t. c. Çukurova Ünİversİtes tip fakÜltesİÇ …library.cu.edu.tr/tezler/5415.pdf · multiple...
TRANSCRIPT
i
T. C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
MULTIPLE MYELOMALI HASTALARDA PERİFERİK
KAN ve KEMİK İLİĞİ HEPATOSİT GROWTH FAKTÖR
(HGF), PLATELET GROWTH FAKTÖR-AB (PDGF-AB) ve
TRANSFORMİNG GROWTH FAKTÖR-α (TGF-α)
EKSPRESYONU ve KLİNİK ÖNEMİ
Dr. İ. OĞUZ KARA
YANDAL UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. BERKSOY ŞAHİN
ADANA-2005
ii
Tez çalışmamda katkıda bulunan hocam Prof. Dr. Berksoy ŞAHİN’e,
Romatoloji-İmmünoloji Bilim Dalı’ndan Ramazan GÜNEŞAÇAR’a ve
Medikal Onkoloji laboratuarı sorumlusu Kimyager Adnan TAŞ’a
TEŞEKKÜR EDERİM
iii
İÇİNDEKİLER
Sayfa No
TEŞEKKÜR i
İÇİNDEKİLER ii
TABLO LİSTESİ iii
ŞEKİL LİSTESİ iv
ÖZET VE ANAHTAR SÖZCÜKLER v
ABSTRACT AND KEYWORDS vii
1. GİRİŞ 1
2. GENEL BİLGİLER 3
2.1Multiple myeloma 3
2.1.1. Multiple myeloma biyolojisi 4
2.1.2. Myeloma insidans ve epidemiyolojisi 4
2.1.3. Etyolojik faktörler 5
2.1.4. Patogenez ve patofizyoloji 6
2.1.5 Myeloma histopatolojisi 8
2.1.6. Klinik bulgular 8
2.1.7 Myelomada tanı ve evrelendirme 9
2.1.8. Plazma hücre diskrazilerinde tedavi 11
2.1.9. Myelomada prognostik belirteçler 17
3. GEREÇ ve YÖNTEM 18
3.1. Hasta ve serum örnekleri 18
3.2. TGF-α, PDGF-AB, ve HGF ELISA Analizleri 19
3.3. Klinik ve laboratuar değişkenleri 20
3.4. İstatistik analiz 20
4. BULGULAR 20
5. TARTIŞMA 23
6. SONUÇ ve ÖNERİLER 26
7. KAYNAKLAR 27
ÖZGEÇMİŞ 32
iv
TABLO LİSTESİ
Sayfa No
Tablo-1. Multiple myeloma etyolojisinde suçlanan faktörler 6
Tablo-2. Myelomada Tanı Kriterleri 10
Tablo-3. M. Myelomada evrelendirme 11
Tablo-4. Multiple myelomada prognostik faktörler 17
Tablo-5. Olguların karakteristik özellikleri 18
Tablo-6. Tanı anında hasta ve kontrol grubuna ait
kemik iliği ve periferik kan HGF, PDGF-AB
ve TGF-α düzeyleri ve karşılaştırma sonuçları 20
v
ŞEKİL LİSTESİ
Sayfa No
Şekil-1. Plasmoblastlar değişik adhezyon moleküllerini
ekspresyonunu, kemik iliği stroması ve fibronektin
ile ilişkilerinin şematik gösterimi 22
Şekil-2. Kemik iliği HGF düzeyleri sürvi üzerinde etkisini
gösteren grafik 22
vi
ÖZET
Multiple Myelomalı Hastalarda Periferik Kan Ve Kemik İliği
Hepatosit Growth Faktör (HGF), Platelet Growth Faktör-Ab (PDGF-AB)
Ve Transforming Growth Faktör-α (TGF-α) Ekspresyonu Ve Klinik
Önemi
Anjiogenezis kanser progresyon ve gelişiminde önemli rol alan
bir işlemdir ve hematolojik malignensilerde neovaskülarizasyonun önemine ait
bulgular giderek artmaktadır. Multiple myelomada (MM) artmış anjiogenik
potansiyel gösterilmiştir. Vasküler endotelyel faktör (VEGF), fibroblast growth
faktör (bFGF) ve hepatosit growth faktör (HGF) myeloma patogenezinde etkin
anjiogeneik faktörler olarak tanımlanmıştır. Ancak platelet growth faktör
(PDGF) ve transforming growth faktör-alfa (TGF-α) ile ilgili yeterli bilgi
literatürde tanımlanmamıştır. Biz çalışmamızda eş zamanlı olarak MM’lı
hastalarda kemik iliği ve periferik kan serumlarında HGF, PDGF-AB ve TGF-
α ekspresyonunu araştırmayı ve klinik önemini araştırmayı amaçladık.
Çalışmaya 30 hasta ve 10 sağlıklı kontrol olmak üzere toplam 40
olgu dahil edildi. Ortanca yaşı hasta grubunda 58 (21 erkek, 9 bayan) yıl ve
sağlıklı kontrollerde 45 (5 erkek, 5 bayan) yıl idi. Hastaların tümünde IgG
myeloma mevcuttu. Durie-Salmon Sınıflamasına göre hastaların 25’i (%72)
evre IIIa, 3’ü (%10) evre IIIb ve 2’si evre II (% 6) olarak değerlendirildi. Üç
hastada ekstramedüller plazmositom mevcuttu. Hastaların ortanca takip süresi
22.4 ay idi.
Kantitatif değerler ELISA yöntemi kullanılarak elde edildi.
MM’li hastalarda kemik iliği ve periferik kan serumlarında ortanca HGF
değerleri 4183.1 pg/ml ve 1088.8 pg/ml, ortanca PDGF-AB değerleri 367.7
pg/ml ve 330.6 pg/ml ve ortanca TGF-α değerleri 44.7 pg/ml ve 1.4 pg/ml
olarak ölçüldü. Sağlıklı kontrollerde kemik iliği ve periferik kan serumları
ortanca HGF değerleri 1897.2 pg/ml ve 1452.6 pg/ml, ortanca PDGF-AB
değerleri 224.4 pg/ml ve 224.9 pg/ml ve ortanac TGF-α değerleri 28.9 pg/ml ve
5.4 pg/ml olarak ölçüldü.
Hasta ve sağlıklı kontrol grupları arasında kemik iliği ve periferik kan
serum sitokin düzeyleri arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Hastalık evresi
ile sitokinler arasında yapılan karşılaştırma sonucu evre ile kemik iliği HGF
vii
(p=0.001) ve kemik iliği PDGF-AB düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptadık
(p=0.02). Sitokinler ile laktik dehidrogenaz (LDH) ve β-2 mikroglobin gibi
prognostik faktörler ile karşılaştırma sonucu istatistiksel farklılık saptanmadı.
Sitokinler ile plazma hücresi yüzey belirteçleri olan CD38 ve CD138 arasında
anlamlı istatistiksel ilişki saptanmadı. Sitokinlerin birbirleri ile ilişkilerine
bakıldığında kemik iliği HGF ve TGF-α düzeyleri arasında anlamlı ilişki
saptadık (p=0.000). Sitokinlerin uzun dönem sağ kalım üzerindeki etkilerine
bakıldığında kemik iliği HGF düzeylerinin hastalık evresi ile ilişkili olarak
anlamlı olduğunu saptadık (p=0.0018).
Sonuç olarak çalışmamızda her nekadar çalışma grupları homojen olmasa
da kemik iliği HGF düzeylerinin myelomalı hastalarda kötü prognostik faktör
olduğunu saptadık. PDGF-AB ve TGF-α ile ilişkili yeterli veri olmamasına
rağmen hastalık patogenezindeki yerinin tam anlaşılması için daha fazla hasta
gruplarının dahil edildiği çalışmaların planlanması gerektiği kanısına vardık.
Anahtar sözcükler: Anjiogenezis, HGF, Myeloma, PDGF-AB, TGF-α
viii
ABSTRACT
Clinical Significance Of Hepatocyte Growth Factor (HGF), Platelet
Derived Growth Factor-AB (PDGF-AB) And Transforming Growth
Factor-Alpha (TGF-α) In Bone Marrow And Peripheral Blood Of
Multiple Myeloma Patients
Angiogenesis is a process that plays an important role in growth and
progression of cancer and there is growing evidence that neovascularisation is
important in hematologic malignancies. Increased angiogenesis has been
shown in multiple myeloma. Vascular endothelial growth factor (VEGF),
fibroblast growth factor (bFGF) and hepatocyte growth factor (HGF) identified
as potent angiogeneic factors in myeloma pathogenesis. However, there is not
sufficient information related to platelet growth factor (PDGF) and
transforming growth factor alpha (TGF-α) in literature. Here we aim to
investigate HGF, PDGF-AB and TGF-α expression and their clinical
significance in bone marrow and peripheral blood serum of MM patients.
Forty cases were included in this study of whom 30 multiple myeloma
patients and 10 healthy control. The median age of patients was 58 (21 men, 9
women) and 45 in healthy control (5 men, 5 women). All patients had IgG
myeloma. According to Durie-Salmon classification 25 (72%) were in stage
IIIa, 3 (10%) were in stage IIIb and 2 (6%) were evaluated as stage II
myeloma. Three patient had extramedullary plasmacytoma. Median follow up
time was 22.4 months.
Quantitive values were assased by ELISA. Median values of HGF were
4183.1 pg/ml and 1088.8 pg/ml, median values of PDGF-AB were 367.7 pg/ml
and 330.6 pg/ml and median values of TGF-α were 44.7 pg/ml and 1.4 pg/ml in
bone marrow and peripheral blood serum of myeloma patients. Median values
of HGF in healthy control were 1897.2 pg/ml and 1452.6 pg/ml, PDGF-AB
values were 224.4 pg/ml and 224.9 pg/ml and TGF-α values were 28.9 pg/ml
and 5.4 pg/ml in both bone marrow and peripheral blood serum, respectively.
There was no significance between bone marrow and peripheral blood
cytokine levels in patients and healthy control. There was significance between
ix
stages and bone marrow HGF (p=0.001) and PDGF-AB (p=0.02) levels. The
significance between cytokines and such prognostic factors lactic
dehydrogenase (LDH) and β-2 microglobulin were not identified. The
significance between cytokines and plasma cell surface markers known CD38
and CD138 was not identified. The relation between each cytokine was
revealed the significance between bone marrow HGF and TGF-α levels
(p=0.000). The marrow HGF levels had a significant effect on survival times,
with disease severity in terms of Stages (p=0.0018).
Although the studied groups were not homogenous we found that bone
marrow HGF levels had worse prognostic effect in myeloma patients.
Although there was no sufficient information related to PDGF-AB and TGF-α
in myeloma pathogenesis to understand their role in myeloma in literature,
large patients included studies need to planning.
Key Words: Angiogenesis, HGF, Myeloma, PDGF-AB, TGF-α.
1
1. GİRİŞ
Multiple myeloma (MM) kemik iliğinde malign plazma hücrelerinin klonal
ekspansiyonu ile karakterize bir bir B-hücre neoplazisidir. Tümör hücreleri
proliferasyonu ve apoptozise karşõ direnç gelişimi sonucu hastalõk oluşmakta
ve osteolitik kemik lezyonlarõ, böbrek fonksiyon bozukluğu ve anemi gibi
klinik-laboratuvar bozukluklarõ ile ortaya çõkmaktadõr. Hastalõk tedavisine
yönelik uygulanan tedavi yöntemleri ile uzun dönem tam iyileşme
sağlanamamaktadõr, ortanca yaşam süresi 3-5 yõl arasõnda değişmektedir (1,2).
Anjiogenezisin bir çok malign hastalõğõn proliferasyon ve metastaz
potansiyelinde anahtar rolu olarak yer aldõğõ bilinmektedir (3-5). Sürpriz
olmayarak, birçok solid tümörlerde artmõş anjiogenezisin kötü prognostik
faktör olduğu gösterilmiştir (5-7). Yakõn zamanda MM patofizyolojisinde
anjiogenezisin rolü araştõrõlmõş ve artmõş anjiogenezisin hastalõk
etyopatogenezinde rol aldõğõna dair bulgular elde edilmiştir. Örneğin Vacca ve
arkadaşlarõ tarafõndan yapõlan bir çalõşmada artmõş kemik iliği anjiogenezis ile
myeloma hücreleri proliferasyonu arasõnda doğrudan ilşiki saptamõşlardõr (8).
Rajkumar ve arkadaşlarõ tarafõndan yapõlan bir başka çalõşmada ise
anjiogenezisin plazma hücre indeksi ile korelasyon gösterdiği ve yeni tanõ
almõş MM hastalarõnda artmõş anjiogenezis varlõğõnõn kötü prognostik değeri
olduğunu göstermişlerdir (9).
Vasküler endotelyel faktör (VEGF), fibroblast growth faktör (bFGF) ve
hepatosit growth faktör (HGF) başta olmak üzere farklõ anjiogeneik faktörlerin
MM�da güçlü mitojen aktiviteleri sonucu anjiogeneziste rol aldõğõ
gösterilmiştir (10-12). VEGF ile birlikte özellikle HGF�nin MM�da güçlü
mitojenik etkisi ile yeni damar oluşumunda ve hücre invazyonunu
kolaylaştõrdõğõ gösterilmiştir (13-14). Bununla birlikte HGF reseptörleri MM
hücre dizilerinde tanõmlanmõş (15), anjiogenik yolakta rol aldõğõ ve prognostik
önemi olduğu gösterilmiştir (16). Ancak literatüre bakõldõğõnda platelet growth
faktör (PDGF) ve TGF-α gibi tümör hücre proliferasyonunda rol alan
sitokinlerin MM etyopatogenezindeki rolüne ait yeterli veriye
rastlanmamaktadõr.
2
Biz bu çalõşmada HGF, PDGF-AB ve TGF-α�nõn MM hastalarõn eş zamanlõ
alõnan kemik iliği ve periferik kan serumlarõnda ekspresyonunu, klinik önemini
ve uzun dönem sağ kalõm üzerinde etkilerinin araştõrmayõ amaçladõk. Ayrõca
çõkacak sonuçlar dikkate alõnarak olasõ hedeflenmiş tedavileri araştõrmayõ
amaçladõk.
3
2. GENEL BİLGİLER
MM neoplastik bir plazma hücre diskrazisidir. Hastalõğõn karakteristiğni
oluşturan klinik pentad: (1) anemi, (2) serum veya idrarda veya herikisinde
görülen monoklonal protein, (3) anormal kemik grafileri ve kemik ağrõlarõ, (4)
hiperkalsemi, ve (5) renal fonksiyon bozukluğudur. MGUS (monoclonal
gammopathy of undetermined significance) hariç tutulduğunda plazma hücre
diskrazileri arasõnda en sõk karşõlaşõlandõr, yaklaşõk insidansõ
4.5/100,000/yõl�dõr. Soliter plazmositom ve plazma hücre lösemisi ayrõ antiteler
olarak değerlendirilir ve MM�ya göre daha az sõklõkta karşõlaşõlmaktadõr.
Anjiogeneik proçes farklõ fizyolojik ve patolojik durumlarda vasküler
beslenmenin gelişmesinde önemli rol almaktadõr (17). Neovaskülarizasyonun
progresyon ve yayõlõmda anahtar basamak olduğu ve artmõş vaskülaritenin kötü
prognostik değeri olduğu birçok malignenside gösterilmiştir (18,19).
Neovaskülarizasyonda VEGF, bFGF ve HGF gibi farklõ anjiogeneik
sitokinlerin anjiogeneik aktivite gösteren güçlü mitogenler olduğu
gösterilmiştir (20-22).
Plazma hücreleri ile, salgõladõklarõ immünglobinler, lokal kemik ve kemik
iliği mikroçevresi ve diğer organ kompleksleri ile ilişkileri tam olarak
aydõnlatõlamamõştõr. MM için günümüze değin tanõmlanabilmiş bir küratif
tedavi yoktur, ancak yaşam kalitesini arttõran ve uzun dönem sağkalõmõ uzatan
birçok tedavi yöntemi tanõmlanmõştõr.
2.1. Multiple Myeloma
Son 10 yõlda özellikle moleküler genetikteki teknolojik gelişmeler sonucu,
myeloma biyolojisinin ve tedavisinde dramataik ilerleme sağlanmõştõr.
Tablonun hücresel ve moleküler detayõnõn zenginleştirilmesiyle yeni girişim ve
prensiplerin özellikle tedavide belirlenmesinde yol gösterici olmuştur. Bu
gelişmeler günümüzde hasta yönetiminde ve gelecekte de daha seçici veya
moleküler tedavi prensiplerinde yeni umutlarõ gündeme getirmiştir. Bu
bakõmdan gelecekte kür sağlayabilecek tedavi yöntemlerinin gereksinimi ve bu
amaca hitap edecek tedavi yöntemlerinin geliştirlmesinde myeloma iyi bir
örnek teşkil etmektedir.
4
2.1.1. Multiple Myeloma Biyolojisi
MM gelişimi, birden fazla basamaktaki genetik değişikliklere neden olan
işlevler sonucu gerçekleşmektedir. Bu değişiklikler tümör büyümesini
destekleyen kemik iliği mikroçevresi ile immün sistemin hastalõğõ kontrol
etmede yetersiz kalõşõnõ içermektedir.
Primer translokasyon immünglobin ağõr zincirinde gelişen hata sonucu
gelişmektedir, fakat bazen germinal merkezdeki plazma hücre gelişimi
sõrasõnda oluşan somatik mutasyon sonrasõ da gelişebilmektedir. Hastalõğõn
gelişiminde rol alan primer translokasyon esas olarak 14 kromozom üzerinde
yer alan ağõr zincir bölgesinde yer almaktadõr, 4p16, 6p21, 11q13, 16q23 ve
20q11 ise diğer tanõmlanan kromozomal bozukluklardõr (23,24). Translokasyon
çiftlerinin karõşõklõğõna rağmen, birçok Ig translokasyonu sadece üç gen
grubunu içermektedir (siklinler, MMSET ve FGFR3, ve c-Maf ve mafB). Bu
translokasyonlar myeloma alttiplerinin ayõrõmõnda önemli prognostik değere
sahiptirler. Primer translokasyonun somatik mutasyonlar ve c-myc gibi diğer
sekonder Ig translokasyonlarõnõ içeren karyotipik instabiliteyi indüklediğine
inanõlmaktadõr.
Transformasyon işlemi sonrasõnda, plasmoblastlar değişik adhezyon
moleküllerini eksprese etmeye başlar, germinal merkezden ayrõlõr, dolaşõma
katõlõp kemik iliği stromasõ ve fibronektin ile yakõn ilişkiye girdikleri kemik
iliğine angaje olurlar (Şekil-1) (25). Tanõmlanan ilişki sonucu apoptozisi önleyen
değişik sitokinlerin salõnõmõ, myeloma hücrelerinin diferansiyasyon ve
proliferasyonunun kolaylaşmasõ, osteoklastlarõn mononükleer öncüllerden
farklõlaşmasõ ve artmõş aktivitelerini göstermesiyle sonuçlanõr.
2.1.2. Myeloma İnsidans ve Epidemiyolojisi
Birleşik Devletler�de her yõl yaklaşõk 14400 yeni MM olgusu tanõ
almaktadõr, ve bu hastalõk nedeniyle yaklaşõk 11200 kişi yõlda hayatõnõ
kaybetmektedir (26). Sürveyans ve epidemiyolojik çalõşma sonuçlarõna göre,
1992 ile 1998 arasõndaki kayõtlara bakõldõğõnda yõllõk insidans 100000�de
4.5�tir, beyazlarda bu değer 4.2 iken siyahlarda 9.3�ye kadar yükselmektedir (27). Erkek kadõn görülme oranõ 1.4/1�dir (27). Tanõ anõndaki ortanca yaş 71�dir (26). MM bütün malignensilerin %1�ini oluşturmaktadõr, beyazlarda hematolojik
5
malignensilerin %10�unu oluştururken Afrikan Amerikalõ�larda hematolojik
malignensilerin %20�sini oluşturmaktadõr (27). Uluslararasõ mortalite oranlarõna
bakõldõğõ zaman yüksek oranlara Kuzey Avrupa, Kuzey Amerika, Avustralya
ve Yeni Zelanda�da rastlanõlmaktayken, düşük mortalite oranlarõna Japonya,
Yugoslavya ve Yunanistan�da rastlanõlmaktadõr (28). Coğrafik özellikler ve
birinci derece akrabalarõnda hastalõk olanlarda muhtemel artmõş insidans
tanõmlanmõştõr.
2.1.3. Etyolojik Faktörler
Birçok hastalõkta olduğu gibi MM etyolojisinde de birçok çevresel faktör
suçlanmõştõr. Bu faktörler radyasyona maruziyet, işyeri maruziyeti, yaşamtarzõ
faktörleri ve önceki medikal durumlar olarak olasõ etyolojik faktörler 4 ana
başlõk altõnda toplamõştõr (Tablo-1).
6
Tablo-1: Multiple myeloma etyolojisinde rol suçlanan faktörler
Etyolojik faktör Kaynak No
Radyasyona maruziyet
Atom bombasõ maruziyeti 29
Radyasyon-ilişkili işte çalõşma 30
Tanõsal ve terapötik X-ray 31
İşyeri maruziyeti
Tarõmsal işte çalõşma 32
Metal endüstrisi 33
Benzen 34
Yaşamtarzõ faktörleri
Sigara-alkol kullanõmõ 35
Diyet alõşkanlõğõ 36
Sosyoekonomik durum 37
Saç boyalarõ 38
Önceki medikal durumlar
MGUS 39
Kronik antijenik stimülasyon 40
Viral enfeksiyonlar 41
2.1.4. Patogenez ve Patofizyoloji
Günümüzde, MM�nõn patogenezinde tanõmlanmõş tek bir moleküler defekt
tanõmlanmamõştõr. Malign plazma hücreleri yavaş proliferasyon hõzõ ve düşük
hücre indeksine sahip olmalarõ nedeni ile uzun yaşam süresine sahiptirler (29,30).
Patogenezde sitokinler ve hücre sinyalleri, kemik iliği mikroçevre ve hücre
siklusunda yer alan birtakõm işlevler tanõmlanmõştõr.
IL-6 myeloma patogenezinde proliferasyonda ve myeloma hücrelerinin
uzun dönem yaşamalarõnõ sağlayan tanõmlanmõş en önemli faktördür (31).
Öncelikle myeloma kemik iliği olmak üzere makrofaj, fibroblast, osteoblast,
7
osteoklast ve monositlerden salõndõğõ gösterilmiştir ve antiapoptotik özelliğe
sahiptir, olgularõn çoğunda myeloma hücrelerinin IL-6 sekrete ettikleri ve
yüzeylerinde IL-6 reseptörleri taşõmalarõ nedeniyle otokrin etki gösterdiği
gösterilmiştir (32,33). IL-6�nõn gp130 üzerinden sinyal iletimi ile iki yolak aktive
olmaktadõr; JAK-STAT ve Ras-Map yolaklarõ. JAK-STAT yolakõnda
antiapoptotik proteinler olan Mcl-1 ve Bcl-XL aktive olurken Ras-Map
yolakõnda ELK-1, AP-1 ve NF-IL-6 gibi transkripsiyon faktörleri artmaktadõr (34,35). Nükleer faktör-κB�ninde antiapoptotik proteinleri arttõrdõğõ gösterilmiştir (36).
Myeloma hücrelerinin proliferasyonunu sağladõğõ gösterilen, myeloma ve
stromal hücreler tarafõndan salgõladõğõ gösterilen diğer sitokinler arasõnda
VEGF, IL-1β, TGF-α ve ILGF�lerdir. IL-1β�nõn MGUS myeloma
dönüşümünde kritik rol adõğõna inanõlmaktadõr (37). VEGF otokrin etki sonucu
myeloma hücrelerinin proliferasyonuna neden olmaktadõr (38). bFGF, HGF
potent mitojenik etkiye sahip olan diğer tanõmlanan sitokinlerdir, özellikle
HGF�nin MM�da kötü prognostik özelliği tanõmlanmõştõr (39).
Kemik iliği mikroçevresi ile myeloma hücreleri arasõnda sinerjistik bir
etkileşim vardõr. Bu etkileşim sonucu stromal hücrelerden salõnan IL-6,
myeloma hücrelerinden IL-1β, VEGF ve makrofaj inflamatuar protein-1α
salõnõmõna neden olarak osteoklast aktivasyonuyla sonlanõr (40). CD56 (N-
CAM) plazma hücrelerinden salõnan hücre adezyonunda ve homingte rol
aldõğõna inanõlmaktadõr (41).
MM hastalarõnõn yaklaşõk 1/3�ünde immünohistokimyasal olarak siklin D1
upregülasyonu vardõr; bu grup hastalardaki myeloma hücrelerinin yüksek
proliferasyon özelliğine sahip olduğu gösterilmiştir (42) ve siklin D1
ekspresyonu ile ilişkili t(11;14)(q13;q32) translokasyonu myeloma hastalarõnõn
yaklaşõk %25�inde görülmektedir (43). P15 ve p16 gibi inhibitör proteinlerin
myelomalõ hastalarda %67-70 oranõnda arttõğõ gösterilmiştir (44) ve p53 protein
mutasyonlarõ da %30 oranõnda myelomalõ hastalarda tanõmlanmõştõr (45).
8
2.1.5. Myeloma Histopatolojisi
Plazma hücrelerinin morfolojik ve immünofenotipik özellikleri değişken
olmakla beraber sõklõkla normal plazma hücrelerine benzerler. Plazma hücreleri
normal lenfositlerden 2-3 kat daha büyük ve oval yapõdadõrlar. İntrastoplazmik
cisimciklerin varlõğõ sõk değildir, nukleus diffüz veya kümeleşmiş kromatin
içermektedir. Myeloma da ise sõklõkla nukleus ve stoplazma oranõ bozulmuştur,
myeloma olgularõnõn yaklaşõk %20�sinde diffüz kromatin paterni, 10 µm�den
büyük veya nukleolusun 2 µm�den büyük oluşu, daha az seçilen stoplazma ile
karakterize plazmoblastik morfoloji görülür (46). Diffüz ve nodüler infiltrasyon
paterni görülebilir.
Myeloma hücrelerinin immünofenotipi komplekstir. Genel olarak myeloma
hücreleri CD45 negatif ve CD38 ve CD138 pozitiftir (47). CD19 ve CD20 erken
B hücre antijenleridir ve değişik oranlarda ekspres olurlar. CD56 olgularõn
%55-78�inde belirgin olarak pozitiftir ve negatif olan olgularda kötü prognoz
göstergesidir (48). CD10, CD28, c-kit ve CD20 olgularõn küçük bir kõsmõnda
eksprese olmaktadõr (49).
2.1.6. Klinik Bulgular
MM semptomlarõ nonspesifik olabilir ve zayõflama, infeksiyon, kanama ve
kilo kaybõ hastalarõn sõrasõyla yaklaşõk %82, %13, %13 ve %24�ünde
görülmektedir (50).
Anemi (Hb < 120 g/L) hastalarõn yaklaşõk %40-73�ünde görülmektedir.
Etyolojide plazma hücre infiltrasyonu, böbrek yetersizliği varlõğõnda
eritropoetin salõnõmõnda yetersizlik ve TNF-α ve IL-1 gibi sitokinlerin varlõğõ
suçlanmaktadõr (51).
M piki hastalõğõn temel bulgularõndan birisidir; hastalarõn %97�inde protein
elektroforezi ile serum veya idrarda intakt Ig veya serbest hafif zincir varlõğõ
tespit edilebilmektedir (52). IgG, IgA, IgD ve sadece serbest zincir varlõğõ
myelomalõ hastalarõn sõrasõyla %52, %20, %2 ve %16�sõnda görülmektedir (53).
Myelomalõ hastalarõn %1�den daha az IgM monoklonal patern görülmektedir,
çoğunluğu MGUS, lenfoma, Waldenstrom makroglobülinemi veya primer
sistemik amiloidozis ile ilişkilidir (55).
9
Kemik ağrõlarõ olgularõn 1/3 ile 2/3�ünde görülmektedir. Osteoklastik ve
osteoblastik hücrelerin fonksiyon ilişkilerindeki dengenin bozulmasõ sonucu
gelişmektedir. Etyolojide IL-1β, IL-6, TNF-α, reseptör aktivatör NF-κB ligand
ve MIF-1α ve paratiroid hormon related protein gibi proteinler suçlanmõştõr (56).
Osteoklastik aktivitenin artõşõ ile olgularõn %18-30�unda görülen hiperkalsemi
(serum Ca>11 mg/dl) tablosu gelişmektedir.
Myelomalõ hastalarõn yaklaşõk %25�inde tanõ anõnda serum kreatinin düzeyi
2 mg/dl�nin üzerindedir, %25�lik diğer kõsmõnda hafif kreatinin yüksekliği
vardõr. Hafif zincir varlõğõ ve IgD myelomada böbrek yetmezliği gelişim riski
daha fazladõr. Tübüllerde hafif zincir çöküntüsü, hiperkalsemi, hiperürisemi ve
dehidrasyon tanõmlanan etyolojik nedenlerdir (57).
2.1.7 Myelomada Tanõ ve Evrelendirme
Hastalardan alõnan öykü, fizik muayene ve laboratuar değerlendirmeleri tanõ
için gereklidir. MM tanõsõnda laboratuar çalõşmalarõ temeli oluşturmaktadõr.
Tablo-2�de tanõ kriterleri özetlenmiştir. Evrelendirme prognoz, uzun dönem
sağkalõmõ özellikle tedaviye yaklaşõmõ belirlemede temeli oluşturmaktadõr.
Tablo-3�te evrelendirme özetlenmiştir.
10
Tablo-2. M: Myelomada Tanõ Kriterleri (58)
Multiple myelomaa
Majör kriterler
1. Doku biyopsisinde plazmositom varlõğõ
2. Kemik iliğinde >%30 plazma hücresi
3. M piki (IgG > 3.5 gr/dl veya IgA > 2 gr/dl İdrarda ≥ 1gr/ 24 saatlik idrarda κ
veya λ ekskresyonu
Minör kriterler
• a. Kemik iliğinde %10-30 arasõ plazmositoz
• b. M piki varlõğõ ancak yukarõdaki değerlerin altõnda
• c. Litik kemik lezyonlarõ
• d. Suprese Ig varlõğõ (IgM < 50 mg/dl, IgA < 100 mg/dl veya IgG <
600 mg/dl)
İndolent myeloma (aşağõdakiler hariç myeloma ile aynõ)
Kemik lezyonu yok veya < 3 lezyon, fraktür yok
M komponent düzeyleri (IgG < 7 gr/dl, IgA < %gr/dl)
Semptom yok veya hastalõk ile ilşkili bulgu yok; Performans > %70,
hemoglobin > 10 gr/dl, kalsiyum normal, kreatinin < 2 mg/dl, enfeksiyon yok)
Smolderin myeloma (aşağõdakiler hariç indolent myeloma ile aynõ)
Kemik lezyonu yok
Kemik iliği plazma hücresi ≤ %30
Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)
Monoklonal gammapati
M komponent düzeyi (IgG ≤3.5 gr/dl, IgA ≤ 2gr/dl, Bence Jones
proteini ≤ 1 gr/dl/ 24 saatlik idrar)
Kemik iliği plazma hücresi < %10
Kemik lezyon yok
Semptom yok
aTanõ için gereken kriterler; I+b, I+c, I+d veya II+b, II+c, II+d
veya III+a, III+c, III+d veya a+b+c, a+b+d.
11
Tablo-3. M. Myelomada evrelendirme (58)
Evre-I
Aşağõda tanõmlananlarõn hepsi;
• Hemoglobin > 10 gr/dl
• Normal kalsiyum düzeyi (< 12 mg/dl)
• Normal kemik grafileri veya soliter kemik plazmasitomu veya sadece
osteoporoz varlõğõ
• Düşük M komponent (IgG < 5gr/dl, IgA < 3gr/dl, idrar hafif zincir M
komponenti < 4 gr/dl)
Evre-II
Bulgular evre I�dekiler kadar düşük ve evre III�teki kadar yüksek değil
Evre-III
Aşağõda tanõmlananlardan bir veya daha fazlasõnõn varlõğõ
• Hemoglobin < 8.5 gr/dl
• Serum kalsiyum > 12 mg/dl
• İlerlemiş litik kemik lezyonu, 3 veya daha fazla
• Artmõş M komponent varlõğõ
IgG > 7 gr/dl
IgA > 5 gr/dl
Elektroforezde idrar hafif zincir M komponenti >12gr/dl/24 h
Alt sõnõflandõrma
• A= relatif olarak normal böbrek fonksiyonlarõ
• B= anormal böbrek fonksiyon testleri (serum kreatinin > 2 mg/dl)
2.1.8. Plazma Hücre Diskrazilerinde Tedavi
2.1.8.1. MGUS
50 yaş üstünde %1, 70 yaş üstünde %3 oranõnda görülür. Monoklonal Ig
≤ 3gm/dl, kemik iliği plazma hücreleri ≤ %5�tir. Mültipl myelom,
Waldenström Makroglobulinemi�si ve amiloidoz�a dönüşüm riski artmõştõr.
MGUS�larõn % 20-25�i myelomaya dönüşüm gösterir (59).
12
2.1.8.2.Soliter plazmositom
Myelom olgularõnõn yaklaşõk %3�ünü oluşturur. Soliter kemik
plazmasitomunda 4500-5000 cGy�lik radyoterapi tam iyileşmeyi sağlar. Bu
hastalarda bafllangõçta kemik iliği biyopsisi ve torakolomber MR yapõlarak
sistemik hastalõk dõşlanmalõdõr. Soliter plazmasitom�da serumda monoklonal
gammopati bulunabilir. Tam iyileşme sağlanan hastalarda olgularõn 1/3�ü
radyoterapiden sonra monoklonal gammopati kaybolur. 2/3 hastada ise ilk
tanõdan sonra genellikle 3 yõl içinde mültipl myelom gelişmektedir. Fraktür
riski nedeniyle radyoterapi lokal kontrol amaçlõ düşünülmelidir (60).
2.1.8.3. Smoldering Myeloma
Sessiz-smoldering- mültipl myelom (SMM)�da, MGUS�tan farklõ olarak
monoklonal Ig ≥ 3gm/dl, kemik iliği plazma hücreleri ≥ %10�dur. Bütün
myelomlarõõn %16�sõnõ oluşturur. Mültipl myeloma dönüşme hõzõ her yõl için
%25�tir. Randomize çalõşmalar, hemen tedavi edilen SMM ile klinik bulgular
çõktõğõnda tedavi edilen olgular arasõnda tedaviye yanõt farkõ bulunmadõğõnõ
göstermiştir 61.
2.1.8.4. Myelomada tedavi
Myelom�un bilinen en etkin ilacõ L-phenylalanine mustard (L-PAM,
Melphalan, Alkeran)�dõr. Alkeran, genellikle prednisolone ile bileşim halinde
myelom tedavisinde kullanõlmasõn karşõn elde edilebilen ortalama sağ kalõm
süreleri ancak 3 yõl dolaylarõndadõr; tam iyileşme ise sağlanamamaktadõr. Beş
yõllõk sağkalõm %30, 10 yõllõk sağkalõm %3�tür (19). Bugün için myelomda
tedavi hedefi sağ kalõm sürelerini uzatmak, ağrõlarõ ve iskelet
komplikasyonlarõnõ azaltõp yaşam kalitesini arttõrabilmektir. Bunun için, yeni
ilaçlar, yeni kombine kemoterapileri, yüksek doz Melphalan ve kök hücre
tedavisi, allogeneik kök hücre nakli yanõ sõra Biphosphanate�lar, rekombinan α-
interferon ve gerektiğinde antimikrobial etkenler kullanõlmaktadõr.
Melphalan-Prednisolone kombinasyonu yaklaşõk 40 yõldõr seçenekler
arasõndaki en iyi tedavi yöntemi olagelmiştir. Melphalan ile elde edilen yanõt
oranõ %50-60�tõr. Ortalama sağkalõm 33 aydõr. Melphalan�a Prednisolone
eklenmesi sağkalõm süresini uzatmasa bile daha iyi klinik yanõt sağlamaktadõr.
Melphalan-Prednisolone kombinasyonunda Alkeran etkisinin anlaşõlmasõ 14-
21. günlerde ortaya çõkan hafif bir lökopeni (polimorf lökositler 1000-2000/µl)
ve trombositopeni (100000/µl) ile olur. 28-35. günlerde sitopeniler düzelir. İlk
13
uygulamada sitopeni görülmemişse, ya da myelom tedaviye yanõt vermiyorsa
Melphalan dozu %20 ya da 2 mg/gün artõrõlabilir. Melphalan-Prednisone
kombinasyonu 4-6 hafta aralõkla , düzelme veya direnç doğrulanana kadar en
az 3 kür verilir. Ortanca remisyon süresi 22 ay, ortalama sağkalõm 33 aydõr.
Rölaps olduğunda ilk tedaviye yanõt verenlerin yaklaşõk yarõsõnda ikinci bir
yanõt elde edilir (19,56,58).
2.1.8.5. M2 Protokolü
Mültipl myelomda tek başõna en etkin ilaçlar olan L-PAM,
cyclophosphamide, BCNU, vincristine ve prednisolone�dan oluşan kemoterapi
rejimidir. %70-80�e varan tam yanõt oranlarõ elde edilmiştir. M2 protokolu ile
Melphalan-Prednisolone�un karşõlaştõrõldõğõ randomize çalõşmada Melphalan-
Prednisolone %51 , M2 rejimi %72 objektif yanõt sağlamõştõr (56,58). M2
protokolu ile ikinci hatta üçüncü yanõtlar da elde edilebilmektedir. Ama, gerek
M2 protokolu gerekse diğer çoklu kombinasyon kemoterapileri ile sağkalõm
sürelerinin uzamasõ mümkün olmamõştõr.
2.1.8.6. VAD Kemoterapisi
Vincristine, Adriamycin, Dexamethasone�dan oluşur. Melphalan�õn kök
hücre zedelenmesi yapmasõ nedeniyle , otolog kök hücre nakli öncesi yeni tanõ
alan hastalarda sõk olarak kullanõlmaktadõr. VAD kemoterapisi, myelom�daki
en etkili ajanlardan biri olan Dexamethasone�a göre %15 daha etkindir.
Remisyon süresi ve sağkalõm açõsõndan diğer kombinasyon kemoterapilerine
bir üstünlüğü yoktur. Vincristine ve Doxorubicin alan hastalarda mdr geni-
p170 oluşumuna bağlõ direnç ortaya çõkmaktadõr. VAD�a dirençli olgularda
VAD�a Verapamil veya Cyclosporine eklenmesi ancak kõsa süreli düzelmeler
sağlayabilir (62).
2.1.8.7. İnterferon Tedavisi
Interferon�la süreli remisyonlar elde edilememiştir. Interferon�un MP ya da
VAD�la beraber kullanõmõ da bir üstünlük getirmemiştir. VAD�õ izleyerek
platoya giren hastalarda rekombinan interferon-α sağkalõmõ uzatmasa da,
platoya giren hastada yaşam kalitesinin arttõğõ gösterilmiştir. Genel kullanõm
dozu 3milyon ünite /m2 x 3 gün/hafta olacak şekildedir (63).
14
2.1.8.8. Yüksek Doz Tedavi ve Kök Hücre Desteği ve Allojeneik
Transplantasyon
Melphalan�õn intravenöz verilişi ile myelom hücre kitlesinin daha etkili
kontrolu ve tam remisyon elde edilebilmesi yüksek doz kemoterapi rejimlerini
(Mel 140mg/m2, Mel 140mg/m2 + 8Gy TBI, Mel 200mg/m2) ve beraberinde
otolog kök hücre nakillerini gündeme getirmiştir. Randomize çalõşmada,
konvansiyonel tedaviye yüksek doz tedavi ve otolog kök hücre nakli
eklenmesinin yalnõz konvansiyonel tedaviye göre hastalõksõz sağkalõmõ
gösterilmiştir. Bugün primer tedavi olarak 3-4 kür VAD kombinasyon
kemoterapisi sonrasõ yüksek doz tedavi (IV Melphalan 200 mg/m2) ve periferal
otolog kök hücre nakli sõk olarak uygulanmaktadõr. Melphalan kök hücre
zedelenmesi yaptõğõndan, yüksek doz tedavi öncesi bu hastalara verilmemelidir (58,64).
Yüksek doz tedavi ile otolog kök hücre nakli 1 veya 2 kez (tandem)
uygulanmõştõr. Tandem transplant uygulamasõnõn tek transplanta üstün
olduğunu gösterir kanõtlar, henüz yoktur. Ancak ilk transplant sonrasõ çok iyi
kõsmi yanõt (VGPR) elde edilemeyen hasta grubunda 2. transplant seçenek
olabilir (64).
Multipl Myelom�da yüksek doz tedavi ve tek-çift kök hücre nakillerine
karşõn, kür elde etmek hala mümkün değildir. Onun için myeloablativ tedavi ve
allogeneik kök hücre nakli, HLA uyumlu vericisi olanlarda önemli bir
seçenektir. Ancak, daha çok ileri yaşta görülen bu hastalõk grubunda allogeneik
kök hücre nakli uygulamalarõ, 1 yõllõk transplantla ilişkili mortalitenin (TRM)
%40�lara ulaşmasõ nedeniyle duraklamõştõr. Elli yaşõn altõndaki genç hastalarda,
vericisi varsa allogeneik kök hücre nakli uygulamasõ düşünülmelidir.
Myeloablativ tedavide TRM�nin yüksek oluşu myeloablativ olmayan
allogeneik kök hücre nakli (mini-allo) uygulamasõnõ ortaya çõkarmõştõr. Yüksek
doz tedavi otolog kök hücre naklini izleyen myeloablativ olmayan allogeneik
kök hücre nakli çalõşmalarõ sürmektedir. Allogeneik kök hücre naklinde graft
versus myeloma etkisi donör lenfosit infüzyonlarõ ile kuvvetlendirilebilir (56,64)..
15
2.1.8.9. M. Myelomada Yeni Tedaviler
Multipl Myeloma�nõn tam tedavi edilebilir olmayõşõ yeni tedavi arayõşlarõnõ
hõzlandõrmõştõr.
�Kemoterapinin etkinliğini arttõrmak, ilaç direncini aşmak,
�Kemik iliği mikro çevresini hedef alan yeni ilaçlar geliştirmek,başlõca
araştõrma alanlarõnõ oluşturmuştur. Bunun sonucu olarak, yeni kullanõlan ilaç
ve ilaç kombinasyonlarõnõn başlõcalarõ aşağõdadõr (58).
1. Thalidomide (Thal) + Dexamethasone
2. Proteazom inhibitörleri; PS�341, Bortezomib (Velcade)
3. Arsenik Trioksit (Trisenox)
4. Thalidomide benzeri immünomodülatör ilaçlar (IMID�s)
�CC�5013 (Revimid)
�Actimid
�Revimid + Dexamethasone
5. Melphalan + Thalidomide
6. Melphalan + Velcade
7. Melphalan + Trisenox + Vitamin C
8. Doxorubicin, Vincristine, Dexamethasone, Thalidomide (DVd�T)
9. Genasense
10.Lipozomal Doxorubicin
11.Velcade+Dexamethasone
2.1.8.10. Thalidomide (58)
� Anjiyogenesis�i inhibe eder,
� TNF alfa yapõmõnõ engeller,
� T hücre çoğalmasõnõ uyarõr,
� İnterferon-γ ve IL-2 sekresyonunu uyarr,
� NK sitotoksisitesini arttõrõr,
� Adezyon moleküllerini yeniden düzenler.
Thalidomide + Dexamethasone kombinasyonu rölaps�refrakter olgularda da
yeni olgular gibi en iyi remisyon oranlarõnõ sağlamaktadõr. Thalidomide 200
mg/gün olarak kullanõlabilir, somnolans, konstipasyon, nöropatiye yol açabilir.
Thalidomide + Dexamethasone kombinasyonu derin ven trombozuna da neden
olabilimektedir. Thalidomide�in yan etkileri nedeniyle daha az toksik ve daha
etkin Thalidomide benzeri immünomodilatör ilaçlar geliştirilmiştir. CC5013
16
(Revimid) Thalidomide�e göre T hücre çoğalmasõ yönünden daha etkindir,
Apopitosis�i hõzlandõrmaktadõr, myelom hücrelerinin kemik iliği stroma
hücrelerine bağlanmasõnõ azaltmaktadõr ve IL�6, IGF�1, VEGF yapõmõnõ da
engellemektedir (61).
2.1.8.11. Proteazom İnhibitörleri
Bortezomib (PS�341) (58)
� Myelom hücrelerindeki ve kemik iliği stroma hücrelerindeki adezyon
moleküllerinin ortaya çõkõşõnõ engeller,
� NF�κB aktivasyonunu ve IL6 salgõlanmasõnõ engeller,
� Apopitosisi indükler,
- Caspase 8 ve caspase 3 aktivasyonu
- FLIP, cIAP gibi apopitosis inhibitörlerinin azalmasõ
� HSP 90�õ indükler,
� Anjiyo genezi engeller,
� DNA onarõmõnõ engeller
21 günlük dönemler halinde 1,4,8 ve 11. günlerde 1,3 mg/m2 olarak
intravenöz verilir. 8 kür uygulanabilir. Gastrointestinal toksite, trombositopeni
ve nöropatiye yol açabilir.
2.1.8.12. Potansiyel İlaçlar (58)
� Farnesyltransferase inhibitörleri
� Histone deacetylase inhibitörleri
� 2 Methoxyestradiol (2 ME 2)
� TRAIL
� VEGF inhibitörleri
� IGF�1 reseptör inhibitörleri
� FGF�R3 inhibitörleri
� PTK787
2.1.8.13. Bifosfonatlar
Osteoclast inhibitörleridir. En potentlerinden biri olan zoledronik asidin
anjiyo genesisi inhibe ettiği de gösterilmiştir. Ayda 90mg Pamidronate�õn veya
4 mg Zoledronate�õn multipl myelomlu hastalarda iskeletle ilgili olaylarõ;
17
�� İskelete cerrahi girişim
� Kemiğe radyoterapi
� Kõrõklar
� Spinal kord basõsõ
� Hiperkalsemiyi azalttõğõ gösterilmiştir (61,65)
2.1.9. Myelomada Prognostik Belirteçler
MM�da hastalarõn uzun dönem yaşam süreleri aylar veya yõllar düzeyinde
gerçekleşmektedir. Hastalara uygulanan tedavi yöntemlerinden hangisinin
uygun olacağõnõ açõk belirten bir yaklaşõm yoktur. Ancak prognostik faktörlerin
varlõğõ ve bilinmesi hastalara uygulanacak tedavilerin belirlenmesinde, tedavi
sonrasõ beklentileri ve yeni klinik araştõrmalarõn belirlenmesinde önemli yer
tutmaktadõr (11,13,19). Aşağõda Tablo-4�te myeloma için kötü prognostik önemi
olan belirteçler sõralanmõştõr (35,61)..
Tablo 4. Multiple myelomada prognostik faktörler
Prognostik belirteç Yorum
• β2-mikroglobulin Güçlü ve kabul edilebilen kötü prognostik faktördür,
sadece tümör yükünü göstermez, renal yetmezlikte
önemi azalõr.
• C-reaktif protein Yüksek doz tedaviden beklenti hakkõnda bilgi verir.
• Laktik dehidrogenaz Yüksekliği agresif hastalõğõ telkin eder, tümör
yükünü gösterir.
• Kemik iliği plazma Abberan morfoloji, infiltrasyon hücre indeksi-
morfoloji düzeyi artõşõ kötü prognozu gösterir.
• Sitogenetik Prognoz hakkõnda en iyi bilgiyi verir
t(11;14)(q13;q32) myelomada en sõk karşõlaşõlan
anomalidir.
• Anjiogenezis VEGF, HGF ve bFGF gibi anjiogeneik faktörlerin
varlõğõ kötü prognozu gösterir.
• Lenfosit alt tipi Düşük CD4 düzeyleri tedavi sonrasõ ve relaps
hastalõkta önemlidir.
• İlaç direnci
18
3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1. Hasta ve serum örnekleri:
Çalõşmaya Güney-Batõ Onkoloji Grubunun tanõ kriterlerine göre (Durie ve
Salmon, 1979) tanõsõ konulmuş; 21�i erkek, 9�u kadõn ( ortanca yaş 58 ,
minimum 40, maksimum 78) (şekil-1) olan 30 MM hastasõ alõndõ.Tüm
hastalarda IgG myeloma mevcuttu. Durie-Salmon sõnõflamasõna göre (Durie ve
Salmon, 1975), 25 hasta evre IIIA, 3 hasta evre IIIB ve 2 hasta evre II�e
girmekteydi. Bu 30 hastadan serum örnekleri tedavi öncesi alõnõldõ. Hastalar
ortalama 22.4 ay (minimum 3ay, maksimum 74 ay) takip edildi. Tanõ anõndaki
PDGF-AB, TGF-α ve HGF değişikliklerini analiz etmek için 10 kontrol
hastasõndan (ortanca yaş 45, minimum 34, maksimum 72) kan ve kemik iliği
örnekleri alõndõ. Bu kontrol grubundaki hastalar, demir eksikliği gibi infiltratif
olmayan hastalõklar nedeniyle izlenmekte olan hastalardõ, örnekler hastalardan
onay alõndõktan sonra alõndõ. Örnekler �80 ºC�de saklandõ. Tablo 5: Olgularõn karakteristik özellikleri
Hasta ve sağlõklõ kontrol Ölçüt
karakteristikleri
Hasta sayõsõ 30
E 21
K 9
Ortanca yaş 58 (40-78) yõl
Evre
II 2
IIIa 25
IIIb 3
Ortanca takip süresi 22.4 (3-74) ay
Ig alt tipi IgG
Sağlõklõ kontrol 10
E 5
K 5
Ortanca yaş 45 (34-72) yõl
19
3.2. TGF-α, PDGF-AB ve HGF ELISA Analizleri:
Kemik iliği ve periferik kan serumunda TGF-α, PDGF-AB ve HGF enzim
bağõmlõ immunosorbent assay (ELİSA) ile monoklonal anti-human TGF-α,
anti-human PDGF-AB ve anti-human HGF antikorlarõ (R ve D sistem,
Minneapolis, MN, USA) kullanõlarak bakõldõ. Örneklerde PDGF-AB 48.6-
1555.7 pg/ml, TGF-α 0-116.2 pg/ml, HGF 543.9-8000 pg/ml konsantrasyon
aralõklarõnda saptandõ.
3.3. Klinik Laboratuvar Değişkenleri:
Tõbbi kayõtlardan rutin laboratuvar verileri olarak hemoglobin (Hb), serum
C-reaktif protein düzeyi (CRP), β2-mikroglobulin, laktat dehidrogenaz (LDH),
kreatinin (Cre), albumin, IgG ve kalsiyum (Ca) kaydedildi. Kemik iliği
aspiratlarõ iki bağõmsõz hematopatolog tarafõndan değerlendirildi ve şu sonuçlar
elde edildi: 14 hastada <%5 plazma hücre infiltrasyonu, 1 hastada %5 ile %30
arasõnda plazma hücre infiltrasyonu, 15 hastada >%30 plazma hücre
infiltrasyonu saptanõldõ. Aynõ zamanda kemik iliği örneklerinde plazma
hücrelerinin CD38 ve CD138 ekspresyon yüzdeleri flow sitometri ile tayin
edildi.Üç hastada ekstramedüller plazmositom mevcuttu.
3.4. İstatistik Analiz:
Gruplarõn dağõlõm karşõlaştõrõlmasõ parametrik olmayan Student t-testi ile
yapõldõ. Ölçümler arasõ ilişkiler product moment korrelasyonu veya Pearson
korrelasyonu ile yapõldõ. Surviy verisi Kaplan-Meier metodu ile elde edildi ve
log-rank testi ile analiz edildi.
20
4. BULGULAR
Hastalarõn tanõ anõndaki kemik iliği (Kİ) ve periferik kan (PK)
serumlarõndaki TGF-α, PDGF-AB ve HGF düzeyleri Tablo-6�da
gösterilmektedirler. Myeloma ve kontrol grubundaki Kİ ve PK�deki ortanca
HGF konsantrasyonlarõ sõrayla 4183.1 pg/ml, 1088.8 pg/ml, 1897 pg/ml,
1452.6 pg/ml saptandõ. Hasta ve kontrol gruplarõ arasõnda kemik iliği HGF,
PDGF-AB ve TGF-α düzeyleri arasõnda anlamlõ ilişki saptanmadõ. Kİ ve PK�de
hastalõğõn ciddiyetini gösteren hastalõk evresi ile TGF-α, PDGF-AB ve HGF
seviyeleri arasõndaki korrelasyon çalõşõldõ. Kemik iliği HGF ve evreler arasõnda
(p=0.001) ve periferik kan PDGF-AB ve evreler arasõnda (p=0.02) istatiksel
olarak anlamlõ farklõlõk saptandõ. Detaylõ analizde çalõşõlan üç sitokinin, Kİ ve
PK�da birbirleri ile ve prognozun iyi bilinen parametrelerinden olan LDH, β2-
mikroglobulin, CD38, CD138, ekstrameduller plazmositom, kemik lezyonlarõ
ve kemik iliği infiltrasyon oranõ ile korrele edildi, istatistiksel anlamlõ ilişki
saptanmadõ. Sadece kemik iliği TGF-α ile HGF seviyeleri arasõnda (p=0.000)
anlamlõ ilişki saptandõ. TGF-α, PDGF-AB ve HGF seviyeleri ile kemik
lezyonlarõ olan hasta gruplarõ ile ilşki saptanmadõ.
21
blo 6: Tanõ anõnda hasta ve kontrol grubuna ait kemik iliği ve periferik kan HGF, PDGF-
AB ve TGF-α düzeyleri ve karşõlaştõrma sonuçlarõ.
Hasta Sağlõklõ kontrol p1
Kİ(pg/ml) PK(pg/ml) Kİ(pg/ml) PK(pg/ml)
Parametre
HGF 4183.1 1088.8 1897 1452.6 0.708/0.431
PDGF-AB 367.7 330.6 224.4 224.9 0.317/0.065
TGF-α 44.7 1.4 28.9 5.4 0.334/0.169
Kİ: Kemik iliği, PK: Periferik kan 1İlk p değeri hasta ve kontrol gruplarõ arasõndaki karşõlaştõrma sonrasõ kemik
iliği, ikinci değer periferik kan değerleri arasõndaki ilişkiyi göstermektedir.
4.1. Surviy analizi: Kemik iliği HGF düzeyleri sürvi üzerinde, hastalõğõn
ciddiyeti evreler ile tayin edilerek anlamlõ etkili bulundu (p=0.0018, log-rank
testi). Evre IIIA ve IIIB için sõrayla survi ortancasõ 15 ay ve 10 ay saptandõ
(Şekil 2).
22
Şekil-1 Plasmoblastlar değişik adhezyon moleküllerini ekspresyonunu,
kemik iliği stromasõ ve fibronektin ile ilişkilerinin şematik gösterimi.
AY
806040200
Küm
ülat
if Su
rvi
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
-,2
EVRE
II
IIIB
IIIA
Şekil 2: Kemik iliği HGF düzeyleri sürvi üzerinde etkisini gösteren grafik
(p=0.0018, log-rank test).
23
5. TARTIŞMA
Çalõşmamõzda temel amaç myelomada HGF, PDGF-AB ve HGF
ekspresyonunu araştõrmak ve myeloma hücrelerinin anjiogenik faktörleri
salgõladõğõ tezini doğrulamaktõ.
Hasta grubu ile normal kontrol hastalarõna ait parametreler
karşõlaştõrõldõğõnda istatistiksel olarak anlamlõ bir ilişki saptamadõk. Bu durum
daha önce yapõlmõş olan çalõşmalar dikkate alõndõğõnda hasta ve kontrol
gruplarõndaki örnek sayõ yetersizliği ve hastalõk grubunu oluşturan örneklerin
homojen dağõlõma sahip olmamasõ ile açõklanabilir. Çalõşmamõzda 30 hasta gibi
kõsõtlõ sayõda örnek alõnmõş olmasõna rağmen myelomalõ hastalarõn kemik iliği
serumlarõnda artmõş HGF düzeyleri daha önce yapõlan çalõşmalar ile paralellik
göstermektedir (11,13,66).
Hastalõğõn derecesini belirten ve prognostik önemi olan hastalõk evresi ile
karşõlaştõrõldõğõnda kemik iliği HGF (p=0.01) ve PDGF-AB (p=0.02) düzeyleri
arasõnda anlamlõ ilişki saptadõk. HGF�nin myeloma hücreleri üzerinde biyolojik
etkileri gösterilmiştir. Özellikle HGF�nin güçlü mitojenik etkisi ile myeloma
hücrelerinde belirgin proliferasyon gösterdiği gösterilmiştir (66-69). Ayrõca
yapõlan deneysel çalõşmalarla myeloma hücrelerinin sadece HGF sekresyonu
yapmadõğõ, bunun yanõnda yüzeylerinde HGF reseptörü (c-Met) eksprese
ettikleri gösterilmiştir ve otokrin etki ile myeloma hücrelerinde proliferasyona
neden olduğu belirtilmiştir (70). Bunun yanõnda plazma hücre belirteçleri olan
CD38 ve CD138 ile çalõşõlan sitokinler arasõnda anlamlõ ilişki saptamadõk.
Literatür bilgilerine bakõldõğõnda yeterli çalõşma olmamakla beraber özellikle
HGF�nin myeloma etyopatogenezinde rol aldõğõ ve parakrin etki sõrasõnda
oluşan sinyal iletiminin de CD138 aracõlõğõ ile amplifiye olduğu gösterilmiştir (71). Bizim çalõşmamõzda aksi verilerin elde edilmesi çalõşma grubunda elde
edilen yüzey belirteç düzeylerinin düşük oluşu, muhtemel teknik yetersizlik ve
değerlendirmede olasõ problem ile açõklanabilir.
Çalõşõlan sitokinler ile β-2 mikroglobülin ve LDH gibi bilinen prognostik
faktörler ile ilişki saptanmayõşõ tümör yükünü temelini oluşturan kemik iliği
infiltrasyon düzeyinin homojen olarak yüksek olmayõşõ ve çalõşma grubundaki
hasta sayõsõnõn az olmasõ ile açõklanabilir (71), ancak TGF-α ile ilgili yeterli bilgi
24
yoktur ve VEGF ile ilişkili literatür bilgilerine bakõldõğõnda bulgular paralellik
göstermektedir (71,72).
Hastalõk evresi ile çalõşõlan sitokinler arasõnda istatistiksel olarak kemik iliği
HGF (p=0.001) ve PDGF-AB (p=0.02) arasõnda anlamlõ ilişki saptadõk. Bu
bulgular literatür ile paralellik göstermektedir. Daha önce belirtildiği gibi
HGF�ün myeloma hastalõk evresi ile paralellik gösterdiği ve negatif prognostik
öneme sahip olduğu gösterilmiştir (66). PDGF-AB ve myeloma ile ilişkili yeterli
veri olmamasõna rağmen PDGF�nin bütün mezenkimal hücreler üzerinde
proliferatif özelliği olduğu gösterilmiştir (73). Deneysel ortamda da osteoblastik
aktiviteyi inhibe ettiği , sistemik verilme sonrasõ kemik dansitesini arttõrdõğõ
gösterilmiştir (73,74). Bu bilgiler õşõğõnda PDGF�nin kompleks bir etkisinin
olabileceği, bu etkinin direkt etki veya başka sitokinlerin salõnõmõ aracõlõğõ ile
olabileceği belirtilmiştir (74). Hastalõk evresi dikkate alõndõğõnda ileri evrede
kemik lezyonlarõnõn varlõğõ PDGF�nin kemik iliği stromasõ kökenli olabileceği
söylenebilir. TGF-α ile prognostik faktörler ve hastalõk evresi ile anlamlõ ilişki
saptamadõk. TGF-α ile myeloma hücreleri arasõnda arasõnda literatürde yeterli
veri bulunmamaktadõr, in vitro/vivo çalõşmalar ile hücresel düzeyde ilişki
açõklanabilir.
Sitokinlerin birbirleri arasõndaki ilişkiye bakõldõğõnda kemik iliği TGF-α ile
kemik iliği HGF düzeyleri arasõnda anlamlõ ilişki saptadõk (p=0.000).
Literatürde destekler veri yoktur ancak birbirleri ile olan simbiyotik bir
etkileşim ile açõklanabilir.
Hastalarõn takip süreleri ve tedavi yanõtlarõ dikkate alõndõğõnda kemik iliği
HGF düzeyleri ile sağkalõm süreleri üzerinde anlamlõ ilişki olduğunu saptadõk
(p=0.0018). Literatür bilgilerine bakõldõğõnda bulgularõmõzla paralel olarak
yüksek HGF düzeylerinin kötü prognostik özelliği olduğu gösterilmiştir (69,70).
Multiple myeloma günümüz bilgi ve teknik şartlar doğrultusunda halen
küratif olmayan hastalõklar grubundadõr. Vasküler endotelyel faktör (VEGF),
fibroblast growth faktör (bFGF) ve hepatosit growth faktör (HGF) başta olmak
üzere farklõ anjiogeneik faktörlerin MM�da güçlü mitojen aktiviteleri sonucu
anjiogeneziste rol aldõğõ gösterilmiştir. Patogenezi multifaktöryel olan
myelomada birden fazla hedef yönelik oluşturulacak tedavi yöntemleri
araştõrma konusu olarak incelenmelidir.
25
Sonuç olarak çalõşmamõzda her nekadar çalõşma gruplarõ homojen olmasa da
kemik iliği HGF düzeylerinin myelomalõ hastalarda kötü prognostik faktör
olduğunu, PDGF-AB ve TGF-α ile ilişkili yeterli veri olmamasõna rağmen
hastalõk patogenezindeki yerinin tam anlaşõlmasõ için daha fazla hasta
gruplarõnõn dahil edildiği çalõşmalarõn planlanmasõ gerektiği kanõsõna vardõk.
Çõkacak bilgiler õşõğõnda özellikle HGF�ye yönelik olmak üzere tedavisi
mümkün olmayan multiple myeloma için hedeflenmiş tedavi modalitelerinin
geliştirilebileceğini düşünmekteyiz.
26
6. SONUÇ VE ÖNERİLER
• Multiple myeloma halen tedavisi mümkün olmayan bir hastalõktõr, hastalõk
biyolojisi günümüz teknolojilerine rağmen halen tam olarak
aydõnlatõlamamõştõr.
• Çalõşmamõzda çalõşõlan sitokinlerde hasta ve sağlõklõ kontrol gruplarõ
arasõnda anlamlõ fark saptamadõk.
• Hastalõk şiddetinin göstergesi olan evre ile kemik iliği HGF ve PDGF-AB
değerleri arasõnda anlamlõ ilişki saptadõk.
• LDH ve β-2 mikroglobilin ve CD38 gibi myeloma için prognostik değeri
olan parametreler ile sitokinler arasõnda anlamlõ ilişki saptamadõk.
• Sitokinlerin birbirleri ile ilişkilerine bakõldõğõ zaman kemik iliği HGF
düzeyleri ile TGF-α arasõnda anlamlõ ilişki saptadõk. Her iki parametre arasõnda
simbiyotik bir ilişki olabileceği kanõsõna vardõk.
• Hasta sayõsõnõn daha fazla olduğu kontrollü çalõşmalara gereksinim vardõr.
• PDGF-AB ve TGF-α�nõn multiple myelomadaki yeri tam olarak
aydõnlatõlamamõştõr, yapõlacak deneysel çalõşmalar ile patogenezdeki olasõ
rolleri araştõrõlmalõdõr.
• HGF myelomada kötü prognostik değere sahiptir. HGF gibi
potentanjiogeneik faktörlerin hastalõk biyolojisindeki yeri detaylõ anlaşõldõğõnda
spesifik tedavi modaliteleri gerçekleşebilecektir.
27
7. KAYNAKLAR 1. Hallek M, Leif Bergsagel P, Anderson KC. Multiple myeloma: increasing evidence for
a multistep transformation process. Blood, 1998; 91: 3-21.
2. Kuehl WM, Bergsagel PL. Multiple myelma: evolving genetic events and host interaction. Nat Rev, 2002; 2: 175-187.
3. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. NEJM, 1971, 285: 1182-1186.
4. Folkman J. New perspective in clinical oncology from angiogenesis research. Eu J Cancer, 1996; 32A: 2534-2539.
5. Folkman J. Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Clinican applications of research on angiogenesis. NEJM, 1995; 333: 1757-1763.
6. Weidner N, Semple JP, Welch WR, and Folkman J. Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoma. NEJM, 1991; 324: 1-8.
7. Fox SB. Tumor angiogenesis and prognosis. Histopathology, 1997; 30: 294-301.
8. Vacca A, Di Loreto M, Di Stefano R, Gadatela-Caldaroia G, Lodice G, Caloro D and Damaco F. Bone marrow of patients with active multiple myeloma: angiogenesis and plasma cell adhesion molecules LFA-1, VLA-4, LAM-1 and CD44. Am J Hematol, 1995; 50: 9-14.
9. Rajkumar SV, Leong T, Roche PC, Fonseca R, Dispenzieri A, Lacy MQ, Lust JA, Witzig TE,Kyle RA, Gertz MA and Greipp PR. Prognostic value of bone maroow angiogenesis in multiple myeloma. Clin Cancer Res,2000; 3111-3116.
10. Schweiger L, neufield G, Friedman J, Abraham JA, Fiddes JC, Gospodarowicz D.
Capillaray endothelial cells express basic fibroblast growth factor, a mitogen that promotes their own growth. Nature 1987; 325: 257-259.
11. Bussolino F, Di Renzo MF, Ziche M. Hepatocyte growth factor is a apotent angiogenic
factor which stimulates endothelial cell motility and growth. J Cell Biol 1992; 119: 629-641.
12. Stoker M, Gherardi E, Perryman M, Gray J. Scatter factor is a fibroblast-derived
modulator of epithelial cell mobility. Nature 1987; 327: 239-242. 13. Borset M, Lien E, Espevik T, Helseth E, Waage A, Sundan A. Concomitant expression
of hepatocyte growth factor and the receptor c-Met in human myeloma cell lines. J Biol Chem 1996; 271: 24655-24661.
14. Dankbar B, Padro T, Leo R. Vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in
paracrine tumor stromal cell interactions in multiplemyeloma. Blood 2000: 95; 2630-2636.
15. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nature Med, 1995;1: 27-32.
16. Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J Biol Chem, 1992; 267: 10931-10934.
28
17. Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanism of angiogenic switch durin gtumorigenesis. Cell, 1996: 86: 353-364.
18. Folkman J, Klagsburun M. Vascular phsiology. A family of angiogenic peptides. Nature 1987; 329: 671-672.
19. Hideshima T, Bergsagel PL, Kuehl WM, Anderson KC. Advances in biology of multiple myeloma: clinical applications. Blood, 2004; 104: 607-618.
20. Fonseca R, Blood E, Rue M. Clinical and biologic implications of recurent genomic aberrations in myeloma. Blood, 2003; 101: 4569-4575.
21. Menu E, Asosingh K, Van Reit I. Myeloma cells (5TMM) and their interactions with the marrow microenviroment. Blood Cells Mol Dis, 2004; 33: 111-119.
22. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T. Cancer statics, 2001. Cancer J Clin, 2001; 51:15-36.
23. Howe HL, Wingo PA, Thun MJ. Annual report to the nation on the status of cancer (1973 through 1998), featuring cancers with the recent increasing treands. J Natl Cancer Inst, 2001; 93: 824-842.
24. Cuzick J. Multiple myeloma. Cancer Surv,1994;19:455-474.
25. Ichimaru M, Ishimaru T, Mikami M. Multiple myeloma among atomic bomb survivors in Hiroshima and Nagasaki , 1950-1976: relationship to radiation dose absorbed by marrow. J. Natl Cancer Inst, 1982; 69: 323-328
26. Pearce N, Prior I, Methven D. Follow up of New Zealand participants in British atmospheric nuclear weapons tests in the Pasific. BMJ, 1990; 300: 1161-1166.
27. Darby SC, Doll R, Gill SK. Long term mortality after a single treatment course with x-rays in patients treated for ankylosing spondylitis . Br J Cancer,1987; 55: 179-190.
28. Khuder SA, Mutgi AB. Meta analysis of multiple myeloma and farming. Am J Ind Med,
1997; 32: 512-516.
29. McLaughlin JK, Malker HS, Linet MS. Multiple myeloma and occupation in Sweden. Arch Environ Health, 1988; 43: 7-10
30. Wong O, Raabe GK. A critical review of cancer epidemiology in the petroleum industry,
with a meta analysis of a combined database of more than 350,000 workers. Regul Toxicol Pharmacol, 2000;32: 78-98.
31. Brown LM, Pottren Lm, Silverman DT. Multiple myeloma among blacks and whites in
the United States : role of cigarettes and alcholic beverages. Cancer Causes Control, 1997;8:610-614.
32. Brown LM, Gridley G, Pottern LM. Diet and nutrition as risc factors for multiple
myeloma among blacks and whites in the United States. Cancer Causes Control,2001; 12: 117-125.
33. Jomston Jm, Grufferman S, Bourguet CC. Socioeconomic status and risk of multiple
myeloma. J Epidemiol Community Health.1985; 39: 175-178.
34. Correa A, Jackson L, Mohan A. Use of hair dyes, hematopoietic neoplasms and lymphomas: a literature review.II. Lymphomas and multiple myeloma. Cancer .õnvest,2000; 18: 467-479.
29
35. Cesana C, Klersy C, Barbarano L. Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal gammopathy of undetirmined significance and smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol, 2002; 20: 1625-1634.
36. Dispenzieri A, Gertz MA, Therneau TM. Retrospective cohort study of 148 patients
with polyclonal gammopathy. Mayo Clin Proc, 2001;76:476-487. 37. Tedeschi R, Kvarnung M, Knekt P. A prospective seroepidemiological study of human
herpesvirus-8 infection and the risk of multiple myeloma. Br J Cancer,2001; 84: 122-125. 38. Gripp PR, Raymond NM, Kyle RA. Multiple myeloma: significance of
plasmablasticsubtype in morphological classification. Blood, 1981; 57: 333-338. 39. Xu FH, Sharma S, Gardner A. Interleukin-6 induced inhibition of multiple myeloma cell
apoptosis: support for the hypothesis that protection is mediated via inhibition of the JNK/SAPK pathway. .Blood, 1998; 92: 241-251.
40. Lichtenstein A, Tu Y, Fady C. Interleukin-6 inhibits apoptosis of malignant plasma cells.
Cell Immunol, 1995;162: 248-255. 41. Zhang XG, Bataille R, Widjenes J. Interleukin-6 dependence of advanced malignant
plasma cell dyscrasias. Cancer,1992; 69: 1373-1376.
42. Puthier D, Bataille R, Amiot M. IL-6 up-regulates mcl-1 in human myeloma cells through JAK/STAT rather than ras/MAP kinase pathway. Eur J .õmmunol, 1999; 29: 3945-3950
43. French JD, Tschumper RC, Jelinek DF. Dissection of the signaling requirements of
interleukin-6 stimulated myeloma cell growth.Acta Oncol, 2000; 39: 777-781. 44. Mitsiades N, Mitsiades CS, Poulaki V.Biological sequeale of nuclear factor- kappa B
blockade in multõple myeloma: therapeutic applications. Blood, 2002; 99: 4079-4086. 45. Lust JA, Donovan KA. The role of interleukin-1 beta in the pathogenesis of multiple
myeloma. Hematol Oncol Clin North Am, 1999; 13: 1117-1125. 46. Podar K, Tai YT, Daviers FE. Vascular endothelial growth factor triggers signaling
cascades mediating multiple myeloma cell growth and migration. Blood, 2001; 98: 428-435.
47. Van Camp B, Durõe BG, Spier C. Plasma cells in multiple myeloma express a natural
killer cell associated antigen: CD56(NKH-1; Leu-19). Blood, 1990; 76: 377-382. 48. Lai R, Mederios LJ, Wilson CS. Expression of cell cycle related proteins E2F-1, p53,
mdm-2, p21waf-1 and Ki-67 in multiple myeloma: correlation with cyclin-D1 immunoreactivity. Mod Pathol,1998;11: 642-647.
49. Tricot G, Barlogie B, Jagannath S. Poor prognosis in multiple myeloma is associated
only with partial or complete deletions of chromosome 13 or abnormalities involving 11q and not with other karyotype abnormalities. Blood, 1995;86: 4250-4256.
50. Nig MH, To KW, Lo KW. Frequent death associated protein kinase promoter
hypermethylation in multiple myeloma. Clin Cancer Res,2001; 7: 1724-1729.
51. Drach J, Ackerman J, Fritz E. Presence of p53 gene deletion in patients with multiple myeloma predicts for short survivel after conventional dose chemotherapy. Blood, 1998;92: 802-809.
30
52. San Miguel ijf, Garcia-Sanz R, Gonzales M. Immunophenotype and DNA cell content in multiple myeloma.Baiilieres Clin Hematol, 1995; 8: 735-759.
53. Van Riet I, De Waele M, Remels L. Expression of cytoadhesion molecules (CD56,
CD54, CD18 ve CD29) by myeloma cells. Br J Haematol,1991;79: 421-427. 54. Ocquoteau M, Orfau A, Garcia Sanz R. Expression of CD117 antigen (c-kit) on normal
and myelomatous plasma cells. Br J Haematol, 1996; 95: 489-493. 55. Kapadia SB. Multiple myeloma: a clinicopathologic study õf 62 consecutively autopsied
cases.Medicine (Baltimor) 1980;59: 380-392. 56. Musto P, Falcone A, D�Arena G. Clinical results of recombinant erythropoetin in
transfusion dependent patients with refractory multiple myeloma: role of cytokines and monitoring of erythropiesis . Eur J Haematol, 1997; 58: 314-319.
57. Kyle RA. Multiple myeloma: review of 869 cases. Mayo Clin Proc,1975; 50: 29-40. 58. Kyle RA, Gertz MA, WitzigTE. Review of 1.027 patients with newly diagnosed multiple
myeloma..Mayo Clin Proc,2003; 78: 21-33. 59. Kyle RA, Garton JP. The spectrum of Igm monoclonal gammopathy in 430 cases. Mayo
Clin Proc, 1987; 62: 719-71.
60. Roodman GD. Biology of osteoclast activation in cancer. J Clin Oncol, 2001; 19: 3562-3671.
61. Vincent T. DeVita, Samuel Hellman, Steven AR. Cancer, Principles and Practice of Oncology. 7th Ed, Philadelphia: Lippingot Williams&Wilkins, 2005.
62. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV. A long term study of prognosis in monoclona gammopathy of undetermined significance. NEJM, 2002; 346: 564-569.
63. Rivers SL, Patno ME. Cyclophosphamide vs melphalan in treatment of plasma cell myeloma. JAMA, 1969; 207; 1328-1344.
64. Alexanian R, Haut A, Khan AU. Treatment for multiple myeloma: combination chemotherapy with different melphalan dose regimens. JAMA, 1969; 208; 1680-1685.
65. Costa G, Engle RL, Schilling A. Melphalan and prednison: an effective combination for the treatment of multiple myeloma. Am J Med, 1973; 54: 589-599.
66. Liebross RH, Ha CS, Cox JD. Solitary bone plasmacytoma: outcome and prognostic factors following radyotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998; 41: 1063-1067.
67. Barlogie B, Smith L, Alexanien R. Effective treatment of advanced multiple myeloma refractory to alkylating agents. NEJM, 1984; 310: 1353-1356.
68. Ohno R, Kimura K, Amaki I. Treatment of Multiple myeloma with rwcombinanat human leukocyte A interferon. Cancer Treat Rep, 1985; 69; 1433-1435.
31
69. Sezer O, Jakeb C, Bucker J, Niemöller K, Klaus-Dieter W, possinger K. Serum levels of the angiogenic cytokines basic fibroblast growth factor (bFGF), vascular entdothelial growth factor (VEGF) and hepatocyte growth factor (HGF) in multiple myeloma. Eur J Hematol, 2001; 66: 83-88.
70. Derksen PWD, de Gorter DJJ, Meijer HP, Bende RJ, van Dijk M, Lokhorst HM, Bloem AC, Spaargaren M and Pals ST. The hepatocyte growth factor/Met pathway controls proliferation and apoptosis in multiple myeloma. Leukemia, 2003; 17: 764-774.
71. Iwasaki and Sano H. Predicting treatment responses and disease progression in myeloma using serum vascular endothelial growth factor and hepatocyte growth factor levels. Leukemia&Lymphoma, 2003; 1275-1279.
72. Iwasaki T, Hamano T, Ogata A, Hashimatmoto N, Kitano M and Kakishita E. Clinical significance of vascular endothelial growth factor and hepatocyte growth factor in multiple myeloma. Brit J of Haem, 2002; 116:796-802.
73. Hannink M, Donoghue DJ. Structure and function of platelet derived growth factor (PDGF) and related proteins. Biochim Biophys Acta, 1989; 1-10.
74. Mitlak BH, Finkelman RD, Hill EL, Li J, Martin B, Smith T. The effect of systematiclly administered PDGF-BB on the rodent skeleton. J Bone Miner Res,1996; 11: 238-247.
32
8. ÖZGEÇMİŞ Adõ Soyadõ : İsmail Oğuz KARA
Doğum Tarihi ve Yeri : 01/04/1970-Cihanbeyli-KONYA
Medeni Durumu : Evli, iki çocuklu
Adres : Süleyman Demirel Blv. Karõncalar Apt.
B-Blok, Kat 11, Daire 11, Seyhan-
ADANA
Telefon : 03223387072
Fax : 03223387010
E. mail : Hacettepe Ünv. Tõp Fakültesi-1995, ANKARA
Görev Yerleri : Ç.Ü.T.F. İç Hastalõklarõ (1996-2002),
: Ç.Ü.T.F. Medikal Onkoloji 2002-
Yabancõ Diller : İngilizce.