targeted therapy effecitiviteit, bijwerkingen en kosten pax willemse afdeling medische oncologie...
TRANSCRIPT
Targeted therapy Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen Effecitiviteit, bijwerkingen
en kostenen kosten
Pax Willemse
Afdeling Medische Oncologie
UMCG, Groningen
Mustard gas BARI, ITALY
Achilleshiel?Achilleshiel?
• Normale cellen hebben meerdere pathways nodig.
• Tumorcellen zijn afhankelijk van 1 of 2 pathways.
= de Achilleshiel voor therapeutisch targeten van pathways, die geactiveerd zijn door oncogenen.
Weinstein Science 297;64-64:2002Downward Nature 439,274-275:2006
Hanahan, Weinberg, Cell 2000
Cancer cells acquire a number of traitsCancer cells acquire a number of traitswhich can potentially be used for targeted therapywhich can potentially be used for targeted therapy
IJsberg
Pharmaceutical Pharmaceutical ResearchResearch
• 1975-1995 phase I cancer studies – 280 new agents,10% approved by
FDA• Now: 395 anticancer drugs in clinical
development phase• 282 phase III trials of molecular
targeted agents• 34 phase III trials classic cytotoxic
agents
Drug-types and targetsDrug-types and targets
• Mab’s: monoclonal antibodies• Nib‘s: (tyrosine) kinase inhibnhibitors
TargetsC-kit: imatinib
• EGF receptor pathwaysEGFR1 & EGFR2=HER2/neu
• Angiogenese: VEGF
Nibs & MabsNibs & Mabs
• Imatinib• Sunitinib
• Sorafenib
• Erlotinib
• Bevacizumab
• Cetuximab
• Trastuzumab
Angiogenic switchAngiogenic switch
Tumor angiogenesisAngiogenic balance or switch
VEGF overproduction results in abnormal blood vessels
Geregistreerde targeted Geregistreerde targeted Mab’sMab’s
• cetuximab = EGFR1 antilichaam
• bevazuzimab = VEGF antilichaam
• trastuzumab = HER2-neu antilichaam
• rituximab = CD 20 Al
• alemtuzumab = CD 53 Al
• denusomab = RANKL
Geregistreerde targeted Geregistreerde targeted Nib’sNib’s
• (lapatinib) = EGFR2 tyrosine-kinase remmer
• (gefitinib) = EGFR1 tyrosine-kinase remmer
• erlotinib = EGFR1 tyrosine-kinase remmer
• imatinib mesylate = c-kit kinase remmer
• sorafenib = multi-targeted kinase remmer
• sunitinib = same
• bortezomib = proteasome inhibitor
Imatinib en GIST: ProblemenImatinib en GIST: Problemen
• bloeding bloeding
• oedeemoedeem
• cocomedicatimedicatie! (CYP 3A4, 2D6)e! (CYP 3A4, 2D6)
• grote OK’sgrote OK’s
behandeling in centrum! behandeling in centrum!
Probleem:Probleem:
rresistesisteenntie tegen tie tegen imatinibimatinib
Sunitinib (SU11248SU11248, Sutent)
FDA Januari 2006: Geregistreerd voor GIST & niercelcarcinoom
EMEA: recent goedgekeurd
FDG-PET FDG-PET bijbij GIST GIST metmet sunitinib als patienten sunitinib als patienten resistant tegen resistant tegen imatinibimatinib
Dileo et al, ASCO 2005
Remming VEGF signaal
Fase 2 studies Sunitinib voor niercelcarcinoom
Behandeling gerelateerde adverse events,grade 2&3
Studie 1 Studie 2• Moeheid 38% 22%• Diarrhee 24% 16%• Misselijkheid 19% 13%• Stomatitis 19% 14%• Dermatitis 8% 11%• Afname LVEF 11% 5%• Hypertenise 5% 14%
Epitheliale receptor (HER) familie
Aangrijpingspunt erlotinib en cetuximab
Er waren eens 2 EGFR inhibitoren ….
Erlotinib
• EMEA registratie – Na falen chemotherapie NSCLC– Pancreascarcinoom + gemcitabine
Respons / benefit
Meer responses in- Niet-rokers- East-Asian descent- Vrouwen- Adenocarcinoom- Mutaties in het kinasedomein van
de EGFRSlechter effect - als K-RAS mutatie in tumor
10%
Cetuximab
• Colon:– EMEA: als EGFR1 expresssie en falen
op irinotecan bij gemetastaseerd coloncarcinoom
– BOM 2004: onvoldoende meerwaarde• Hoofd-hals:
– EMEA: Toegevoegd aan radiotherapie
Skin rash, marker clinical benefit
Acneiform hyperkeratotic rash
Failures of targeted Failures of targeted drugsdrugs
• Metalloproteinase inhibitors– pancreas carcinoma– SCLC
• EGFR tyrosine kinase inhibitors• (gefitinib = Iressa)
– first line NSCLC
Reasons for failureReasons for failure
heterogeneity of tumors• subpopulations
• complex tumorsconnections with other pathways• downstream effectors for each pathway
Budgettaire bijwerkingen
Budgettaire bijwerkingen
You’ll never believe it, but….Nature Medicine 2007
US $ 100.000,- voor 1 jaar Avastin bij NSCLCWinst: 2 maanden toename mediane overleving16% toename van verkoop oncolytica in 2005US $ 1.100 M verkoop van Avastin in 2005 US $ 69 M in stocks in 2005 uitgekeerd aan
Arthur Levinson, Chairman Genentech
Commissie Beoordeling Nieuwe Oncologische Middelen (CieBOM)
Doel: beoordeling van de klinische waarde van nieuwe, geneesmiddelen, behandelmethoden en -indicaties op het gebied van de Medische Oncologie
Commissie Beoordeling Nieuwe Oncologische Middelen (CieBOM)
…. anderzijds stelt de Ziekenfondswet dat voor vergoeding in aanmerkingen komen: ‘behandelingen die in de kring der beroepsgenoten gebruikelijk en aanvaard zijn, en voldoende bewezen in wetenschappelijk onderzoek’
…. ‘de gelddiscussie komt voortdurend naar ons toe, die kunnen we niet terzijde schuiven. Alleen kijken naar medische criteria is anno 2000 naïef’
Conclusions targeted Conclusions targeted drugs 1drugs 1
Toxicity may be severe and specific:e.g.
- Skin for EGFR (cetuximab, erlotinib)- Heart for HER2 (trastuzumab)- Bone marrow for c-kit (imatinib)- Wound healing/epistaxis/HT
(avastin)
Conclusions targeted Conclusions targeted drugs 2 drugs 2
• The tumor is not the only target!!• Most drugs are not tumor-specific• Drug interaction may be a problem
e.g. CYP 3A4 for imatinib• Selection of sensitive tumors or
specific mutations still elusive • Targeted drugs are new and
expensive
Conclusions targeted Conclusions targeted drugs 3drugs 3
Therefore.....
• Targeted drugs should be prescribed by
targeted physicians,
who are competent and dedicated