taco. nuevas terapias anticoagulantes
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NUEVAS TERAPIASANTICOAGULANTES
Dr. Claudio Santibáñez
• Warfarina en comparación con placebo para la prevención del ACV en la fibrilación auricular
• Ácido acetilsalicílico en comparación con placebo como prevención del ACV en la fibrilación auricular
• Warfarina en comparación con ácido acetilsalicílico como prevención del ACV en pacientes con fibrilación auricular
• Warfarina en comparación con warfarina a dosis baja más ácido acetilsalicílico
• Terapia antiagregante plaquetaria dual
• Hasta aca, nada nuevo
Cuartiles de TTR individuales y tasa de eventos en la cohorte tratada con warfarina (n=6022)
Compuesto = combinación de ACV, embolia sistémica, IAM, embolia pulmonar, muerte y hemorragia mayorTTR = Time in Therapeutic Range
Cuartiles individuales de TTR en la cohorte tratada con warfarina
11,9
7,6
4,6
2,2
7,3
3,4 3,41,8
6,2
2,1 2,81,3
8,4
2,7 2,61,3
02468
1012
Compuesto Muerte Hemorragia Mayor ACV + emboliaSistem.
Ta
sa
an
ua
l %
/ a
ño
<53,4%
53,4 - 67,1%
67,1 - 78,3%
>78,3%
Búsqueda del Anticoagulante Ideal…
• Vía oral• Dosis fija• Una sóla toma diaria• Mecanismo de acción: inhibir un sólo factor clave de la
cascada de coagulación• Rápido inicio de acción• Sin interacciones:
– Efecto independiente de la vitamina K– Baja unión a la albúmina*– Escaso metabolismo hepático; no por CY P450*
• Rápida eliminación: filtración renal*
* Se necesita fármaco hidrosoluble de pequeño tamaño molecular
X Xa
XII XIIa
XI XIa
IX IXa
VIII
PROTHROMBIN THROMBIN
FIBRINOGEN FIBRIN
XIIIa
VII
TISSUE FACTOR
X
VIIa
XIIIV
PL + Ca2+
PL + Ca2+ PL + Ca2+
PL + Ca2+
INTRINSIC PATHWAY EXTRINSIC PATHWAY
FINAL COMMON PATHWAY STABLE FIBRIN CLOT
X Xa
XII XIIa
XI XIa
IX IXa
VIII
PROTHROMBIN THROMBIN
FIBRINOGEN FIBRIN
XIIIa
VII
TISSUE FACTOR
X
VIIa
XIIIV
PL + Ca2+
PL + Ca2+ PL + Ca2+
PL + Ca2+
INTRINSIC PATHWAY EXTRINSIC PATHWAY
FINAL COMMON PATHWAY STABLE FIBRIN CLOT
Trombina como blanco único de acción
Via Intrínseca Via Extrínseca
Via Común final
¿Porqué la trombina como blanco?
• Forma y estabiliza el coágulo de fibrina
• Genera mayor cantidad de trombina
• Activa plaquetas
• Inhibe la fibrinolisis: estimula inhibidores de fibrinolisis activados por el trombo (TAFI)
Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use
in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
Metaanálisis de ACV isquémicoo Embolismo Sistémico
Warfarina vs placebo
Warfarina vs W baja dosis
W vs ASA
Warf vs ASA + clopidogrel
Warfarina vs ximelagatran
0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0
Favorece a Warfarina Favorece al Comparador
Warfarina en prevención de ACV
DABIGATRAN
Interacciones con otras drogas y con alimentos
• Los alimentos no tienen efectos clínicamente relevantes sobre la administración de Pradaxa® 2
• Pradaxa® no interactúa con las siguientes drogas:1
antagonistas ß-adrenérgicos antiácidosatorvastatinabenzodiazepinasantagonistas de Ca2+inhibidores de la COX-2
diclofenacoAINEs digoxinadiuréticosopioidesparacetamolprocinéticos
1. Pradaxa®. Resumen de características del producto.
2. Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005; 45:555–563.
Absorción rápida
Dosis única de 150 mg en hombres sanos.
• Absorción rápida (Cmax hasta 2 horas)
• La presencia de alimentos retrasó 2 horas la Cmax
• La cirugía retrasó 4 horas la Cmax Dabigatrán etexilato está en fase de desarrollo clínico y aún no está autorizado su uso clínico en la
prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295
En ayunasCon Alimento
Tiempo (h)
Conc
entr
ació
n pl
asm
ática
dab
igat
rán
(ng/
ml)
Farmacocinética previsibleEl incremento proporcional a la dosis de la Cmax y el AUC indican farmacocinética lineal dentro de un amplio rango de dosificación
La dosis habitual para la prevención de la TEV es de 220 mg 1 vez/día (150 mg 1v/día en pacientes mayores de 75 años o con alteraciones renales moderadas – Cl Cr 30-50ml/min)
Después de una dosis única
En estado de equilibrio
Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295Dosis de dabigatrán etexilato (mg)
Dosis de dabigatrán etexilato (mg)
44
Farmacocinética y farmacodinamia predecibles obvian la monitorización
habitual• Relación predecible entre dosis y nivel plasmático• Relación predecible entre nivel plasmático y
parámetros de coagulación
Por lo tanto, la relación entre dosis y anticoagulación es predecible: – No necesita monitorización
Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use
in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
Metaanálisis de ACV isquémicoo Embolismo Sistémico
Warfarina vs placebo
Warfarina vs W baja dosis
W vs ASA
Warf vs ASA + clopidogrel
Warfarina vs ximelagatran
Warf. vs dabigatran 110 /150 bid
0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0
Favorece a Warfarina Favorece al Comparador
RELY en perspectiva
Desenlace 1rio: ACV o Embolia sistémica
D 110 mg
D 150 mg
warfarinaD 110 mg vs.
WarfarinaD 150 mg vs.
Warfarina
TTR por centroTasa anual
Tasa anual
Tasa anual
RRIC 95%
P*RR
IC 95%P
Todos los pacientes 1,5% 1,1 % 1,7 %
0,910,74-1,11
0,340,66
0,53-0,82<0,001
<56,9% 1,9% 1,1% 1,7%1,1
0,73-1,60,61
0,39-0,96
56,9-65,4%
1,6% 1,1% 2,2%0,74
0,51-1,10,48
0,32-0,74
65,4%-72,4%
1,4% 1,1% 1,4%1,0
0,65-1,50,76
0,48-1,21
>72,4% 1,3% 1,3% 1,4%0,88
0,57-1,40,88
0,57-1,37
P int. 0,27* 0,41*
*P evaluada mediante un enfoque multivariable, con TTR por centro como variable continua.
Hemorragia intracraneal
D 110 mgD 150
mgwarfarina
D 110 mg vs. Warfarina
D 150 mg vs. Warfarina
TTR por centroTasa anual
Tasa anual
Tasa anual
RRIC 95%
P*RR
IC 95%P
Todos los pacientes 0,23% 0,30 % 0,74%
0,310,20-0,47
<0,0010,40
0,27-0,60<0,001
<56,9% 0,28% 0,31% 0,50%0,56
0,23-1,30,62
0,27-1,4
56,9-65,4%
0,27% 0,40% 1,0%0,25
0,12-0,550,38
0,19-0,74
65,4%-72,4%
0,13% 0,27% 0,60%0,22
0,07-0,650,44
0,19-1,0
>72,4% 0,24% 0,23% 0,77%0,31
0,13-0,730,30
0,13-0,71
P int. 0,51 0,68
RECOMENDACIÓN CLASE I:
Beneficio muy superior al riesgo
NIVEL DE EVIDENCIA B:Basado en un
estudio clínico de alta calidad
metodológica
Dosis aprobada en USADosis aprobada en USA
• En general: 150 mg BID150 mg BID
• Poblaciones especiales:– Insuficiencia Renal
• Severa (ClCr 15-30 ml/min): 75 mg BID75 mg BID• Terminal (Cl Cr < 15 ml/min): no recomendada
Dosis aprobadas en CanadáDosis aprobadas en Canadá
• En general: 150 mg BID150 mg BID• Poblaciones especiales:
– Mayores de 80 años, se sugiere 110 mg BID110 mg BID– Paciente geriátrico 75- 80 años con factores de
riesgo para sangrado, considerar: 110 mg BID110 mg BID– No en Insuficiencia Renal severa (ClCr<30 ml/min)
The new ESC guidelines further differentiated the stroke risk and added a bleeding risk stratification
Stroke Risk Factor
Score
Congestive Heart Failure
1
Hypertension 1
Age (> 75 years) 1
Diabetes 1
Prior Stroke / TIA 2
Max Score 6
Stroke Risk Factor
Score
Congestive Heart Failure / LV Dysfunction
1
Hypertension 1
Age (> 75 years) 2
Diabetes 1
Prior Stroke / TIA / thrombo-embolism
2
Vascular Disease1 1
Age 65-74 1
Sex Category (female)
1
Max Score 9
Bleeding Risk Factor
Score
Hypertension 1
Abnormal renal or liver function (1 pt. each)
1 or 2
Stroke 1
Bleeding 1
Labile INRs 1
Elderly (age > 65 years)
1
Drugs or alcohol (1pt. each)
1 or 2
Max Score 9
CHADS2CHADS2 CHA2DS2-VAScCHA2DS2-VASc HAS-BLEDHAS-BLED
Note: 1) Prior myocardial infarction, peripheral artery disease, aortic plaqueSource: ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation, European Heart Journal 2010
VISION PERSONAL
• COSTO• ADHERENCIA?• ANTIDOTO
•GRACIAS