes vizsgálandó anyagokból. A kromatogramokat diódasoros

detektoron (DAD), illetve a kapcsolt LC-CD esetén Jasco spektropolariméteren

detektáltuk. Az enantiomer feleslegeket (e.e.%) az alábbi képlet segítségével határoztuk

meg: e.e.%=(A-A#)/(A+A#)*100%, ahol A a nagyobb mennyiségben jelenlévő

enantiomerhez tartozó csúcs területe a kromatogramon. – Kromatográfia: Kieselgel

60F254 típusú lemezen futtattuk a vékonyréteg-kromatogramokat, az

96. oldal l


oszlopkromatográfiához pedig Kieselgel 60 vagy Kieselgel 40 típusú szilikagélt

használtunk.

A mikrohullámú aktiválást Moulinex 700W-os háztartási mikrohullámú készülékben

végeztük.

Az oxidációs kísérletek során alkalmazott dimetildioxiránt (a továbbiakban DMD) az

irodalomban [165] leírt módon állítottuk elő, a koncentrációját jodometriásan

határoztuk meg.

A hozamok tiszta izolált termékekre vonatkoznak. Azokban az esetekben, amikor

reagálatlan kiindulási anyag maradt vissza a hozamot a konverzió mértékével

korrigáltuk.

2,3-Epoxikromanon (rac-69) előállítása

0,073 g (0,470 mmol) Kromont (68) 5 cm3 diklór-metánban feloldottuk, majd 30 cm3-

ként acetonos DMD-oldatot adagoltunk naponta a fenti elegyhez állandó kevertetés

mellett. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követtük. 24

ekvivalens DMD hozzáadása után az oldószert vákuumban lepároltuk, a maradékot

kloroformban feloldottuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd az oldószert

ismét vákuumban eltávolítottuk. A termékelegy összetételét 1H-NMR alapján

határoztuk meg (konverzió: 43%). A 2,3-epoxikromán-4-ont (rac-69)

oszlopkromatográfiával választottuk el (toluol:etil-acetát = 4:1, v/v).

2,3-Epoxi-kromán-4-on (rac-69). Sárga kristály, 0,020 g (57%), op: 63-65 °C (irodalmi

[147] op: 65-66 °C). 1H-NMR: 3,70 (d, J=2,5, 1H, 3-H), 5,71 (d, J=2,5, 1H, 2-H), 7,1

(d, J=8,3, 1H, 8-H), 7,22 (t, J=8,3, 1H, 7-H), 7,64 (t, J=7,9, 1H, 6-H), 7,91 (d, J=7,9,

1H, 5-H).

2-Benzilidén-kumaranon (auron) (45b)

5,606 g (25,012 mmól) 2’-Hidroxi-kalkonból (47) kiindulva az irodalomban leírt

módszer alapján [90] állítottuk elő, 3,492 g (63%). Világos-sárga kristályos anyag, op:

107-110°C (irodalmi [77] op: 106-108 °C). 1H-NMR: 6,91 (s, 1H, β-H), 7,20 (t, 1H,

__________________________________________________________________97. oldal


J=7,6, 6-H), 7,32 (d, 1H, J=7,6, 7-H), 7,40-7,48 (m, 3H, 3’-,4’-,5’-H), 7,66 (m, 1H, 5-

H) 7,80 (d, 1H, J=7,0, 4-H), 7,93 (d, 2H, J=7,0, 2’-, 6’-H). HPLC: Chiralcel OJ,

hexán:2-propanol=99:1, v=1ml/min, DAD, tR=12,43 perc.

2-(1,2-Epoxibenzil)-kumaranon (auron-epoxid) (rac-46b) előállítása dimetil-dioxiránnal

0,118 g (0,532 mmól) auronból (45b) kiindulva az irodalomban leírt módszer alapján

[103] állítottuk elő, 0,082 g (65%) világos-sárga kristályos anyag. Op: 133-136 °C

(irodalmi [83] op: 133-134 °C). 1H-NMR: 4,61 (s, 1H, β-H), 7,13 (d, 1H, J=7,5, 7-H),

7,21 (t, 1H, J=7,5, 6-H), 7,41-7,62 (m, 5H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-H), 7,74 (t, 1H, J=6,8, 5-H)

7,80 (d, 1H, J=6,8, 4-H). HPLC: Chiralcel OJ, hexán:2-propanol=99:1, v=1ml/perc,

DAD, tR=14,79, (S,S-46b), 16,69 (R,R-46b) perc.

2-(1,2-Epoxibenzil)-kumaranon (auron-epoxid) (rac-46b) előállítása Weitz-Scheffer oxidációval

2,005 g (9,032 mmól) auronból (45b) kiindulva az irodalomban leírt módszer alapján

[83] állítottuk elő, 1,552 g (72%) világos-sárga kristályos anyag. Op: 131,5-132 °C

(irodalmi [83] op: 133-134 °C).

2-(1,2-Epoxibenzil)-kumaranon (rac-46b) szolvolízise

(αR*,βS*)- és (αR*,βR*)-Dihidroxi-2-benzilkumaranon (72a)

0,504 g (2,118 mmól) rac-46b Epoxidot 100 cm3 aceton:víz (1:4) elegyében 2 órán át

forraltunk. Az elegyet vákuumban negyedére bepároltuk, majd diklór-metánnal

extraháltuk, és magnézium-szulfáton szárítottuk. Bepárlás után 0,340 g (63%) terméket

kaptunk, sárga olaj (irodalmi op. [166]: 96-98 °C az (αR*,βS*; αS*,βR*) diasztereomer

esetén), (αR*,βS*):(αR*,βR*) diasztereomerek 63:37 arányú keveréke. 1H-NMR

(aceton-d6): 4,81 (d, 1H, J=5,5, β-OH), 5,00 (d, 1H, J=5,5, β-H), 6,48 (s, 1H, α-OH,

major), 7,10 (s, 1H, α-OH, minor), 7,22-8,00 (m, 9H, Ar-H).

(αR*,βS*)- és (αR*,βR*)-2-(α-Metoxibenzil)-2-hidroxiumaranon (72b)

98. oldal l


0,203 g (0,853 mmól) Epoxidból kiindulva 10 cm3 abszolút metil-alkoholban végezve

a reakciót 20 perc után 0,082g (36%) fehér kristályos anyagot kaptunk, amely az

(αR*,βS*):(αR*,βR*) diasztereomerek 55:45 arányú keveréke. Op: 112-123 °C (irodalmi

op [166]: 131-132 °C, kizárólag (αR,βS; αS,βR)-72b diasztereomert izoláltak). 1H-

NMR: 3,20 (s, 3H, MeO, minor), 3,40 (s, 3H, MeO, major), 4,63 (s, 1H, β-H, minor),

4,71 (s, 1H, β−H, major), 5,01 (s, 1H, α-OH), 6,80-7,71 (m, 9H, Ar-H).

(αR*,βS*)- és (αR*,βR*)-2-(α-Izopropoxibenzil)-2-hidroxikumaranon (72c)

0,208 g (0,874 mmól) rac-46b Epoxidból kiindulva 12 cm3 2-propanolban végeztük a

reakciót. 85 perc után 0,182 g (70%) fehér kristályos anyagot kaptunk, amely az

(αR*,βS*):(αR*,βR*) diasztereomerek 75:25 arányú keveréke. Op: 108-119 °C. 1H-

NMR: 0,91 (d, 3H, J=6,1, CH3, minor), 1,00 (d, 3H, J=5,7, CH3, minor), 1,19 (d, 3H,

J=6,1, CH3, major), 1,32 (d, 3H, J=5,7, CH3, major), 3,32 (s, 1H, α-OH, minor), 3,51 (m,

1H, CH, minor), 3,72 (m, 1H, CH, major), 4,68 (s, 1H, β-H, minor), 4,80 (s, 1H, β-H,

major), 5,03 (s, 1H, α-OH, major), 6,82-7,70 (m, 9H, Ar-H). Anal. C18H18O4 (298,33):

C, H.

(αR*,βS*)- és (αR*,βR*)-2-(α-Acetoxibenzil)-2-hidroxikumaranon (72d)

0,200 g (0,843 mmól) rac-46b Epoxidból kiindulva 12 cm3 jégecetben végezve a

reakciót 30 perc után 0,246 g (98%) sárga olajat kaptunk, amely az (αR*,βS*):(αR*,βR*)

diasztereomerek 44:56 arányú keveréke. 1H-NMR: 1,90 (s, 3H, OAc, major), 2,20 (s,

3H, OAc, minor), 6,11 (s, 1H, β-H, major), 6,22 (s, 1H, β-H, minor), 6,90-7,72 (m, 9H,

Ar-H). Anal: C17H14O5 (298,29): C, H.

Általános eljárás kinkona alkaloid típusú fázistranszfer katalizátorok (PTC 2 6) előállítására. - -

1,470 g (5,000 mmól) kinkonint és 1,080 g (5,002 mmól) 4-nitro-benzilbromidot 20

cm3 tetrahidrofuránban 48 óráig refluxhőmérsékleten melegítettük. A kikristályosodott

anyagot kiszűrtük, majd metanolból átkristályosítottuk. Az így előállított vegyületek:

__________________________________________________________________99. oldal


N-(4-nitrobenzil)-kinkoníniumbromid (PTC-2) 2,118 g (83%) fehér kristályos anyag, op:

240-245 °C (boml.) (irodalmi [143] op: 240 °C), [α]D=+98,1, c=1,1 (kloroform)

(irodalmi [α]D23=+107, c=1,5 (kloroform)).

N-(4-brómbenzil)-kinkoníniumbromid (PTC-3) 2,522 g (47%) fehér kristályos anyag, op:

234-238 °C (boml.) (irodalmi [143] op: 237 °C), [α]D=+125,7, c=1,0 (metanol)

(irodalmi [143] [α]D24=+129, c=1,0 (metanol)).

N-(4-brómbenzil)-kinidíniumbromid (PTC-4) 3,576 g (62%) fehér kristályos anyag, op:

229-232 °C, [α]D=+164,2, c=1,0 (metanol). Anal. C27H30Br2N2O2 (574,35): C, H, N.

N-(1-naftilmetil)-kinkoníniumklorid (PTC-5) 3,188 g (68%) fehér kristályos anyag, op:

265-267 °C, [α]D=+211,9, c=0,4 (metanol). Anal. C30H31ClN2O (471,03): C, H, N.

N-(1-naftilmetil)-kinidíniumklorid (PTC 6) 3,427 g (68%) fehér kristályos anyag, op: 174-

180 °C (irodalmi [143] op: 187-190 °C), [α]

-

D=+306,7, c=1,0 (metanol), (irodalmi [143]

[α]D24=+271,7 c=1,1 (kloroform)).

Általános eljárás 2-(1,2-epoxibenzil)-kumaranon (S,S-46b vagy R,R-46b) előállítása Weitz-

Scheffer oxidációval, királis, nem racém fázistranszfer katalizátor (PTC-2-5) jelenlétében

PTC-2 katalizátorral végzett kísérletek

0,250 g (1,126 mmól) Auront (45b) és 0,057 g PTC-2-t 15 cm3 oldószerben

kevertettük, majd hozzáadtunk 2ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot és 1,5 cm3 8%-

os nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követtük (etil-

acetát:toluol=1:4, v/v). Három óránként ismét 2 cm3 hidrogén-peroxid-oldatot adtunk

a reakcióelegyhez, majd a hetedik órában leállítottuk a reakciót, 50 cm3 10%-os sósav-

oldatra öntöttük, majd extraháltuk diklór-metánnal. A szerves fázist magnézium-

szulfáton szárítottuk, bepároltuk. A reagálatlan auron (45b), auron-epoxid (R,R- vagy

S,S-46b) és 3-hidroxi-flavon (71) termékarányokat 1H-NMR, az

100. oldal l


enantiomerfeleslegeket pedig HPLC-vel (Chiralcel OJ, hexán:2-propanol=99:1,

v=1ml/perc, DAD) határoztuk meg.

Reakció dietil-éterben:

0,210 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=92:8:0, e.e.%=6 (R,R-46b vegyület dúsul).

Reakció diizopropil-éterben:

0,230 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=97:3:0, e.e.% nem volt meghatározható,

mert olyan kicsi az epoxid csúcsok intenzitása az auronhoz képest, hogy az auron és az

S,S-46b epoxid csúcsának az átfedése jelentős mértékű.

Reakció tetrahidrofuránban:

0,213 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=7:nyomokban:93, e.e.% nem volt

meghatározható, mert olyan kicsi az epoxid csúcsok intenzitása az auronhoz képest,

hogy az auron és az S,S-46b epoxid csúcsának az átfedése jelentős mértékű.

Reakció diklór-metánban:

0,234 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=59:26:15, e.e.%=2 (R,R-46b dúsul).

Reakció toluolban:

0,282 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=98:~2:0, e.e.% nem volt meghatározható,

mert olyan kicsi az epoxid csúcsok intenzitása az auronhoz képest, hogy az auron és az

S,S-46b epoxid csúcsának az átfedése jelentős mértékű.

PTC-3 katalizátorral végzett kísérletek

Reakció dietil-éterben:


Reakció diizopropil-éterben:

_________________________________________________________________101. oldal


0,180 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=90:4:6, e.e.%=2 (S,S-46b dúsul).

Reakció dibutil-éterben:


Reakció diklór-metánban:

0,184 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=58:22:20, e.e.%=1 (S,S-46b dúsul).

PTC-4-5 katalizátorok jelenlétében végezve az oxidációt egyetlen esetben sem

találtunk kémiai reakciót, minden esetben a kiindulási 45b auront nyertük vissza.

Általános eljárás E-3-sztirilkromonok (E-63) előállítására

3,998 mmol 3-Formilkromont (62a-e) reagáltattunk 1,444 g (8,015 mmol) 75

fenilmalonsavval. A kiindulási anyagokat 16 g szilikagélre pároltuk, majd 2 percig 700

W-on besugároztuk. Ezután hozzáadtunk további 0,722 g fenilmalonsavat, és újra

besugároztuk a fentiek szerint. Ezt a műveletet háromszor elvégeztük. A

nyersterméket ezután etil-acetáttal leoldottuk a szilikagélről, majd nátrium-

hidrogénkarbonát oldattal savmentesre mostuk, vákuumban bepároltuk. Az így kapott

nyersterméket oszlopkromatográfiásan (hexán:etil-acetát 2:1, v/v) tisztítottuk. A

kapott vegyületek.

E-3-sztirilkromon (E-63a) sárga kristályok, 0,345 g (46%), op: 193-201 °C. 1H-NMR:

6,99 (d, 1H, J=16,0, α-H), 7,28 (t, 1H, J=8,0, 4’-H), 7,36 (t, 2H, J=8,0, 3’-,5’-H), 7,45

(t, 2H, J=8,0, 6-,8-H), 7,53 (d, 2H, J=8,0, 2’-,6’-H), 7,67 (d, 1H, J=16,0, β-H), 7,69 (d,

1H, J=8,0, 7-H), 8,12 (s, 1H, 2-H), 8,31 (d, 1H, J=8,0, 5-H). 13C-NMR: 117,9 (8-C),

118,9 (3-C), 121,7 (5’-,6’-C), 124,0 (β-C), 125,1 (2’-,3’,4’-C), 126,1 (α-C), 126,5 (5-,6-

C), 131,6 (1’-C), 133,44 (7-C), 137,3 (4a-C), 152,9 (2-C), 155,7 (8a-C), 176,5 (4-C).

102. oldal l


E-6-klór-3-sztirilkromon (E-63b), sárga kristályok, 0,464 g (34%), op: 194-201 °C. 1H-

NMR: 7,05 (d, 1H, J=18,0, α-H), 7,32 (t, 1H, J=8,0, 4’-H), 7,40 (t, 2H, J=8,0, 3’-,5’-

H), 7,55 (d, 2H, J=8,0, 2’-,6’-H), 7,73 (d, 1H, J=16,0, β-H), 7,77 (d, 1H, J=8,0, 8-H),

7,88 (dd, 1H, J=8,0, 4,0, 7-H), 8,07 (d, 1H, J=8,0, 5-H), 8,73 (s, 1H, 2-H). 13C-NMR:

119,2 (8-C), 120,4 (3-C), 120,9 (α-C), 124,2 (β-C), 124,4 (4a-C), 126,2 (2'-,6’-C), 127,7

(4’-C), 127,8 (3’-,5’-C), 128,2 (6-C), 128,3 (5-,7-C), 131,0 (2-C), 137,5 (1’-C), 154,1 (8a-

C), 174,4 (4-C). IR: 744, 818, 966 (C=C), 1168, 1272 (C=C), 1448, 1468, 1556, 1608

(aromás vázrezgés), 1642 (C=O). Anal.: C17H11ClO2 (282,72): C, H.

E-7-klór-3-sztirilkromon (E-63c) sárga kristályok, 0,213 g (19%), op: 187-190 °C. 1H-


H), 7,45 (t, 2H, J=8,0, 6-,8-H), 7,49 (d, 2H, J=8,0, 2’-,6’-H), 7,56 (d, 1H, J=8,0, 6-H),

7,76 (d, 1H, J=16,0, β-H), 8,15 (d, 1H, J=8,0, 8-H), 8,21 (d, 1H, J=8,0, 5-H), 8,70 (s,

1H, 2-H). IR: 862, 892 (C=C), 1150 (C=C), 1428 (aromás vázrezgés), 1644 (C=O).

Anal.: C17H11ClO2 (282,72): C, H.

E-6-metil-3-sztirilkromon (E-63d) sárga kristályok, 0,114 g (44%), op: 142-144 °C. 1H-

NMR: 2,44 (s, 3H, OMe), 7,05 (d, 1H, J=18,0, α-H), 7,29 (t, 1H, J=8,0, 4’-H), 7,37 (t,

2H, J=8,0, 3’-,5’-H), 7,53 (m, 4H, J=8,0, 7-,8-,2’-,6’-H), 7,74 (d, 1H, J=18,0, β-H), 7,92

(s, 1H, 5-H), 8,66 (s, 1H, 2-H). 13C-NMR: 118,2 (8-C), 119,7 (α-C), 120,2 (3-C), 123,0

(4a-C), 124,4 (β-C), 126,1 (2'-,6’-C), 127,6 (4’-C), 127,6 (3’-,5’-C), 130,4 (5-C), 135,0 (7-

C), 137,1 (1’-,6-C), 153,4 (8a-C), 155,1 (2-C), 175,3 (4-C). IR: 688, 748, 974 (C=C),

1162, 1312 (C=C), 1484,1594, 1616 (aromás vázrezgés), 1642 (C=O), 1726.

E-6-bróm-3-sztirilkromon (E-63e) sárga kristályok, 0,304 g (34%), op: 192-195 °C. 1H-


H), 7,55 (d, 2H, J=8,0, 2’-,6’-H), 7,70 (d, 1H, J=8,0, 8-H), 7,74 (d, 1H, J=16,0, β-H),

7,98 (dd, 1H, J=8,0, 4,0, 7-H), 8,21 (d, 1H, J=8,0, 5-H), 8,73 (s, 1H, 2-H). 13C-NMR:

_________________________________________________________________103. oldal


117,9 (6-C), 119,2 (8-C), 120,5 (3-C), 121,1 (4’-C), 124,8 (4a-C), 126,2 (3'-,5’-C), 127,3

(α-C), 127,3 (β-C), 128,7 (2’-,6’-C), 131,0 (5-C), 136,6, (7-C), 137,0 (1’-C), 154,1 (8a-

C), 155,7 (2-C), 174,2 (4-C). IR: 1152 (C=C), 1464, 1554, 1606 (aromás vázrezgés),

1640 (C=O). Anal.: C17H11BrO2 (327,17): C, H.

E-6-metoxi-3-sztirilkromon (E-63f) sárga kristályok, 0,206 g (18%), op: 116-125 °C.1H-

NMR: 3,92 (s, 3H, OMe), 7,05 (d, 1H, J=16,2, α-H), 7,26 (t, 2H, J=8,0, 2’-,6’-H), 7,34

(d, 1H, J=16,2, β-H), 7,36 (t, 2H, J=8,0, 3’-,5’-H), 7,52 (d, 1H, J=8,0, 4’-H), 7,54 (d,

1H, J=8,0, 8-H), 7,60 (m, 2H, J=8,0, 4,0, 5-,7-H), 8,11 (s, 1H, 2-H). s13C-NMR: 105,1

(5-C), 119,2 (8-C), 119,4 (7-C), 120,9 (3-C), 123,6 (α-C), 124,6 (4a-C), 126,5 (2’-,3’-C),

127,7 (4’-C), 128,6 (3’-,5’-C), 131,4 (β-C), 137,3, (1’-C), 150,6 (8a-C), 152,8 (2-C),

157,0 (6-C), 176,3 (4-C). IR: 714, (C=C), 1280, 1324, 1484 (C=C), 1596, 1620 (aromás

vázrezgés), 1636 (C=O). Anal.: C18H14O3(278,30): C, H.

Általános eljárás E- vagy Z-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (E- vagy Z-76) előállítására

0,102 g (0,403 mmol) 3-sztiril-4-kromon (E- vagy Z-63) acetonos vagy 1,4-dioxános (5

cm3) oldatához kevertetés közben 0°C-on hozzáadtunk 0,24 cm3 30%-os hidrogén-

peroxid-oldatot, majd 0,5 cm3 8%-os nátrium-hidroxid-oldatot. A reakció

előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követtük (toluol). Egy óra reakció után

100 cm3 vízre öntve sárgás-fehér, kristályos anyag vált ki, amelyet szűrtünk, mostunk,

majd szárítottunk.

E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (E-76a)

Oldószer: aceton. Sárgásfehér kristályok, 0,056 g (52%), Op: 130-134 °C. 1H-NMR:

5,54 (s, 1H, 2-H), 6,75 (d, J=16,2, 1H, β-H), 6,85 (d, J=16,2, 1H, α-H), 7,09 (d, J=8,6,

1H, 8-H), 7,19 (dd, J=7,2, 1H, 6-H), 7,29-7,37 (m, 3H, 3’-,4’-,5’-H), 7,46 (d, J=7,6, 2H,

2’-, 6’-H), 7,59 (dd, J=7,2, 1H, 7-H), 7,97 (d, J=8,6, 1H, 5-H). 13C-NMR: 62,3 (3-C),

83,6 (2-C), 117,5 (8-C), 117,9 (6-C), 120,1 (1’-C), 123,4 (4’-C), 126,9 (2’-, 6’-C), 127,6

104. oldal l


(α-C), 128,6 (β-C), 128,7 (3’-, 5’-C), 133,8 (5-C), 135,5 (4a-C), 136,0 (7-C), 155,1 (8a-

C), 188,3 (4-C). IR: 688, 762, 834, 960 (C=C), 1102 (epoxid), 1148, 1208, 1304 (C=C),

1330, 1450, 1584, 1604 (aromás vázrezgés), 1678 (C=O), 3034, 3060 (epoxid). Anal.:

C17H12O3 (264,28): C, H.

89,5µl Benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot (40%-os metanolos oldat) (Triton-B)

használva bázisként, szobahőmérsékleten végezve a reakciót 0,068 g (63%) sárgásfehér

kristályos terméket nyertünk, op: 127-132 °C.

E-2,3-epoxi-6-klór-3-sztirilkromán-4-on (E-76b)

Oldószer: aceton. Sárgásbarna kristályok, 0,061 g (51%), Op: 118-122 °C. 1H-NMR:

5,54 (s, 1H, 2-H), 6,75 (d, J=16,9, 1H, β-H), 6,82 (d, J=16,2, 1H, α-H), 7,06 (d, J=9,0,

1H, 8-H), 7,29-7,38 (m, 3H, 3’-, 4’-, 5’-H), 7,46 (d, J=7,2, 2H, 2’-, 6’-H), 7,53 (dd,

J=2,5 és 9,4, 1H, 7-H), 7,93 (d, J=2,9, 1H, 5-H). 13C-NMR: 62,1 (3-C), 83,6 (2-C),

116,9 (8-C), 119,6 (4’-C), 121,0 (1’-C), 127,0 (2’-, 6’-, α-C), 128,7 (3’-, 5’-, β-C), 129,0

(6-C), 134,2 (5-C), 135,3 (4a-C), 135,9 (7-C), 153,5 (8a-C), 187,3 (4-C). IR: 582, 686,

792, 968 (C=C), 1108 (epoxid), 1204, 1304 (C=C), 1472, 1608 (aromás vázrezgés),

1684 (C=O), 3058 (epoxid). Anal.: C17H11O3Cl (298,72): C, H.

E-2,3-epoxi-7-klór-3-sztirilkromán-4-on (E-76c)

Oldószer: 1,4-dioxán. Fehér kristályok, 0,073 g (61%), Op: 74-77 °C. 1H-NMR: 5,54

(s, 1H, 2-H), 6,75 (d, J=15,8, 1H, β-H), 6,82 (d, J=16,6, 1H, α-H), 7,13 (s, 1H, 8-H),

7,17 (dd, J=8,3, 1H, 6-H), 7,29-7,38 (m, 3H, 3’-, 4’-, 5’-H), 7,46 (d, J=7,2, 2H, 2’-, 6’-

H), 7,92 (d, J=8,6, 1H, 5-H). 13C-NMR: 62,1 (3-C), 83,7 (2-C), 117,0 (8-C), 118,1 (6-

C), 118,6 (1’-C), 124,2 (4’-C), 127,0 (2’-, 6’-, α-C), 128,7 (β-C), 128,8 (3’-, 5’-C), 134,2

(5-C), 135,3 (7-C), 142,1 (4a-C), 155,4 (8a-C), 187,3 (4-C). IR: 688, 798, 908, 980

(C=C), 1088, 1108 (epoxid), 1322 (C=C), 1604 (aromás vázrezgés), 1684 (C=O), 3060

(epoxid). Anal.: C17H11O3Cl (298,72): C, H.

_________________________________________________________________105. oldal


E-2,3-epoxi-6-metil-3-sztirilkromán-4-on (E-76d)

Oldószer: aceton. Sárga kristályok, 0,030 g (27%), Op: 93-96 °C. 1H-NMR: 2,36 (s,

3H, 6-CH3), 5,51 (s, 1H, 2-H), 6,75 (d, J=16,2, 1H, β-H), 6,85 (d, J=16,2, 1H, α-H),

6,99 (d, J=8,6, 1H, 8-H), 7,29-7,40 (m, 4H, 3’-,4’-,5’-,7-H), 7,47 (d, J=7,2, 2H, 2’-,6’-

H), 7,76 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR: 20,5 (6-CH3), 62,3 (3-C), 83,6 (2-C), 117,7 (8-C),

117,9 (4’-C), 119,7 (1’-C), 126,9 (2’-,6’-C), 127,2 (α-C), 128,6 (β-C), 128,7 (3’-,5’-C),

133,1 (6-C), 133,7 (5-C), 135,5 (4a-C), 137,1 (7-C), 153,2 (8a-C), 188,5 (4-C). IR: 588,

688, 800, 966 (C=C), 1104 (epoxid), 1156, 1278, 1296 (C=C), 1450, 1488, 1618

(aromás vázrezgés), 1678 (C=O), 3026, 3060 (epoxid). Anal.: C18H14O3 (278,30): C,

H.

E-6-bróm-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (E-76e)


(s, 1H, 2-H), 6,75 (d, J=16,2, 1H, β-H), 6,82 (d, J=16,2, 1H, α-H), 7,00 (d, J=8,6, 1H,

8-H), 7,29-7,38 (m, 3H, 3’-,4’-,5’-H), 7,46 (d, J=7,2, 2H, 2’-, 6’-H), 7,66 (dd, J=2,2 és

8,6, 1H, 7-H), 8,08 (d, J=1,8, 1H, 5-H). 13C-NMR: 62,2 (3-C), 83,6 (2-C), 116,2 (1’-C),

116,9 (8-C), 120,0 (4’-C), 121,5 (6-C), 127,0 (2’-, 6’-, α-C), 128,7 (3’-, 5’-C), 130,1 (β-

C), 134,2 (5-C), 135,3 (4a-C), 138,7 (7-C), 154,0 (8a-C), 187,1 (4-C). IR: 692, 792, 922,

968 (C=C), 1106 (epoxid), 1206, 1302 (C=C), 1470, 1602 (aromás vázrezgés), 1684

(C=O), 3056 (epoxid). Anal.: C17H11O3Br (343,17): C, H.

E-2,3-epoxi-6-metoxi-3-sztirilkromán-4-on (E-76f)


(s, 3H, MeO), 5,52 (d, J=2,9, 1H, 2-H), 6,75 (d, J=16,2, 1H, β-H), 6,86 (dd, J=2,5 és

15,8, 1H, α-H), 7,03 (dd, J=2,9 és 9,0, 1H, 8-H), 7,18 (dd, J=2,9 és 9,0, 1H, 7-H),

7,26-7,37 (m, 4H, 3’-,4’-,5’-,5-H), 7,47 (d, J=7,2, 2H, 2’-,6’-H). Anal.: C18H14O4

(294,30): C, H.

Z-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (Z-76a)

106. oldal l


Oldószer: 1,4-dioxán. Sárga olaj, 0,085 g (81%). 1H-NMR: 5,24 (s, 1H, 2-H), 5,99 (d,

J=11,9, 1H, α-H), 6,97 (d, J=11,9, 1H, β-H), 7,07 (d, J=8,3, 1H, 8-H), 7,17-7,30 (m,

6H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-,6-H), 7,60 (dt, J=1,4 és 8,3, 1H, 7-H), 8,02 (dd, J=1,4 és 7,6, 1H,

5-H). 13C-NMR: 61,1 (3-C), 82,8 (2-C), 118,0 (8-C), 119,5 (1’-C), 120,0 (α-C), 123,4 (6-

C), 127,7 (5-C), 128,3 (2’-, 6’-C), 128,4 (4’-C), 128,6 (3’-, 5’-C), 135,4 (4a-C), 136,2 (7-

C), 137,2 (β-C), 155,2 (8a-C), 188,1 (4-C). IR: 620, 758, 860, 974, 1028 (epoxid), 1082,

1184, 1262, 1392, 1478, 1494, 1584, 1608 (aromás vázrezgés), 1682 (C=O), 3028

(epoxid). Anal.: C17H12O3 (264,28): C, H.

Z-2,3-epoxi-6-metil-3-sztirilkromán-4-on (Z-76d)

Oldószer: 1,4-dioxán. Fehér kristályok, 0,082 g (69%), Op.: 107-111 °C. 1H-NMR:

2,38 (s, 3H, 6-Me), 5,21 (s, 1H, 2-H), 5,99 (d, J=11,9, 1H, α-H), 6,93-7,10 (t, J=11,9,

2H, 8-, β-H), 7,17-7,30 (m, 5H, 2’-,3’-,4’-,5’,6’-H), 7,41 (d, J=7,9, 1H, 7-H), 7,80 (s,

1H, 5-H). 13C-NMR: 20,5 (6-Me), 61,1 (3-C), 82,8 (2-C), 117,8 (8-C), 119,1 (1’-C),

120,1 (α-C), 127,3 (5-C), 128,2 (2’-, 6’-C), 128,3 (4’-C), 128,5 (3’-, 5’-C), 133,1 (6-C),

135,4 (4a-C), 137,0 (7-C), 137,2 (β-C), 153,3 (8a-C), 188,3 (4-C). IR: 694, 792, 824,

976, 1028 (epoxid), 1206, 1488, 1588, 1618 (aromás vázrezgés), 1680 (C=O), 3028

(epoxid). Anal.: C18H14O3 (278,30): C, H.

Z-2,3-epoxi-6-metil-3-[2-(4’-klórfenil)etenil]kromán-4-on (Z-76g)

Oldószer: 1,4-dioxán. Fehér kristályok, 0,029 g (78%), Op.: 98-101 °C. 1H-NMR: 2,36

(s, 3H, 6-Me), 5,24 (s, 1H, 2-H), 5,98 (d, J=11,9, 1H, α-H), 6,88 (d, J=11,9, 1H, β-H),

6,96 (d, J=8,3, 1H, 8-H), 7,10 (d, J=8,3, 2H, 2’-,6’-H), 7,24 (d, J=8,6, 2H, 3’-,5’-H),

7,40 (dd, J=1,8 és 8,3, 1H, 7-H), 7,78 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR: 20,5 (6-Me), 61,1 (3-C),

82,6 (2-C), 117,8 (8-C), 119,1 (1’-C), 120,8 (α-C), 127,3 (5-C), 128,7 (2’-, 6’-C), 129,5

(3’-, 5’-C), 133,2 (6-C), 133,9 (4’-C), 134,2 (4a-C), 135,8 (7-C), 137,4 (β-C), 153,2 (8a-

C), 188,1 (4-C). IR: 690, 792, 980, 1014 (epoxid), 1264, 1560, 1618 (aromás vázrezgés),

1648, 1680 (C=O), 3064 (epoxid). Anal.: C18H13O3Cl (312,75): C, H.

_________________________________________________________________107. oldal


Z-2,3-epoxi-3-[2-(4’-nitrofenil)etenil]kromán-4-on (Z-76h)

Oldószer: 1,4-dioxán. Sárga kristályok, 0,102 g (82%), Op.: 169-173°C. 1H-NMR: 5,31

(s, 1H, 2-H), 6,15 (d, J=11,9, 1H, α-H), 7,99 (d, J=11,9, 1H, β-H), 7,08 (d, J=8,6, 1H,

8-H), 7,23 (dd, J=7,2 és 8,6, 1H, 7-H), 7,37 (d, J=8,3, 2H, 2’-,6’-H), 7,62 (dd, J=7,2 és

t,6, 1H, 6-H), 7,98 (d, J=7,6, 1H, 5-H), 8,15 (d, J=8,6, 2H, 3’-,5’-H). 13C-NMR: 61,1

(3-C), 82,4 (2-C), 118,0 (8-C), 119,3 (1’-C), 123,6 (6-C), 123,7 (α-, 2’-, 6’-C), 127,7 (5-

C), 129,1 (3’-, 5’-C), 134,9 (7-C), 136,5 (β-C), 141,9 (4a-C), 147,3 (4’-C), 155,0 (8a-C),

187,5 (4-C). IR: 536,0, 558,0, 600,0 (aromás NO2), 682, 768, 784, 878, 970, 1014

(epoxid), 1184, 1264, 1346, 1492, 1518 (aromás NO2), 1582, 1608 (aromás vázrezgés),

1670 (C=O), 3054 (epoxid). Anal.: C17H11NO5 (309,27): C, H, N.

Általános eljárás cisz- és transz-3-(1,2-epoxi-2-feniletil)kromon (cisz- és transz rac-77) előállítására

0,186 g (0,749 mmol) E- vagy Z-3-sztirilkromon (E- vagy Z-63) 10 cm3 diklórmetánnal

készült oldatához kevertetés közben hozzáadtunk 4 ekvivalens (40 cm3, 0,078M)

DMD-oldatot. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követtük

(toluol:etil-acetát = 4:1, v/v). A reakció 2 óra elteltével teljesen lejátszódott. Az oldatot

bepároltuk, majd a keletkező szilárd anyagot hexánnal mostuk, szűrtük és szárítottuk.

Az így előállított anyagok a következők:

transz-3-(1,2-Epoxi-2-feniletil)kromon (transz rac-77a)

Sárgásfehér kristályok, 0,174 g (88%), Op: 107-113 °C. 1H-NMR: 3,83 (s, 1H, α-H),

4,16 (s, 1H, β-H), 7,25-7,48 (m, 7H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-,6-,8-H), 7,67 (dd, J=7,9, 1H, 7-

H), 7,93 (s, 1H, 2-H), 8,23 (d, J=7,9, 1H, 5-H). 13C-NMR: 56,1 (α-C), 62,4 (β-C),

118,2 (8-C), 121,1 (4a-C), 123,6 (3-C), 125,4 (6-C), 125,6 (4’-C), 125,7 (2’-, 6’-C), 128,5

(3’-,5’-,5-C), 133,8 (7-C), 136,3 (1’-C), 152,5 (2-C), 156,3 (8a-C), 176,9 (4-C). IR: 690,

774, 842, 876, 960 (C=C), 1098 (epoxid), 1168, 1264 (C=C), 1390, 1494, 1586, 1608

(aromás vázrezgés), 1632 (C=O), 1724, 3066 (epoxid). Anal.: C17H12O3 (264,28): C, H.

108. oldal l


transz-3-(1,2-Epoxi-2-feniletil)-6-klórkromon (transz rac-77b)


4,14 (s, 1H, β-H), 7,20-7,40 (m, 5H, 2’-, 3’-, 4’-, 5’-, 6’-H), 7,44 (d, J=9,0, 1H, 8-H),

7,63 (dd, J=2,2 és 8,6, 1H, 7-H), 7,94 (s, 1H, 2-H), 8,18 (d, J=2,2, 1H, 5-H). 13C-NMR:

55,9 (α-C), 62,5 (β-C), 120,0 (8-C), 121,3 (4a-C), 124,5 (3-C), 125,1 (4’-C), 125,8 (2’-,

6’-C), 128,5 (3’-, 5’-C), 128,6 (5-C), 131,4 (6-C), 134,1 (7-C), 136,1 (1’-C), 152,7 (2-C),

154,7 (8a-C), 175,7 (4-C). IR: 698, 774, 826, 882, 978 (C=C), 1070 (epoxid), 1172,

1260 (C=C), 1570, 1606 (aromás vázrezgés), 1650 (C=O), 3084 (epoxid). Anal.:

C17H11O3Cl (298,72): C, H.

transz-3-(1,2-Epoxi-2-feniletil)-7-klórkromon (transz rac-77c)


4,13 (s, 1H, β-H), 7,20-7,40 (m, 6H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-,5-H), 7,50 (s, 1H, 8-H), 7,91 (s,

1H, 2-H), 8,16 (d, J=8,6, 1H, 6-H). 13C-NMR: 55,9 (α-C), 62,5 (β-C), 118,3 (8-C),

121,7 (4a-C), 122,2 (3-C), 125,8 (2’-, 6’-C), 126,3 (4’-C), 127,1 (6-C), 128,5 (3’-, 5’-C),

128,6 (5-C), 136,1 (1’-C), 140,0 (7-C), 152,5 (2-C), 156,5 (8a-C), 176,1 (4-C). IR: 690,

790, 896, 934, 1074 (epoxid), 1248 (C=C), 1390 1560, 1608 (aromás vázrezgés), 1654

(C=O), 3076 (epoxid). Anal.: C17H11O3Cl (298,72): C, H.

transz-3-(1,2-Epoxi-2-feniletil)-6-metilkromon (transz rac-77d)

Sárgásfehér kristályok, 0,115 g (55%), Op: 130-131 °C. 1H-NMR: 2,45 (s, 3H, 6-Me),

3,82 (d, J=2,1, 1H, α-H), 4,15 (d, J=2,1, 1H, β-H), 7,30-7,40 (m, 6H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-

,8-H), 7,50 (dd, J=1,4 és 8,3, 1H, 7-H), 7,91 (s, 1H, 2-H), 8,00 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR:

20,9 (6-Me), 56,2 (α-C), 62,4 (β-C), 117,9 (8-C), 120,9 (4a-C), 123,3 (3-C), 124,9 (5-C),

125,7 (2’-,4’-,6’-C), 128,5 (3’-,5’-C), 135,1 (7-C), 135,4 (6-C), 136,9 (1’-C), 152,4 (2-C),

154,6 (8a-C), 176,9 (4-C). IR: 782, 888, 978 (C=C), 1070 (epoxid), 1264 (C=C), 1446,

1576, 1616 (aromás vázrezgés), 1650 (C=O), 3072 (epoxid). Anal.: C18H14O3 (278,30):

C, H.

_________________________________________________________________109. oldal


transz-6-Bróm-3-(1,2-epoxi-2-feniletil)kromon (transz rac-77e)

Sárgásfehér kristályok, 0,245 g (95%), Op: 154-156 °C. 1H-NMR: 3,82 (d, J=1,8, 1H,

α-H), 4,16 (s, 1H, β-H), 7,20-7,40 (m, 6H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-,8-H), 7,76 (dd, J=2,7 és 9,0,

1H, 7-H), 7,93 (s, 1H, 2-H), 8,34 (d, J=2,4, 1H, 5-H). 13C-NMR: 55,9 (α-C), 62,5 (β-

C), 118,9 (6-C), 120,0 (8-C), 121,5 (4a-C), 124,9 (3-C), 125,8 (2’-, 6’-C), 128,3 (4’-C),

128,5 (3’-,5’-C), 128,6 (5-C), 136,1 (1’-C), 136,8 (7-C), 152,6 (2-C), 155,1 (8a-C), 175,5

(4-C). IR: 696, 878, 974 (C=C), 1072 (epoxid), 1260 (C=C), 1374, 1564, 1604 (aromás

vázrezgés), 1648 (C=O), 3062 (epoxid). Anal.: C17H11O3Br (343,17): C, H.

transz-3-(1,2-Epoxi-2-feniletil)-6-metoxikromon (transz rac-77f)


α-H), 3,90 (s, 3H, 6-OMe), 4,16 (s, 1H, β-H), 7,28 (dd, J=2,9 és 9,0, 1H, 7-H), 7,32-

7,40 (m, 5H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-H), 7,43 (d, J=9,4, 1H, 8-H), 7,58 (d, J=2,9, 1H, 5-H),

7,93 (s, 1H, 2-H). Anal.: C18H14O4 (294,30): C, H.

cisz-3-(1,2-Epoxi-2-feniletil)kromon (cisz rac-77a)


α-H), 4,51 (d, J=4,2, 1H, β-H), 7,18-7,40 (m, 7H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-,6-,8-H), 7,60 (t,

J=7,2, 1H, 7-H), 7,73 (s, 1H, 2-H), 8,13 (d, J=7,9, 1H, 5-H). 13C-NMR: 54,0 (α-C),

59,5 (β-C), 118,1 (8-C), 118,2 (4a-C), 123,3 (3-C), 125,2 (6-C), 125,5 (4’-C), 126,6 (2’-,

6’-C), 127,8 (5-C), 128,0 (3’-,5’-C), 133,6 (7-C), 133,7 (1’-C), 153,4 (2-C), 156,2 (8a-C),

176,8 (4-C). IR: 760, 898, 962 (C=C), 1074 (epoxid), 1196, 1266 (C=C), 1574, 1612

(aromás vázrezgés), 1654 (C=O), 3060 (epoxid). Anal.: C17H12O3 (264,28): C, H.

cisz-3-(1,2-Epoxi-2-feniletil)-6-metilkromon (cisz rac-77d)

Fehér kristályok, 0,099 g (71%), Op: 146-147 °C. 1H-NMR: 2,40 (s, 3H, 6-Me), 4,43 (s,

1H, α-H), 4,51 (s, 1H, β-H), 7,10-7,30 (m, 6H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-,8-H), 7,40 (d, J= 8,3,

1H, 7-H), 7,70 (s, 1H, 2-H), 7,90 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR: 20,8 (6-Me), 54,0 (α-C), 59,5

(β-C), 117,9 (8-C), 118,0 (4a-C), 123,0 (3-C), 124,7 (5-C), 126,7 (2’-, 6’-C), 127,7 (4’-C),

110. oldal l


128,0 (3’-,5’-C), 133,8 (6-C), 134,9 (7-C), 135,2 (1’-C), 153,4 (2-C), 154,5 (8a-C), 176,9

(4-C). IR: 788, 884, 970 (C=C), 1074 (epoxid), 1266 (C=C), 1578, 1616 (aromás

vázrezgés), 1648 (C=O), 3030 (epoxid). Anal.: C18H14O3 (278,30): C, H.

cisz-3-[1,2-Epoxi-2-(4’-klórfenil)etil]-6-metil-4-kromon (cisz rac-77g)

Fehér kristályok, 0,075 g (96%), Op: 144-148 °C. 1H-NMR: 2,41 (s, 3H, 6-Me), 4,40

(dd, J=1,1 és 4,3, 1H, α-H), 4,46 (d, J=4,3, 1H, β-H), 7,20 (s, 4H, 2’-,3’-,5’-,6’-H), 7,27

(d, J=8,5, 1H, 8-H), 7,41 (dd, J=2,2 és 8,6, 1H, 7-H), 7,70 (d, J=0,7, 1H, 2-H), 7,90 (s,

1H, 5-H). 13C-NMR: 20,7 (6-Me), 54,1 (α-C), 58,7 (β-C), 117,9 (8-C), 118,0 (4a-C),

123,1 (3-C), 124,9 (5-C), 128,1 (2’-,6’-C), 128,4 (3’-, 5’-C), 132,6 (6-C), 133,8 (7-C),

135,2 (1’-C), 135,5 (4’-C), 153,6 (2-C), 154,8 (8a-C), 177,2 (4-C). IR: 787, 958 (C=C),

1087 (epoxid), 1232 (C=C), 1576, 1619 (aromás vázrezgés), 1650 (C=O), 3106. Anal.:

C18H13O3Cl (312,75): C, H.

cisz-3-[1,2-Epoxi-2-(4’-nitrofenil)etil]kromon (cisz rac-77h)

Csontszínű kristályok, 0,142 g (93%), Op: 184-188°C. 1H-NMR: 4,47 (d, J=4,0, 1H, α-

H), 4,57 (d, J=4,0, 1H, β-H), 7,35-7,39 (m, 2H, 6-, 8-H), 7,47 (d, J=8,3, 2H, 2’-, 6’-H),

7,63 (t, J=7,6, 1H, 7-H), 7,80 (d, J=0,7, 1H, 2-H), 8,10 (d, J=8,3, 3H, 3’-, 5’-, 5-H). 13C-NMR: 54,5 (α-C), 58,4 (β-C), 117,7 (4a-C), 118,2 (8-C), 123,2 (3-C), 123,3 (2’-, 6’-

C), 125,4 (6-C), 125,5 (5-C), 127,5 (3’-, 5’-C), 134,0 (7-C), 141,2 (1’-C), 147,6 (4’-C),

153,5 (2-C), 156,2 (8a-C), 176,5 (4-C). IR: 876, 954 (C=C), 1106 (epoxid), 1220 (C=C),

1576, 1610 (aromás vázrezgés), 1646 (C=O), 3102. Anal.: C17H11NO5 (309,27): C, H,

N.

cisz-3-[1,2-Epoxi-2-(4’-etoxifenil)etil]kromon (cisz rac-77i)

Drapp színű kristályok, 167mg (92%), Op: 135-143°C. 1H-NMR: 1,35 (t, J=6,8, 3H,

OCH2CH3), 3,94 (q, J=7,2, 2H, OCH2CH3), 4,39 (d, J=4,0, 1H, α-H), 4,46 (d, J=4,0,

1H, β-H), 6,75 (d, J=8,3, 2H, 3’-, 5’-H), 7,18 (d, J=8,3, 2H, 2’-, 6’-H), 7,34-7,38 (m,

2H, 6-, 8-H), 7,62 (t, J=7,6, 1H, 7-H), 7,71 (s, 1H, 2-H), 8,15 (d, J=7,9, 1H, 5-H). 13C-

_________________________________________________________________111. oldal


NMR: 14,7 (OCH2CH3), 54,0 (α-C), 59,3 (β-C), 63,3 (OCH2CH3), 114,1 (2’-, 6’-C),

118,1 (8-C), 118,3 (4a-C), 123,4 (3-C), 125,2 (6-C), 125,5 (5-C), 125,6 (1’-C), 127,8 (3’-,

5’-C), 133,6 (7-C), 153,5 (2-C), 156,2 (8a-C), 158,5 (4’-C), 176,9 (4-C). IR: 756, 898,

948 (C=C), 1108 (epoxid), 1218 (C=C), 1466, 1576, 1610 (aromás vázrezgés), 1646

(C=O), 3074. Anal.: C19H16O4 (308,33): C, H.

Általános eljárás királis, nem-racém E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a) előállítására

0,100 g (0,403 mmol) 3-sztirilkromon (E-63a) 1,4-dioxános oldatához kevertetés

közben hozzáadtunk 0,60 cm3 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot, 25 mol% katalizátort

(PTC-2-6) majd 0,1 cm3 8%-os nátrium-hidroxid-oldatot. A reakció előrehaladását

vékonyréteg-kromatográfiásan követtük (toluol). A vörösesbarna oldat 20 perc reakció

után zavarosodott, majd szilárd anyag kiválás volt tapasztalható, amelyet kiszűrtünk,

mostunk, majd szárítottunk. Az anyalúgból további anyagkiválás tapasztalható a vizes

mosás során. A két kiválást külön vizsgáltuk. A termékek szerkezetét és a

termékarányokat 1H-NMR-el, az ee%-ot pedig CSP-HPLC-vel (Chiralcel OD,

hexán:2-propanol=95:5, v=1ml/perc, DAD) határoztuk meg.

0,051 g 4-Nitrobenzilkinkonínium-bromiddal (PTC-2) végezve a reakciót:

Kiválás a reakcióelegyből:

E-2,3-epoxi-3-sztiril-kromán-4-on (76a), sárgásfehér kristályok, 0,035 g. ee%=0,6

E-3-sztirilkromon (E-63a) is van a termékben, amelynek mennyisége az NMR kimutatási

határ alatt van, csak a HPLC mérés során észlelhető a jelenléte, ami annak

tulajdonítható, hogy az adott hullámhosszon a sztirilkromon UV aktivitása több

nagyságrenddel nagyobb, mint az epoxidé.

Kiválás az anyalúgból:

E-2,3-epoxi-3-sztiril-kromán-4-on (76a), sárgásfehér kristályok, 0,033 g (összesen: 64%).

ee%=46.

76a összhozam=64%

112. oldal l


0,055 g 4-Brómbenzil-kinkoníniumbromiddal (PTC-3) végezve a reakciót:

Kiválás a reakcióelegyből: Sárgásfehér kristályok, 0,025 g. Termékarány (1H-NMR):

76a:E-63a=84:16

E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a) HPLC: ee%=0,9

Kiválás az anyalúgból: sárgásfehér kristályok, 0,039 g. Termékarány (1H-NMR): 76a:E-

63a=88:12

E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a) HPLC: ee%=25

76a összhozam=52%

0,058 g 4-(4-Brómbenzil)-kinidíniumbromiddal (PTC-4) végezve a reakciót:

Kiválás a reakcióelegyből: E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a), sárgásfehér kristályok,

0,039 g. ee%=0,9

Kiválás az anyalúgból: E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a), sárgásfehér kristályok,

0,028 g (összesen: 63%). ee%=33

E-3-sztirilkromon (E-63a) 1H-NMR kimutatási küszöb alatt, HPLC mérés során

detektálható.

0,047 g 4-(1-Naftilmetil)-kinkoníniumkloriddal (PTC-5) végezve a reakciót:

Kiválás a reakcióelegyből: sárgásfehér kristályok, 0,028 g. Termékarány (1H-NMR):

76a:E-63a=89:11



63a=97:3

E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a) HPLC: ee%=0,2

76a összhozam=59%

0,050 g 4-(1-Naftilmetil)-kinudíniumkloriddal (PTC-6) végezve a reakciót:

_________________________________________________________________113. oldal


Kiválás a reakcióelegyből:

E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a), sárgásfehér kristályok, 0,033 g. ee%=0,6


63a=>95:<5


Általános eljárás 81a-d enolacetátok szintézisére

A megfelelő 79a-d keton (27,000 mmol) 16 cm3 (0,145 mmol) 2-acetoxi-propénnel

(80) készült oldatához 0,400 g (4,162 mmol) metánszulfonsavat adtunk nitrogén

atmoszféra alatt. Az elegyet 24 órán át kevertettük reflux hőmérsékleten, majd

hagytuk, hogy szobahőmérsékletre lehűljön. Ezután toluollal kihígítottuk (200 cm3) és

telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (20 cm3) mostuk. A szerves fázist

magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A

nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (toluol:etil-acetát=4:1, v/v).

1-Acetoxiindén (81a). Fehér kristály, 3,283 g (62%). Op: 40-41°C (irodalmi [125] op: 45-

46 °C). 1H-NMR: 2,40 (s, 3H, AcO), 3,40 (dd, J=0,6 és 2,3, 2H, 3-H), 6,40 (t, J=3,3,

1H, 2-H), 7,30 (m, 3H, 4-, 6-, 7-H) 7,50 (dd, J=0,7 és 1,5, 1H, 5-H).

4-Acetoxi-2H-1-kromén (81c). Sárga kristály, 4,311 g (74%). Op: 49,5-50,5 °C (irodalmi

[151] fp: 150-152 °C/1,733 kPa), 1H-NMR: 2,30 (s, 3H, AcO), 5,00 (d, J=3,9, 1H, 3-

H), 5,60 (t, J=3,9, 1H, 2-H), 6,90-7,10 (m, 4H, Ar-H).

4-Acetoxi-2-fenil-2H-1-kromén (81d). Sárga kristály, 3,523 g (49%). Op: 52-54 °C

(irodalmi [125] adat: olaj). 1H-NMR: 2,30 (s, 3H, AcO), 5,60 (d, J=3,5, 1H, 2-H), 6,10

(d, J=3,6, 1H, 3-H), 6,80 (d, J=8,4, 1H, 8-H), 6,90 (t, J=7,5, 1H, 6-H), 7,10 (d, J=6,2,

1H, 5-H), 7,20 (t, J=7,9, 1H, 7-H), 7,30-7,60 (m, 5H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-H).

114. oldal l


1-Acetoxi-3,4-dihidronaftalin (81b)

Egy Vigreux kolonnával ellátott háromnyakú lombikban α-tetralon (79b) (13,885 g,

95,000 mmol) 22 cm3 2-acetoxipropénnel (80) készült oldatához 0,2 ekvivalens

metánszulfonsavat adtunk nitrogén atmoszféra alatt. Az elegyet 23 órán át kevertettük

nitrogén atmoszféra alatt. A reakcióelegy hőmérsékletét úgy állítottuk be, hogy a

fejhőmérséklet 60°C-nál alacsonyabb maradjon. A reakcióban képződő aceton

kidesztillálásával kapott reakcióelegyet hexán (100 cm3) és telített nátrium-

hidrogénkarbonát oldat (150 cm3) elegyéhez adtuk, majd 15 percig kevertettük. Barna

kristályos anyag képződött, amelyet kevés diklór-metánban (10 cm3) oldottunk, majd

szilikagél és magnézium-szulfát (1:1) keverékén átszűrtük. Az oldószert vákuumban

távolítottuk el. A visszamaradó olajos nyersterméket hexánon állni hagytuk, minek

következtében világosbarna, kristályos vegyület képződött, 13,624 g (76%). Op: 54-56

°C (irodalmi [125] op: 54-56 °C). 1H-NMR: 2,20 (s, 3H, AcO), 2,40 (dt, J=7,1, 4,9 és

1,3, 2H, 3-H), 2,80 (t, J=7,7, 2H, 4-H), 5,70 (t, J=4,7, 1H, 2-H), 7,20 (m, 4H, Ar-H).

1-Acetoxi-1,2-epoxitetralin előállítása (82b)

0,380 g (2,020 mmol) 1-acetoxi-3,4-dihidronaftalint (81b) és izzított kálium-karbonát

(1 g) elegyéhez 83 cm3, 0,049 M DMD acetonos oldatát adtuk, majd a reakcióelegyet -

20°C-ra lehűtöttük, és ott tartottuk 2 órán keresztül. Az oldószert hideg vízfürdőn

vákuumban eltávolítottuk, és a nyersterméket átkristályosítottuk hexánból. Fehér,

kristályos anyag, 0,667 g (58%). Op: 95-99°C. 1H-NMR: 2,00-2,10 (m, 1H, 4-H), 2,30

(s, 3H, AcO), 2,32-2,40 (m, 1H, 4-H), 2,60-2,80 (m, 2H, 3-H), 3,90 (d, J=2,7, 1H, 2-

H), 7,10-7,53 (m, 4H, Ar-H). 13C-NMR: 20,8 (Ac), 21,5 (3-C), 24,9 (4-C), 62 (2-C),

79,8 (1-C), 125,1, 126,3, 128,5, 128,9 (5-,6-,7-,8-C), 130,9 (4a-C), 136,0 (8a-C), 169

(C=O). IR: 3474, 2908, 1746 (C=O), 1426, 1376, 1216 (C-O-C), 1202, 1180, 1064 (C-

O-C), 974, 760. Anal: C12H12O2 (188,22): C (76,34%), H (6,10%), számított: C

(76,57%), H (6,43%).

Általános eljárás 1-acetoxi-3,4-dihidronaftalin (81b) enantioszelektív oxidálására

_________________________________________________________________115. oldal


Az 1-acetoxi-3,4-dihidronaftalin (81b) (0,779 g, 4,139 mmol) acetonos (10 cm3)

oldatához 0,271 g (0,427 mmol) R,R-(-) vagy S,S-(+)-N,N’-bisz(3,5-di-terc-butil-

szalicilidén)-1,2-ciklohexándiamino-mangán(III)-kloridot (27) (Jacobsen katalizátort),

majd 164 cm3 (0,051 M) DMD oldatot adtunk. Az így kapott reakcióelegyet

szobahőmérsékleten 10 percig kevertettük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-

kromatográfiásan követtük (toluol:etil-acetát=4:1, v/v). Ezután az oldatot bepároltuk,

majd az olajos maradékot nedvesített szilikagélen (hexán:etil-acetát=1:1, v/v) gyorsan

átszűrtük a katalizátor eltávolítása céljából. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A

nyersterméket hexánnal mostuk, szárítottuk, aminek eredményeként fehér kristályos 1-

acetoxi-1,2-epoxitetralin (82b) képződött. A reakció további részletei a saját

vizsgálatok között, a 6.4.3. fejezetben található.

Általános eljárás 1-acetoxi-1,2-epoxitetralinból (82b) szilikagél hatására képződő 2-hidroxi-

(67b) és 2-acetoxitetralon (66b) előállítására

0,275 g (1,461 mmol) Racém (82b) epoxidot és 1,5 g szilikagélt 25 cm3

diklórmetánban, szobahőmérsékleten, 17 órán át kevertettünk. A reakció

előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követtük (hexán:etil-acetát=1:1, v/v). A

szilikagél kiszűrését követően az oldatot bepároltuk, és az így kapott keveréket (mely 1H-NMR alapján 48% 67b alkoholt és 52% 66b acetátot tartalmazott)

oszlopkromatográfiásan (toluol:etil-acetát 4:1, v/v) szétválasztottuk, így 0,077 g (35%)

67b 2-hidroxitetralont és 0,109 g (40%) 66b 2-acetoxitetralont izoláltunk.

2-Hidroxitetralon (67b) világos sárga olaj, (irodalmi [126] op: 36-37 °C). 1H-NMR: 2,08-

2,16 (m, 1H, 3-H), 2,60-2,66 (m, 2H, 3-H), 3,10-3,18 (m, 2H, 4-H), 3,80 (s, 1H, OH),

4,40 (dd, J=5,4 és 13,5, 1H, 2-H), 7,36-7,45 (m, 2H, 5-, 7-H), 7,50 (dt, J=1,5 és 9,0,

2H, 6-H), 8,11 (dd, J=1,5 és 7,7, 1H, 8-H).

2-Acetoxitetralon (66b) fehér kristályok. Op: 66,5-68 °C (irodalmi [154] op: 58-59 °C). 1H-NMR: 2,20 (s, 3H, OAc), 2,48-2,52 (m, 2H, 3-H), 3,18-3,28 (m, 2H, 4-H), 5,65 (dd,

J=5,7 és 13,0, 1H, 2-H), 7,36-7,45 (m, 2H, 5-, 7-H), 7,51 (dt, J=1,5 és 7,5, 1H, 6-H),

8,13 (dd, J=1,5 és 8,0, 1H, 8-H).

116. oldal l


Az R,R-(-) vagy S,S-(+) Jacobsen katalizátor (27) jelenlétében előállított epoxidot

ugyanilyen reakciókörülmények között átalakítottuk. A kísérletek eredményeit az 1.

táblázat tartalmazza.

Nem tapasztaltunk reakciót abban az esetben, ha 66b 2-acetoxitetralont ugyanilyen

reakciókörülmények között 50 órán át reagáltattuk.

1-Acetoxi-1,2-epoxitetralin (82b) savkatalizált gyűrűnyitása

Az 1-acetoxi-1,2-epoxitetralin (82b) (0,211 g, 1,033 mmol) metanolos (15 cm3)

oldatához trifluorecetsavat (0,209 g, 1,833 mmol) adtunk. Ezt a keveréket 10 percig

kevertettük. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan követtük

(toluol:etil-acetát 4:1, v/v). Az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A képződő

termékek arányát 1H-NMR spektroszkópiásan határozzuk meg (9% 66b 2-

acetoxitetralon és 91% 67b 2-hidroxitetralon). A keveréket oszlopkromatográfiásan

szétválasztottuk (toluol:etil-acetát=4:1, v/v), 0,143 g (85%) 2-hidroxitetralont (67b) és

0,019 g (9%) 2-acetoxitetralont (66b) izoláltunk.

1-Acetoxi-1,2-epoxitetralin (82b) báziskatalizált gyűrűnyitása

Az 1-acetoxi-1,2-epoxitetralin (82b) (0,240 g, 1,175 mmol) metanolos (15 cm3)

oldatához kálium-karbonátot (1,000 g, 7,236 mmol) adtunk nitrogén atmoszféra alatt.

Az elegyet 10 percig kevertettük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-

kromatográfiásan követjük (toluol:etil-acetát=4:1, v/v). A bázis kiszűrését követően az

oldószert vákuumban eltávolítottuk, majd a képződő nyersterméket

oszlopkromatográfiásan (toluol:etil-acetát=4:1, v/v) tisztítottuk. Ezzel a módszerrel

0,164 g (86%) 2-hidroxitetralont (67b) állítottunk elő.

Általános eljárás racém 67a-d α-hidroxi-ketonok és 66a-d α-acetoxi-ketonok előállítására

Az 1-acetoxi-3,4-dihidronaftalinhoz (81b) (0,287 g, 1,523 mmol) hozzáadtunk 45 cm3

0,069 M DMD oldatot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük. Amikor a

_________________________________________________________________117. oldal


reakció teljes volt (vékonyrétegkromatográfia: toluol:etil-acetát=4:1, v/v), az oldatot

bepároltuk, majd a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (toluol:etil-

acetát=4:1, v/v). Ennek eredményeként 0,141 g (57%) 2-hidroxitetralont (67b) és

0,123 g (40%) 2-acetoxitetralont (66b) izoláltunk.

A 81a enolacetát analóg módon történő reakciója során 2-hidroxiindanon (67a, 31%)

és 2-acetoxiindanon (66a, 48%) képződött.

2-Hidroxiindanon(67a). Sárga olaj, 0,091 g (31%) (irodalmi [120] op: 34-36 °C). 1H-

NMR: 3,10 (dd, J=5,1 és 16,5, 1H, 3-H), 3,30 (m, 1H, OH), 3,60 (dd, J=8,0 és 16,5,

1H, 3-H), 4,60 (dd, J=5,1 és 8,0, 1H, 2-H), 7,38-7,42 (m, 2H, 4-, 6-H), 7,70 (m, 1H, 5-

H), 7,80 (d, J=7,7, 1H, 7-H).

2-Acetoxiindanon (66a). Fehér kristály, 0,187 g (48%). Op: 68-70 °C (irodalmi [120] fp:

124-128 °C/13 Pa). 1H-NMR: 2,20 (s, 3H, OAc), 3,10 (dd, J=5,0 és 17,1, 1H, 3-H),

3,70 (dd, J=8,0 és 17,1, 1H, 3-H), 5,45 (dd, J=5,0 és 8,0, 1H, 2-H), 7,45 (m, 2H, 5-,7-

H), 7,65, (m, 1H, 6-H), 7,85 (d, J=7,5, 1H, 4-H).

A 81c enolacetát analóg módon történő reakciója során 3-hidroxikromán-4-on (67c)

(0,048 g, 15%) és 3-acetoxikromán-4-on (66c) (0,140 g, 34%) képződött.

Ha a reakciót 1,000 g (7,236 mmol) kálium-karbonát jelenlétében végeztük 2,8

ekvivalens DMD oldat jelenlétében, akkor 22% 67c alkohol és 36% 66c acetát

képződött.

3-Hidroxikromán-4-on (67c). Sárga kristály. Op: 51-55 °C (irodalmi [167] op: 58-59 °C). 1H-NMR: 3,10 (s, 1H, OH), 4,18-4,26 (m, 1H, 2-H), 4,66-4,75 (m, 2H, 2-, 3-H), 7,06-

7,16 (m, 2H, 5-, 7-H), 7,50 (dt, J=1,8 és 7,2, 1H, 6-H), 7,91 (dd, J=1,8 és 7,9, 1H, 8-

H).

3-Acetoxikromán-4-on (66c). Sárga kristály. Op: 66-68 °C (irodalmi [168] op: 74 °C). 1H-

NMR: 2,30 (s, 3H, OAc), 4,42 (t, J=11,3, 1H, 2-H), 4,61 (dd, J=11,3, 1H, 2-H), 5,64

118. oldal l


(dd, J=5,6 és 11,4, 1H, 3-H), 7,11-7,19 (m, 2H, 5-,7-H), 7,62 (dd, J=7,3, 1H, 6-H), 7,90

(dd, J=1,7 és 7,8, 1H, 8-H). 13C-NMR: 20,5 (Ac), 38,3 (2-C), 69,4 (3-C), 117,8 (8-C),

119,8 (4a-C), 122,1 (6-C), 127,6 (5-C), 136,4 (7-C), 161,3 (8a-C), 169,5 (Ac), 188,0 (4-

C).

transz-3-Hidroxiflavanon (transz-67d) és transz-3-acetoxiflavanon (transz-66d) előállítása

0,827 g (4,106 mmol) 4-acetoxi-2-fenil-2H-1-kromén (81d) acetonos (10 cm3)

oldatához kálium-karbonátot (1,013 g, 7,329 mmol) adtunk, majd DMD acetonos (180

cm3, 0,069 M) oldatát, és a reakcióelegyet -20 °C-on tartottuk 2 órán át. Az oldószert

hideg vízfürdőn vákuumban eltávolítottuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan

tisztítottuk (toluol:etil-acetát 4:1,=v/v), aminek eredményeként 0,251 g (40%) 67d

alkohol, 0,140 g (25%) 66d acetát és 0,066 g (10%) 70 flavon képződött.

transz-3-Hidroxiflavanon (transz-67d). Fehér kristályok. Op: 182-185 °C (irodalmi [169]

op: 183-184 °C). 1H-NMR: 3,70 (s, 1H, OH), 4,72 (d, J=12,2, 1H, 2-H), 5,21 (d,

J=12,2, 1H, 3-H), 7,10 (d, J=7.5, 1H, 6-H), 7.30-7.70 (m, 7H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-,7-, 8-H),

8,00 (d, J=7,5, 1H, 5-H).

transz-3-Acetoxiflavanon (transz-66d). Fehér kristályok. Op: 92-95 °C (irodalmi [170] op:

96-97 °C). Az 1H-NMR spektrum megegyezett az irodalomban közölt adatokkal [170].

Flavon (70). Fehér kristályok. Op: 93-96 °C (irodalmi [171] op: 97 °C).

Általános eljárás 81c és 81d enolacetátok enantioszelektív oxidációjára

A 81c enolacetát (0,687 g, 3,665 mmol) acetonos (10 cm3) oldatához R,R-(-)-Jacobsen

katalizátort (R,R-27) (0,240 g, 0,378 mmol), imidazolt (0,100 g, 1,469 mmol), mint

axiális ligandumot és DMD oldatot (180 cm3, 0,058 M) adtunk. A reakcióelegyet 6

órán át kevertettük szobahőmérsékleten. A reakció előrehaladását vékonyréteg-

kromatográfiásan követtük (toluol:etil-acetát=4:1, v/v). Az oldatot bepároltuk és az

olajos maradék komponenseit oszlopkromatográfiásan elválasztottuk (hexán:etil-

_________________________________________________________________119. oldal


acetát=4:1, v/v). Az oldószert vákuumban eltávolítottuk. További részletek a 2. és 3.

táblázatban.

Általános eljárás szubsztituált 2'-aminokalkonok (87) előállítására

2,1 cm3 (16,54 mmol) 85 2'-amino-acetofenont és 16,54 mmol szubsztituált

benzaldehidet feloldottunk 10 cm3 metanolban, és hozzáadtunk 1,5 cm3 50%-os

nátrium-hidroxidot, és szobahőmérsékleten állni hagytuk. 24 óra múlva az elegyet 1:1

sósavoldattal megsavanyítottuk, és 3x30 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves

fázist vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, az oldószert vákuumban

eltávolítottuk. A narancsvörös olajos anyagot metanolból átkristályosítottuk.

2’-Aminokalkon (87a):

Narancsvörös, lassan kristályosodó olaj, (91%). Op: 70-71 °C (irodalmi [160] op: 71-72

°C), 1H-NMR: 4,21-6,42 (bs, 2H, NH2), 6,69-6,76 (m, 2H, 3’-,5’-H), 7,25-7,89 (m, 9H,

Ar). 13C-NMR: 115,9 (3-C), 117,4 (2-C), 123,2 (3’-C), 128,3 (6-,8-,5’-C), 129,0 (5-,9-C),

130,1 (7-C), 134,4 (6’-C), 135,4 (4-C), 143,0 (4’-C), 151,1 (2’-C), 191,7 (1-C),. IR: 1641

(C=O), 3243 (NH2).

2'-Amino-4-dimetilamino-kalkon (87c):

Narancsvörös kristályok, (42%). Op: 109-113 °C. Anal.: C16H15NO (237,30): C, H, N.

2’-Amino-4-klór-kalkon (87d):

Citromsárga kristályok, (70%). Op: 88-89 °C, 1H-NMR: 6,33 (bs, 2H, NH2), 6,67-6,62

(m, 2H, 3',5'-H), 7,23 (td, J=1,4 és 7,4, 1H, 5’-H), 7,30 (d, J=8,4, 2H, 2',6'-H), 7,44-

7,65 (m, 5H, Ar), 7,79 (d, J=8,4, 1H, 6-H). 13C-NMR: 115,7 (3-C), 117,3 (2-C), 118,8

(1-C), 123,5 (3'-C), 129,0 (5-,9-C), 129,5 (6-,8-C), 131,0 (5-C), 133,7 (4-C), 134,5 (6'-C),

135,7 (7-C), 141,3 (4'-C), 151,1 (2’-C), 191,0 (1-C). IR: 1644 (C=O), 3262 (NH2).

Anal.: C15H12NOCl (257,71): C, H, N.

120. oldal l


2’-Amino-4-ciano-kalkon (87e):

Vörös kristályok, (83 %). Op: 110-112 °C, 1H-NMR: 6,45 (bs, 2H, NH2), 6,64-6,72

(m, 2H, 3',5'-H), 7,27(dd, J=1,8 és 7,0, 1H, 5’-H), 7,58-7,67 (m, 5H, Ar), 7,81 (d,

J=8,1, 1H, 6-H). 13C-NMR: 112,7 (CN), 115,7 (3-C), 117,3 (2-C), 118,5 (4-C), 126,2

(3'-C), 128,4 (5-, 9-C), 130,9 (5'-C), 132,4 (6-,8-C), 134,6 (6'-C), 140,0 (4'-C), 151,3 (2'-

C), 190,5 (1-C). IR: 1644 (C=O), 2224 (CN), 3329 (NH2), 3458. Anal.: C15H12N2O

(248,30): C, H, N.

2’-Amino-4-nitro-kalkon (87f):

Barna kristályok, (94%). Op: 136-138 °C (irodalmi [172] op: 150 °C). 1H-NMR: 6,16

(bs, 2H, NH2), 6,60-6,75 (m, 2H, CH=CH), 7,23-7,35 (m, 1H, 5’-H), 7,67-7,86 (m,

5H, Ar), 8,24 (d, J=9,1, 1H, 6’-H). 13C-NMR: 112,8 (1'-C), 115,8 (3-C), 117,4 (2-C),

118,5 (4-C), 124,0 (4'-C), 126,2 (3'-C), 128,4 (5-, 9-C), 130,9 (5'-C), 132,5 (6-,8-C),

134,7 (6'-C), 139,5 (7-C), 140,0 (4'-C), 151,3 (2'-C), 190,5 (1-C),. IR: 1339 (NO2), 1512,

1645 (C=O), 3333 (NH2), 3456.

2'-Amino-4-metil-kalkon (87g):

Narancsvörös kristályok, (68%). Op: 91-92 °C, 1H-NMR: 2,38 (s, 3H, Me), 6,31 (bs,

2H, NH2), 6,66-6,71 (m, 2H, 3'-,5'-H), 7,18-7,88 (m, 8H, Ar). 13C-NMR: 21,6 (CH3),

116,0 (3-C), 117,4 (2-C), 122,3 (3'-C), 128,4 (6-,8-C), 129,8 (5-,9-C), 131,1 (6'-C), 132,5

(7-C), 132,7 (4-C), 134,3 (6'-C), 140,7 (2'-C), 143,2 (4'-C), 195,0 (1-C). Anal.:

C16H15NO (237,30): C, H, N.

2'-Amino-2-metil-kalkon (87h):

Narancsvörös kristályok, (26%) Op: 82-83 °C, 1H-NMR: 2,47 (s, 3H, Me), 6,42 (bs,

2H, NH2), 6,69-6,76 (m, 2H, 3', 5'-H), 7,19-7,32 (m, 4H, Ar), 7,53 (d, J=15,4, 1H, β-

H), 7,67 (d, J=8,0, 1H, 9-H), 7,87 (d, J=8,0, 1H, 5-H), 8,00 (d, J=15,4, 1H, α-H). 13C-

NMR: 19,8 (CH3), 115,8 (3-C), 117,3 (2-C), 119,0 (1'-C), 124,3 (3'-C), 126,2 (9-C),

_________________________________________________________________121. oldal


126,3 (6-C), 129,7 (5'-C), 130,8 (8-C), 131,0 (7-C), 134,3 (6'-C), 138,0 (4-, 5-C), 140,5

(4'-C), 151,0 (2'-C), 191,7 (1-C). Anal.: C16H15NO (237,30): C, H, N.

Általános eljárás 2-szubsztituált-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88) előállítására

1 mmol 2'-aminokalkont (87a) forraltuk 2 órán át 25 cm3 ecetsav és 25 cm3 85%-os

foszforsav elegyében. A mélyvörös oldatot jégre öntjük, a kiválást szűrjük, vízzel

mossuk, szárítjuk, metanolból átkristályosítjuk.

2-Fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88a)

Világossárga kristályok, 1,830 g (91%). Op: 148-149 °C (irodalmi [161] op: 148-150

°C). 1H-NMR: 2,68-2,78 (m, 2H, 3-H), 4,54 (bs, 1H, NH), 4,76 (dd, J=4,5, 12,0, 1H,

2-H), 6,73 (d, J=8,0, 8-H), 6,81 (t, J=8,0, 1H, 7-H), 7,32-7,48 (m, 6H, Ar, 6-,2'-,6'-H),

7,88 (d, J=6,0, 1H, 5-H). 13C-NMR: 58,4 (2-C), 60,4 (3-C), 116 (8-C), 118,4 (6-C),

119,0 (4a-C), 126,7 (2'-,6'-C), 127,6 (4'-C), 128,5 (5-C), 129,0 (3'-,5'-C), 135,5 (7-C),

141,0 (1'-C), 151,7 (8a-C), 193,5 (4-C). IR: 1668 (C=O), 3344 (NH).

2-(4-Metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88b):


°C). 1H-NMR: 2,62-2,73 (m, 2H, 3-H), 3,76 (s, 3H, OMe), 4,59 (m, 1H, 2-H), 4,76 (bs,

1H, NH), 6,68-6,74 (m, 2H, 7-, 8-H), 6,87 (d, J=7,7, 2H, 3’-,5’-H), 7,26-7,34 (m, 3H,

6-,2'-,6'-H), 7,80 (d, J=7,7, 1H, 5-H). 13C-NMR: 46,4 (3-C), 55,3 (OCH3), 57,6 (2-C),

114,2 (3'-, 5'-C), 116,0 (8-C), 118,1 (6-C), 118,8 (4a-C), 127,4 (5-C), 127,8 (2'-,6'-C),

133,0 (4'-C), 135,3 (7-C), 151,7 (1'-C), 159,5 (8a-C), 193,6 (4-C). IR: 1650 (C=O), 3292

(NH).

2-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88c):

Vörös kristályok, 0,290 g (30 %). Op: 191-193 °C (irodalmi [161] op: 192-193 °C) 1H-

NMR: 2,66-2,79 (m, 2H, 3-H), 2,93 (s, 6H, NMe2), 4,56 (s, 1H, NH), 4,59 (d, J=3,8,

1H, 2-H), 6,61-6,78 (m, 4H, 7-,8-,3’-,5’-H ), 7,21-7,30 (m, 3H, 6-,2'-,6'-H), 7,82 (d,

122. oldal l


J=7,7, 1H, 5-H). 13C-NMR: 40,6 (2-C), 46,5 (3-C), 57,9 (N(CH3)2), 112,7 (8-C), 115,9

(6-C), 118,0 (5-C), 118,9 (4'-C), 127,5 (2'-,3'-,5'-,6'-C), 128,6 (4a-C), 135,3 (7-C), 150,6

(1'-C), 151,9 (8a-C), 194,0 (4-C).

2-(4-Klórfenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88d):


°C), 1H-NMR: 2,71-2,79 (m, 2H, 3-H), 4,36 (bs, 1H, NH), 4,71 (dd, J=1,0 és 4,2, 1H,

2-H), 6,74 (d, J=8,1, 1H, 8-H), 6,80 (t, J=8,1, 1H, 7-H), 7,31-7,40 (m, 6H, Ar), 7,84 (d,

J=8,0, 1H, 5-H). 13C-NMR: 46,5 (3-C), 57,9 (2-C), 116,2 (8-C), 118,8 (6-C), 119,4 (4a-

C), 127,7 (5-C), 128,1 (2'-, 6'-C), 129,3 (3'-,5'-C), 134,3 (4'-C), 135,6 (7-C), 139,7 (1'-C),

151,5 (8a-C), 193,0 (4-C). IR: 1652 (C=O), 3306 (NH).

2-(4-Cianofenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88e):

Világossárga kristályok, 0,140 g (57%). Op: 190-191 °C. 1H-NMR: 2,73-2,81 (m, 2H,

3-H), 4,31 (bs, 1H, NH), 4,71 (m, 1H, 2-H), 6,78 (d, J=8,1, 1H, 7-H), 6,82 (dd, J=8,1,

1,0, 1H, 8-H), 7,37 (dd, J=1,0 és 8,1, 1H, 6-H ), 7,53-7,68 (m, 4H, Ar), 7,83 (dd, J=8,1,

1,4, 1H, 5-H). 13C-NMR: 46,1 (3-C), 58,0 (2-C), 112,3 (4'-C), 116,2 (8-C), 118,5 (4a-C),

119,0 (6-C), 119,1 (CN), 127,5 (2'-, 6'-C), 127,6 (5-C), 132,9 (3'-, 5'-C), 135,8 (7-C),

146,5 (1'-C), 151,2 (8a-C), 192,2 (4-C). IR: 1674 (C=O), 2226 (CN), 3343 (NH). Anal.:

C16H12N2O (248,28): C, H, N.

2-(4-Nitrofenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88f):


°C), 1H-NMR: 2,83-2,77 (m, 2H, 3-H), 4,30 (bs, 1H, NH), 4,88 (dd, J=7,0 és 10,1, 1H,

2-H), 6,79-6,84 (m, 2H, 7-,8-H), 7,37 (dd, J=1,4 és 7,4, 1H, 6-H), 7,62-7,66 (m, 2H,

Ar), 7,84 (d, J=7,4, 1H, 5-H), 8,22 (d, J=8,0, 2H, 3’-,5’-H). 13C-NMR: 46,1 (3-C), 57,9

(2-C), 116,3 (8-C), 119,0 (4a-C), 119,2 (6-C), 124,3 (3'-,5'-C), 127,7 (2'-,6'-,5-C), 135,8

(7-C), 148,4 (4'-C), 150,2 (1'-C), 151,2 (8a-C), 192,1 (4-C). IR: 1346 (NO2), 1513, 1677

(C=O), 3363 (NH).

_________________________________________________________________123. oldal


2-(4-Metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88g):

Világossárga kristályok, 0,880 g (88%). Op: 144-145 °C (irodalmi [161] op: 148 °C), 1H-NMR: 2,36 (s, 3H, Me), 2,74 (dd, J=3,5 és 16,5, 1H, 3-H), 2,88 (dd, J=13,7 és 16,5,

1H, 3-H), 4,70 (bs, 1H, NH), 4,71 (dd, J=3,5 és 13,7, 1H, 2-H), 6,71 (d, J=8,0, 1H, 8-

H), 6,79 (t, J=8,0, 1H, 7-H), 7,20 (d, J=7,7, 2H, 3'-,5'-H), 7,30-7,35 (m, 3H, 2'-,6'-,6-

H), 7,87 (m, 1H, 5-H). 13C-NMR: 21,3 (CH3), 46,6 (3-C), 58,3 (2-C), 116,0 (8-C), 118,5

(6-C), 126,7 (3'-,5'-C), 127,7 (5-C), 129,7 (2'-, 6'-C), 135,5 (7-C), 138,2 (4'-C), 138,4 (1'-

C), 151,7 (8a-C), 193,6 (4-C).

2-(2-Metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88h):

Világossárga kristályok, 0,430 g (85%). Op: 124-125 °C (irodalmi [173] op: 139 °C). 1H-NMR: 2,36 (s, 3H, Me), 2,69-2,84 (m, 2H, 3-H), 6,38 (bs, 1H, NH), 5,00 (m, 1H,

2-H), 7,17-7,29 (m, 5H, Ar), 7,34 (m, 1H, 7-H), 7,67 (d, J=7,4, 1H, 8-H), 7,88 (d,

J=8,4, 1H, 5-H). 13C-NMR: 19,0 (CH3), 45,4 (3-C), 54,4 (2-C), 116,0 (8-C), 118,2 (6-

C), 118,8 (4a-C), 125,8 (5'-C), 126,7 (4'-C), 127,6 (6'-C), 127,9 (3'-C), 130,8 (5-C), 135,0

(2'-C), 135,3 (7-C), 139,0 (1'-C), 152,0 (8a-C), 193,4 (4-C).

N-Acetil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (89a) előállítása

3,000 g (1,345 mmol) 2-Fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88a) feloldottunk 30 cm3

ecetsavanhidridben, 2 órán át forraltuk, majd jégre öntöttük. A fehér kiválást szűrtük,

vízzel mostuk, metanolból átkristályosítottuk.

N-Acetil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (89a)

Halványsárga kristályok, 2,170 g (61%). Op: 164-165 °C (irodalmi [160] op: 166-167

°C). 1H-NMR: 2,43 (s, 3H, Ac), 3,38 (m, 2H, 3-H), 6,46 (bs, 1H, 2-H), 7,13-7,28 (m,

4H, 7-,8-,2'-,6'-H), 7,46 (dd, J=8,0, 1H, 6-H), 7,92 (d, J=8,0, 1H, 5-H). 13C-NMR: 23,4

(CH3), 42,6 (3-C), 54,7 (2-C), 125,2 (8-C), 125,4 (6-C), 126,0 (4a-C), 126,7 (3'-, 5'-C),

124. oldal l


127,2 (4'-C), 127,5 (5-C), 128,6 (2'-, 6'-C), 134,4 (7-C), 138,0 (1'-C), 141,8 (8a-C), 170,1

(CO), 193,1 (4-C). IR: 1050, 1211, 1664 (amid), 1766 (észter).

Általános eljárás N-acetil-2-aril- (89) vagy alkil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (100) és N-acetil-

4-acetoxi-2-aril- (90) vagy alkil-1,2-dihidrokinolin (101) előállítására

1,344 mmol 2-Aril- (88) vagy alkil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (98) és 0,300 g (3,614

mmol) vízmentes nátrium-acetátot forraltunk 5 cm3 ecetsavanhidridben. A reakciót

vékonyréteg-kromatográfiásan (hexán:etil-acetát=1:1, v/v) követtük a kiindulási anyag

eltűnéséig (20-120 perc). Az elegyet jégre öntöttük, egy éjszakán át hagytuk az ecetsav-

anhidridet hidrolizálni. Másnap 3x10 cm3 kloroformmal extraháltuk, az egyesített

szerves fázist egyszer vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, vákuumban

bepároltuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan szétválasztottuk (hexán:etil-

acetát=1:1, v/v), így a megfelelő N,O-diacetátot (90 vagy 101) és N-acetátot (89 vagy

100) kaptuk.

N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a)

Fehér kristályok, 2,200 g (32%). Op: 117-118 °C (irodalmi [160] op: 120-121 °C), 1H-

NMR: 2,28 (s, 3H, NAc), 2,36 (s, 3H, OAc), 6,0 (d, J=6,3, 1H, 2-H), 6,72, 6,96 (2xbs,

2x1H, 2',6’-H), 7,24-7,1 (m, 6H, Ar), 7,33 (s, 1H, 3-H), 7,35 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR:

20,7, 22,7 (CH3-CO), 117,3 (8-C), 121,6 (6-C), 124,6 (4-C), 124,8 (7-C), 125,3 (4’-C),

127,5 (5-C), 127,8 (2’-,6’-C), 128,4 (3’-,5’-C), 135,3 (4a-C), 138,2 (8a-C), 143,6 (1’-C),

168,6, 170,0 (CH3-CO). IR: 1065 (észter), 1208 (észter), 1654 (amid), 1760 (észter).

MS: 307 (M+•), 306 (M+•-H), 364 (M+•-CH3CO), 222, 206, 188, 146, 117, 91, 77 (Ph+).

HPLC: Chiralcel OJ, hexán:etanol=87:13, v=0,8ml/perc, DAD tR=19,89, 25,87 perc.

N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-metoxifenil)-1,2-dihidrokinolin (90b)

Sárga, nem kristályosodó olaj, 0,267 g (67%), 1H-NMR: 2,23 (s, 3H, NAc), 2,31 (s, 3H,

OAc), 6,00 (d, J=6,3, 1H, 2-H), 6,69, 6,96 (2xbs, 2x1H, 2’,6’-H), 6,71 (d, J=8,7, 2H,

3’,5’-H), 7,24-7,1 (m, 3H, Ar), 7,27 (d, J=2,1, 1H, 3-H), 7,29 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR:

_________________________________________________________________125. oldal


20,5, 22,6 (CH3-CO), 55,0 (OCH3), 113,9 (3-C), 116,6 (2-C), 121,5 (3’-,5’-C), 124,6 (4-

C), 125,0 (8-C), 125,4 (6-C), 128,2 (2’-, 6’-C), 129,0 (7-C), 129,8 (5-C), 130,0 (4a-C),

135,2 (1’-C), 143,5 (8a-C), 158,0 (4’-C), 168,6, 170,0 (CH3-CO). IR: 1064 (észter), 1200

(észter), 1488 (amid), 1510 (amid), 1666 (amid), 1760 (észter). Anal.: C20H19NO4

(337,40): C, H, N.

N-Acetil-4-acetoxi-2-[4-(dimetilamino)fenil]-1,2-dihidrokinolin (90c)

Halványsárga olaj, 0,098 g (25%). 1H-NMR: 2,25 (s, 3H, NAc), 2,33 (s, 3H, OAc), 2,84

(s, 6H, NMe2), 5,99 (d, J=6,3, 1H, 2-H), 6,57 (d, J=8,0, 2H, 3’-,5’-H), 6,64, (bs, 1H, 2’-

H), 6,97 (bs, 1H, 6'-H), 7,10-7,24 (m, 4H, Ar), 7,25 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR: 20,5, 22,6

(CH3-CO), 38,0 (NMe2), 50,0 (2-C), 110,0 (3-C), 116,8 (8-C), 118,3 (3’-, 5’-C), 120,6

(4-C), 121,6 (6-C), 125,7 (7-C), 126,2 (4a-C), 126,9 (2’-, 6’-C), 127,2 (5-C), 131,5 (1’-C),

136,0 (8a-C), 147,0 (4’-C), 165,0, 167,0 (CH3-CO). IR (CHCl3): 1062 (észter), 1202

(észter), 12180 (észter), 1610 (amid), 1666 (amid), 1766 (észter). Anal.: C21H22N2O3

(340,41): C, H, N.

N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-klórfenil)-1,2-dihidrokinolin (90d)

Fehér kristályok, 0,050 g (15%). Op: 128-132 °C, 1H-NMR: 2,14 (s, 3H, NAc), 2,27 (s,

3H, OAc), 6,02 (d, J=7,0, 1H, 2-H), 6,67 (bs, 1H, 6’-H), 6,82-7,01 (m, 3H), 7,18-7,31

(m, 5H, Ar). 13C-NMR: 20,5, 22,6 (CH3-CO), 52,0 (2-C), 123,0 (3-C), 124,5 (4’-C),

125,0 (8-C), 127,0 (4-C), 128,6 (3’-,5’-C), 128,8 (2’-,6’-C), 129,0 (6-C), 129,4 (7-C),

130,8 (5-C), 134,0 (4a-C), 137,0 (8a-C), 144,0 (1’-C), 168,0, 170,0 (CH3-CO). IR: 1090

(észter), 1200 (észter), 1490 (amid), 1668 (amid), 1768 (észter). Anal.: C19H16NO3Cl

(341,79): C, H, N.

N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-cianofenil)-1,2-dihidrokinolin (90e)

Fehér kristályok, 0,120 g (36%). Op: 110-115 °C, 1H-NMR: 2,27 (s, 3H, OAc), 2,38 (s,

3H, NAc), 6,07 (d, J=6,3, 1H, 2-H), 6,75, 7,00 (2xbs, 2x1H, 2'-,6’-H), 7,15-7,29 (m,

3H, Ar), 7,49 (s, 4H, Ar). 13C-NMR: 20,5, 22,6 (CH3-CO), 53,6 (2-C), 112,0 (4’-C),

115,0 (3-C), 118,0 (CN), 123,0 (8-C), 125,0 (4-C), 126,0 (6-C), 127,0 (7-C), 129,0 (2’-

126. oldal l


,6’-C), 130,0 (5-C), 132,0 (3’-,5’-C), 135,0 (4a-C), 143,0 (8a-C), 144,0 (1’-C), 168,0,

170,0 (CH3-CO). IR: 1065 (észter), 1206 (észter), 1488 (amid), 1506 (amid), 1667

(amid), 1753 (észter), 1763 (észter). MS: 332 (M+•), 331 (M+•-H), 289 (M+•-CH3CO),

247, 188, 146, 91, 89. Anal.: C20H16N2O3 (332,35): C, H, N.

N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-nitro-fenil)-1,2-dihidrokinolin (90f)

Fehér kristályok, 0,140 g (21%). Op: 89-91 °C, 1H-NMR: 2,20 (s, 3H, NAc), 2,28 (s,

3H, OAc), 6,00 (d, J=7,0, 1H, 2-H), 6,70 (bs, 1H, 2'-H), 6,93 (bs, 1H, 6’-H), 7,06-7,20

(m, 4H, Ar), 7.45 (s, 1H, 3-H), 7,97 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR: 17,9, 20,9 (CH3-CO), 51,9

(2-C), 115,8 (3-C), 122,1 (8-C), 123,7 (3'-,5'-C), 124,7 (6-C), 125,8 (7-C), 128,6 (2'-,6'-

C), 128,9 (5-C), 135,0 (4a-C), 144,5 (1'-C), 145,7 (8a-C), 147,5 (4'-C), 168,7, 170,3

(CH3-CO). IR: 1136 (észter), 1196 (észter), 1488 (amid), 1520 (amid), 1668 (amid),

1766 (észter), 1770 (észter). Anal.: C19H16N2O5 (352,34): C, H, N.

N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-metilfenil)-1,2-dihidro-kinolin (90g)

Halványsárga olaj, 0,393 g (59%). 1H-NMR: 2,24 (s, 3H, NAc), 2,27 (s, 3H, 4'-Me),

2,35 (s, 3H, OAc), 6,05 (d, J=6,7, 1H, 2-H), 6,69 (bs, 1H, 3-H), 6,99-7,27 (m, 8H, Ar),. 13C-NMR: 20,7 (CH3-CO), 20,9 (4'-CH3), 22,7 (CH3-CO), 117,5 (2-C), 121,6 (3-C),

124,7 (4-C), 124,9 (8-C), 125,4 (6-C), 127,5 (7-C), 128,3 (5-C), 129,1 (2'-,3'-,5'-,6'-C),

135,1 (4a-C), 135,2 (1'-C), 137,5 (8a-C), 143,7 (4'-C), 168,7, 170,2 (CH3-CO). IR: 1200

(észter), 1666 (amid), 1766 (észter). Anal.: C20H19NO3 (321,37): C, H, N.

N-Acetil-4-acetoxi-2-(2-metil-fenil)-1,2-dihidro-kinolin (90h)

Fehér kristályok, 0,254 g (62%). Op: 138-140 °C. 1H-NMR: 2,20 (s, 3H, NAc), 2,33 (s,

3H, OAc), 2,54 (s, 3H, 2'-Me), 6,00 (d, J=6,3, 1H, 2-H), 6,78-7,28 (m, 9H, Ar). 13C-

NMR: 19,6, 20,6 (CH3-CO), 22,7 (2'-CH3), 118,4 (8-C), 121,5 (6-C), 125,2 (4-C), 125,3

(5'-C), 125,6 (7-C), 125,8 (4'-C), 127,4 (8-C), 127,9 (6'-C), 128,3 (5-C), 130,7 (3'-C),

135,7 (4a-C), 136,0 (1'-C), 136,1 (8a-C), 143,2 (2'-C), 168,5, 170,1 (CH3-CO). IR: 1187

(észter), 1652 (amid), 1770 (észter). MS: 321 (M+•), 320 (M+•-H), 278 (M+•-CH3CO),

264, 236, 188, 146, 115, 91. Anal.: C20H19NO3 (321,37): C, H, N.

_________________________________________________________________127. oldal


N-Acetil-4-acetoxi-2-metil-1,2-dihidrokinolin (101a)

Fehér kristályok, 0,339 g (35%). Op: 126-128°C. 1H-NMR: 1,16 (d, J=6,5, 2-CH3),

2,28 (s, 3H, NAc), 2,34 (s, 3H, OAc), 5,63 (m, 1H, 2-H), 5,89 (d, J=6,5, 1H, 3-H),

7,19-7,33 (m, 4H, Ar). 13C-NMR: 17,8 (2-CH3), 20,8, 22,8 (CH3-CO), 46,4 (2-C), 119,8

(3-C), 121,5 (8-C), 124,3 (4-C), 124,7 (6-C), 125,2 (7-C), 128,1 (5-C), 134,8 (8a-C),

142,2 (4a-C), 168,5, 169,8 (CH3-CO). IR: 1074,8 (észter), 1204 (észter), 1637 (amid),

1652 (amid), 1767 (észter). Anal.: C14H15NO3 (245,27): C, H, N.

N-Acetil-4-acetoxi-2-izopropil-1,2-dihidrokinolin (101b)

Világossárga kristályok, 0,447 g (31%). Op: 91-95°C. 1H-NMR: 0,87 (d, J=6,8, 3H,

(CH3)2-CH), 0,93 (d, J=6,8, 3H, (CH3)2-CH), 1,66 (m, J=6,8, 1H (CH3)2-CH), 2,22 (s,

3H, NAc), 2,31 (s, 3H, OAc), 5,16 (m, 1H, 2-H), 5,96 (d, J=6,1, 1H, 3-H), 7,16-7,28

(m, 4H, Ar). 13C-NMR: 18,4, 19,0 ((CH3)2-CH), 20,8, 22,7 (CH3-CO), 31,7 ((CH3)2-

CH), 55,6 (2-C), 118,6 (3-C), 121,5 (8-C), 124,7 (6-C), 125,1 (4-C), 125,2 (7-C), 128,0

(5-C), 136,0 (8a-C), 142,4 (4a-C), 168,5, 170,2 (CH3-CO). IR: 1066 (észter), 1198

(észter), 1662 (amid), 1756 (észter). Anal.: C16H19NO3 (273,33): C, H, N.

N-Acetil-2-(4-metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (89b)

Fehér kristályok, 0,104 g (30%). Op:101-102 °C, 1H-NMR: 2,33 (s, 3H, NAc), 3,12

(dd, J=18,0, 5,6, 1H, 3-H), 3,23 (dd, J=18,0, 2,1, 1H, 3-H), 3,58 (s, 3H, OMe), 6,31

(bs, 1H, 2-H), 7,83 (dd, J=7,7, 1,4, 1H, 5-H), 6,61 (d, J=8,8, 2H, 3’-, 5’-H), 7,00 (d,

J=8,8, 2H, 2’,6’-H), 7,05 (t, J=7,7, 1H, 7-H), 7,19 (bs, 1H, 8-H), 7,36 (m, 1H, 6-H). 13C-NMR: 23,4 (CH3-CO), 42,7 (3-C), 54,0 (2-C), 55,1 (OCH3), 114 (3'-, 5'-C), 125,1

(8-C), 125,4 (6-C), 127,2 (5-C), 128,0 (2'-, 6'-C), 130,0 (1'-C), 134,4 (7-C), 141,8 (8a-C),

158,9 (4'-C), 170,1 (CH3-CO), 193,3 (4-C). Anal.: C18H17NO3 (295,33): C, H, N.

N-Acetil-2-[4-(dimetilamino)fenil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (89c)

Halványsárga kristályok, 0,177 g (52%). Op:152-156 °C, 1H-NMR: 2,31 (s, 3H, NAc),

2,70 (s, 6H, NMe2), 3,10-3,19 (m, 2H, 3-H), 6,22 (bs, 1H, 2-H), 6,41 (d, J=9,1, 2H, 3’-,

128. oldal l


5’-H), 6,92 (d, J=9,1, 2H, 2’-,6’-H), 7,00 (d, J=8,0, 1H, 7-H), 7,24 (bs, 1H, 8-H), 7,32

(m, 1H, 6-H), 7,82 (d, J=8,0, 1H, 5-H). 13C-NMR: 23,4 (CH3-CO), 40,2 (NMe2), 42,7

(3-C), 54,6 (2-C), 112,3 (3'-,5'-C), 125,1 (6-,8-C), 125,3 (4a-C), 126,0 (1'-C), 127,0 (5-

C), 127,5 (2'-, 6'-C), 134,2 (7-C), 141,8 (8a-C), 149,6 (4'-C), 169,9 (CH3-CO), 193,4 (4-

C). Anal.: C19H20N2O2 (308,37): C, H, N.

N-Acetil-2-(4-klórfenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (89d)

Halványsárga kristályok, 0,257 g (10%). Op:190-192 °C. 1H-NMR: 2,42 (s, 3H, NAc),

3,28 (m, 2H, 3-H), 6,47 (bs, 1H, 2-H), 7,10-7,26 (m, 7H, Ar), 7,48 (dd, J=8,0, 1H, 6-

H), 7,93 (d, J=8,0, 1H, 5-H). 13C-NMR: 23,5 (CH3-CO), 42,5 (3-C), 54,1 (2-C), 125,1

(8-C), 125,7 (6-C), 126,0 (4'-C), 127,5 (5-C), 128,3 (3'-,5'-C), 128,9 (2'-, 6'-C), 133,6 (4a-

C), 134,7 (7-C), 136,7 (1'-C), 141,7 (8a-C), 170,2 (CH3-CO), 192,8 (4-C). Anal.:

C17H14NO2Cl (299,75): C, H, N.

N-Acetil-2-(4-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (89g)


2,42 (s, 3H, 4'-Me), 3,22 (dd, J=6,0 és 17,9, 1H, 3-H), 3,34 (dd, J=2,1 és 17,9, 1H, 3-

H), 6,14 (bs, 1H, 2-H), 7,0 (d, J=8,4, 2H, 3'-,5'-H), 7,06 (d, J=8,4, 2H, 2'-,6'-H), 7,16

(dd, J=7,7, 1H, 7-H), 7,28 (bs, 1H, 8-H), 7,46 (dd, J=1,4, 7,7, 1H, 6-H), 7,92 (dd,

J=1,4 és 7,7, 1H, 5-H). 13C-NMR: 20,9 (4'-CH3), 23,4 (CH3-CO), 42,6 (3-C), 54,6 (2-

C), 125,1 (8-C), 125,3 (6-C), 126,6 (3'-,5'-C), 127,2 (5-C), 129,3 (2'-,6'-C), 134,3 (7-C),

134,9 (4a-C), 137,2 (1'-C), 141,9 (8a-C), 170,5 (CH3-CO), 193,1 (4-C). Anal.:

C18H17NO2 (279,33): C, H, N.

N-Acetil-2-(2-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (89h)


2,40 (s, 3H, 2'-Me), 3,16-3,30 (m, 2H, 3-H), 6,61 (dd, J=4,6, 1H, 2-H), 6,83 (d, J=7,7,

1H, 8-H), 6,91 (dd, J=7,7, 1H, 7-H), 7,27-7,37 (m, 4H, Ar), 7,43 (dd, J=1,4 és 7,7, 1H,

6-H), 7,98 (dd, J = 1,4 és 7,7, 1H, 5-H). 13C-NMR: 19,5 (2'-CH3), 22,8 (CH3-CO), 42,9

(3-C), 52,7 (2-C), 125,3 (8-C), 125,5 (6-C), 126,1 (5'-C), 126,7 (4'-C), 126,9 (6'-C), 127,2

_________________________________________________________________129. oldal


(4a-C), 127,7 (3'-C), 131,0 (5-C), 134,2 (7-C), 135,8 (2'-C), 137,1 (1'-C), 141.9 (8a-C),

169,2 (CH3-CO), 194,1 (4-C). Anal.: C18H17NO2 (279,33): C, H, N.

N-Acetil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (100a)

Sárgásfehér kristályok, 0,474 g (76%). Op: 129-131 °C (Az irodalomban [174] nincs op

megadva, az 1H-NMR és IR adatok a hibahatáron belül jó egyezésben vannak a

közöltekkel.). 1H-NMR: 1,22 (d, J=7,1, 3H, 2-Me), 2,35 (s, 3H, Ac), 2,60 (dd, J=16,2,

1H, 3-H), 3,02 (dd, J=5,9 és 16,2, 1H, 3-H), 5,35 (bs, 1H, 2-H), 7,28 (dd, J=7,2, 1H, 6-

H), 7,39 (bs, 1H, 8-H), 7,57 (dd, J=7,2, 1H, 7-H), 8,02 (d, J=7,2, 1H, 5-H). IR: 786,

1285, 1317, 1328, 1384, 1485, 1575, 1601, 1654, 1660, 1681, 2979.

cisz-N-Acetil-4-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-alkil (cisz-101) vagy aril-szubsztituált-3,4-epoxi-

1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-102) előállítása

0,100 g (0,326 mmol) N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolint (90a) feloldottunk

10 cm3 acetonban és hozzáadtunk 2 ekvivalens DMD oldatot. Egy éjszakán át

kevertettük, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson

bepároltuk, a fehér kristályokat hexánnal kezeltük, szűrtük és szárítottuk.

cisz-N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-91a)

Fehér kristályok, 0,091 g (86%), op: 142-145 °C. 1H-NMR: 2,15 (s, 3H, NAc), 2,28 (s,

3H, OAc), 4,27 (s, 1H, 3-H), 6,52 (s, 1H, 2-H), 6,97-7,31 (m, 8H, Ar), 7,46 (d, J=5,0,

1H, 5-H). 13C-NMR: 20,8, 23,0 (CH3-CO), 52,0 (3-C), 65,7 (2-C), 78,3 (4-C), 126,2 (8-

C), 127,0 (6-C), 128,3 (4'-C), 128,4 (2'-,6'-C), 128,6 (5-,3'-,5'-C), 129,7 (7-C), 135,2 (1'-

C), 135,5 (8a-C), 168,7, 171,1 (CH3-CO). IR: 1654 (amid), 1764 (észter), 1266 (epoxid),

3064. HPLC: Chiralcel OJ, hexán:etanol=87:13, v=0,8 ml/perc, DAD tR=28,43, 41,08

perc. Anal.: C19H17NO4 (323,34): C, H, N.

cisz-N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-metoxifenil)-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-91b)

Sárga kristályok, 0,425 g (60%), op: 49-50 °C. 1H-NMR: 2,15 (s, 3H, Ac), 2,30 (s, 3H,

Ac), 3,71 (s, 3H, OMe), 4,22 (s, 1H, 3-H), 6,47 (s, 1H, 2-H), 6,74 (d, J=7,0, 2H, 3’-,5’-

H), 6,80-7,40 (m, 5H, 6-,7-,8-,2’-,6’-H), 7,46 (d, J=7,0, 1H, 5-H). HPLC: Chiralcel OJ,

130. oldal l


hexán:etanol=87:13, v=0,8 ml/perc, DAD tR=51,87, 57,17 perc. Anal.: C20H19NO5

(353,37): C, H, N.

cisz-N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-klórfenil)-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-91d)

Fehér kristályok, 0,663 g (90%), op: 164-166 °C. 1H-NMR: 2,15 (s, 3H, Ac), 2,30 (s,

3H, Ac), 4,25 (d, J=1,6, 1H, 3-H), 6,49 (s, 1H, 2-H), 6,97 (d, J = 7,0, 1H, 8-H), 7,19 (d,

J = 8,6, 2H, 3'-,5'-H), 7,26-7,36 (m, 4H, 6-,7-,2’-,6’-H), 7,46 (dd, J=1,6 és 7,7, 1H, 5-

H). HPLC: Chiralcel OJ, hexán:etanol=87:13, v=0,8 ml/perc, DAD tR=27,63 perc

(nincs megkülönböztetés). Anal.: C19H16NO4Cl (357,79): C, H, N.

cisz-N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-nitrofenil)-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-91f)

Fehér kristályok, 0,180g (98%), op: 158-162 °C. 1H-NMR: 2,81 (s, 3H, Ac), 2,32 (s,

3H, Ac), 6,62 (bs, 1H, 2-H), 4,33 (bs, 1H, 3-H), 7,02 (d, J=7,7, 1H, 8-H), 7,28-7,39 (m,

3H, Ar), 7,49 (d, J=7,0, 1H, 5-H), 7,59 (d, J=7,7, 2H, 2'-,6'-H), 8,10 (d, J=7,7, 2H, 3'-

,5'-H). HPLC: Chiralcel OJ, hexán:etanol=87:13, v=0,8 ml/perc, DAD tR=86,88 perc

(nincs megkülönböztetés). Anal.: C19H16N2O6 (368,34): C, H, N.

cisz-N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-bróm-fenil)-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-91i)

Fehér kristályok, 0,660 g (70%), op: 158-160 °C. 1H-NMR: 2,15 (s, 3H, Ac), 2,30 (s,

3H, Ac), 4,25 (d, J=1,6, 1H, 3-H), 6,47 (s, 1H, 2-H), 6,97 (d, J=7,0, 1H, 8-H), 7,20-

7,40 (m, 6H, 6-,7-,2’-,3’-,5’-,6’-H), 7,46 (d, J=7,0, 1H, 5-H). HPLC: Chiralcel OJ,

hexán:etanol=87:13, v=0,8 ml/perc, DAD tR=31,87 perc (nincs megkülönböztetés).

Anal.: C19H16NO4Br (402,24): C, H, N.

cisz-N-Acetil-4-acetoxi-2-metil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-102a)

Fehér kristályok, 0,123 g (96%), op: 149-153 °C. 1H-NMR: 1,10 (d, J=7,2, 3H, 2-CH3),

2,11 (s, 3H, Ac), 2,26 (s, 3H, Ac), 3,85 (d, J=1,8, 1H, 3-H), 5,50 (dd, J=1,8 és 7,2, 1H,

2-H), 7,14 (d, J=6,5, 1H, 8-H), 7,28 (t, J=8,0, 1H, 8-H), 7,42 (m, 2H, 5-,7-H). 13C-

NMR: 13,7 (CH3), 20,7, 23,0 (CH3-CO), 44,2 (3-C), 66,7 (2-C), 125,8 (4a-C), 125,9 (8-

C), 126,1 (6-C), 126,9 (5-C), 129,4 (7-C), 136,0 (8a-C), 168,6, 171,0 (CH3-CO). IR:

_________________________________________________________________131. oldal


1058 (epoxid), 1210 (észter), 1370 (2-CH3), 1382 (2-CH3), 1662 (amid), 1768 (észter),

3028 (epoxid). Anal.: C14H15NO4 (261,27): C, H, N.

cisz-N-Acetil-4-acetoxi-2-izopropil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-102b)

Fehér kristályok, 0,115 g (72%), op: 136-141 °C. 1H-NMR: 0,88 (d, J=6,5, 3H, (CH3)2-

CH), 1,07 (d, J=6,5, 3H, (CH3)2-CH), 1,55 (m, 1H, (CH3)2-CH), 2,07 (s, 3H, Ac), 2,25

(s, 3H, Ac), 4,04 (s, 1H, 3-H), 5,02 (d, J=10,1, 1H, 2-H), 7,12 (d, J=7,2, 1H, 8-H), 7,26

(dd, J=7,6, 1H, 6-H), 7,38 (m, 2H, 5-, 7-H). 13C-NMR: 19,1, 19,9 ((CH3)2-CH), 20,7,

22,8 (CH3-CO), 27,7 ((CH3)2-CH), 54,7 (2-C), 65,4 (3-C), 125,9 (7-C), 126,1 (6-C),

126,2 (4a-C), 126,7 (8-C), 129,4 (5-C), 136,0 (8a-C), 168,6, 171,5 (CH3-CO). IR: 1054

(epoxid), 1206 (észter), 1378 (2-(CH3)2-CH), 1658 (amid), 1758 (észter), 1772 (észter),

2964 (epoxid). Anal.: C16H19NO4 (289,33): C, H, N.

Általános előirat cisz-N-Acetil-2-alkil- (103) vagy cisz-N-Acetil-2-aril-3-hidroxi-1,2,3,4-

tetrahidrokinolin-4-onok (92) előállítására

0,620 mmol cisz-91 epoxidot szobahőmérsékleten feloldottunk 20 cm3

tetrahidrofuránban, majd hozzáadtunk 5 cm3 vizet és 3-4 csepp trifluorecetsavat. 24

órás kevertetés után bepároltuk, és oszlopkromatográfiával szétválasztottuk

(eluálószer: hexán:etil-acetát=1:1, v/v).

cisz-N-Acetil-2-fenil-3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (92a)

Halványsárga kristályok, 0,137 g (83 %), op: 151-152 °C. 1H-NMR: 2,40 (s, 3H, NAc),

4,10 (bs, 1H, 3-OH), 4,67 (d, J=2,7, 1H, 3-H), 6,11 (d, J=2,7, 1H, 2-H), 7,12-7,23 (m,

6H, Ar), 7,55 (m, 2H, Ar), 7,87 (d, J=8,0, 1H, 5-H). IR: 1634 (amid), 1690 (C=O),

3378 (OH). HPLC-CD: Chiralcel OJ, hexán:etanol=87:13, v=0,8ml/perc, DAD

tr=21,60 (2R,3S), 27,13 (2S,3R) perc. Az abszolút konfigurációkat az irodalmi helicitási

szabály alapján állapítottuk meg [188]. Anal.: C17H15NO3 (281,31): C, H, N.

132. oldal l


cisz-N-Acetil-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (92b)

Sárga olaj, 0,175 g (93 %). 1H-NMR: 2,40 (s, 3H, NAc), 3,72 (s, 4H, 3-OH, 4’-OMe),

4,61 (s 1H, 3-H), 6,06 (s, 1H, 2-H), 6,73 (d, J=7,8, 2H, 3’-,5’-H), 7,05 (d, J=7,8, 2H, 2’-

,6’-H), 7,18 (m, 1H, 6-H), 7,53 (s, 2H, 7-, 8-H), 7,89 (d, J=7,0, 1H, 5-H). Anal.:

C18H17NO4 (311,33): C, H, N.

cisz-N-Acetil-3-hidroxi-2-(4-nitrofenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (92f)

Halványsárga kristályok, 0,175 g (97 %). Op: 59-63 °C. 1H-NMR: 2,42 (s, 3H, NAc),

3,88 (bs, 1H, 3-OH), 4,67 (bs 1H, 3-H), 6,25 (s, 1H, 2-H), 7,26 (dd, J=7,0 és 8,6, 1H,

6-H), 7,34 (d, J=7,8, 2H, 2’-,6’-H), 7,43 (d, J=8,6, 1H, 8-H), 7,61 (t, J=7,0 és 8,8, 1H,

7-H), 7,89 (d, J=7,0, 1H, 5-H), 8,09 (d, J=7,8, 2H, 3’-,5’-H). Anal.: C17H14N2O5

(326,30): C, H, N.

cisz-N-Acetil-2-(4-brómfenil)-3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (92i)

Halványsárga kristályok, 0,178 g (93 %). Op: 61-64 °C. 1H-NMR: 2,40 (s, 3H, NAc),

3,77 (bs, 1H, 3-OH), 4,61 (bs 1H, 3-H), 6,10 (s, 1H, 2-H), 7,02 (d, J=8,6, 2H, 2’-,6’-

H), 7,22 (t, J=7,8, 1H, 6-H), 7,34 (d, J=8,6, 2H, 3’-,5’-H), 7,45 (d, J=8,6, 1H, 8-H),

7,56 (dd, J=7,8, 1H, 7-H), 7,89 (d, J=7,8, 1H, 5-H). 13C-NMR: 23,3 (CH3-CO), 61,7 (2-

C), 73,3 (3-C), 121,9 (4’-C), 124,2 (4a-C), 125,3 (8-C), 125,7 (6-C), 128,0 (2’-,6’-C),

128,4 (5-C), 132,0 (3’-,5’-C), 134,9 (1’-, 8a-C), 135,1 (7-C), 141,6 (CH3-CO), 191,8 (4-

C). Anal.: C17H14NO3Br (360,20): C, H, N.

cisz-N-Acetil-3-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (103a)

Halványsárga olaj, 0,074 g (82 %). 1H-NMR: 1,16 (dd, J=2,2 és 7,2, 3H, 2-CH3), 2,33

(s, 3H, NAc), 3,95 (bs, 1H, 3-OH), 3,95 (d, J=2,2, 1H, 3-H), 5,01 (d, J=5,8, 1H, 2-H),

7,24 (t, J=7,8, 1H, 6-H), 7,50 (d, J=8,3, 1H, 8-H), 7,59 (dd, J=1,1 és 7,9, 1H, 7-H),

7,97 (d, J=7,6, 1H, 5-H). 13C-NMR: 14,9 (2-CH3), 23,3 (CH3-CO), 55,5 (2-C), 74,3 (3-

C), 123,7 (4a-C), 125,3 (8-C), 125,6 (6-C), 127,7 (5-C), 134,6 (7-C), 140,8 (8a-C), 171,3

(CH3-CO), 192,5 (4-C). Anal.: C12H13NO3 (219,24): C, H, N.

_________________________________________________________________133. oldal


Általános előirat cisz-N-Acetil-3-acetoxi-2-aril-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok (93) előállítására

0,620 mmol cisz-91 epoxidot feloldottunk 15 cm3 izzított nátrium-szulfáton és

kalcium-kloridon szárított difenil-éterben, majd átalakulásig (kb. 3 óra) forraltuk.

Lehűtés után flash-kromatográfiával tisztítottuk, rövid szilikagél oszlopon tiszta

toluollal eluáltuk, majd a difenil-éter teljes eltávozása után acetonnal lemostuk az

oszlopról a maradékot. Bepárlás után újabb oszlopkromatográfiával tisztítottuk

(eluálószer: hexán:etil-acetát=1:1, v/v).

N-Acetil-3-acetoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (93a)

Fehér kristályok, 0,152 g (90 %). Op: 125-140 °C (irodalmi [160] op: 140-141°C). 1H-

NMR: 2,13 (s, 3H, OAc), 2,40 (s, 3H, N-Ac), 5,73 (d, J=3,0, 1H, 3-H), 6,39 (bs, 1H, 2-

H), 7,17-7,23 (m, 6H, Ar), 7,49-7,62 (m, 2H, Ar), 7,95 (dd, J=7,7, 1,4, 1H, 5-H),. IR:

1674, 1754. HPLC: Chiralcel OJ, hexán:etanol=87:13, v=0,8ml/perc, DAD tr=22,16,

32,95 perc. Anal.: C19H14NO4 (323,34): C, H, N.

N-Acetil-3-acetoxi-2-(4-metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok (93b)

Sárga kristályok, 0,150 g (78%). Op: 203-209 °C. 1H-NMR: 2,12 (s, 3H, OAc), 2,38 (s,

3H, NAc), 3,70 (s, 3H, OMe), 5,68 (d, J=2,7, 1H, 3-H), 6,30 (bs, 1H, 2-H), 6,73 (d,

J=8,5, 2H, 3’-,5’-H), 7,07 (s, 1H, 8-H), 7,08 (d, J=8,5, 2H, 2’-,6’H), 7,23 (dd, J=7,8,

1H, 6-H), 7,58 (dt, J=1,5 és 7,8, 1H, 7-H), 7,94 (d, J=7,8, 1H, 5-H). Anal.: C20H19NO5

(353,37): C, H, N.

N-Acetil-3-acetoxi-2-(4-nitrofenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok (93f)

Sárga kristályok, 0,150 g (75%). Op: 156-159 °C. 1H-NMR: 2,15 (s, 3H, OAc), 2,43 (s,

3H, NAc), 5,71 (d, J=2,2, 1H, 3-H), 6,58 (bs, 1H, 2-H), 7,29 (t, J=7,4, 1H, 6-H), 7,37-

7,42 (m, 3H, 2’-,6’-,8-H), 7,64 (dd, J=7,7, 1H, 7-H), 7,95 (d, J=7,4, 1H, 5-H), 8,09 (d,

J=8,8, 2H, 3’-,5’-H). Anal.: C19H16N2O6 (368,34): C, H, N.

Általános eljárás 3-(fenilamino)-karbonsavak (97) előállítására

134. oldal l


9,4 cm3 (100,000 mmol) anilint (94) és 100,000 mmol α,β-telítetlen karbonsavat (95)

20 órán át forraltunk, majd 50 cm3 toluolt adtunk a lehűtött reakcióelegyhez.

2,5%(m/m)-os kálium-hidroxid oldattal extraháltuk, majd a vizes fázist

megsavanyítottuk. Ezután 3x25 cm3 diklór-metánnal extraháltuk a vizes oldatot, majd

a szerves fázist szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A kapott nyersterméket

vákuumban desztilláltuk. Az így kapott vegyületek:

3-(Fenilamino)-butánsav (97a)

Színtelen olaj, 11,800 g (66%). Fp: 170-171 °C/1 Hgmm. 1H-NMR: 1,31 (d, J=6,4,

3H, 4-H), 2,52 (dd, J=6,4, 15,9, 1H, 2-H), 2,71 (dd, J=6,4, 15,9, 1H, 2-H), 3,90-3,95

(m, 1H, 3-H), 6,82 (d, J=7,7, 2H, 2’-,6’-H), 6,87 (dd, J=7,7, 1H, 4’-H), 7,24 (t, J=7,7,

2H, 3’-,5’-H), 7,59 (bs, 2H, NH, COOH).

3-(Fenilamino)-4-metil-pentánsav (97b)

Színtelen olaj, 9,700 g (47 %). Fp: 81-83 °C/8 Hgmm. 1H-NMR: 0,95-1,10 (m, 6H,

iPr), 2,47-2,57 (m, 3H, 2, 4-H), 5,77 (d, J=15,6, 1H, 3-H), 6,67 (d, J=7,9, 2H, 2’-,6’-H),

7,04-7,21 (m, 3H, 3’-,4’-,5’-H), 8,51 (bs, 2H, NH, COOH).

Általános eljárás 2-alkil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (98) előállítására

3,600 g (20,088 mmol) 3-Fenilamino-butánsavat (97a) 40 cm3 polifoszforsavban

kevertettük 30 percig úgy, hogy a hőmérséklet 120-140 °C között maradjon. Ezután

vizet adtunk hozzá, és kálium-karbonáttal semlegesítettük. Az olajos oldatot 3x50 cm3

éterrel extraháltuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, bepároltuk.

2-Metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (98a)

Fehér kristályok, 0,431 g (18%). Op: 95-100 °C. 1H NMR: 1,34 (d, J=6,4, 3H, Me),

2,44-2,52 (m, 1H, 3-H), 2,64 (dd, J=3,2 és 16,0, 1H, 3-H), 3,76-3,81 (m, 1H, 2-H), 4,66

(bs, 1H, NH), 6,69 (d, J=8,0, 1H, 8-H), 6,75 (dd, J=8,0, 1H, 6-H), 7,30 (dd, J=8,0, 1H,

_________________________________________________________________135. oldal


7-H), 7,83 (d, J=8,0, 1H, 5-H). IR: 755, 1483, 1513, 1615, 1658 (C=O), 2964, 3326.

Anal.: C10H11NO (161,20): C, H, N.

2-Izopropil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (98b)

Sárgásfehér kristályok, 0,330 g (21%). Op: 78-81 °C. 1H NMR: 1,01-1,03 (m, 6H, iPr),

1,86-1,92 (m, 1H, iPr-CH), 2,50-2,66 (m, 2H, 3-H), 3,40-3,46 (m, 1H, 2-H), 4,11 (bs,

1H, NH), 6,72-6,76 (m, 2H, 6-,8-H), 7,30 (t, J=7,2, 1H, 7-H), 7,81 (d, J=7,9, 1H, 5-H).

IR: 758, 1485, 1515, 1617, 1657 (C=O), 2882, 2963, 3300, 3350. Anal.: C12H15NO

(189,25): C, H, N.

Általános eljárás királis, nem-racém N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin

(91a) előállítására DMD-oldatot használva oxigénforrásként

0,100 g (0,326 mmol) N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolint (90a) és 0,0207 g

(10 mol%) S,S-(-)-Jacobsen katalizátort (27) feloldottunk 5 cm3 acetonban és

hozzáadtunk 2 ekvivalens DMD oldatot, és 20 percig kevertettük. A reakció

előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan követtük (toluol:etil-acetát=4:1, v/v). A

reakcióelegyet hideg vízfürdőn bepároltuk, majd etil-acetáttal nedvesített szilikagélen

vákuumban átszűrtük rövid idő alatt. Az így kapott oldatot csökkentett nyomáson

bepároltuk, a nyersterméket hexánnal kezeltük. A keletkezett vegyületek szerkezetét és

a termékarányokat 1H-NMR-rel, az ee%-ot HPLC-vel (Chiralcel OJ, hexán:2-

propanol=87:13, v=0,9 ml/perc) határoztuk meg.

Különböző szerkezetű axiális ligandumokat alkalmazva a módszer az alábbi

eredményeket szolgáltatta.

axiális ligandum nélkül:

N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a). Fehér kristályok, 0,042 g

(40%). ee%=1

136. oldal l


40mol% imidazol esetén 0,097 g keverék:

N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,081 g (77%), ee%=16.

N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,016 g, ee%=82.

40mol% N-metilimidazol esetén 0,086 g keverék:



40mol% 4-fenilpiridin-N-oxid esetén N-acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-

tetrahidrokinolin (91a), 0,084 g (80%), ee%=5.

40mol% 4-metilpiridin-N-oxid esetén 0,080 g keverék:


N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,003 g, ee%>99.

Különböző mennyiségű DMD-oldatot alkalmazva a módszer az alábbi eredményeket

szolgáltatta.

0,2 ekvivalens DMD-oldatot alkalmazva 0,096 g termék:

N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,009 g (9%). ee%= nem

volt meghatározható, mert elbomlott.

N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,087 g, ee%=1


N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,013 g (13%), ee%=50





_________________________________________________________________137. oldal





2,0 ekvivalens DMD-oldatot alkalmazva 109 mg termék:



1,0 ekvivalens DMD-oldatot és 10 mol% R,R-(+)-Jacobsen katalizátort (27)

alkalmazva 0,105 g termék:



Jodozobenzol előállítása

3,220 g (10 mmol) jódbenzol-diacetátból kiindulva az irodalomban ismertetett

módszert [175] alkalmazva állítottuk elő. Fehér, kristályos anyag, 1,860 g (85%). Op:

220-224°C (Irodalmi [175] op: 210°C).

Általános eljárás királis, nem-racém -N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin

(91a) előállítására jodozobenzolt használva oxigénforrásként

0,050 g (0,163 mmol) N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a) és 0,0207 g

(10 mol%) S,S-(-)-Jacobsen katalizátort (27) feloldottunk 5 cm3 absz. etanolban és

hozzáadtunk 46,2 mg (0,245 mmol, 1,3 ekvivalens) jodozobenzolt, és 2 órán át

kevertettük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követtük (toluol-

etil-acetát=4:1, v/v). A reakcióelegyet hideg vízfürdőn bepároltuk, majd etil-acetáttal

nedvesített szilikagélen vákuumban átszűrtük rövid idő alatt. Az így kapott oldatot

csökkentett nyomáson bepároltuk, a nyersterméket hexánnal kezltük. A keletkezett

vegyületek szerkezetét és a termékarányokat 1H-NMR-rel, az ee%-ot HPLC-vel

határoztuk meg.

138. oldal l


_________________________________________________________________139. oldal

Különböző szerkezetű axiális ligandumokat alkalmazva a módszer az alábbi

eredményeket szolgáltatta.

axiális ligandum nélkül 0,040 g keverék:

N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,007 g (14%).

N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,033 g.

40mol% imidazol esetén 0,130 g keverék:



40mol% N-metilimidazol esetén 0,141 g keverék:



40mol% 4-fenilpiridin-N-oxid esetén 0,142 g keverék:



40mol% 4-metilpiridin-N-oxid esetén 0,135 g keverék:



Kiss Attila: Irodalomjegyzék Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

10.Irodalomjegyzék [1] (a) Hudlickỳ, M. Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph ACS,

Washington, DC, 1990 (b) Smith, M.B. „Oxidation” in Organic Synthesis,

McGraw-Hill INC., New York, 1994, pp. 213-343

[2] Harborne, J.B.; The Flavonoids. Advances in Research since 1980, Chapman and

Hall, New York, 1988

[3] Baeyer, A.V.; Villiger, V. „Einwirkung des Caro’shen Reagens auf Ketone”

Chem. Ber. 1899, 32, 3625-3633

[4] (a) Murray, R.W. „Dioxiranes” Chem. Rev. 1989, 89, 1187-1201 (b) Adam, W.;

Curci, R.; Edwards, J.O. „Dioxiranes: A New Class of Powerful Oxidants”

Acc. Chem. Res. 1989, 22, 205-211 (c) Dyker, G. „Dimethyldioxirane – A

Highly Reactive and Selective Oxidizing Agent” J. Prakt. Chem. 1995, 337,

162-163 (d) Adam, W.; Smerz, A.K. “Chemistry of Dioxiranes – Selective

Oxidations” Bull. Chem. Soc. Belg.1996, 105, 581-599

[5] Talbott, R.I.; Thompson, P.G. „Fluorinated Organic Cyclic Peroxides and

Process Therefore” U.S Patent 3632606, 1972

[6] Lovas, F.J.; Suenram, R.D. „Identification of Dioxirane (H2COO) in Ozone-

Olefin Reactions via Microwave Spectroscopy” Chem. Phys. Lett. 1977, 51,

453-456

[7] Chapman, O.L.; Hess, T.C. „Cyclopentadienone O-oxide – Spectroscopic

Observation and Photochemistry of a Carbonyl Oxide” J. Am. Chem. Soc.

1984, 106, 1842-1843

[8] (a) Bell, G.A.; Dunkin, I.R. „Cyclopentadienone O-oxide - A Highly Labile

Intermediate in the Matrix Reaction Between Cyclopentadienylidene and

Oxygen” J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983, 1213-1215 (b) Dunkin, I.R.; Bell,

G.A. „The Generation and Photochemistry of Indenone O-Oxide and

Fluorenone O-Oxide in Low-Temperature Matrices” Tetrahedron 1985, 41,

339-347

140. oldal


[9] Dunkin, I.R.; Shields, C.J. „The Photo-Isomerization of Cyclopentadienone

O-Oxide Isolated in Low-Temperature Matrices” J. Chem. Soc., Chem. Commun.

1986, 154-156

[10] Werstiuk, N.H.; Casal, H.C.; Scaiano, J.C. „Reaction of Diphenylcarbene with

Oxygen - A Laser Flash-Photolysis Study” Can. J. Chem. 1984, 62, 2391-2392

[11] (a) Sander, W. „Benzophenone O-Oxide” Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986,

25, 255-257. (b) Sander, W. Angew. Chem. 1986, 98, 255. (c) Sander, W.

„Chemiluminescence from Arylcarbene Oxidation – Phenylchlorocarbene

and (2-Chlorophenyl)Carbene” Spectrochim. Acta 1987, 43A, 637-646. (d)

Sander, W. „Reaction of Phenylcarbene with Oxygen” Angew. Chem.,Int.Ed.

Eng. 1985, 24, 988-989

[12] Rahman, M., McKee, M.L.; Shevlin, P.B.; Sztyrbicka, R. „Oxygen Donation

by an Intermediate in the Reaction of 3CF2 with O2” J. Am. Chem. Soc. 1988,

110, 4002-4007

[13] Montgomery, R.E. „Catalysis of Peroxymonosulfate Reactions by Ketones” J.

Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7820-7821

[14] (a) Edwards, J.O.; Pater, R.H.; Curci, R.; DiFuria, F. „Formation and

Reactivity of Dioxirane Intermediates in the Reaction of Peroxoanions with

Organic Substrates” Photochem. Photobiol. 1979, 30, 63-70 (b) Curci, R.;

Fiorentino, M.; Troisi, L.; Edwards, J.O.; Pater, R.H. „Epoxidation of Alkenes

by Dioxirane Intermediates Generated in the Reaction of Potassium Caroate

with Ketones” J. Org. Chem. 1980, 45, 4758-4760. (c) Gallopo, A.R.; Edwards,

J.O. „Kinetics and Mechanism of the Oxidation of Pyridine by Caro’s Acid-

Catalyzed by Ketones” J. Org. Chem. 1981, 46, 1684-1688. (d) Cicala, G.; Curci,

R.; Fiorentino, M.; Laricchiuta, O. „Stereoselectivities and Regioselectivities in

the Epoxidation of Some Allylic Alcohols by the Dioxirane Intermediate

Generated in the Reaction of Potassium Caroate with Acetone” J. Org. Chem.

1982, 47, 2670-2673. (e) Curci, R.; Fiorentino, M.; Serio, M.R. „Asymmetric

Epoxidation of Unfunctionalized Alkenes by Dioxirane Intermediates

Generated from Potassium Peroxomonosulphate and Chiral Ketones” J.

141. oldal


Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 155-156. (f) Mello, R.; Fiorentino, M.;

Sciacovelli, O.; Curci, R. „On the Isolation and Characterization of

Methyl(Trifluoromethyl)Dioxirane” J. Org. Chem. 1988, 53, 3890-3891.

[15] Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.P.; Curci, R.; Mello, R. „Dioxiranes, 3-

Membered Ring Cyclic Peroxides” in Organic Peroxides; Ando, W., Ed.; Wiley,

New York, 1992, pp 195-219

[16] Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.P. „Dioxiranes: Oxidation Chemistry Made

Easy” in Topics of Current Chemistry; Hermann, W.A., Ed. 1993, 164, pp.

45-62

[17] Murray, R.W.; Jeyaraman, R. „Dioxiranes – Synthesis and Reactions of

Methyldioxiranes” J. Org. Chem. 1985, 50, 2847-2853

[18] Adam, W.; Chan, Y.Y.; Cremer, D.; Gauss, J.; Scheutzow, D.; Schindler, M.

„Spectral and Chemical Properties of Dimethyldioxirane as Determined by

Experiment and Ab Initio Calculations” J. Org. Chem. 1987, 52, 2800-2803

[19] Eaton, P.A.; Wicks, G.E. „Conversion of Isocyanates to Nitro-Compounds

with Dimethyldioxirane in wet Acetone” J. Org. Chem. 1988, 53, 5353-5355

[20] Adam, W.; Saha-Möller, C.R.; Zhao, C-G. „Dioxirane Epoxidation of

Alkenes” in Organic Reactions; Overman, L.E., Ed.; Wiley, New York, 2002, pp

219-516

[21] (a) Jeyaraman, R.; Murray, R.W. „Production of Arene Oxides by the Caroate

Acetone System (Dimethyldioxirane)” J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 2462-2463

(b) Agarwal, S.K.; Boyd, D.R.; Jennings, W.B.; Mc Guckin, R.M.; O’Kane,

G.A. „General Synthetic Routes to Diarene Oxides of Polycyclic Aromatic-

Hydrocarbons” Tetrahedron Lett. 1989, 30, 123-126 (c) Mello, R.; Ciminale, F.;

Fiorentino, M.; Fusco, C.; Prencipe, T.; Curci, R. „Oxidations by

Methyl(trifluoromethyl)dioxirane 4. Oxyfunctionalization of Aromatic

Hydrocarbons” Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6097-6100

[22] (a) Crandall, J.K.; Batal, D.J. „Allene Epoxidation – Efficient Synthesis and

Synthetic Conversions of 1,4-Dioxaspiro[2.2]pentanes” J. Org. Chem. 1988, 53,

1338-1340. (b) Crandall, J.K.; Batal, D.J. „Allene Epoxidation – Oxidative

142. oldal


Cyclizations of Allenyl Alcohols” Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4791-4794 (c)

Crandall, J.K.; Rambo, E. „Allene Epoxidation – Oxidative Cyclizations of

Allenyl Acids” J. Org. Chem. 1990, 55, 5929-5930 (d) Crandall, J.K.; Batal, D.J.;

Sebesta, D.P.; Liu, F. „1,4-Dioxaspiro[2.2]Pentanes - Synthesis, Spectroscopic

Properties, and Reactions with Nucleophiles” J. Org. Chem. 1991, 56, 1153-

1166

[23] (a) Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; Klicić, J. „Dimethyldioxirane Epoxidation

of Enol Phosphates” Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6517-6520 (b) Adam, W.;

Hadjiarapoglou, L.; Jäger, V.; Seidel, B. „Epoxidation of γ-Methylene-γ-

Butyrolactones by Dimethyldioxirane” Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4223-4226

(c) Baertschi, S.W.; Raney, K.D.; Stone, M.P.; Harris, T.M. „Preparation of

the 8,9-Epoxide of the Mycotoxin Aflatoxin-B1 – The Ultimate Carcinogenic

Species” J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7929-7931 (d) Troisi, L.; Cassidei, L.;

Lopez, L.; Mello, R.; Curci, R. „Oxidations by Methyl Trifluoromethyl

Dioxirane – Epoxidation of Enol Ethers” Tetrahedron Lett. 1989, 30, 257-260

(e) Hambalek, R.; Just, G. „Trisubstituted Oxetanes from 2,7-Dioxa-bicyclo-

[3.2.0]-hept-3-enes” Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4693-4696 (f) Halcomb, R.L.;

Danishefsky, S.J. „On the Direct Epoxidation of Glycals – Application of a

Reiterative Strategy for the Synthesis of Beta-linked Oligosaccharides” J. Am.

Chem. Soc. 1989, 111, 6661-6666 (g) Chow, K.; Danishefsky, S.J.

„Stereospecific Vorbruggen-like Reactions of 1,2-Anhydro Sugars - An

Alternative Route to the Synthesis of Nucleosides” J. Org. Chem. 1990, 55,

4211-4214 (h) Baldwin, J.E.; O’Neil, I.A. „The Preparation of Epoxy

Isonitriles (Isocyanooxiranes)” Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2047-2050 (i) Adam,

W.; Hadjiarapoglou, L.; Wang, X. „Dimethyldioxirane Epoxidation of

Alkenes Bearing 2 Electron Donating Substituents” Tetrahedron Lett. 1991, 32,

1295-1298 (j) Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; Mosandl, T.; Saha-Möller, C.;

Wild, D. „Dimethyldioxirane Epoxidation of Alkenes Bearing 2 Electron

Donating Substituents” Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 200-202 (k)

143. oldal


Rubottom, G.M.; Vasquez, M.A.; Pelegrina, D.R. „Peracid Oxidation of

Trimethylsilyl Enol Ethers: A Facile α-Hydroxylation Procedure” Tetrahedron

Lett. 1974, 4319-4322 (l) Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; Wang, X.

„Epoxidation of Silyl Enol Ethers, Phthalides, and Enol Esters by

Dimethyldioxirane” Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6497-6500 (m) Chenault, H.K.;

Danishefsky, S.J. „Characterization of 2-Siloxyoxiranes Formed by

Epoxidation of Silyl Enol Ethers with Dimethyldioxirane” J. Org. Chem. 1989,

54, 4249-4250.

[24] (a) Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; „Dimethyldioxirane Epoxidation of β-Oxo

Enol Ethers” Chem. Ber. 1990, 123, 2077-2079 (b) Adam, W.; Golsch, D.;

Hadjiarapoglou, L.; Patonay, T. „Dimethyldioxirane Epoxidation of

Flavones” Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1041-1044 (c) Adam, W.; Hadjiarapoglou,

L.; Nestler, B. „Dimethyldioxirane Epoxidation of α,β-Unsaturated Ketones,

Acids and Esters” Tetrahedron Lett. 1989, 31, 331-334 (d) Armstrong, A.; Ley,

S.V. „Total Synthesis of Avermectin B1A – Planning of the Synthesis and

Preparation of the C1-C10 Southern Hydrobenzofuran Fragment” SynLett.

1990, 323-325

[25] Hofland, A.; Steinberg, H.; de Boer, Th. „The Chemistry of Small-Ring

Compounds 49. A Route to Oxaspiropentanes, Undisturbed by

Rearrangement” Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1985, 104, 350-352

[26] (a) Baumstark, A.L.; McCloskey, C.J. „Epoxidation of Alkenes by

Dimethyldioxirane – Evidence for a Spiro Transition-State” Tetrahedron Lett.

1987, 28, 3311-3314 (b) Baumstark, A.L.; Vasquez, P.C. „Epoxidation by

Dimethyldioxirane – Electronic and Steric Effects” J. Org. Chem. 1988, 54,

3437-3439

[27] Murray, R.W.; Jeyaraman, R.; Mohan, L. „Chemistry of Dioxiranes 4. Oxygen

Atom Insertion into Carbon-Hydrogen Bonds by Dimethyldioxirane” J. Am.

Chem. Soc. 1986, 108, 2470-2472

144. oldal


[28] Mello, R.; Fiorentino, M.; Fusco, M.; Curci, R. „Oxidations by

Methyl(trifluoromethyl)dioxirane 2. Oxyfunctionalization of Saturated

Hydrocarbons” J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6749-6757.

[29] Baumstark, A.L.; Beeson, M.; Vasquez, P.C. „Dimethyldioxirane –

Mechanism of Benzaldehyde Oxidation” Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5567-5570

[30] Adam, W.; Curci, R.; Mello, R. „O-Atom Insertion into Si-H Bonds by

Dioxiranes - A Stereospecific and Direct Conversion of Silanes into Silanols”

Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 27, 890-891

[31] (a) Murray, R.W.; Singh, M. „Chemistry of Dioxiranes 11. A Convenient

High-Yield Synthesis of Nitroxides” Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4677-4680 (b)

Murray, R.W.; Pillay, M.K. „Dioxiranes – Dimethyldioxirane Catalyzed

Valence Isomerization of Quadricyclane” Tetrahedron Lett. 1988, 29, 15-18

[32] Murray, R.W.; Pillay, M.K.; Jeyaraman, R. „Chemistry of Dioxiranes 10.

Oxidation of Quadricyclane and Norbornadiene by Dimethyldioxirane” J.

Org. Chem. 1988, 53, 3007-3011

[33] Murray, R.W.; Jeyaraman, R.; Mohan, L. „Chemistry of Dioxiranes 5. A New

Synthesis of Nitro-Compounds using Dimethyldioxirane” Tetrahedron Lett.

1986, 27, 2335-2336

[34] Murray, R.W.; Jeyaraman, R. in Polynuclear Aromatic Hydrocarbons: Tenth

International Symposium on a Decade of Progress; Cooke, M.W., Dennis,

A.J., Eds.; Battelle Press: Columbus, OH, 1985; pp 595

[35] (a) Adam, W.; Chan, Y.-Y.; Cremer, D.; Scheutzow, D.; Schindler, M.

„Spectral and Chemical Properties of Dimethyldioxirane as Determined by

Experiment and Ab Initio Calculations” J. Org. Chem. 1987, 52, 2800-2803 (b)

Murray, R.W.; Jeyaraman, R.; Pillay, M.K. „Chemistry of Dioxiranes 6.

Electronic Effects in the Oxidation of Sulfides and Sulfoxides by

Dimethyldioxirane” J. Org. Chem. 1987, 52, 746-748 (c) Colonna, S.; Gaggero,

N.; „Enantioselective Oxidation of Sulfides by Dioxiranes in the Presence of

Bovine Serum-Albumin” Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6233-6236

145. oldal


[36] (a) Adam, W.; Haas, W.; Sieker, G. „Thianthrene 5-Oxide as Mechanistic

Probe in Oxygen-Transfer Reactions – The Case of Carbonyl Oxides vs

Dioxiranes” J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 5020-5022 (b) Adam, W.; Golsch, D.

„Thiantrene 5-Oxide (SSO) as a Mechanistic Probe of the Electrophilic

Character in the Oxygen Transfer by Dioxiranes” Chem. Ber. 1994, 127, 1111-

1113 (c) Adam, W.; Golsch, D. „Thiantrene 5-Oxide as a Mechanistic Probe

in Oxygen Transfer Reactions: The Case of Carbonyl Oxides versus

Dioxiranes Revisited” Chem. Eur. J. 1996, 3, 255-258 (d) Adam, W.; Golsch,

D. „Probing for Electronic and Steric Effects in the Peracid Oxidation of

Thiantrene 5-Oxide” J. Org. Chem. 1997, 62, 115-119

[37] Zabrowski, D.L.; Moormann, A.E.; Beck, K.R., Jr. „The Oxidation of

Aromatic Amines in the Presence of Electron-Rich Aromatic Systems”

Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4501-4504

[38] (a) Murray, R.W.; Jeyaraman, R.; Mohan, L. „A new Synthesis of Nitro

Compounds Using Dimethyldioxirane” Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2335-2336

(b) Murray, R.W.; Rajadhyaksha, S.N.; Mohan, L. „Chemistry of Dioxiranes

13. Oxidation of Primary Amines by Dimethyldioxirane” J. Org. Chem. 1989,

54, 5783-5788 (c) Coburn, M.D. „Oxidation of Heterocyclic Nitrogen Ylids

to Nitro Heterocycles - Comparison of Dimethyldioxirane with Peracids” J.

Heterocycl. Chem. 1989, 26, 1883-1884

[39] Boyd, D.R.; Coulter, P.B.; McGuckin, M.R.; Sharma, N.D.; Jennings, W.B.;

Wilson, V.E. „Imines and Derivatives 24. Nitrone Synthesis by Imine

Oxidation using either a Peroxyacid or Dimethyldioxirane” J. Chem. Soc.,

Perkin Trans. 1 1990, 301-306

[40] Montgomery, R.E. „Catalysis of Peroxymonosulfate Reactions by Ketones” J.

Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7820-7821

[41] Sanchez-Baeza, F.; Durand, F.; Barcello, D.; Messeuger, A.

„Dimethyldioxirane Conversion of Phosphine Sulfides and

Phosphorothioates into their Corresponding Oxygen Analogues” Tetrahedron

Lett. 1990, 31, 3359-3362

146. oldal


[42] Kazakov, V.P.; Volosin, A.I.; Kazakov, D.V. „Dioxiranes: From Oxidative

Transformations to Chemiluminescence” Russian Chemical Reviews, 1999, 68,

253-286

[43] Lluch, R.; Sanchez-Baeza, F.; Messeguer, A.; Fusco, C.; Curci, R.

„Regioselective and Chemoselective Epoxidation of Fluorinated

Monoterpenes and Sesquiterpenes by Dioxiranes” Tetrahedron 1993, 49, 6299-

6308

[44] Schurig, V.; Betschinger, F. „ Metal-Mediated Enantioselective Access to

Unfunctionalized Aliphatic Oxiranes - Prochiral and Chiral Recognition”

Chem. Rev. 1992, 92, 873-888

[45] Katsuki, T.; Sharpless, K.B. „The 1st Practical Method for Asymmetric

Epoxidation” J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974-5976

[46] Burns, C.J.; Martin, C.J.; Sharpless, K.B. „Tartarate-Like Ligands in the

Asymmetric Epoxidation” J. Org. Chem. 1989, 54, 2826-2834

[47] Gao, Y.; Hanson, R.M.; Klunder, J.M.; Ko, S.Y.; Masamure, H.; Sharpless,

K.B. „Catalytic Asymmetric Epoxidation and Kinetic Resolution – Modified

Procedures Including In Situ Derivatization” J. Am. Chem. Soc. 1987, 109,

5765-5780

[48] (a) Chan, T.H.; Chen, L.M.; Wang, D.; Li, L.H. „Enantioselective Synthesis of

Epoxides via Sharpless Epoxidation of Alkenylsilanols” Can. J. Chem. 1993,

71, 60-67 (b) Lu, L.D.L.; Johnson, R.A.; Finn, M.G.; Sharpless, K.B. „2 New

Asymmetric Epoxidation Catalysts – Unusual Stoichiometry and Inverse

Enantiofacial Selection” J. Org. Chem 1984, 49, 728-731

[49] Kagan, H.B.; Mimoun, H.; Mark, C.; Schurig, V. „Asymmetric Epoxidation of

Simple Olefins with an Optically-Active Molybdenium(VI) peroxo Complex”

Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 485-486

[50] Krohn, K.; Broser, E. „Synthetic Anthracyclinones.25. An Improved Route to

8-Demethoxyaranciamycinone and Synthesis of the α-L-Daunosamine

Glycosides” J. Org. Chem. 1984, 49, 3766-3771

147. oldal


[51] (a) Groves, J.T.; Nemo, T.E.; Myers, R.S. „Hydroxylation and Epoxidation

Catalyzed by Iron-porphine Complexes - Oxygen-transfer from

Iodosylbenzene” J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1032-1033 (b) Groves, J.T.;

Nemo, T.E. „Epoxidation Reactions Catalyzed by Iron-porphyrins - Oxygen-

transfer from Iodosylbenzene” J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5786-5791.

[52] Srinivasan, K.; Michaud, P.; Kochi, J.K „Epoxidation of Olefins with Cationic

(Salen)MnIII Complexes – The Modulation of Catalytic Activity by

Substituents” J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2309-2320

[53] (a) Jacobsen, E.N.; „Asymmetric Catalytic Epoxidation of Unfunctionalized

Olefins” in I. Ojima (ed.), Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH, New York,

1993, pp. 159-202 (b) Palucki, M.; McCormick, G.J.; Jacobsen, E.N. „Low-

Temperature Asymmetric Epoxidation of Unfunctionalized Olefins Catalyzed

by (Salen)Mn(III) Complexes” Tetrahedron Lett. 1995, 31, 5457-5460

[54] Katsuki, T. „Catalytic Asymmetric Oxidations Using Optically Active

(Salen)manganese(III) Complexes as Catalysts” Coordination Chem.Rev. 1995,

140, 189-214

[55] Linker, T. „The Jacobsen-Katsuki Epoxidation and Its Controversial

Mechanism” Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2060-2062

[56] Sinigalia, R.; Michelin, R.A.; Pinna, F.; Strukul, G. „Asymmetric Epoxidation

of Simple Olefins Catalyzed by Chiral Diphosphine-Modified Platinum(II)

Complexes” Organometallics 1986, 6 728-734

[57] (a) Hummelen, J.C.; Wynberg, H, „Alkaloid Assisted Asymmetric Synthesis 4.

Additional Routes to Chiral Epoxides” Tetrahedron Lett. 1978, 1089-1092 (b)

Marsman, B.; Wynberg, H. „Absolute-Configuration of Chalcone Epoxide –

Chemical Correlation” J. Org. Chem. 1979, 44, 2312-2314

[58] Julia, S.; Masana, J.; Vega, J.C. „Synthetic Enzymes – Highly Stereoselective

Epoxidation of Chalcone in a Triphasic Toluene-Water-Poly[(S)-Alanine]

System” Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1980, 11, 929-931

[59] Bentley, P.A.; Bickley, J.F.; Roberts, S.M.; Steiner, A. „Asymmetric

Epoxidation of a Geminally-disubstituted and Some Trisubstituted Enones

148. oldal


Catalysed by Poly-L-Leucine” Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3741-3743

[60] (a) Maddrell, S.J.; Mayon, P.; Morgan, P.; Roberts, S.M.; Thornton, S.R.;

Todd, C.J.; Tuter, M. „Development of the Julia Asymmetric Epoxidation

Reaction 2. Application of the Oxidation to Alkyl Enones, Enediones and

Unsaturated Keto Esters” J. Chem. Soc., Perkin Trans.1. 1996, 2837-2844 (b)

Kroutil, W.; Mayon, P.; LasterraSanchez, M.E.; Maddrell, S.J.; Roberts, S.M.;

Thornton, S.R.; Todd, C.J.; Tuter, M. „Unexpected Asymmetric Epoxidation

Reactions Catalysed by Polyleucine-based Systems” Chem. Commun. 1996, 845-

846 (c) Kroutil, W.; Mayon, P.; LasterraSanchez, M.E.; Maddrell, S.J.; Roberts,

S.M.; Thornton, S.R.; Todd, C.J.; Tuter, M. „Unexpected Asymmetric

Epoxidation Reactions Catalysed by Polyleucine-based Systems” Chem.

Commun. 1996, 2495-2495 (d) Allen, J.V.; Cappi, M.W.; Kary, P.D.; Roberts,

S.M.; Williamson, N.M.; Wu, L.E. „Stereoselective Epoxidation of Electron

Poor Dienes Using Poly(L-leucine)” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997, 3297-

3298

[61] (a) Adger, B.M.; Barkley, J.V.; Bergeron, S.; Cappi, M.W.; Flowerdew, B.E.;

Jackson, M.P.; McCague, R.; Nugent, T.C.; Roberts, S.M. „Improved

Procedure for Julia-Colonna Asymmetric Epoxidation of α,β-Unsaturated

Ketones: Total Synthesis of Diltiazem and Taxol™ Side-Chain” J. Chem. Soc.,

Perkin Trans. 1.1997, 3501-3507 (b) Flisak, J.R.; Gombatz, K.J.; Holmes, M.M.;

Jarmas, A.A.; Lantos, I.; Mendelson, W.L.; Novack, V.J.; Remich, J.J.; Snyder,

L. „A Practical, Enantioselective Synthesis of SK&F-104353” J. Org. Chem.

1993, 58, 6247-6254

[62] (a) Banfi, S.; Colonna, S.; Julia, S. „Asymmetric Catalytic Epoxidation by

Means of Cyclodextrins” Synth. Commun. 1983, 13, 1049-1052 (b) Colonna, S.;

Manfredi, A.; Annunziata, R.; Gaggero, N.; Casella, L. „Biomimetic

Asymmetric-Synthesis- Enantioselective Weitz-Scheffer Epoxidation of

Vitamin-K3 and Analogs in the Presence of Cyclodextrins” J. Org. Chem. 1990,

55, 5862-5866 (c) Sakuraba, H.; Tanaka, Y. „Asymmetric Epoxidation of

149. oldal


Unfunctionalized Olefins via Formation of Crystalline Cyclodextrin

Complexes” Org. Prep. Proced. Int. 1998, 30, 226-229

[63] Manoury, E.; Mouloud, H.A.H.; Balavoine, G.G.A.; „Asymmetric

Epoxidation of Unfunctionalized Alkenes Using Chiral Borates” Tetrahedron:

Asymmetry 1993, 4, 2339-2342

[64] Pirkle, W.H.; Rinaldi, P.L. „Nuclear Magnetic-Resonance Determination of

Enantiomeric Compositions of Oxaziridines Using Chiral Solvating Agents”

J. Org. Chem. 1977, 42, 3217-3219

[65] (a) Benhassine, B.; Gorsane, M.; Geertsevrard, F.; Pecher, J.; Martin, R.H.;

Castelet, D. „Potential Inducers of Asymmetric Syntheses – Use of the

Atrolactic Synthesis to Evaluate their Efficiency” Bull. Soc. Chim. Belg. 1986,

95, 547-556 (b) Benhassine, B.; Gorsane, M.; Pecher, J.; Martin, R.H.

„Syntheses and Enantioselective Syntheses of the Epoxides of (E)-Stilbene

and α-Methylstyrene by Payne Method” Bull. Soc. Chim. Belg. 1986, 95, 557-

566

[66] Curci, R.; D’Accolti, L.; Fiorentino, M.; Rosa, A. „Enantioselective

Epoxidation of Unfunctionalized Alkenes Using Dioxiranes Generated In-

Situ” Tetrahedron Lett. 1995, 36 5831-5834

[67] Brown, D.S.; Marples, B.A.; Smith, P.; Walton, L. „Epoxidation with

Dioxiranes Derived from 2-Fluoro-2-Substituted-1-Tetralones and 2-Fluoro-

2-Substituted-1-Indanones” Tetrahedron 1995, 51, 3587-3606

[68] Yang, D.; Yip, Y.-C.; Tang, M.-W.; Wong, M.-K.; Zheng, J.-H.; Cheung, K.-

K. „A C-2 Symmetric Chiral Ketone for Catalytic Asymmetric Epoxidation of

Unfunctionalized Olefins” J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 491-492

[69] (a) Yang, D.; Wang, X.-C.; Wong, M.-K.; Yip, Y.-C.; Tang, M.-W. Highly

Enantioselective Epoxidation of trans-Stilbenes Catalyzed by Chiral Ketones”

J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11311-11312 (b) Yang, D.; Wong, M.-K; Yip, Y.-

C.; Wang, X.-C.; Tang, M.-W.; Zheng, J.-H.; Cheung, K.-K. „Design and

Synthesis of Chiral Ketones for Catalytic Asymmetric Epoxidation of

150. oldal

http://wos6.isiknowledge.com/?SID=QbgSWArg-HQAAAG9uaQ&Func=Abstract&doc=26/1

http://wos6.isiknowledge.com/?SID=QbgSWArg-HQAAAG9uaQ&Func=Abstract&doc=26/1


Unfunctionalized Olefins” J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5943-5952 (c) Yang,

D.; Yip, Y.-C.; Chen, J.; Cheung, K.-K. „Significant Effects of Nonconjugated

Remote Substituents in Catalytic Asymmetric Epoxidation” J. Am. Chem. Soc.

1998, 120, 7659-7660 (d) Song ,C.E.; Kim, Y.H.; Lee, K.C.; Lee, S.; Jin, B.W.

„New C-2-symmetric Chiral Ketones for Catalytic Asymmetric Epoxidation

of Unfunctionalized Olefins” Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 2921-2926 (e)

Yang, D.; Jiao, G-S.; Yip, Wong, M-K. „Diastereoselective Epoxidation of

cyclohexene Derivatives by Dioxiranes Generated in situ. Importance of Steric

and Field Effects” J. Org. Chem. 1999, 64, 1635-1639

[70] (a) Tu, Y.; Wang, Z.-X.; Shi, Y. „An Efficient Asymmetric Epoxidation

Method for trans-Olefins Mediated by a Fructose-derived Ketone” J. Am.

Chem. Soc. 1998, 118, 9806-9807 (b) Wang, Z.-X.; Tu, Y.; Frohn, M.; Shi, Y.

„A Dramatic pH Effect Leads to a Catalytic Asymmetric Epoxidation” J. Org.

Chem. 1997, 62, 2328-2329 (c) Wang, Z.-X.; Tu, Y.; Frohn, M.; Zhang, J.-R.;

Shi, Y. „An Efficient Catalytic Asymmetric Epoxidation Method” J. Am.

Chem. Soc. 1997, 119, 11224-11235 (d) Cao, G.A.; Wang, Z.-X.; Tu, Y.; Shi, Y.

„Chemo- and Enantioselective Epoxidation of Enynes” Tetrahedron Lett. 1998,

39, 4425-4428 (e) Frohn, M.; Dalkiewicz, M.; Tu, Y.; Wang, Z.-X.; Shi, Y.

„Highly Regio- and Enantioselective Monoepoxidation of Conjugated

Dienes” J. Org. Chem. 1998, 63, 2948-2953

[71] Adam, W.; Zhao, C.-G. „Synthesis of Optically Active C-2-symmetric

Ketones for the Asymmetric Epoxidation of Prochiral Olefins by Dioxiranes

Generated In situ with Caroate™ as a Peroxide Source” Tetrahedron Asymmetry

1997, 8, 3995-3998

[72] (a) Davis, F.A.; Abdulmalik, N.F.; Awad, S.B.; Harakal, M.E. „Epoxidation of

Olefins by Oxaziridines” Tetrahedron Lett. 1981, 22, 917-920 (b) Davis, F.A.

Harakal, M.E. Awad, S.B. „Chemistry of Oxaziridines 4. Asymmetric

Epoxidation of Unfunctionalized Alkenes using Chiral 2-Sulfonyloxaziridines

– Evidence for a Planar Transition-State Geometry” J. Am. Chem. Soc. 1983,

105, 3123-3126 (c) Davis, F.A.; Chattopadhyay, S. „Asymmetric Epoxidation

151. oldal

http://wos6.isiknowledge.com/?SID=Qb7OMwrg-HQAACSHJK4&Func=Abstract&doc=7/1

http://wos6.isiknowledge.com/?SID=Qb7OMwrg-HQAACSHJK4&Func=Abstract&doc=7/1


of Nonfunctionalized Alkenes with High Enantioselectivity using Chiral

Sulfamyloxaziridines” Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5079-5082

[73] (a) Hanquet, G.; Lusinchi, X.; Milliet, P. „Oxygen-Transfer from an

Oxaziridinium Salt to an Ethylenic Double-Bond” Tetrahedron Lett. 1988, 29,

3941-3944 (b) Hanquet, G.; Lusinchi, X.; Milliet, P. „Epoxidation of Olefins

by Potassium Hydrogen Persulfate Mediated by an Oxaziridinium Salt” C. R

.Acad. Sci. 1991, 313, 625-628 (c) Lusinchi, X.; Hanquet, G. „Oxygen Transfer

Reactions from an Oxaziridinium Tetrafluoroborate Salt to Olefins”

Tetrahedron 1997, 53, 13727-13738 (d) Bohe, L.; Hanquet, G.; Lusinchi, M.;

Lusinchi, X. „The Stereospecific Synthesis of a New Chiral Oxaziridinium

Salt” Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7271-7274 (e) Bohe, L.; Lusinchi, M.; Lusinchi,

X. „Oxygen Atom Transfer from a Chiral Oxaziridinium Salt. Asymmetric

Epoxidation of Unfunctionalized Olefins” Tetrahedron 1999, 55, 141-154

[74] Aggarwal, V.K.; Wang, M.F. „Catalytic Asymmetric Synthesis of Epoxides

Mediated by Chiral Iminium Salts” Chem. Commun. 1996, 191-192

[75] Besse, P.; Veschambre, H. „Chemical and Biological Synthesis of Chiral

Epoxides” Tetrahedron 1994, 50, 8885-8927

[76] Fitzmaurice, W.E.; O’Sullivan, W.I.; Philbin, E.M.; Wheeler, T.S. „Oxidative

Ring expansion of Aurones To Flavonols” Chem. Ind. (London), 1955, 652

[77] Geoghegan, M.; O’Sullivan, W.I.; Philbin, E.M.; Wheeler, T.S. „Flavonoid

Epoxides I. Oxidation of Aurones” Tetrahedron 1966, 22, 3203-3208

[78] Geoghegan, M.; O’Sullivan, W.I.; Philbin, E.M. „Flavonoid Epoxides-II. A

New Synthesis of 4-Hydroxy-3-phenylcoumarins” Tetrahedron 1966, 22, 3209-

3211

[79] Brady, B.A.; Geoghegan, M.; O’Sullivan, W.I.; Philbin, E.M. „Solvolysis of 6-

Methoxyaurone Epoxide” Chem. Ind. (London), 1967, 2004-2005

[80] Brady, B.A.; Healy, M.M.; Kennedy, J.A.; O’Sullivan, W.I.; Philbin, E.M.

„The Configuration of Aurones and Aurone Epoxides” J. Chem. Soc., Chem.

Commun. 1970, 1434-1435

[81] O’Sullivan, W.I.; Rothery, E.J. „A New Synthesis of 2-Arylideneindol-3-(2H)-

152. oldal


ones (indogenides)” Chem. Ind. (London), 1972, 845-849

[82] Réamonn, L.S.S.; O’Sullivan, W.I. „Preparation of 2-Arylmethylene-5-

methylbenzo[b]thiophen-3(2H)-one 1-Oxides, 1,1-Dioxides, Spiroepoxides, 1-

Oxide Spiroepoxides and 1,1-Dioxide Spiroepoxides” J. Chem. Soc., Perkin

Trans. 1. 1980, 1194-1198

[83] Brady, B.A.; Geoghegan, M.; McMurtrey, K.D.; O’Sullivan, W.I. „Flavonoid

Epoxides. Part 16. Synthesis and Base-catalysed Rearrangement of Aurone

Epoxides” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1981, 119-123

[84] Brady, B.A.; Healy, M.M.; O’Sullivan, W.I. „Flavonoid Epoxides. Part 17.

Stereospecific Synthesis and Acid-catalysed Rearrangement of Aurone


[85] Burke, A.J.; O’Sullivan, W.I. „Flavonoid Epoxides. Part 20. Some Unusual

Reactions of Dimethyldioxirane (DMD) with Flavonoid Compounds”

Tetrahedron 1997, 53, 8491-8500

[86] Burke, A.J.; O’Sullivan, W.I. „Flavonoid Epoxides. Part 22. Establishment of

the Configuration of the Diastereomeric Solvolysis Products of 2-

Arylmethylenebenzo[b]furan-3(2H)-one (Aurone) Epoxides Tetrahedron 1998,

54, 2169-2180

[87] Cummins, B.; Donnelly, D.M.X.; Eades, J.F.; Fletcher, H.; O’Cinneide, F.;

Philbin, E.M.; Wheeler, T.S.; Swirsiki, J.; Wilson, R.K. “Oxidation of

Chalcones (AFO Reaction)” Tetrahedron 1963, 19, 499-512

[88] (a) Fisher, F.; Arlt, W. „Die intramolekulare Spaltung von substituierten (±)-

trans-2’-Acetoxy-chalkonepoxyden zu Dihydroflavonolen” Chem. Ber. 1964, 7,

1910-1914 (b) Seshadri, S.; Trivedi, P.L. „Reaction of Nitrochalcones.

Oxidation by Hydrogen Peroxide in Akaline Medium” J. Org. Chem. 1960, 25,

841-842 (c) Donnelly, J.A.; Doran, H.J. “Synthesis and Cyclization of the

Stereoisomers of 2’,6’-disubstituted α-Bromochalcones” Tetrahedron 1975, 31,

1791-1794 (d) Donnelly, J.A.; Fox, M.J. “α-Halogenoketones-XI.

Generalisation of the Wheeler Aurone Synthesis” Tetrahedron 1979, 35, 875-

153. oldal


879 (e) Donnelly, J.A.; Fox, M.J. „α-Halogenoketones-XII. Extension of the

Rasoda Synthesis of Dihydroflavonols” Tetrahedron 1979, 35, 1987-1991 (f)

Patonay, T. “Advances in the Synthesis of 3-Substituted Flavanones” Trends in

Heterocyclic Chemistry 1993, 3, 421-438

[89] (a) Feuerstein,W.; Kostanecki, S. „Synthese des Flavons” Chem. Ber. 1898, 31,

1757-1762 (b) Farkas, L.; Berényi, D.; Pallos, L. „Auronok és auron-

glükozidok, XI.” Magyar Kémiai Folyóirat, 1968, 74, 582-584

[90] Grundon, M.F.; Stewart D.; Watts, W.E. „Oxidative Cyclisation of 2’-

Hydroxychalcones to Aurones using Mercury(II) Acetate in Dimethyl

Sulphoxide” J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 772-773

[91] Horie, T.; Kawamura, Y.; Sakai, C.; Akita, A.; Sasabawa, M.; Yamada, T.

„Oxidative Rearrangement of 2’-Hydroxychalcones Having No Substituent at

the 3’- and 5’-Positions with Thallium(III) Nitrare in Methanol” J.Chem.Soc.,

Perkin Trans.1 1996, 1987-1992

[92] Thakkar, K.; Cushman, M. „A Novel Oxidative Cyclisation of 2’-

Hydroxychalcones to 4,5-Dialkoxyaurones by Thallium(III) Nitrate” J. Org.

Chem. 1995, 60, 6499-6510

[93] Hastings, J.S.; Heller, H.G. „The Stereochemistry of Aurones [2-Substituted

Benzylidenebenzofuran-3(2H)-ones]” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.1 1972,

2128-2132

[94] Kumar, C.V.; Das, P.K.; O’Sullivan, W.I.; Eğe, S.N.; Griffin, G.W. „ A Laser

Flash Photolysis Study of Some Aromatic Keto-epoxides. Characterization of

Ylides and their Precursors” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.2 1984, 1745-1750

[95] (a) Adam, W.; Golsch, D.; Hadjiarapoglou, L. Patonay, T. „Dimethyldioxirane

Epoxidation of Flavones” Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1041-1044 (b) Adam, W.;

Golsch, D.; Hadjiarapoglou, L. Patonay, T. „Epoxidation of Flavones by

Dimethyldioxirane” J. Org. Chem. 1991, 56, 7292-7297

[96] Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; Lévai, A. „Dimethyldioxirane Epoxidation of

Aurones and Isoflavones” Synthesis 1992, 436-438

154. oldal


[97] Ferraz, H.M.C.; Muzzi, R.M.; Vieira, T. de O.; Viertler, H. „A Simple and

Efficient Protocol for Epoxidation of Olefins Using Dimethyldioxirane”


[98] Patonay, T.; Tóth, G.; Adam, W. „Flavonoids.44. A Convenient and General

Synthesis of trans-3-Hydroxyflavanones from Chalcones by

Dimethyldioxirane Epoxidation and Subsequent Base-Catalyzed Cyclization”


[99] Patonay. T.; Lévai, A.; Nemes Cs.; Tímár T.; Tóth G.; Adam, W. „Synthesis

and Cyclization of 1-(2-Hydroxyphenyl)-2-propen-1-one Epoxides: 3-

Hydroxychromanones and -flavanones versus 2-(1-Hydroxyalkyl)-3-

coumaranones” J. Org. Chem. 1996, 61, 5375-5383

[100] Löser, R.; Chlupacova, M.; Marecek, A.; Opletalova, V.; Gitschow, M.

„Synthetic Studies Towards the Preparation of 2-Benzyl-2-

hydroxybenzofuran-3(2H)-one, the Prototype of Naturally Occurring

Hydrated Auronols” Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2597-2601

[101] (a) Doria, G.; Romeo, C.; Forgione, A.; Sberze, P.; Tibolla, N.; Corno, M.L.;

Cruzzola, G.; Cadelli, G. „Anti-allergic Agents 3. Substituted trans-2-Ethenyl-4

Oxo-4H-1-benzopyran-6-carboxylic Acids” Eur. J. Med. Chem. – Chim. Ther.

1979, 14, 347-351 (b) Desideri, N.; Conti, C.; Mastromarino, P.; Mastropaolo,

F. „Synthesis and anti-rhinovirus activity of 2-styrylchromones” Antiviral

Chem. Chemother. 2000, 11, 373-381 (c) Silva, A.M.S.; Cavaleiro, J.A.S.; Elguero,

J. „Oxidation of 4-alkyl-2'-hydroxy-2-cinnamylideneacetophenones with

thallium(III) trinitrate: A new synthesis of (E)-3-styrylchromones” Liebigs

Ann./Recueil 1997, 2065-2068 (d) Silva, V.L.M.; Silva, A.M.S.; Pinto, D.C.G.A.;

Cavaleiro, J.A.S.; Patonay, T. „Condensation of Chromone-3-carboxaldehyde

with Phenylacetic Acids: An Efficient Synthesis of (E)-3-Styrylchromones”

Synlett, 2004, 15, 2717-2720 (e) Sonawane, S.A.; Chavan, V.P.; Shingare, M.S.;

Karale, B.K. „Synthesis of 3-methyl-4-[(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)

methylene]-1-phenyl-pyrazolin-5 (4H)-ones and some 3-styrylchromones”

Indian J.Heterocycl.Chem. 2002, 12, 65-66 (f) Sandulache, A.; Silva, A.M.S.; Pinto,

155. oldal


D.C.G.A.; Almeida, L.C.M.P.M.; Cavaleiro, J.A.S. „Wittig reactions of

chromone-3-carboxaldehydes with benzylidenetriphenyl phosphoranes: a new

synthesis of 3-styrylchromones” New J. Chem. 2003, 27, 1592-1598 (g) Davies,

S. G.; Mobbs, B.E.; Goodwin, C. J. „Substituted 4H-1-Benzopyran-4-ones

(Chromanones) – Synthesis via Palladium-catalyzed Coupling of Their

Halogeno Derivatives with Alkenes” J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1987, 2597-

2604

[102] Nishida, T.; Miyafuji, A.; Ito, Y.N.; Katsuki, T. „Enthalpy- and/or Entropy-

controlled asymmetric Oxidation: Stereocontrolling Factors in Mn-salen-

catalyzed Oxidation” Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7053-7058

[103] Pietikäinen, P. „Asymmetric Epoxidation of Unfunctionalized Alkenes with

Ammonium and Phosphonium Monopersulfates Catalyzed by Chiral Mn(III)-

Salen Complexes” Tetrahedron 2000, 56, 417-424

[104] Yao, X.; Chen, H.; Lü, W.; Pan, G.; Hu, X.; Zheng, Z. „Enantioselective

Epoxidation of Olefins Catalyzed by Two Novel Chiral Poly-salen-Mn(III)

Complexes” Tetrahedron Lett. 2000, 41, 10267-10271

[105] Ahn, K-H.; Park, S.W.; Choi, S.; Kim, H-J.; Moon, C.J. „Enantioselective

Epoxidation of Olefins Catalyzed by New Sterically Hindered Salen-Mn(III)

complexes” Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2485-2488

[106] (a) Kureshy, R.I.; Khan, N.H.; Abdi, S.H.R.; Patel, S.T.; Jasra, R.V. „Dimeric

Chiral Mn(III) Schiff Base Complex-catalyzed Enantioselective Epoxidation

of Non-functionalized Alkenes” Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2915-2918 (b)

Kureshy, R.I.; Khan, N.H.; Abdi, S.H.R.; Ahmed, I.; Singh, S.; Jasra, R.V.

„Enantioselective Epoxidation of Non-functionalized Alkenes Catalysed by

Dimeric Homochiral Mn(III) Salen Complex Using Oxone as Oxidant”

J.Mol.Catalysis A: Chemical 2003, 203, 69-73 (c) Kureshy, R.I.; Khan, N.H.;

Abdi, S.H.R.; Patel, S.T.; Iyer, P.K.; Jasra, R.V. „Enantioselective Epoxidation

of Chromenes Using Chiral Mn(III) Salen Catalysts with Build-in Phase-

transfer Capability” Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2665-2668

[107] Smith, K., Liu, C-H. „asymmetric Epoxidation Using a Singly-bound

156. oldal


Supported Katsuki-type (Salen)Mn Complex” J.Chem.Soc., Chem. Commun.

2002, 886-887

[108] Song, C.E.; Oh, C.R.; Roh, E.J.; Choo, D.J. „Cr(Salen) Catalyzed Asymmetric

Ring Opening Reactions of Epoxides in Room Temperature Ionic Liquids”

J.Chem.Soc., Chem. Commun. 2000, 1743-1744

[109] Ready, J.M.; Jacobsen, E.N. „A Practical Oligomeric [(salen)Co] Catalyst for

Asymmetric Epoxide Ring-Opening Reactions” Angew. Chem. Int. Ed. 2002,

41, 1374-1377

[110] Shing, T.K.M.; Leung, Y.C.; Yeung, K.W. „Catalytic Asymmetric Epoxidation

of Alkenes with Arabinose-derived Uloses” Tetrahedron 2003, 59, 2159-2168

[111] Arai, S.; Tsuge, H.; Shioiri, T. „Asymmetric Epoxidation of α,β-Unsaturated

Ketones Under Phase-Transfer Catalyzed Conditions” Tetrahedron Lett. 1998,

39, 7563-7566

[112] Arai, S.; Ishida, T.; Shioiri, T. „Asymmetric Synthesis of α,β-Epoxysulfones

Under Phase-Transfer Catalyzed Darzens Reaction” Tetrahedron Lett. 1998, 39,

8299-8302

[113] Arai, S.; Nakayama, K.; Ishida, T.; Shioiri, T. „Asymmetric Cyclopropanation

Reaction Under Phase-Transfer Catalyzed Conditions” Tetrahedron Lett. 1999,

40, 4215-4218

[114] Arai, S.; Oku, M.; Ishida, T.; Shioiri, T. „Asymmetric Alkylation Reaction of

α-Fluorotetralone Under Phase-Transfer Catalyzed Conditions” Tetrahedron

Lett. 1999, 40, 6785-6789

[115] (a) Lygo, B.; Wainwright, P.G. „Asymmetric Phase-Transfer Mediated

Epoxidation of α,β-Unsaturated Ketones Using Catalysts Derived From

Cinchona Alkaloids” Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1599-1602 (b) Lygo, B.; To,

D.C.M. „Asymmetric Epoxidation Via Phase-Transfer Catalysis: Direct

Conversion of Allylic Alcohols Into α,β-Epoxyketones” Chem. Commun. 2002,

2360-2361 (c) Lygo, B.; To, D.C.M. „Improved Procedure for the Room

Temperature Asymmetric Phase-Transfer Mediated Epoxidation of α,β-

157. oldal


Unsaturated Ketones” Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1343-1346

[116] Adam, W.; Rao, P.B.; Degen, H-G.; Saha-Möller, C.R. „Asymmetric Weitz-

Scheffer Epoxidation of Conformationally Flexible and Fixed Enones with

Sterically Demanding Hydroperoxides Mediated by Optically Active Phase-

Transfer Catalysts” Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 121-125

[117] Adam, W.; Rao, P.B.; Degen, H-G.; Saha-Möller, C.R. „Asymmetric Weitz-

Scheffer Epoxidation of α,β-Enones by Optically Active Hydroperoxides:

Control of Enantioselectivity through Metal-Coordinated or Hydrogen-

Bonded Templates” Eur. J. Org. Chem. 2002, 630-639

[118] Adam, W.; Rao, P.B.; Degen, H-G.; Lévai, A.; Patonay, T.; Saha-Möller, C.R.

„Asymmetric Weitz-Scheffer Epoxidation of Isoflavones with

Hydroperoxides Mediated by Optically Active Phase-Transfer Catalysts” J.

Org. Chem. 2002, 67, 259-264

[119] Straus, F.; Bernoully, O.; Mautner, P. „∆1-Dihydronaphthalene VI. Alicyclic 1-

Hydroxy-α-Tetralone and β-Naphthohydroquinol; Autoxidation of

Polyhydric Phenols” Liebigs Ann. Chem. 1925, 444, 168-194

[120] Schöpf, C.; Kühne, R. „2-Hydroxy-1-hydrindone” Chem. Ber. 1950, 83, 390-

394

[121] Weissberger, A.; Schwarze, W. „Oxidation Processes. V. Autoxidation of 1-

Hydroxy-α-Tetralone” Liebigs Ann. Chem. 1931, 487, 53

[122] Criegee, R.; Klonk, K. „Colored Alkaline-Earth Complexes with α-Hydroxy

Ketones” Liebigs Ann. Chem. 1949, 564, 1

[123] Rozen, S.; Bareket, Y. „Synthesis of α -Hydroxy Ketones using a HOF Center

dot MeCN Complex” J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 5, 627-628

[124] Banerjee, P.K.; Mukhopadhyay, D.; Chaudhury, D.N. „Some Reactions of 2-

Diazoindan-1-one” J. Indian Chem. Soc. 1965, 42, 115-120

[125] Climent, M.J.; Garcia, H.; Iborra, S.; Miranda, M.A.; Primo, J. „Photolysis of

Cyclic Enol Esters in the Presence or Absence of a Single Electron-Transfer

Photosensitizer” Tetrahedron 1991, 47, 9289-9296

158. oldal


[126] Baskaran, S.; Das, J.; Chandrasekaran, S. ”Heterogeneous Permanganate

Oxidations – An Improved Procedure for the Direct Conversion of Olefins

to α-Diketones, α-Hydroxy Ketones” J. Org. Chem. 1989, 54, 5182-5184

[127] Curci, R.; D’Accolti, L.; Dinoi, A.; Fusco, C.; Rosa, A. „Selective Oxidation of

O-Isopropylidene Derivatives of Diols to 2-Hydroxy Ketones Employing

Dioxiranes” Tetrahedron Lett. 1996, 37, 115-118

[128] Guertin, K.R.; Chan, T.-K. „Facile Synthesis of α-Hydroxy Carbonyl-

Compounds by Enolate Oxidation with Dimethyldioxirane” Tetrahedron Lett.

1991, 32, 715-718

[129] McCormick, J.P.; Tomasik, W.; Johnson, M.W. „α-Hydroxylation of Ketones

– Osmium Tetroxide-N-Methylmorpholine-N-Oxide Oxidation of Silyl Enol

Ethers” Tetrahedron Lett. 1981, 22, 607-610

[130] Vedejs, E.; Engler, D.A.; Telschow, J.E. „Transition-Metal Peroxide

Reactions Synthesis of α-Hydroxycarbonyl Compounds from Enolates” J.

Org. Chem. 1978, 43, 188-196

[131] Kajiro, H.; Mitamura, S.; Mori, A.; Hiyama, T. „Enantioselective Synthesis of

2-Hydroxy-1-indanone, a Key Precursor of Enantiomerically Pure 1-Amino-

2-indanol” Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 907-910

[132] Adam, W.; Diaz, M.T.; Fell, R.T.; Saha-Möller, C.R. „Kinetic Resolution of

Racemic α-Hydroxy Ketones by Lipase-catalyzed Irreversible

Transesterification” Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2207-2210

[133] Reddy, D.R.; Thornton, E.R. „A Very Mild, Catalytic and Versatile Procedure

for α-Oxidation of Ketone Silyl Enol Ethers Using (Salen)Manganese(III)

Complexes- A New, Chiral Complex Giving Asymmetric Induction- A

Possible Model for Selective Biochemical Oxidative Reactions Through Enol

Formation” J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 2, 172-173

[134] Adam, W.; Müller, M.; Prechtl, F. „Dimethyldioxirane Oxidation of Titanium

Enolates – Diastereoselective α-Hydroxylations” J. Org. Chem. 1994, 59, 2358-

2364

159. oldal


[145] Adam, W.; Fell, R.T.; Moch-Knoblauch, C.; Saha-Möller, C.R. „Synthesis of

Optically Active α-Hydroxycarbonyl Compounds by (Salen)Mn(III)-catalyzed

Oxidation of Silyl Enol Ethers and Silyl Ketene Acetals” Tetrahedron Lett.

1996, 37, 6531-6534

[136] Adam, W.; Saha-Möller, C.R.; Zhao, C.G. „Enantioselective Oxidation of

Vic-diols to Optically Active α-hydroxy Ketones by a Fructose-derived

Dioxirane” Tetrahedron: Asymmerty 1998, 9, 4117-4122

[137] Zhu, Y.-M.; Tu, Y.; Yu, H.-W.; Shi, Y. „Highly Enantioselective Epoxidation

of Enol Silyl Ethers and Esters” Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7819-7822

[138] Adam, W.; Smerz, A.K. „Nickel-catalyzed Hydroxylation of 1,3-Dicarbonyl

Compounds by Dimethyldioxirane” Tetrahedron 1996, 52, 5799-5804

[139] Adam, W.; Fell, R.T.; Stegmann, V.R.; Saha-Möller, C.R. „Synthesis of

Optically Active α-Hydroxy Carbonyl Compounds by the Catalytic,

Enantioselective Oxidation of Silyl Enol Ethers and Ketene Acetals with

(Salen)Manganese(III) Complexes” J. Am. Chem.Soc. 1998, 120, 708-714

[140] Fukuda, T.; Katsuki, T. „Mn-salen Catalyzed Asymmetric Oxidation of Enol

Derivatives” Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4389-4392

[141] (a) Adam, W.; Fell, R.T.; Lévai, A.; Patonay, T.; Peters, K.; Simon, A.; Tóth,

G. „Enantioselective Epoxidation of isoflavones by Jacobsen's Mn(III)salen

Catalysts and Dimethyldioxirane Oxygen-atom Source” Tetrahedron: Asymmerty

1998, 9, 1121-1124; (b) Lévai, A.; Adam, W.; Fell, R.T.; Gessner, R.; Patonay,

T.; Simon, A.; Tóth, G. „Enantioselective Synthesis and Chiroptical

Properties of Optically Active Isoflavone Epoxides” Tetrahedron 1998, 54,

13105-13114

[142] Brady, B.A.; Geoghegan, M.; O’Sullivan, W.I. „Flavonoid Epoxides 18.

Solvolysis Products of 2-Arylmethylenebenzo[b]furan-3(2H)-one (Aurone)

Epoxides” J. Chem. Soc., Perkin Trans.1. 1989, 1557-1562

[143] Arai, S.; Tsuge, H.; Oku, M.; Miuka, M.; Shioiri, T. „Catalytic Asymmetric

Epoxidation of Enones under Phase-transfer Catalyzed Conditions”

160. oldal


Tetrahedron 2002, 58, 1623-1630

[144] McKillop, A., Sanderson, W.R. „Sodium Perborate and Sodium Percarbonate

– Cheap, Safe and Versatile Oxidizing Agents for Organic Synthesis”

Tetrahedron 1995, 51, 6145-6166

[145] Bekker, R.; Li, X.C.; ElSohly, H.N.; Clark, A.M.; Brandt, E.V.; Ferreira, D.

„Resolution and Absolute Configuration of Naturally Occurring Auronols” J.

Nat. Prod. 2001, 64, 345-347

[146] Racouchot, S.; Sylvestre, I.; Ollivier, J.; Kozyrkov, Y.Y.; Pukin, A.;

Kulinkovich, O.G.; Salaün, J. „Titanium-Mediated Diastereoselective

Formation of (E)- or (Z)-2-Substituted 1-Vinylcyclopropanols: Scope and

Limitation, Applications” Eur. J. Org. Chem. 2002, 2160-2176 [147] Donnelly, J.A.; Keegan, J.R.; Quigley, K. „Studies in the Chemistry of

Chromone Epoxides” Tetrahedron 1980, 36, 1671-1680

[148] Varga, M.; Bátori, S.; Kövári-Rádkai, M.; Prohászka-Német, I.; Vitányi-

Morvai, M.; Böcskey, Z.; Bokotey, S.; Simon, K.; Hermecz, I. „Stability and

Chemical Reactivity of 7-Isopropoxyisoflavone (Ipriflavone)” Eur. J. Org.

Chem. 2001, 3911-3920

[149] Okamoto, Y.; Yashima, E. „Polysaccharide Derivatives for Chromatographic

Separation of Enantiomers” Angew.Chem.Int.Ed. 1998, 37, 1021-1043

[150] Hoffman, R.V. „Preparation of 1-Arenesulfonyloxyalkyl Ketones” Synthesis,

1985, 760-762

[151] Saito, R.; Izumi, T.; Kasahara, A. „Palladium-catalyzed Arylation of 4-

Chromanone Enol Esters. New Synthesis of Isoflavones” Bull. Chem. Soc.

Japan, 1973, 46, 1776-1779

[152] Moriarty, R.M.; Prakash, O.; Thachet, C.T. „A Convenient Synthesis of 3-

Hydroxy-4-Chromanone using Iodobenzene Diacetate” Synth. Commun. 1984,

14, 1373-1378

[153] McDonald, R.N. in „Mechanisms of Molecular Migrations” Thyagarijan, B.S.,

Ed., Wiley, 1971, 67

[154] Davis, F.A.; Clark, C.; Kumar, A.; Chen, B.C. „Asymmetric-Synthesis of the

161. oldal


AB Ring Segments of Daunomycin and 4-Demethoxydaunomycin” J. Org.

Chem. 1994, 59, 1184-1190

[155] (a) Samsel, E.G.; Srinivasan, K.; Kochi, J.K. „Mechanism of the Chromium-

catalyzed Epoxidation of Olefins. Role of Oxochromium(V) Cations” J. Am.

Chem. Soc. 1985, 107, 7606-7617; (b) Srinivasan, K.; Perrier, S.; Kochi, J.K.

„Dual Pathways for Manganese Catalysis of Olefin Oxidation with Alkyl

Hydroperoxides” J. Mol. Catal. 1986, 36, 297-317

[156] Marcune, B.F.; Karady, S.; Reider, P.J; Miller, R.A.; Biba, M.; DiMichele, L.;

Reamer, R.A. „Asymmetric Synthesis of Cyclic Hydroxy Ketones Derived

from Enol Ethers via Sharpless Asymmetric Dihydroxylation. A Study in the

Correlation of the Enol Ether Chain Length and Enantioselectivity” J. Org.

Chem. 2003, 68, 8088-8091

[157] Demir, A.S.; Aybey, A.; Sesenoglu, Ö.; Polat, F. „Chemoenzymic Synthesis of

Both Enantiomers of 3-Hydroxy-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one” Tetrahedron:

Asymmetry 2003, 14, 1489-1493

[158] Izumi, T.; Murakami, S. „Enzymatic Resolution of trans-2,3-Dihydro-3-

hydroxy-2-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one (trans-Flavanon-3-ol) by Lipase” J.

Het. Chem. 1995, 1125-1127

[159] (a) Bernini, R.; Mincione, E.; Sanetti, A.; Bovicelli, P.; Lupattelli, P. “An

Efficient Oxyfunctionalisation by Dimethyldioxirane of the Benzylethereal

Carbon of Flavonoids; A General and Useful Way to Anthocyanidins”

Tetrahedron Lett., 1997, 38, 4651-4654 (b) Bernini, R.; Mincione, E.; Sanetti, A.;

Mezzetti, M.; Lupattelli, P. “Aromatic Ring Hydroxylation of Flavanones by

Dimethyldioxirane” Tetrahedron Lett., 2000, 41, 1087-1090

[160] Donnelly, J.A.; Farrell, D.F. „The Chemistry of 2'-Amino Analogs of 2'-

Hydroxychalcone and its Derivatives” J. Org. Chem. 1990, 55, 1757-1761

[161] Varma, R.S.; Saini, R.K. „Microwave-assisted Isomerization of 2'-

Aminochalcones on Clay: An Easy Route to 2-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-4-

quinolones” Synlett, 1997, 857-858

[162] Kumar, K.H.; Muralidharan, D.; Perumal, P.T. “Indium(III) Chloride/Silica

162. oldal


Gel-Promoted Facile and Rapid Cyclization of 2-Aminochalcones to 2-Aryl-

2,3-dihydroquinolin-4(1H)-ones under Solvent-Free Conditions” Synthesis,

2004, 63-68

[163] Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; Jäger, V.; Klicić, J.; Seidel, B.; Wang, X.

„Epoxidation of Enol Silyl Ethers, Phosphates, Esters, and Lactones by

Dimethyldioxirane” Chem. Ber. 1991, 124, 2361-2368

[164] Gao, F.; Johnson, K.F.; Schenoff, J.B. „Ring-closing and Photooxidation in

Nitrogen Analogues of 3-Hydroxyflavone” J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1996,

269-273

[165] Adam, W.; Bialas, J.; Hadjiarapoglou, L. „A Convenient Preparation of

Acetone Solutions of Dimethyldioxirane” Chem. Ber 1991, 124, 2377-2377

[166] Brady, B.A.; Geoghegan, M.; O’Sullivan, W.I. „Flavonoid Epoxides. Part 18.

Solvolysis Products of 2-Arylmethylenebenzo[b]furan-3(2H)-one (Aurone)


[167] Donnelly, J.A.; Maloney, D.E. „α-Halogenoketones 14. Studies in the

Chemistry of 2’-Hydroxyacrylophenones” Tetrahedron 1979, 35, 2883-2888

[168] Cavill, G.W.K.; Dean, F.M.; McGookin, A.; Marshall, B.M.; Robertson, A.

„Oxidation of Chromanones and Flavanones with Lead Tetraacetate” J. Chem.

Soc. 1954, 4573-4581

[169] Oyamada, T. „Derivatives of 3-Hydroxyflavanone (dihydroflavonol). I. The

Action of Lead Tetraacetate on Flavanone and 4’-Methoxyflavanone” Bull.

Chem. Soc. Japan 1941, 16, 408-413

[170] Moriarty, R.M.; Prakash, O. „Hypervalent Iodine Oxidation of Flavanone -

Synthesis of cis-3-Hydroxyflavanones and trans-3-Hydroxyflavanones” J. Org.

Chem. 1985, 50, 151-153

[171] Wheeler, T.S. „Flavone” Org. Synth. Coll. Vol. IV. 1963, 478-481

[172] Kirkiacharian, S.; El-Mamoun, A. „Research of Alkylating-Agents - Chalcone

and Dihydrochalcone bis-Chloroalkylamides Derivatives” Eur. J. Med. Chem.

1991, 26, 109-112

163. oldal


164. oldal

[173] Mahanty, J.S.; Mahuya, D.; Das, P.; Kundu, N.G. „Palladium-catalyzed

Heteroannulation with Acetylenic Carbinols as Synthons-Synthesis of

Quinolines and 2,3-Dihydro-4(1H)-quinolones” Tetrahedron 1997, 53, 13397-

13418

[174] Ma, D.; Jiang, J. „Pd/Cu-catalized Couplings of β-amino Esters with Aryl

Bromides. Synthesis of Chiral 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-2-alkyl-1-quinolines”

Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 1137-1142

[175] Saltzman, H.; Sharefkin, J.G. „Iodosobenzene” Org. Synth. Col. Vol. IV. 1963,

658-659

[176] Antus, S.; Baitz-Gács, E.; Kajtár, J.; Snatzke, G.; Tőkés, L. „Circular-

Dichroism and Absolute Configuration of Azaflavanones and

Thiaflavanones” Liebigs Ann. Chem. 1994, 5, 497-502

[177] Clayton, S.E.; Gabbutt, C.D.; Hepworth, J.D.; Heron, B.M. “Direct Aromatic

tert-Butylation during the Synthesis of Thiochroman-4-ones” Tetrahedron 1993,

49, 939-946

[178] Hallgas, B.; Patonay, T.; Kiss-Szikszai, A.; Dobos, Zs.; Hollósy, F.; Erős, D.;

Őrfi, L.; Kéri, Gy.; Idei, M. „Comparison of Measured and Calculated

Lipophilicity of Substituted Aurones and Related Compounds” J. Chrom. B,

2004, 801, 229-235

[179] Eliel, E.L.; Wilen, S.H. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons,

New York, 1994

sztereoszelektív epoxidálási módszerek o- és n ...monoperoxiszulfát-anion egy adduktot képez,...

Documents