technopharm - making science work

APV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.

23890 ISSN 2191- 8341

www.ecv.de

Wasserstoffperoxid im Reinraum- und IsolatorbauVPHP-Adsorptions-/Desorptionsverhalten verschiedener Materialien

GMP-Anforderungen im ReinraumRegelungen für Werk- und Sicherheitswerkbänke

Qualifizierung von Lagerbereichen und TransportsystemenTeil 1: Risikomanagement als Werkzeug der Qualitätslenkung

Inline-CO2-Messung in der FermentationSensoren nach dem Severinghaus-Prinzip ermöglichen Messung in Echtzeit

Transport und Dosierung von PulvernEntleerung von Feststoffen durch Dichtstromförderung

02 ∙ 2015

Tech

noPh

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2 (2

015)

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Aktuelle Herausforderungen in derPharmaproduktion

Sehr geehrte Leserdes TechnoPharm-Journals,

die zweite Ausgabe des TechnoPharm-Journals bringt Ihnen die Fortsetzungunseres Artikels zum Annex 15 „Qua-lification and validation“, Revision 1des EU-GMP-Leitfadens. Im zweitenTeil werden die Continuous ProcessVerification (CPV) und die OngoingProcess Verification (OPV) vor-gestellt, deren Bezug zum existieren-den Product Quality Report (PQR)aufgezeigt und Voraussetzungenzum Einsatz – wie Quality by Design(QbD) – dargelegt.

Der Einsatz von Sicherheitswerk-bänken im pharmazeutischen Um-feld ist vielfältig, z. B. Reine Werk-bänke für Sterilitätstests, Mikrobiolo-gische Sicherheitswerkbänke oderZytostatika-Werkbänke. Wir zeigenIhnen fundiert und übersichtlich dieAnforderungen an die verschiedenenWerkbänke auf. Nach der Benutzungmüssen u. a. auch die Werkbänke de-kontaminiert werden. Eine Möglich-keit dazu ist die Dekontaminationmit gasförmigem Wasserstoffperoxid(VPHP – vapor phase hydrogen per-oxide), die eine oft genutzte Stan-dardmethode darstellt. Die Adsorp-tion bzw. Desorption von VPHP istfür verschiedene Materialien sehrunterschiedlich und hat einen direk-

ten Einfluss auf die benötigte Dauerder Belüftungsphase. Durch ge-schickte Materialauswahl kann mandie Belüftungsdauer kurz halten. EinForschungsbeitrag des FraunhoferInstituts zeigt eine neue Meß-methode auf und gibt Hinweise fürAnwendungen in der Praxis.

In biotechnologischen Fermenta-tionsprozessen stellt die verlässlicheInline-CO2-Messung in Echtzeit einwichtiges Tool zur Prozessüberwa-chung dar. Wir stellen Ihnen einenSensor und das zu Grunde liegendeMessprinzip vor.

Das Fördern und Dosieren vonpulverförmigen Stoffen stellt hoheAnforderungen an die benutzteTechnik. So müssen z.B. auchschwer fließende Pulver gefördert,Containmentbedingungen erfülltund eine ausreichende Dosiergenau-igkeit eingehalten werden. Wir brin-gen Ihnen die Dichtstromförderungals eine interessante Alternative zuden auf Schwerkraft basierendenetablierten Anlagenkonzepten nä-her.

Good Storage Practice (GSP) undGood Distribution Practice (GDP)stellen hohe Anforderungen an dieQualitätssicherung. Lesen Sie, wie Siedurch konsequenten Einsatz von Risi-komanagement den Qualitätssiche-rungsaufwand optimieren können.

Eine gänzlich andere Blickweiseauf die tägliche berufliche Praxis, inder Social Skills einen immer höhe-ren Stellenwert einnehmen, bietetder Beitrag „Soziale Kompetenz – In-genieure im GMP-Umfeld“. Lesen Sie,wie Ingenieure ihre Social Skills ver-bessern und dadurch Projekte erfolg-reicher und effizienter durchführenkönnen.

Ich wünsche Ihnen viel Vergnügenund neue Impulse für die täglicheArbeit durch das Lesen der vorlie-genden Ausgabe.

IhrDr. Martin Bornhöft,Geschäftsstellenleiter der APV

Editorial

Abgelegt auf: F:\GK\ECV\Satz\TechnoPharm\TP_2014-05\Anzeigensatz-keine-Druck-PDFs\Letzner-TP-2014-05-216x303.indd Zuletzt gesichert: 06.08.14 (11:46:21 Uhr)

M a d e i n G e r m a n y

w w w . l e t z n e r . d e

□ Hygienic Design

□ TOC-Messung mit LetzTOC (NDIR)

□ Sterilisation mit Reinstdampf

□ Vollautomatische Flaschenabfüllung für die Laboranalyse

□ SPS-Steuerung, Datendokumentation und Fernwartung mit Industrie PC

Im neuen Draft (Feb. 2014) zum Annex 15 EU GMP Leit-faden wird das ADE/PDE Kriterium (acceptable daily exposure / permitted daily exposure) beim Schwerpunkt Reinigungsvalidierung explizit genannt. Die Neuentwicklung dient der Beschleunigung der Qualifizierung und zur konti-nuierlichen Überwachung des kompletten CIP-Prozesses, entsprechend der PAT (Process Analytical Technologies) Initiative der FDA. Wenn Wasser das Lösungsmittel für den Final Rinse ist, kann nach dem Erreichen einer definierten Leitfähigkeit die TOC Messung mit dem LetzTOC Gerät erfolgen. Dabei wird der TOC-Wert direkt durch die Messung des durch die UV – Oxidation entstandenen Kohlendioxids ermittelt. Die Messung erfolgt mit einem Laser (NDIR Detektion). Das Prinzip gestattet neben anderen Merkmalen auch hohe TOC Werte bis 8.000 ppb zu messen. Ist ein definierter TOC beim Final Rinse erreicht, erfolgt die vollauto-matische Flaschenabfüllung im geschlossenen System. Die Qualifizierung von neuen CIP-Prozessen wird stark beschleunigt, weil die online TOC-Analyse die Laboranalyse-zeiten für TOC eliminiert. Die Reduzierung des Reinigungs-mitteleinsatz und ein größeres Einsparungspotential an Pharmawasser sind gegeben. Interessanter Nebeneffekt, die TOC Werte vom Final Rinse Wasser können direkt mit übernommen werden. Da beim LetzTOC Gerät insgesamt 7 Eingangskanäle zur Verfügung stehen, können auch Proben separat gemessen werden, bzw. kann hier der SST (System Suitability Test) und die Kalibrierung erfolgen, ohne das geschlossene System zu öffnen.

N e u e n t w i c k l u n g : L e t z A n a l y z e - C I P

Pharmawasseraufberei tungLETZNER

TERMINE 60

FOKUS: REINRAUM

Keller, Markus; Weisser, Stefanie 62Wenn aus Stunden Tage werden –VPHP-Adsorptions-/Desorptionsverhaltenverschiedener MaterialienAdsorption und Desorption von gasförmigemWasserstoffperoxid (VPHP) verschiedenerMaterialien im pharmazeutischen Reinraum- undIsolatorbau und dessen Einfluss auf einenDekontaminationsprozess

Nuhn, Andreas 70GMP-Anforderungen an Werkbänke undSicherheitswerkbänke

TECHNIK

Eules, Thomas 78Die perfekte Kombination: Pulver fördernund dosieren

MESSEN/STEUERN/REGELN

Kogej, Michael 84Mikroorganismen machen DruckInline-CO2-Messung zur Optimierungbiotechnologischer Fermentationsprozesse

LOGISTIK

Salemink, Natascha 88Risikobasierte Qualifizierung vonLagerbereichen und TransportsystemenTeil 1: Risikomanagement als Werkzeug derQualitätslenkung optimal nutzen

PHARMAKONTEXT

Bergauer, Reinhardt 98Soziale Kompetenz – Ingenieure imGMP-UmfeldIngenieure haben es auf der emotionalen Ebeneschwerer aufgrund ihrer grundsätzlichenAusrichtung zu logischer Betrachtungsweise

GMP-REGULARIEN

Gnibl, Rainer; Peither, Thomas 103Annex 15, Revision 1 – was nun? (Teil 2)

SPEKTRUM 108

PANORAMA 109

PRODUKTE 110

IMPRESSUM 112

Inhaltsverzeichnis

TechnoPharm 5, Nr. 2, 59 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 59Inhaltsverzeichnis

BeiratsgremiumKonstantin Clevermann, Dortmund · Prof. Dr. Jürgen Hannemann, Biberach · Dr. Udo Janske, Darmstadt · Prof. Dr. Gerd Kutz,Detmold · Heinz Kudernatsch, Nürnberg · Hans Ulrich Petereit, Darmstadt · Dr. Elke Sternberger-Rützel, Freiberg a.N. · Dr. MikeSchäfers, Eschweiler · Dr. Frank Stieneker, Hofheim · Roland Szymoniak, Frankfurt am Main · Dr. Jochen Thies, Warendorf · Dipl. Ing.Frank Wilde, Basel · Prof. Dr. Ing. Dominik Rabus, Forchtenberg · Dipl. Ing. Frank Lehmann, Allschwil (Schweiz)

APVnewsNachrichten und Mitteilungen von der Arbeitsgemeinschaft fürPharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.(Ausgabe 02/15, nach S. 112)

APVAPV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik, Kurfürstenstr. 59, 55118, Main, Tel. + 49 (0) 6131-9769-0,Fax: + 49 (0) 6131-9769-69, e-mail: [email protected]

05./06.05.2015 WIESBADEN Grundlagen Qualifizierung und Validierung inkl. praktischer Beispiele

06./07.05.2015 UNNA GMP-gerechte Lagerhaltung und temperaturgeführte Transporte

08./09.06.2015 WIESBADEN GMP-konforme Chargendokumentation: Herstellungsvorschrift und Batch Record Review

23./24.06.2015 WIESBADEN Basistraining Auditierung

24./25.06.2015 WIESBADEN Basiswissen und aktuelle Entwicklungen im Verpackungsbereich

24./25.06.2015 CRAILSHEIM Technische Qualifizierung von Sterilisatoren/Sterilisationsprozessen

BOSCHHüttlin GmbH, a Bosch Packaging Technology Company, Hohe-Flum-Strasse 42, 79650 Schopfheim, Tel. + 49 (0) 7622 6884-0,Fax +49 (0) 7622 6884 249, e-mail: [email protected]

05.–07.05.2015 SCHOPFHEIM Coating – Fine Particles, Granules, Pellets, Tablets

COG O-RING-AKADEMIEC. Otto Gehrckens GmbH & Co. KG, Gehrstücken 9, 25421 Pinneber, Tel + 49 4101 5002 – 0, Fax +49 4101 5002-83,e-mail: [email protected]

25.06.2015 PINNEBERG Kosteneffizient und sicher abdichten mit O-Ringen

CONCEPT HEIDELBERGCONCEPT HEIDELBERG GmbH, Rischerstr. 8, 69123 Heidelberg, Tel. + 49 (0) 6221-84440, Fax +49 (0)6221-844434,e-mail: [email protected]

06.–08.05.2015 HEIDELBERG Der QS-/GMP-Beauftragte in der pharm. Industrie / Block I

06.–08.05.2015 MANNHEIM Entwicklungsanalytik – Analytik als Tool der pharmazeutischen Entwicklung

10.06.2015 MANNHEIM GMP-/FDA-gerechter Umgang mit Rohdaten und deren Archivierung

11./12.06.2015 MANNHEIM GMP-/FDA-gerechte Dokumentation in der Herstellung

11./12.06.2015 MANNHEIM GMP-/FDA-gerechte Dokumentation in der pharmazeutischen Qualitätskontrolle

19./20.05.2015 MANNHEIM Kalibrierung / Qualifizierung / Validierung in der Packmittelprüfung

20./21.05.2015 HEIDELBERG Pharmazie für Nicht-Pharmazeuten

EUROPEAN COMPLIANCE ACADEMYEuropean Compliance Academy, P.O. Box 10 21 68, 69011 Heidelberg, [email protected]

12./13.05.2015 HEIDELBERG How to qualify Pharmaceutical Excipients Suppliers

20.05.2015 BERLIN GMP meets Development

FORUM INSTITUTFORUM Institut für Management GmbH, Postfach 10 50 60, 69040 Heidelberg, Tel + 49 (0) 6221-500 500,Fax +49 (0) 6221-500 505, e-mail: [email protected]

05.05.2015 MANNHEIM Good Distribution Practice – Auswirkungen und Umsetzung in die Praxis der GDP-Guideline

06./07.05.2015 MANNHEIM Biotechnologie für Nicht-Biotechnologen

10./11.06.2015 BONN Pharmakovigilanz-Inspektionen

20.05.2015 BONN SOPs in der Pharmakovigilanz – Aufbau, Gliederung, Implementierung, Training

GESELLSCHAFT DEUTSCHER CHEMIKER E. V. (GDCH)Gesellschaft Deutscher Chemiker e. V. (GDCh), Varrentrappstr. 40-42, 60486 Frankfurt / Main, Tel. + 49 (0) 69-7917-364,Fax+49 (0) 69-7917-475, e-mail: [email protected]

08./09.06.2015 FRANKFURT/MAIN Hintergründe und Essentials der GMP (Gute Herstellungspraxis) auf deutscher, europäischer und ame-rikanischer Ebene

GMP-EXPERTS GMBHgmp-experts Dipl.-Ing. Rudloff, Dr. Volkland GmbH, Am alten Sportplatz 8, 67434 Neustadt/W., Tel. + 49 (0) 6321-3995566,Fax +49 (0) 6321-3995577, e-mail: [email protected]

06.05.2015 AARAU (CH) Umgang mit Hilfsstoffen in der Pharmaindustrie

KLINKNER & PARTNER GMBHKlinkner und Partner GmbH, Wilhelm-Heinrich-Str. 16, 66111 Saarbrücken, Tel. + 049 (0) 681-982100,Fax +49 (0) 681-982 1025, e-mail: [email protected]

27./28.04.2015 POTSDAM SOPs und QM-Dokumentation im Labor

19.05.2015 SAARBRÜCKEN Management von KVP-Maßnahmen und Projekten

Termine

TechnoPharm 5, Nr. 2, 60–61 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)60 Termine

MEORGAMEORGA GmbH, Sportplatzstraße 27, 66809 Nalbach, Tel. + 49 (0) 6838-8960035, e-mail: [email protected]

10.06.2015 HAMBURG MSR-Spezialmesse Nord

PCS GMBHPCS GmbH, Goldschmiedeweg 1a, 32051 Herford, Tel. + 49 (0) 5221-69418-0, Fax +49 (0) 5221-69418-29,e-mail: [email protected]

11./12.03.2015 MANNHEIM GMP in der Qualitätskontrolle

PHARMDEVPharmDev Innovations Dr. R. Dietrich, Im Tiergarten 16, 78465 Konstanz, Tel. + 49 (0) 7531-43675, Fax +49 (0) 7531-43676,e-mail: [email protected]

07./08.05.2015 KONSTANZ Pharmaceutical Development

18./19.05.2015 KONSTANZ Klinikmuster I /regulatorisch

28./29.05.2015 KONSTANZ Theoretische Grundlagen / Coating von Tabletten

PTS TRAINING SERVICEPTS Training Service, Postfach 4308, 59737 Arnsberg, Tel. + 4 9(0) 2932-51477, Fax +49 (0 )2932-51674, e-mail: [email protected]

06.05.2015 UNNA Hygiene, Personal und Reinraum – Modul 1 / Non Aseptic-Bereiche

07.05.2015 UNNA Hygiene, Personal und Reinraum – Modul 2 / Aseptic-Bereiche

19.05.2015 KARLSRUHE Dokumentation / GMP-sicher protokollieren

TTCTechnology Training Center, Werner-Glatt-Straße 1, 79589 Binzen, Tel. + 49 7621 – 664 308, Fax + 49 7621 – 664 798, [email protected]

21.–23.04.2015 BINZEN Granulation & Tabletting

19.–21.05.2015 BINZEN Functional Film-CoatingAbgelegt auf: F:\GK\ECV\Satz\TechnoPharm\TP_2015-02\Anzeigensatz-keine-Druck-PDFs\staeubli-TP-2015-02_216x149.indd Zuletzt gesichert: 12.03.15 (10:09:48 Uhr)

Stäubli Tec-Systems GmbH, Theodor-Schmidt-Str. 19, D-95448 Bayreuth/Germany, Tel. +49 (0) 921 883 0Staubli ist eine Marke von Stäubli International AG und ist in der Schweiz und anderen Ländern registriert. © Stäubli, 2015

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Neue Robotiklösungen für Life Science Applikationen

13. – 17. April 2015

Halle 17, Stand B18

APVAPV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik, Kurfürstenstr. 59, 55118, Main, Tel. + 49 (0) 6131-9769-0,Fax: + 49 (0) 6131-9769-69, e-mail: [email protected]

05./06.05.2015 WIESBADEN Grundlagen Qualifizierung und Validierung inkl. praktischer Beispiele

06./07.05.2015 UNNA GMP-gerechte Lagerhaltung und temperaturgeführte Transporte

08./09.06.2015 WIESBADEN GMP-konforme Chargendokumentation: Herstellungsvorschrift und Batch Record Review

23./24.06.2015 WIESBADEN Basistraining Auditierung

24./25.06.2015 WIESBADEN Basiswissen und aktuelle Entwicklungen im Verpackungsbereich

24./25.06.2015 CRAILSHEIM Technische Qualifizierung von Sterilisatoren/Sterilisationsprozessen

BOSCHHüttlin GmbH, a Bosch Packaging Technology Company, Hohe-Flum-Strasse 42, 79650 Schopfheim, Tel. + 49 (0) 7622 6884-0,Fax +49 (0) 7622 6884 249, e-mail: [email protected]

05.–07.05.2015 SCHOPFHEIM Coating – Fine Particles, Granules, Pellets, Tablets

COG O-RING-AKADEMIEC. Otto Gehrckens GmbH & Co. KG, Gehrstücken 9, 25421 Pinneber, Tel + 49 4101 5002 – 0, Fax +49 4101 5002-83,e-mail: [email protected]

25.06.2015 PINNEBERG Kosteneffizient und sicher abdichten mit O-Ringen

CONCEPT HEIDELBERGCONCEPT HEIDELBERG GmbH, Rischerstr. 8, 69123 Heidelberg, Tel. + 49 (0) 6221-84440, Fax +49 (0)6221-844434,e-mail: [email protected]

06.–08.05.2015 HEIDELBERG Der QS-/GMP-Beauftragte in der pharm. Industrie / Block I

06.–08.05.2015 MANNHEIM Entwicklungsanalytik – Analytik als Tool der pharmazeutischen Entwicklung

10.06.2015 MANNHEIM GMP-/FDA-gerechter Umgang mit Rohdaten und deren Archivierung

11./12.06.2015 MANNHEIM GMP-/FDA-gerechte Dokumentation in der Herstellung

11./12.06.2015 MANNHEIM GMP-/FDA-gerechte Dokumentation in der pharmazeutischen Qualitätskontrolle

19./20.05.2015 MANNHEIM Kalibrierung / Qualifizierung / Validierung in der Packmittelprüfung

20./21.05.2015 HEIDELBERG Pharmazie für Nicht-Pharmazeuten

EUROPEAN COMPLIANCE ACADEMYEuropean Compliance Academy, P.O. Box 10 21 68, 69011 Heidelberg, [email protected]

12./13.05.2015 HEIDELBERG How to qualify Pharmaceutical Excipients Suppliers

20.05.2015 BERLIN GMP meets Development

FORUM INSTITUTFORUM Institut für Management GmbH, Postfach 10 50 60, 69040 Heidelberg, Tel + 49 (0) 6221-500 500,Fax +49 (0) 6221-500 505, e-mail: [email protected]

05.05.2015 MANNHEIM Good Distribution Practice – Auswirkungen und Umsetzung in die Praxis der GDP-Guideline

06./07.05.2015 MANNHEIM Biotechnologie für Nicht-Biotechnologen

10./11.06.2015 BONN Pharmakovigilanz-Inspektionen

20.05.2015 BONN SOPs in der Pharmakovigilanz – Aufbau, Gliederung, Implementierung, Training

GESELLSCHAFT DEUTSCHER CHEMIKER E. V. (GDCH)Gesellschaft Deutscher Chemiker e. V. (GDCh), Varrentrappstr. 40-42, 60486 Frankfurt / Main, Tel. + 49 (0) 69-7917-364,Fax+49 (0) 69-7917-475, e-mail: [email protected]

08./09.06.2015 FRANKFURT/MAIN Hintergründe und Essentials der GMP (Gute Herstellungspraxis) auf deutscher, europäischer und ame-rikanischer Ebene

GMP-EXPERTS GMBHgmp-experts Dipl.-Ing. Rudloff, Dr. Volkland GmbH, Am alten Sportplatz 8, 67434 Neustadt/W., Tel. + 49 (0) 6321-3995566,Fax +49 (0) 6321-3995577, e-mail: [email protected]

06.05.2015 AARAU (CH) Umgang mit Hilfsstoffen in der Pharmaindustrie

KLINKNER & PARTNER GMBHKlinkner und Partner GmbH, Wilhelm-Heinrich-Str. 16, 66111 Saarbrücken, Tel. + 049 (0) 681-982100,Fax +49 (0) 681-982 1025, e-mail: [email protected]

27./28.04.2015 POTSDAM SOPs und QM-Dokumentation im Labor

19.05.2015 SAARBRÜCKEN Management von KVP-Maßnahmen und Projekten

Termine

TechnoPharm 5, Nr. 2, 60–61 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)60 Termine

Wenn aus Stunden Tage werden –VPHP-Adsorptions-/Desorptionsver-halten verschiedener MaterialienAdsorption und Desorption von gasförmigem Wasserstoffperoxid (VPHP) verschiedenerMaterialien im pharmazeutischen Reinraum- und Isolatorbau und dessen Einfluss auf einenDekontaminationsprozess

Markus Keller & Stefanie Weisser . Fraunhofer IPA, Stuttgart

Korrespondenz: Markus Keller, Fraunhofer IPA, Abteilung Reinst- und Mikroproduktion, Nobelstr. 12, 70569 Stuttgart;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungVerschiedene Materialien zeigen eine starke Adsorption von gasförmigem Wasserstoff-peroxid (VPHP – vapor phase hydrogen peroxide) während der Dekontaminationsphasemit einer darauf folgenden langen Desorptionsphase während der Belüftung von kontrol-lierten Umgebungsbedingungen wie beispielsweise einem Isolator. Eine falsche Material-auswahl kann somit unter Umständen zu einer sehr langen Belüftungsphase führen.Dieses Phänomen ist eines der Hauptgründe der Diskrepanz von theoretischen zu realenWerten bei der Abschätzung der Belüftungsphase einer mit VPHP zu dekontaminierendenUmgebung (Isolatoren, Operationssäle, Reinräume, Schleusen, usw.). Im Rahmen desArtikels werden die Problematik detailliert geschildert, eine standardisierte Messmethodeaufgezeigt und beispielhafte Untersuchungsergebnisse präsentiert.

Einleitung

Aseptische Prozesse in der Pharma-,aber auch in der Lebensmittelindus-trie benötigen sterile Umgebungen,damit die notwendige Produktsi-cherheit gewährleistet werden kann[1]. Für die Dekontamination vonkontrollierten Umgebungsbedingun-gen stehen verschiedene begasendeVerfahren zur Verfügung [2, 3] – ab-hängig von den Eigenschaften desProdukts und der Produktions-umgebung. Eine Variante ist die De-kontamination mit gasförmigemWasserstoffperoxid (VPHP – vaporphase hydrogen peroxide) [4]. Hier-bei handelt es sich um ein breit etab-liertes und anerkanntes Verfahrenfür eine Dekontamination in Fahr-zeugen und Gebäuden, wie etwa Kli-

Fokus: Reinraum

TechnoPharm 5, Nr. 2, 62–68 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)62 Keller und Weisser . Reaktionen auf VPHP im Reinraum

Keywords. Gasförmiges Wasserstoffperoxid. VPHP. Isolator. Pharmaproduktion. Bio-Dekontamination. Adsorption. Desorption

Autoren

Markus Keller

Markus Keller arbeitet seit Oktober 2006 amFraunhofer IPA als Projektleiter mit Fokus reineProduktion in der pharmazeutischen und medi-zintechnischen Industrie und leitet den Aufbauund Betrieb mehrerer Messplätze für organischeund ionische Spurenanalytik und Mikrobiologie. Erführt Bewertungen und Beratungen zum hygiene-gerechten Design von Maschinen und Betriebs-mitteln durch. Im Rahmen seiner Tätigkeit istMarkus Keller Mitglied in mehreren Standardisie-rungsgremien des VDI.

Stefanie Weisser

Stefanie Weisser arbeitet seit Februar 2014 alswissenschaftliche Mitarbeiterin am Fraunhofer IPAin der Abteilung Reinst- und Mikroproduktion mitFokus reine Produktion in der pharmazeutischenund medizintechnischen Industrie. Sie bearbeitetProjekte in ionischer und organischer Spurenana-lytik sowie in der Mikrobiologie. Im Rahmen ihrerTätigkeit ist Stefanie Weisser zudem Mitglied ineinem Standardisierungsgremium des VDI.

niken, und insbesondere in Isolato-ren im Pharmabereich [5, 6, 7].

Das gasförmige Wasserstoffper-oxid wird hierzu über eine festgelegteZeitspanne hinweg in die zu dekon-taminierenden Bereiche eingeleitet.Nach der Begasung erfolgt eine Be-lüftung. Erst wenn nach der Belüf-tung die Wasserstoffperoxid-Kon-zentration im dekontaminierten Be-reich wieder unter einen für denMenschen kritischen Wert (Per-sonenschutz) oder vom Betreiberfestgelegten Grenzwert (Produkt-schutz) gesunken ist, können die de-kontaminierten Umgebungen wiederbetreten und die Produktion wiederaufgenommen werden. In der Theo-rie geschieht das Absinken der Was-serstoffperoxid-Konzentration wäh-rend der Belüftungsphase innerhalbweniger Minuten bis Stunden, ab-hängig von der Größe des begastenSystems und der Frischluftrate derKlimatechnik. Dies bedingt aller-dings, dass während der Belüftungs-phase kein Material im Inneren derzu dekontaminierenden Umgebungweiterhin signifikant VPHP ausgast,welches es während der Dekontami-nationsphase aufgrund von Adsorp-tion aufgenommen hat. Durch dieAdsorption von VPHP während derDekontaminationsphase könnenMa-terialoberflächen infolge einer zeit-lich verzögerten Desorption und so-mit weiteren Freisetzung von VPHPzu einer VPHP-Quelle während derBelüftungsphase werden. Die tat-sächlich notwendige Zeit der Dekon-tamination wird somit signifikantlänger als der theoretisch berechneteWert (Abb. 1). Die Folge sind längereRüstzeiten und somit Stillstand derProduktion.

Soll eine Dekontamination mitgasförmigem Wasserstoffperoxidzur Sterilisation eingesetzt werden,müssen die entsprechenden Anfor-derungen erfüllt werden [8]. Der Be-griff „Sterilisation“ wird definiert alsein Verfahren, welches eine theoreti-sche Wahrscheinlichkeit, dass sichein lebensfähiger Mikroorganismusauf einer Oberfläche oder in demProdukt befindet, kleiner oder gleich

1 × 10-6 erreichen muss [9]. DieseWahrscheinlichkeit wird als SAL-Le-vel (sterility assurance level) bezeich-net. Um einen SAL-Level von 1 × 10-6

zu erreichen, muss ein Sterilisations-verfahren mit VPHP die Wirksamkeiteiner Keimreduktion für Geobacillusstearothermophilus um sechs Zehner-potenzen besitzen. Die Eignung vonVPHP als Sterilisationsverfahren fürOberflächen, Isolatoren und Rein-räume wurde mehrfach nachgewie-sen [10, 11].

Einige Metalle zeigen einen star-ken katalytischen Effekt auf VPHP.Das Gas wird dabei beim Kontaktmit dem katalytischen Metall zuWasser und Sauerstoff zersetzt. Sindkatalytisch aktive Materialien in ei-ner zu dekontaminierenden Umge-bung vorhanden, wirken diese alsSenke, was entweder zu einer lokalverminderten VPHP-Konzentrationführt oder in einem erhöhten Ver-brauch an Wasserstoffperoxid durchdas Begasungssystem resultiert.

Daher ist die richtige Auswahl derMaterialien für Konstruktion undBau von Bereichen, die mittels VPHPdekontaminiert werden sollen,enorm wichtig. Dies betrifft nebenden nach innen exponierten Oberflä-chen, aus denen beispielsweise ein

GMP-Reinraum oder Isolator gebautist, auch Schläuche, Kabel und Kabel-führungen, Handschuhe, trans-parente Materialien für Sichtschei-ben, Dichtungswerkstoffe, Format-teile und Beschichtungen.

Literaturrecherche undProblemstellung

In der Literatur wird das Adsorpti-onsverhalten des gasförmigen Was-serstoffperoxids in verschiedene Ma-terialien mehrfach erwähnt. Kunst-stoffe adsorbieren VPHP und gebenes über einige Wochen wieder ab[12], [13].

Materialien wie Papier, Polyvinyl-chlorid (PVC) und Polyurethan (PU)können signifikante Mengen des gas-förmigen Wasserstoffperoxids wäh-rend der Dekontamination adsorbie-ren [14], [4]. Zu den VPHP-zersetzen-den Materialien gehören neben Kup-fer, Messing und Zink auch einigeEdelstähle [15, 16]. Aufgrund des ka-talytischen Verhaltens einiger Mate-rialien in Bezug auf VPHP ist es denk-bar, dass an den Oberflächen dieserMaterialien während eines Dekon-taminationslaufs eine geringere Kon-zentration an VPHP herrscht. DieserEffekt könnte die von Unger et al.

TechnoPharm 5, Nr. 2, 62–68 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 63Keller und Weisser . Reaktionen auf VPHP im Reinraum

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pm(V

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Prozessdauer in h:mm:ss

theoretischer Verlaufrealer VerlaufEnde der Begasung

VPHP Isolator Dekontamination

Begasung Belüftung

Abb. 1: Aufgrund der VPHP-Adsorption von Materialien während der Begasung und derverzögerten Desorption während der Belüftung dauert das tatsächliche Absinken der VPHP-Konzentration (rot) während der Belüftungsphase oft signifikant länger als der theoretischeVerlauf (blau). Das Bild dient nur zur Veranschaulichung und zeigt keine real durchgeführteVPHP-Dekontamination (Quelle alle Abbildungen: Fraunhofer IPA).

Wenn aus Stunden Tage werden –VPHP-Adsorptions-/Desorptionsver-halten verschiedener MaterialienAdsorption und Desorption von gasförmigem Wasserstoffperoxid (VPHP) verschiedenerMaterialien im pharmazeutischen Reinraum- und Isolatorbau und dessen Einfluss auf einenDekontaminationsprozess

Markus Keller & Stefanie Weisser . Fraunhofer IPA, Stuttgart

Korrespondenz: Markus Keller, Fraunhofer IPA, Abteilung Reinst- und Mikroproduktion, Nobelstr. 12, 70569 Stuttgart;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungVerschiedene Materialien zeigen eine starke Adsorption von gasförmigem Wasserstoff-peroxid (VPHP – vapor phase hydrogen peroxide) während der Dekontaminationsphasemit einer darauf folgenden langen Desorptionsphase während der Belüftung von kontrol-lierten Umgebungsbedingungen wie beispielsweise einem Isolator. Eine falsche Material-auswahl kann somit unter Umständen zu einer sehr langen Belüftungsphase führen.Dieses Phänomen ist eines der Hauptgründe der Diskrepanz von theoretischen zu realenWerten bei der Abschätzung der Belüftungsphase einer mit VPHP zu dekontaminierendenUmgebung (Isolatoren, Operationssäle, Reinräume, Schleusen, usw.). Im Rahmen desArtikels werden die Problematik detailliert geschildert, eine standardisierte Messmethodeaufgezeigt und beispielhafte Untersuchungsergebnisse präsentiert.

Einleitung

Aseptische Prozesse in der Pharma-,aber auch in der Lebensmittelindus-trie benötigen sterile Umgebungen,damit die notwendige Produktsi-cherheit gewährleistet werden kann[1]. Für die Dekontamination vonkontrollierten Umgebungsbedingun-gen stehen verschiedene begasendeVerfahren zur Verfügung [2, 3] – ab-hängig von den Eigenschaften desProdukts und der Produktions-umgebung. Eine Variante ist die De-kontamination mit gasförmigemWasserstoffperoxid (VPHP – vaporphase hydrogen peroxide) [4]. Hier-bei handelt es sich um ein breit etab-liertes und anerkanntes Verfahrenfür eine Dekontamination in Fahr-zeugen und Gebäuden, wie etwa Kli-

Fokus: Reinraum


Keywords. Gasförmiges Wasserstoffperoxid. VPHP. Isolator. Pharmaproduktion. Bio-Dekontamination. Adsorption. Desorption

Autoren

Markus Keller

Markus Keller arbeitet seit Oktober 2006 amFraunhofer IPA als Projektleiter mit Fokus reineProduktion in der pharmazeutischen und medi-zintechnischen Industrie und leitet den Aufbauund Betrieb mehrerer Messplätze für organischeund ionische Spurenanalytik und Mikrobiologie. Erführt Bewertungen und Beratungen zum hygiene-gerechten Design von Maschinen und Betriebs-mitteln durch. Im Rahmen seiner Tätigkeit istMarkus Keller Mitglied in mehreren Standardisie-rungsgremien des VDI.

Stefanie Weisser

Stefanie Weisser arbeitet seit Februar 2014 alswissenschaftliche Mitarbeiterin am Fraunhofer IPAin der Abteilung Reinst- und Mikroproduktion mitFokus reine Produktion in der pharmazeutischenund medizintechnischen Industrie. Sie bearbeitetProjekte in ionischer und organischer Spurenana-lytik sowie in der Mikrobiologie. Im Rahmen ihrerTätigkeit ist Stefanie Weisser zudem Mitglied ineinem Standardisierungsgremium des VDI.

ermittelten unterschiedlichen De-kontaminationsraten verschiedenerMetalloberflächen erklären [17]. Ver-schiedene Polymere zeigen stark un-terschiedliche Aufnahmekapazitätenund Diffusionsraten vonWasserstoff-peroxid [18].

Eine sorgfältige Auswahl von Ma-terialien für einen GMP-Reinraumoder im Isolatorbau ist somit zwin-gend notwendig. Bei Verwendungvon Materialien mit einer geringenAdsorption und schneller Desorptiondes gasförmigen Wasserstoffperoxidskönnen schnelle Dekontaminations-zyklen erzielt werden. Zudem ist zu

vermeiden, dassverbautes Mate-rial ein katalyti-sches Verhaltengegenüber dem

eingesetzten gasförmigen Wasser-stoffperoxids zeigt, damit eine füreine vollständige Dekontaminationnotwendige VPHP-Konzentrationauf allen Oberflächen erreicht wer-den kann. Bislang bestand die Mate-rialauswahl für den pharmazeuti-schen Reinraum- und Isolatorbauaus vielen einzelnen Untersuchun-gen und Erfahrungen. Eine standar-disierte Vorgehensweise zur Bestim-mung der Adsorptions- und Desorp-tionseigenschaften von Materialienmit einer vergleichbaren Material-kennzahl soll dem Planer und Bauervon pharmazeutischen Produktions-umgebungen als ein hilfreichesWerkzeug in der gezielten Material-auswahl dienen.

Material und Methoden

Nach mehreren Vorversuchen wurdefolgender Testaufbau gewählt: Dievollständig aus Polytetrafluorethylen(PTFE) bestehende Emissionskammerwurde in Anlehnung an die in der Li-teratur beschriebenen Field and Labo-ratory Emission Cell (FLEC) konstru-iert [19]. Die Kammer wird mithilfeeines Edelstahlgewichts auf die zu un-tersuchende Materialprobe gepresst.

Der Kammerdurchmesser beträgt65 mm, die Kammerhöhe 5 mm.

Als VPHP-Quelle dient eine 500-ml-Headspace-Flasche mit 100 ml einerstabilisierten 15 %-igen Wasserstoff-peroxidlösung bei 23 °C. Es stellt sichein stabiles Gleichgewicht zwischendemWasserstoffperoxid in der Lösungund im Kopfraum der Headspace-Fla-sche ein, so dass über mehrere Tagehinweg eine stabile VPHP-Konzentra-tion für die standardisierte Test-methode zur Verfügung steht. DerGasraum wird mittels Reinstluft per-manent durchspült. Das Spülgas wirdder Emissionskammer zugeführt undsomit mit dem zu untersuchendenMaterial in Kontakt gebracht. Ausder Messkammer wird ein Teilgas-strom durch ein VPHP-Messgerät(Dräger Polytron 7000 mit LC-VHP-Messsonde und aktiver Pumpe, Drä-ger Safety AG & Co. KGaA, Lübeck)kontinuierlich abgesaugt und dessenKonzentration in ppm(V) gemessen.Der restliche Luftstrom wird über eineAuslassöffnung minimal über denRand der Kammer (Excess Air) abge-blasen. Somit kann auf eine hermeti-sche Dichtung zwischen Kammer undPrüfling verzichtet werden.

Mögliche Alternativen zum Mess-gerät Dräger Polytron 7000 ist das Ca-vity Ring Down Spektrometer G1114(Picarro Inc., Santa Clara) mit einemMessbereich von 20 ppb bis 100 ppmoder das enzymbasierte Messgerät

Fokus: Reinraum


Bypass (out)

Zum Messgerät VPHP in

Materialprobe

Bypass (in)

Zum Messgerät

Materialprobe

VPHP Adsorption

VPHP Desorption

Abb. 2: Schematischer Versuchsaufbau. Oben: Strömungsführung wäh-rend der Begasung. Unten: Strömungsführung während der Belüftung.

Abb. 3: Bild des Versuchsaufbaus.

Abb. 4: Kammer-Unterseite.

AL2021 (AeroLaser GmbH, Garmisch-Partenkirchen) mit einem Mess-bereich von 100 ppt bis 3 ppm [20].Durch geeignete Verdünnungsstufenkann der Messbereich des AL2021prinzipiell an höhere Messbereicheangepasst werden. Die gesamten Ver-bindungen zwischen VPHP-Quelle,Emissionskammer und Messgerät be-stehen aus Perfluoralkoxylalkan (PFA),welches wie PTFE keinerlei Adsorp-tion von VPHP zeigt. Somit könnenEinflüsse der für den Messaufbau ver-wendeten Materialien ausgeschlossenwerden. Die gesamte Apparatur stehtunter einem Chemikalienabzug mitpermanenter Frischluftzufuhr(Abb. 2-4).

Die VPHP-Exposition der Materia-lien erfolgt für 60 Minuten bei einerKonzentration von 50-100 ppm(V).Anschließend werden der Einstromdes gasförmigen Wasserstoffperoxidsbeendet und der Verlauf der Desorp-tion ausgehend von der maximalen

VPHP-Konzentration bis mindestenszum Erreichen von ein Zehntel dermaximalen VPHP-Konzentrationaufgezeichnet. Als einfache Maßzahlfür Abklingkinetiken kann einD-Wert herangezogen werden. DerD-Wert beschreibt dabei die notwen-dige Zeitdauer, in der ein Messwertwährend eines Abklingvorgangs aufein Zehntel des Ausgangswerts sinkt.Das bekannteste Beispiel eines D-Werts beschreibt in der Mikrobiolo-gie die Leistungsfähigkeit einesKeimreduktionsverfahrens [21]. Umden Abklingvorgang während der De-sorption von VPHP aus den Materia-lien zu beschreiben, wird ebenfallsein D-Wert definiert als die Zeitdau-er, in welcher die gemessene VPHP-Konzentration nach dem Ende derBegasung auf ein Zehntel der maxi-malen Konzentration abgesunken ist.Für jedes zu testende Material wirdder D-Wert in einer Dreifachbestim-mung ermittelt (Abb. 5).

Bei einem D-Wert unter 15 Minu-ten wird die VPHP-Desorptionskine-tik eines Materials als „schnell“ ein-geordnet, bei einem D-Wert in einemBereich von 15 bis 60 Minuten als„medium“. Übersteigt der D-Wert 60Minuten, wird die VPHP-Desorptioneines Materials als „langsam“ einge-stuft. Bleibt die tatsächliche maxi-male Endkonzentration deutlich un-terhalb des zu erwartenden Maxi-malwerts, ist das Material als „kata-lytisch aktiv“ einzustufen. Im Rah-men der vorliegenden Methodenvor-stellung wurden 25 ausgewählte Ma-terialien (Polymere, Fußbodensyste-me, Dichtungsstoffe) untersucht.

Ergebnisse

Die Untersuchung verschiedener Ma-terialien mithilfe der oben beschriebe-nen standardisierten Testmethode zurBestimmung des Adsorptions- und De-sorptionsverhaltens von gasförmigemAbgelegt auf: F:\GK\ECV\Satz\TechnoPharm\TP_2015-02\Anzeigensatz-keine-Druck-PDFs\henkel-TP-2015-02_216x149.indd

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halbeseite_quer_technopharm_ausg1 1 13.03.2015 11:22:04

ermittelten unterschiedlichen De-kontaminationsraten verschiedenerMetalloberflächen erklären [17]. Ver-schiedene Polymere zeigen stark un-terschiedliche Aufnahmekapazitätenund Diffusionsraten vonWasserstoff-peroxid [18].

Eine sorgfältige Auswahl von Ma-terialien für einen GMP-Reinraumoder im Isolatorbau ist somit zwin-gend notwendig. Bei Verwendungvon Materialien mit einer geringenAdsorption und schneller Desorptiondes gasförmigen Wasserstoffperoxidskönnen schnelle Dekontaminations-zyklen erzielt werden. Zudem ist zu

vermeiden, dassverbautes Mate-rial ein katalyti-sches Verhaltengegenüber dem

eingesetzten gasförmigen Wasser-stoffperoxids zeigt, damit eine füreine vollständige Dekontaminationnotwendige VPHP-Konzentrationauf allen Oberflächen erreicht wer-den kann. Bislang bestand die Mate-rialauswahl für den pharmazeuti-schen Reinraum- und Isolatorbauaus vielen einzelnen Untersuchun-gen und Erfahrungen. Eine standar-disierte Vorgehensweise zur Bestim-mung der Adsorptions- und Desorp-tionseigenschaften von Materialienmit einer vergleichbaren Material-kennzahl soll dem Planer und Bauervon pharmazeutischen Produktions-umgebungen als ein hilfreichesWerkzeug in der gezielten Material-auswahl dienen.

Material und Methoden

Nach mehreren Vorversuchen wurdefolgender Testaufbau gewählt: Dievollständig aus Polytetrafluorethylen(PTFE) bestehende Emissionskammerwurde in Anlehnung an die in der Li-teratur beschriebenen Field and Labo-ratory Emission Cell (FLEC) konstru-iert [19]. Die Kammer wird mithilfeeines Edelstahlgewichts auf die zu un-tersuchende Materialprobe gepresst.

Der Kammerdurchmesser beträgt65 mm, die Kammerhöhe 5 mm.

Als VPHP-Quelle dient eine 500-ml-Headspace-Flasche mit 100 ml einerstabilisierten 15 %-igen Wasserstoff-peroxidlösung bei 23 °C. Es stellt sichein stabiles Gleichgewicht zwischendemWasserstoffperoxid in der Lösungund im Kopfraum der Headspace-Fla-sche ein, so dass über mehrere Tagehinweg eine stabile VPHP-Konzentra-tion für die standardisierte Test-methode zur Verfügung steht. DerGasraum wird mittels Reinstluft per-manent durchspült. Das Spülgas wirdder Emissionskammer zugeführt undsomit mit dem zu untersuchendenMaterial in Kontakt gebracht. Ausder Messkammer wird ein Teilgas-strom durch ein VPHP-Messgerät(Dräger Polytron 7000 mit LC-VHP-Messsonde und aktiver Pumpe, Drä-ger Safety AG & Co. KGaA, Lübeck)kontinuierlich abgesaugt und dessenKonzentration in ppm(V) gemessen.Der restliche Luftstrom wird über eineAuslassöffnung minimal über denRand der Kammer (Excess Air) abge-blasen. Somit kann auf eine hermeti-sche Dichtung zwischen Kammer undPrüfling verzichtet werden.

Mögliche Alternativen zum Mess-gerät Dräger Polytron 7000 ist das Ca-vity Ring Down Spektrometer G1114(Picarro Inc., Santa Clara) mit einemMessbereich von 20 ppb bis 100 ppmoder das enzymbasierte Messgerät

Fokus: Reinraum


Bypass (out)

Zum Messgerät VPHP in

Materialprobe

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Zum Messgerät

Materialprobe

VPHP Adsorption

VPHP Desorption

Abb. 2: Schematischer Versuchsaufbau. Oben: Strömungsführung wäh-rend der Begasung. Unten: Strömungsführung während der Belüftung.

Abb. 3: Bild des Versuchsaufbaus.

Abb. 4: Kammer-Unterseite.

Wasserstoffperoxids zeigt, dass esgroße Unterschiede zwischen den ver-schiedenen Materialien gibt (Abb. 6).

Als Blindwert diente eine planePetrischale aus Borsilikatglas. Fürviele getestete Materialien wurdeein sehr kleiner D-Wert ermittelt (un-ter anderem Glas, Edelstahl 1.4404,PTFE, PFA, PP). Diese Materialienzeigen keine Adsorption des gasför-migen Wasserstoffperoxids während

der Exposition. Andere Materialienhingegen benötigen für eine Desorp-tion des adsorbierten VPHP bis aufeinen Wert von einem Zehntel dermaximalen Konzentration teilweiseüber eine Stunde und länger, wie bei-spielsweise Polyamid (Abb. 7). Diesdeckt sich mit den Aussagen der Li-teratur [22].

Die Verläufe der Dreifachmessun-gen sind fast identisch. Die Methode

belegt eine sehr gute Reproduzier-barkeit. Einige Materialien zeigenhingegen einen vollkommen anderenVerlauf der Adsorptions-/Desorpti-onskurve während und nach der Be-gasung mit VPHP. Die VPHP-Kon-zentration sinkt unmittelbar nachdem Einleiten des VPHP unter denAnfangswert. Abb. 8 verdeutlicht:Nach Ende der Exposition steigt dieVPHP-Konzentration wieder sprung-haft an (Hintergrundskonzentrationder Laborluft). Hierbei handelt essich um Materialien, welche Wasser-stoffperoxid katalytisch zersetzen.

Diskussion

Die hier vorgestellte Methode ermög-licht eine einfache Klassifizierungvon Materialien hinsichtlich ihresAdsorptions- und Desorptionsver-haltens von VPHP. Ein materialspezi-fischer D-Wert ermöglicht den direk-ten Materialvergleich. Zur schnellenMaterialauswahl kann eine Gruppie-rung in die verschiedenen Material-klassen „schnell“, „mittel“, „langsam“und „katalytisch“ dienen.

Es konnten viele Materialien miteinem sehr geringen D-Wert ermit-telt werden. Diese Materialien, wel-che nahezu keine Adsorption undDesorption von VPHP zeigen, sindfür den Einsatz in GMP-Reinräumenoder Isolatoren in der Pharmaindus-trie besonders gut geeignet. Dennhier kommt es zu keiner verzögertenDesorption aus demMaterial und so-mit zu keiner Verlängerung desVPHP-Dekontaminationszyklus.

Einige untersuchte Materialienzeigten eine sehr starke Adsorptionvon VPHP. Das VPHP desorbiertnach der Begasung wieder zeitver-zögert aus dem Material und führtzu einem deutlich langsameren Ab-sinken der VPHP-Konzentrationnach Ende der Begasung. Wurdensolche Materialien großflächig in ei-nem GMP-Reinraum oder Isolatorverbaut, kann es unter Umständensehr lange dauern, bis die VPHP-Konzentration unter einen definier-ten Grenzwert gefallen ist. Die Folgehiervon ist Stillstand der Produktion.

Fokus: Reinraum


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D-Wert verschiedener Materialien

Abb. 6: Desorptionsverhalten von verschiedenen Materialien: ermittelte D-Werte.

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Berechnung des D-Werts

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c = cmax

c = 1/10 cmax

D-Wertt = t

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t = t

(1/1

0 c m

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Abb. 5: Definition des D-Werts als einfache Kennzahl der Desorptionskinetik.

Eine falsche Materialauswahl kannzu einer viel längeren Belüftungszeitführen als ursprünglich errechnet.

Die Wahl eines falschen Materialsin Bereichen mit einer VPHP-Dekon-tamination kann noch ganz andereFolgen mit sich bringen. Im Test zei-gen einzelne der untersuchten Mate-rialien ein katalytisches Verhalten ge-genüber VPHP. Bei der Verwendungsolcher Materialien kann unter Um-ständen die für eine vollständige Bio-Dekontamination notwendigeVPHP-Konzentration auf der Materi-aloberfläche nicht erreicht werden.

Schlussfolgerung

Ist für GMP-Reinräume und Isolato-ren eine VPHP-Sterilisation vorgese-hen, ermöglicht eine gezielte Materi-alauswahl schnelle Dekontaminati-onszyklen. Zur Materialcharakteri-sierung hinsichtlich der Adsorptionund Desorption von VPHP dient diein diesem Artikel vorgestellte Metho-de. Der Verein Deutscher Ingenieure(VDI) widmet eine neue Richtlinie inder Reihe VDI 2083 – Reinraumtech-nik genau dieser Thematik. Ziel isteine standardisierte Methoden-beschreibung zur Bestimmung derAdsorptions- und Desorptionseigen-schaften von Materialien hinsichtlichgasförmiger Verbindungen, unter an-derem Wasserstoffperoxid. Interes-senten sind herzlich dazu einge-laden, bei der Erstellung der Richt-linie mitzuwirken. Der Autor bittetdiesbezüglich um Kontaktaufnahme.

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GoodManufacturing Practice –MedicinalProducts for Human and Veterinary Use.Annex 1: Manufacture of Sterile MedicinalProducts. EU-GMP Annex 1, 2009.

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TechnoPharm 5, Nr. 2, 62–68 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 67Keller und Weisser . Reaktionen auf VPHP im Reinraum

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Messung A

Messung B

Messung C

Ende der Begasung

Abb. 7: Dreifachmessungen an einem Material.

Wasserstoffperoxids zeigt, dass esgroße Unterschiede zwischen den ver-schiedenen Materialien gibt (Abb. 6).

Als Blindwert diente eine planePetrischale aus Borsilikatglas. Fürviele getestete Materialien wurdeein sehr kleiner D-Wert ermittelt (un-ter anderem Glas, Edelstahl 1.4404,PTFE, PFA, PP). Diese Materialienzeigen keine Adsorption des gasför-migen Wasserstoffperoxids während

der Exposition. Andere Materialienhingegen benötigen für eine Desorp-tion des adsorbierten VPHP bis aufeinen Wert von einem Zehntel dermaximalen Konzentration teilweiseüber eine Stunde und länger, wie bei-spielsweise Polyamid (Abb. 7). Diesdeckt sich mit den Aussagen der Li-teratur [22].

Die Verläufe der Dreifachmessun-gen sind fast identisch. Die Methode

belegt eine sehr gute Reproduzier-barkeit. Einige Materialien zeigenhingegen einen vollkommen anderenVerlauf der Adsorptions-/Desorpti-onskurve während und nach der Be-gasung mit VPHP. Die VPHP-Kon-zentration sinkt unmittelbar nachdem Einleiten des VPHP unter denAnfangswert. Abb. 8 verdeutlicht:Nach Ende der Exposition steigt dieVPHP-Konzentration wieder sprung-haft an (Hintergrundskonzentrationder Laborluft). Hierbei handelt essich um Materialien, welche Wasser-stoffperoxid katalytisch zersetzen.

Diskussion

Die hier vorgestellte Methode ermög-licht eine einfache Klassifizierungvon Materialien hinsichtlich ihresAdsorptions- und Desorptionsver-haltens von VPHP. Ein materialspezi-fischer D-Wert ermöglicht den direk-ten Materialvergleich. Zur schnellenMaterialauswahl kann eine Gruppie-rung in die verschiedenen Material-klassen „schnell“, „mittel“, „langsam“und „katalytisch“ dienen.

Es konnten viele Materialien miteinem sehr geringen D-Wert ermit-telt werden. Diese Materialien, wel-che nahezu keine Adsorption undDesorption von VPHP zeigen, sindfür den Einsatz in GMP-Reinräumenoder Isolatoren in der Pharmaindus-trie besonders gut geeignet. Dennhier kommt es zu keiner verzögertenDesorption aus demMaterial und so-mit zu keiner Verlängerung desVPHP-Dekontaminationszyklus.

Einige untersuchte Materialienzeigten eine sehr starke Adsorptionvon VPHP. Das VPHP desorbiertnach der Begasung wieder zeitver-zögert aus dem Material und führtzu einem deutlich langsameren Ab-sinken der VPHP-Konzentrationnach Ende der Begasung. Wurdensolche Materialien großflächig in ei-nem GMP-Reinraum oder Isolatorverbaut, kann es unter Umständensehr lange dauern, bis die VPHP-Konzentration unter einen definier-ten Grenzwert gefallen ist. Die Folgehiervon ist Stillstand der Produktion.

Fokus: Reinraum


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D-Wert verschiedener Materialien

Abb. 6: Desorptionsverhalten von verschiedenen Materialien: ermittelte D-Werte.

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Berechnung des D-Werts

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c = cmax

c = 1/10 cmax

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Abb. 5: Definition des D-Werts als einfache Kennzahl der Desorptionskinetik.

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[5] B.M. Andersen, M. Rasch, K. Hochlin, F.-H.Jensen, P. Wismar, and J.-E. Fredriksen.Decontamination of rooms, medicalequipment and ambulances using an ae-rosol of hydrogen peroxide disinfectant[online]. Journal of Hospital Infection.2006, 62(2), 149-155. Available from:10.1016/j.jhin.2005.07.020.

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[22] STERIS Corporation. Material compati-bility with vaporizes hydrogen peroxide(VHP®) Sterilization [online]. PublicationID #M2331EN. 2002, 2002-2004. Availablefrom: http://www.sterislifesciences.com/~/media/Files/LifeSciences_com/PDF/Biodecontamination%20Services/Material%20Compatibility%20with%20Vaporized%20Hydrogen%20Peroxide.ashx

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katalytisch wirksames Material

Ende der Begasung

Abb. 8: Einfachmessung an einem katalytisch wirksamen Material.

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ECV · Editio Cantor VerlagBestellung:Tel. +49 (0)8191-97000 358, Fax +49 (0)8191-97000 293, eMail: [email protected], Onlineshop, Leseproben und Inhaltsverzeichnisse – www.ecv.de

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GMP-Anforderungen an Werkbänkeund SicherheitswerkbänkeAndreas Nuhn . GMP-Beratung Nuhn, Niederneisen

Korrespondenz: Andreas Nuhn, GMP-Beratung Nuhn, Im Brühl 2, 65629 Niederneisen;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungSicherheitswerkbänke werden im pharmazeutischen Betrieb aufgrund ihrer Konstruktionfür das „sichere Arbeiten“ eingesetzt. Der Beitrag beschreibt drei Arten von Sicherheits-werkbänken, die entweder nur Produktschutz oder Produkt- und Personenschutz bieten.Je nach Anforderung werden Reine Werkbänke z. B. bei Sterilitätstests, MikrobiologischeSicherheitswerkbänke bei der Arbeit mit Mikroorganismen oder Zytostatika-Werkbänkebei der Zubereitung von CMR-Präparaten (cancerogen, mutagen, reprotoxisch) ver-wendet. Im Folgenden werden die verschiedenen Anforderungen an Werkbänkebeschrieben, um die passende Auswahl zu erleichtern.

Reine Räume im pharmazeutischenBetrieb dienen dazu, Produkte vorKontaminationen zu schützen. In be-stimmten Fällen ist es jedoch not-wendig, nicht nur das Produkt vorKontaminationen (hauptsächlichdurch Mikroorganismen) zu schüt-zen, sondern auch die Umgebungvor dem Produkt zu schützen. Dazuzählen z.B. Arbeiten mit biologi-schen Arbeitsstoffen wie auch mitsonstigen reproduktionstoxischen,kanzerogenen und mutagenen Ar-beitsstoffen (z.B. Zytostatika, mono-klonale Antikörper oder Virustatika).Zu den betroffenen biologischen Ar-beitsstoffen zählen Mikroorganis-men jeglicher Art, die infektiös odertoxisch sind oder ein allergenes Ge-fährdungspotenzial für Menschenaufweisen.

Um einen Vollschutz für die Mit-arbeiter zu vermeiden bzw. den er-forderlichen Reinraum auf ein Mini-mum zu begrenzen, werden in denmeisten Fällen Werkbänke einge-setzt. Es existieren drei Typen vonWerkbänken, die in den nachfolgen-den Abschnitten vorgestellt werden:

. Reine Werkbänke

. Mikrobiologische Sicherheitswerk-bänke Klasse I-III

. Zytostatika-Werkbänke

Klassifizierung vonWerkbänken nachAnhang 1 des EU-GMP-Leitfadens

Bei der Klassifizierung des Bereichesinnerhalb der Werkbank ist darauf zuachten, dass für die Reinraumklasse Agem. EU-GMP-Leitfaden Anhang 1 ei-ne Luftgeschwindigkeit von 0,45 m/s±20 % gefordert wird. Eine Geschwin-digkeit mit entsprechendem Abstandzur unteren zulässigen Grenze wirdvon den meisten Herstellern solcherWerkbänke nur bei hoher Leistungder Ventilatoren mit einer entspre-chenden Geräuschentwicklung er-reicht. In der Regel sind Strömungs-geschwindigkeiten von 0,35 bis0,45 m/s vorgesehen. Dies resultiertaus der Vorgabe in der EN ISO14644-4, in der für eine turbulen-zarme Verdrängungsströmung nur0,2 bis 0,5 m/s gefordert sind.

Reine Werkbänke

Reine Werkbänke dienen nur demSchutz des Produktes. Durch eineturbulenzarme Verdrängungsströ-mung innerhalb der Werkbank, die

Fokus: Reinraum

TechnoPharm 5, Nr. 2, 70–77 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)70 Nuhn . GMP-Anforderungen an Werkbänke

Autor

Andreas Nuhn

Dipl.-Ing. Andreas Nuhn beschäftigte sich baldnach seinem Studium der Verfahrenstechnik an derTH Karlsruhe mit der Planung und Qualifizierungvon Anlagen für die Pharma- und Medizinpro-dukteindustrie. Von 1996 bis 2013 war er beiPharmaherstellern und Planungsbüros tätig. Seit2013 ist er selbstständig und berät die Pharma- undMedizinprodukteindustrie in GMP- und Technik-projekten. Neben der Beratungstätigkeit ist er auchals Referent und Autor tätig.

Keywords. Reine Werkbänke. Sicherheitswerkbänke. Mikrobiologische Sicherheitswerkbänke. Produktschutz. Personenschutz. Zytostatika-Werkbänke. Schutzmaßnahmen

GMP-Anforderungen an Werkbänkeund SicherheitswerkbänkeAndreas Nuhn . GMP-Beratung Nuhn, Niederneisen

Korrespondenz: Andreas Nuhn, GMP-Beratung Nuhn, Im Brühl 2, 65629 Niederneisen;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungSicherheitswerkbänke werden im pharmazeutischen Betrieb aufgrund ihrer Konstruktionfür das „sichere Arbeiten“ eingesetzt. Der Beitrag beschreibt drei Arten von Sicherheits-werkbänken, die entweder nur Produktschutz oder Produkt- und Personenschutz bieten.Je nach Anforderung werden Reine Werkbänke z. B. bei Sterilitätstests, MikrobiologischeSicherheitswerkbänke bei der Arbeit mit Mikroorganismen oder Zytostatika-Werkbänkebei der Zubereitung von CMR-Präparaten (cancerogen, mutagen, reprotoxisch) ver-wendet. Im Folgenden werden die verschiedenen Anforderungen an Werkbänkebeschrieben, um die passende Auswahl zu erleichtern.

Reine Räume im pharmazeutischenBetrieb dienen dazu, Produkte vorKontaminationen zu schützen. In be-stimmten Fällen ist es jedoch not-wendig, nicht nur das Produkt vorKontaminationen (hauptsächlichdurch Mikroorganismen) zu schüt-zen, sondern auch die Umgebungvor dem Produkt zu schützen. Dazuzählen z.B. Arbeiten mit biologi-schen Arbeitsstoffen wie auch mitsonstigen reproduktionstoxischen,kanzerogenen und mutagenen Ar-beitsstoffen (z.B. Zytostatika, mono-klonale Antikörper oder Virustatika).Zu den betroffenen biologischen Ar-beitsstoffen zählen Mikroorganis-men jeglicher Art, die infektiös odertoxisch sind oder ein allergenes Ge-fährdungspotenzial für Menschenaufweisen.

Um einen Vollschutz für die Mit-arbeiter zu vermeiden bzw. den er-forderlichen Reinraum auf ein Mini-mum zu begrenzen, werden in denmeisten Fällen Werkbänke einge-setzt. Es existieren drei Typen vonWerkbänken, die in den nachfolgen-den Abschnitten vorgestellt werden:

. Reine Werkbänke

. Mikrobiologische Sicherheitswerk-bänke Klasse I-III

. Zytostatika-Werkbänke

Klassifizierung vonWerkbänken nachAnhang 1 des EU-GMP-Leitfadens

Bei der Klassifizierung des Bereichesinnerhalb der Werkbank ist darauf zuachten, dass für die Reinraumklasse Agem. EU-GMP-Leitfaden Anhang 1 ei-ne Luftgeschwindigkeit von 0,45 m/s±20 % gefordert wird. Eine Geschwin-digkeit mit entsprechendem Abstandzur unteren zulässigen Grenze wirdvon den meisten Herstellern solcherWerkbänke nur bei hoher Leistungder Ventilatoren mit einer entspre-chenden Geräuschentwicklung er-reicht. In der Regel sind Strömungs-geschwindigkeiten von 0,35 bis0,45 m/s vorgesehen. Dies resultiertaus der Vorgabe in der EN ISO14644-4, in der für eine turbulen-zarme Verdrängungsströmung nur0,2 bis 0,5 m/s gefordert sind.

Reine Werkbänke

Reine Werkbänke dienen nur demSchutz des Produktes. Durch eineturbulenzarme Verdrängungsströ-mung innerhalb der Werkbank, die

Fokus: Reinraum


Autor

Andreas Nuhn

Dipl.-Ing. Andreas Nuhn beschäftigte sich baldnach seinem Studium der Verfahrenstechnik an derTH Karlsruhe mit der Planung und Qualifizierungvon Anlagen für die Pharma- und Medizinpro-dukteindustrie. Von 1996 bis 2013 war er beiPharmaherstellern und Planungsbüros tätig. Seit2013 ist er selbstständig und berät die Pharma- undMedizinprodukteindustrie in GMP- und Technik-projekten. Neben der Beratungstätigkeit ist er auchals Referent und Autor tätig.

Keywords. Reine Werkbänke. Sicherheitswerkbänke. Mikrobiologische Sicherheitswerkbänke. Produktschutz. Personenschutz. Zytostatika-Werkbänke. Schutzmaßnahmen

sowohl vertikal als auch horizontalsein kann, wird das Produkt vor Au-ßeneinflüssen geschützt. Diese Artvon Werkbänken wird in der Phar-maindustrie häufig im Bereich desProbenzuges oder bei Handabfüllun-gen eingesetzt, das heißt immerdann, wenn nur ein begrenzter Rein-raumbereich benötigt wird, bei demausschließlich Produktschutz gefor-dert ist.

Die Konstruktion dieser Art vonWerkbänken ist meistens sehr ein-fach gestaltet. Sie bestehen aus ei-nem Gehäuse, das aus pulver-beschichtetem Blech oder in einigenFällen auch aus melaminbeschichte-tem Holz besteht. Der Ventilatorsaugt die Luft über einen Vorfilteraus dem Raum und bläst sie anschlie-ßend durch einen HEPA-Filter1)

(Klasse H13 oder H14) in RichtungProdukt und auf den Benutzer(s. Abb. 1). Diese Art von Arbeitsplatzwird im Arbeitsalltag auch gerne alsClean Bench, LF-Box oder Sterilbankbezeichnet.

Da für den Benutzer Reine Werk-bänke mit einer vertikalen Luftströ-mung und Mikrobiologische Sicher-heitswerkbänke meist nicht zu unter-scheiden sind, sollte ein Warnhinweisangebracht sein, dass diese Werk-bank nur einen Produktschutz bietet.

MikrobiologischeSicherheitswerkbänke

Je nach Ausführung bzw. Klassifizie-rung dienen Mikrobiologische Si-cherheitswerkbänke (MSW) aus-schließlich dem Personenschutzoder sowohl dem Personen- als auchdem Produktschutz.

Entsprechend der DIN EN 124692000-09 werden die Mikrobiologi-schen Sicherheitswerkbänke in dreiKlassen unterteilt:

Klasse IMSW dieser Klassifizierung dienennur dem Personenschutz. Durch die

TechnoPharm 5, Nr. 2, 70–77 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 71Nuhn . GMP-Anforderungen an Werkbänke

1) HEPA: High Efficiency Particulate Filter(ehemals Hosch = Hochleistungs-Schweb-stofffilter)

Produktschutz

Abb. 1: Luftführung einer Clean Bench (Quelle: Maas & Peither AG, GMP-Verlag).

Personen- &Produktschutz

Abb. 2: Luftführung MSW Klasse II (Quelle: Berner International).

Arbeitsöffnung wird die Luft aus demArbeitsraum über die Arbeitsflächegesaugt. Sollten Partikel oder Aero-sole bei der Arbeit freigesetzt wordensein, werden sie auf diese Art undWeise in den Abluftfilter (meistensein HEPA-Filter) befördert. Auf die-sem Weg wird die Umgebung vor al-len Stoffen geschützt, mit denen in-nerhalb der Werkbank gearbeitetwird.

Dieser Schutz kann so lange auf-rechterhalten werden, wie der Luft-strom nicht behindert oder unterbro-chen wird (z.B. durch das Aufstellengrößerer Geräte direkt hinter der Ar-beitsöffnung) und somit ausreichendLuft eingesaugt wird, um die Partikelmitzutragen.

Diese Werkbänke werden haupt-sächlich in biologischen Laborato-rien eingesetzt, wenn ein Produkt-schutz nicht erforderlich ist, etwabei der Auswertung von mikrobiolo-gischen Proben, die anschließend oh-nehin vernichtet werden. Werkbänkedieser Klasse dürfen entsprechendder DIN 12128 nur in Laboratoriender Schutzklasse S3 eingesetzt wer-den.

Nicht zu vergleichen ist eine MSWder Klasse I mit einem Laborabzug,wie er aus chemischen Laboratorienbekannt ist. Die Zielsetzung ist zwardie gleiche, jedoch unterscheiden siesich in Aufbau und sicherheitstech-nischen Anforderungen.

Klasse IIDies sind die am häufigsten einge-setzten Werkbänke; man findet siein biologischen und pharmazeuti-schen Laboratorien, z.B. im Bereichder Sterilprüfung. MSW dieser Klassedienen sowohl dem Produktschutzals auch dem Personenschutz. ImAllgemeinen werden ca. 70 % desLuftstromes über den Hauptfilterwieder von oben nach unten in einervertikalen laminaren Fallströmung(dem sog. Downflow) bis zu den anden Rändern der Arbeitsfläche be-findlichen Absaugöffnungen geführt.Die verbleibenden 30 % werden überHEPA-Filter wieder in den Raum ab-gegeben. Gleichzeitig bilden 30 % der

Fokus: Reinraum


Abb. 3: Luftströmung MSW Klasse II bei Störung (links) und im Normalbetrieb(rechts) (Quelle: Berner International).

Abb. 4: 2- und 3-Filter-Systeme (Quelle: Maas & Peither AG, GMP-Verlag).

Arbeitsöffnung wird die Luft aus demArbeitsraum über die Arbeitsflächegesaugt. Sollten Partikel oder Aero-sole bei der Arbeit freigesetzt wordensein, werden sie auf diese Art undWeise in den Abluftfilter (meistensein HEPA-Filter) befördert. Auf die-sem Weg wird die Umgebung vor al-len Stoffen geschützt, mit denen in-nerhalb der Werkbank gearbeitetwird.

Dieser Schutz kann so lange auf-rechterhalten werden, wie der Luft-strom nicht behindert oder unterbro-chen wird (z.B. durch das Aufstellengrößerer Geräte direkt hinter der Ar-beitsöffnung) und somit ausreichendLuft eingesaugt wird, um die Partikelmitzutragen.

Diese Werkbänke werden haupt-sächlich in biologischen Laborato-rien eingesetzt, wenn ein Produkt-schutz nicht erforderlich ist, etwabei der Auswertung von mikrobiolo-gischen Proben, die anschließend oh-nehin vernichtet werden. Werkbänkedieser Klasse dürfen entsprechendder DIN 12128 nur in Laboratoriender Schutzklasse S3 eingesetzt wer-den.

Nicht zu vergleichen ist eine MSWder Klasse I mit einem Laborabzug,wie er aus chemischen Laboratorienbekannt ist. Die Zielsetzung ist zwardie gleiche, jedoch unterscheiden siesich in Aufbau und sicherheitstech-nischen Anforderungen.

Klasse IIDies sind die am häufigsten einge-setzten Werkbänke; man findet siein biologischen und pharmazeuti-schen Laboratorien, z.B. im Bereichder Sterilprüfung. MSW dieser Klassedienen sowohl dem Produktschutzals auch dem Personenschutz. ImAllgemeinen werden ca. 70 % desLuftstromes über den Hauptfilterwieder von oben nach unten in einervertikalen laminaren Fallströmung(dem sog. Downflow) bis zu den anden Rändern der Arbeitsfläche be-findlichen Absaugöffnungen geführt.Die verbleibenden 30 % werden überHEPA-Filter wieder in den Raum ab-gegeben. Gleichzeitig bilden 30 % der

Fokus: Reinraum


Abb. 3: Luftströmung MSW Klasse II bei Störung (links) und im Normalbetrieb(rechts) (Quelle: Berner International).

Abb. 4: 2- und 3-Filter-Systeme (Quelle: Maas & Peither AG, GMP-Verlag).


Luft aus dem Raum, die über die vordereAnsaugöffnung eingesaugt werden (Inflow),einen Luftvorhang für den Personenschutz.Ein Schema hiervon ist in Abb. 2 dargestellt.

Der Schutz ist solange wirksam, wie dieLuftströmung ungehindert ist. Durch Störungdes laminaren Luftstromes kann es leicht zuTurbulenzen kommen, die beträchtlicheMengen aerosolhaltiger Luft aus der Arbeits-zone freisetzen und das Personal gefährdenkönnen.

Die Strömungsverhältnisse im Normal-betrieb und im Fall einer Störung sind inAbb. 3 schematisch dargestellt.

Für einen effektiven Schutz ist ein entspre-chendes Verhältnis zwischen dem Downflowund dem Inflow notwendig. Eine Reduzierungdes Downflow, wie er von einigen Herstellernund/oder Betreibern vorgenommen wird(z.B. um Energiekosten zu sparen, eine län-gere Filterstandzeit zu realisieren oder klei-nere und damit kostengünstigere Ventilato-ren einsetzen zu können), führt gleichzeitigzu einer Reduzierung des Inflow und damitzu einem reduzierten Schutz für den Benut-zer.

Zu berücksichtigen ist auch, dass Händeund Arme des Benutzers durch die Werkbanknicht geschützt werden. Hierfür ist die Benut-zung einer für den Einsatzzweck geeignetenpersönlichen Schutzausrüstung notwendig.

Die höhenverschiebbare Frontscheibedient dazu, den Luftstrom zu steuern. DieÖffnung wird auf die arbeitstechnisch mini-male Größe reduziert. Im Allgemeinen sinddies 250 bis 300 mm. Hierdurch wird die Strö-mungsgeschwindigkeit des Inflow entspre-chend hoch gehalten. Außerhalb der Arbeits-zeiten sollte die Öffnung geschlossen werden,um die Werkbank bei ausgeschalteter Lüf-tung vor Verunreinigungen zu schützen. DieÖffnung kann für Reinigungs- und Wartungs-arbeiten auch vergrößert werden, um demBenutzer die Durchführung dieser Art vonArbeiten komfortabler zu gestalten. Bei älte-ren Werkbänken besteht die Frontscheibemanchmal noch aus Kunststoff, die Neuerenbesitzen in der Regel Glasscheiben. Da durchdie regelmäßige Anwendung von z.T. auchaggressiven Desinfektionsmitteln Kunststoff-scheiben auf Dauer blind werden können,sollte unbedingt darauf geachtet werden, dassdiese aus Glas sind.

Die Arbeitsfläche besteht aus Edelstahl,um gegen die gängigen Reinigungs- und Des-infektionsmittel resistent zu sein. Durch die

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Luftschlitze im vorderen und hin-teren Teil kann es immer wieder zuVerunreinigungen unterhalb der ei-gentlichen Arbeitsfläche kommen.Üblicherweise ist die Arbeitsflächedaher in einzelne Platten unterteilt.Diese können für die Reinigung desBereiches unter der eigentlichen Ar-beitsfläche einfach entnommen oderverschoben werden.

Durch die Schlitze zwischen deneinzelnen Segmenten kann es, jenach Gestaltung der einzelnen Plat-ten, allerdings bei auslaufenden Flüs-sigkeiten ebenfalls zu Verunreinigun-gen des Bereiches unterhalb der ei-gentlichen Arbeitsfläche kommen.Dieser Bereich muss bei aseptischerProduktion regelmäßig gereinigt unddesinfiziert werden – unabhängigvon offensichtlichen Verunreinigun-gen.

MSW der Klasse II gibt es mit ei-nem 2- oder 3-Filter-System. Das 3-Filter-System schützt schwer zu-gängliche Bereiche, z.B. den Innen-raum der Luftrückführung in derWerkbank, vor partikulärer Kon-tamination. Die DIN 12469 fordertauch, dass Luftkanäle, in denen sichkontaminierte Luft befinden kann,so kurz wie möglich gehalten wer-den. Des Weiteren entfernt dieserFilter einen hohen Anteil an Par-tikeln aus der Luft. Die nachfolgen-den Filter werden mit nahezu par-tikelfreier Luft beaufschlagt, was zueiner deutlich höheren Lebensdauerführt.

Der dritte Filter (in Luftrich-tungsströmung der erste Filter, da-her häufig auch als erster Filter odererste Filterstufe bezeichnet) ist imhinteren Bereich der Werkbank in-stalliert, meist oberhalb des Fußrau-mes (s. Abb. 4). Diese Werkbänkesind sehr einfach an der Schrägeunter der Arbeitsfläche zu erken-nen. Da diese Filter entsprechendder DIN 12980 kontaminationsarmgewechselt werden sollen, sind siesegmentiert, d.h. in einzelne Ele-mente unterteilt. Diese Elementesind so groß, dass sie in zertifizierteEntsorgungsbeutel verpackt undanschließend entsorgt werden kön-

nen. Der Austausch dieses Filterssollte nur durch entsprechendesFachpersonal durchgeführt werden.Kontaminationsarmer Filterwech-sel bedeutet, dass dies währenddes laufenden Betriebes und damitunter Aufrechterhaltung des Per-sonenschutzes geschieht. Die Filtersollten nur dann gewechselt wer-den, wenn sie beschädigt sind oderder Druckverlust zu hoch ausfällt.Die Hersteller geben im Allgemei-nen Grenzwerte für den maximalenDruckverlust am Filter vor.

Die beiden anderen Filter, der Um-luftfilter sowie der Abluftfilter, sindmeistens nicht segmentiert, sondernhaben die gängigen Filtergrößen.Sollte ein Austausch dieser Filter auf-grund einer Kontamination z.B. beiBeschädigung des ersten Filters not-wendig sein, ist dies immer mit sehrhohem Aufwand verbunden, da dergesamte Bereich sowie die Service-Techniker geschützt und die Filterauf ein entsorgungsfähiges Formatzerteilt werden müssen.

In einzelnen Situationen werdenheutzutage statt MikrobiologischenSicherheitswerkbänken der Klasse IIoder Zytostatika-Werkbänken auchIsolatoren bzw. Mikrobiologische Si-cherheitswerkbänke der Klasse III ein-gesetzt.

Mikrobiologische Sicherheitswerk-bänke der Klasse II, die für die Her-

stellung von CMR-Materialien2) ver-wendet werden (im allgemeinenSprachgebrauch als Zytostatika-Werkbänke bezeichnet), müssen denAnforderungen der DIN 12980:2005-08 genügen. Es handelt sich dabeium eine rein deutsche Norm, die je-doch von den meisten europäischenLändern übernommen wurde. Gerä-te, die für mikrobiologische oder bio-technologische Arbeiten verwendetwerden, haben der DIN 12469:2000-09 zu entsprechen. Beide Normensind sich im Hinblick auf sicherheits-technische Anforderungen und derenPrüfungen sehr ähnlich.

Klasse IIIDie Mikrobiologische Sicherheits-werkbank der Klasse III ist ein ge-schlossenes, unter Unterdruck ste-hendes System. In puncto Aufbauund Benutzung gleicht diese MSWeinem Isolator. Das Arbeiten erfolgtmit fest eingebauten Handschuhen,das Ein- und Ausbringen von Mate-rialien geschieht ausschließlich überSchleusen, in denen eine entspre-chende Dekontamination stattfindet.Die HEPA-filtrierte Zu- und Abluftwird so geregelt, dass der Unterdruckin der Werkbank bei allen Arbeits-schritten erhalten bleibt. Vorteil die-

Fokus: Reinraum


Tabelle 1

Abstände gem. BS 5726 Part 2, 2005

Abstand…

vor der Werkbank (störungsfreie Zone) 1,0 m

zu seitlichen Mauern, Pfeiler 0,3 m

zu seitlichen Arbeitsflächen 1,0 m

zu einer seitlichen Tür 1,0 m

zu einer gegenüberliegenden Arbeitsfläche 1,5 m

zu einer gegenüberliegenden Mauer 2,0 m

zu einer gegenüberliegenden Werkbank 3,0 m

zu einer gegenüberliegenden Tür 1,5 m

Eine störungsfreie Zone von 1,0 m soll auch seitlich der Werkbank einge-halten werden.

2) CMR: cancerogen, mutagen, reproduktions-toxisch

Luftschlitze im vorderen und hin-teren Teil kann es immer wieder zuVerunreinigungen unterhalb der ei-gentlichen Arbeitsfläche kommen.Üblicherweise ist die Arbeitsflächedaher in einzelne Platten unterteilt.Diese können für die Reinigung desBereiches unter der eigentlichen Ar-beitsfläche einfach entnommen oderverschoben werden.

Durch die Schlitze zwischen deneinzelnen Segmenten kann es, jenach Gestaltung der einzelnen Plat-ten, allerdings bei auslaufenden Flüs-sigkeiten ebenfalls zu Verunreinigun-gen des Bereiches unterhalb der ei-gentlichen Arbeitsfläche kommen.Dieser Bereich muss bei aseptischerProduktion regelmäßig gereinigt unddesinfiziert werden – unabhängigvon offensichtlichen Verunreinigun-gen.

MSW der Klasse II gibt es mit ei-nem 2- oder 3-Filter-System. Das 3-Filter-System schützt schwer zu-gängliche Bereiche, z.B. den Innen-raum der Luftrückführung in derWerkbank, vor partikulärer Kon-tamination. Die DIN 12469 fordertauch, dass Luftkanäle, in denen sichkontaminierte Luft befinden kann,so kurz wie möglich gehalten wer-den. Des Weiteren entfernt dieserFilter einen hohen Anteil an Par-tikeln aus der Luft. Die nachfolgen-den Filter werden mit nahezu par-tikelfreier Luft beaufschlagt, was zueiner deutlich höheren Lebensdauerführt.

Der dritte Filter (in Luftrich-tungsströmung der erste Filter, da-her häufig auch als erster Filter odererste Filterstufe bezeichnet) ist imhinteren Bereich der Werkbank in-stalliert, meist oberhalb des Fußrau-mes (s. Abb. 4). Diese Werkbänkesind sehr einfach an der Schrägeunter der Arbeitsfläche zu erken-nen. Da diese Filter entsprechendder DIN 12980 kontaminationsarmgewechselt werden sollen, sind siesegmentiert, d.h. in einzelne Ele-mente unterteilt. Diese Elementesind so groß, dass sie in zertifizierteEntsorgungsbeutel verpackt undanschließend entsorgt werden kön-

nen. Der Austausch dieses Filterssollte nur durch entsprechendesFachpersonal durchgeführt werden.Kontaminationsarmer Filterwech-sel bedeutet, dass dies währenddes laufenden Betriebes und damitunter Aufrechterhaltung des Per-sonenschutzes geschieht. Die Filtersollten nur dann gewechselt wer-den, wenn sie beschädigt sind oderder Druckverlust zu hoch ausfällt.Die Hersteller geben im Allgemei-nen Grenzwerte für den maximalenDruckverlust am Filter vor.

Die beiden anderen Filter, der Um-luftfilter sowie der Abluftfilter, sindmeistens nicht segmentiert, sondernhaben die gängigen Filtergrößen.Sollte ein Austausch dieser Filter auf-grund einer Kontamination z.B. beiBeschädigung des ersten Filters not-wendig sein, ist dies immer mit sehrhohem Aufwand verbunden, da dergesamte Bereich sowie die Service-Techniker geschützt und die Filterauf ein entsorgungsfähiges Formatzerteilt werden müssen.

In einzelnen Situationen werdenheutzutage statt MikrobiologischenSicherheitswerkbänken der Klasse IIoder Zytostatika-Werkbänken auchIsolatoren bzw. Mikrobiologische Si-cherheitswerkbänke der Klasse III ein-gesetzt.

Mikrobiologische Sicherheitswerk-bänke der Klasse II, die für die Her-

stellung von CMR-Materialien2) ver-wendet werden (im allgemeinenSprachgebrauch als Zytostatika-Werkbänke bezeichnet), müssen denAnforderungen der DIN 12980:2005-08 genügen. Es handelt sich dabeium eine rein deutsche Norm, die je-doch von den meisten europäischenLändern übernommen wurde. Gerä-te, die für mikrobiologische oder bio-technologische Arbeiten verwendetwerden, haben der DIN 12469:2000-09 zu entsprechen. Beide Normensind sich im Hinblick auf sicherheits-technische Anforderungen und derenPrüfungen sehr ähnlich.

Klasse IIIDie Mikrobiologische Sicherheits-werkbank der Klasse III ist ein ge-schlossenes, unter Unterdruck ste-hendes System. In puncto Aufbauund Benutzung gleicht diese MSWeinem Isolator. Das Arbeiten erfolgtmit fest eingebauten Handschuhen,das Ein- und Ausbringen von Mate-rialien geschieht ausschließlich überSchleusen, in denen eine entspre-chende Dekontamination stattfindet.Die HEPA-filtrierte Zu- und Abluftwird so geregelt, dass der Unterdruckin der Werkbank bei allen Arbeits-schritten erhalten bleibt. Vorteil die-

Fokus: Reinraum


Tabelle 1

Abstände gem. BS 5726 Part 2, 2005

Abstand…

vor der Werkbank (störungsfreie Zone) 1,0 m

zu seitlichen Mauern, Pfeiler 0,3 m

zu seitlichen Arbeitsflächen 1,0 m

zu einer seitlichen Tür 1,0 m

zu einer gegenüberliegenden Arbeitsfläche 1,5 m

zu einer gegenüberliegenden Mauer 2,0 m

zu einer gegenüberliegenden Werkbank 3,0 m

zu einer gegenüberliegenden Tür 1,5 m

Eine störungsfreie Zone von 1,0 m soll auch seitlich der Werkbank einge-halten werden.

2) CMR: cancerogen, mutagen, reproduktions-toxisch

ses Systems ist der hohe Schutz derBenutzer, da hier eine physikalischeTrennung zwischen dem Bedienerund dem Produkt besteht und dieTrennung nicht nur über einen Luft-schleier wie bei den MSW der Klas-se II erfolgt. Nachteile sind die rechtaufwendige Handhabung der ein-zubringenden Materialien wegen derSchleusen sowie das umständlicheArbeiten wegen der recht dickwandi-gen fest eingebauten Handschuhe.

Zytostatika-Werkbänke

Die im Folgenden genannten Anfor-derungen stehen meistens in Zusam-menhang mit der Zubereitung vonZytostatika, gelten jedoch gleicher-maßen für andere Substanzen, z.B.sonstige CMR-Substanzen, gentech-nisch veränderte Organismen oderMikrobiologische Organismen derRisikogruppen BSL3) 2 bis 4.

Aufstellung

Bei der Aufstellung von einer odermehreren Werkbänken in einemRaum muss ausgeschlossen werden,dass beide Werkbänke sich gegensei-tig oder sonstige Arbeitsplätze indem Raum die Schutzfunktionender Werkbank negativ beeinflussen.Aus diesem Grund sind z.B. im Qua-litätsstandard für pharmazeuti-schonkologischen Service (QuApos)entsprechende Mindestanforderun-gen an einen Raum gegeben, indem eine Werkbank aufgestellt wer-den soll:. Fläche des Raumes mind. 10 m2

. Höhe des Arbeitsraumes mind.2,5 m

. freie Bewegungsfläche am Arbeits-platz soll nicht kleiner als 1,5 m2

und an keiner Stelle weniger als1 m breit sein

. Minimalabstände: 1,2 m und 0,3 mseitlich der Werkbank dürfen sichkeine Möbel, Geräte oder Wändebefinden

Umfangreichere Aussagen zu denMi-nimalabständen findet man in dem

British Standard BS 5726 Part 2, 2005(s. Tab. 1).

Es ist nachgewiesen, dass Per-sonen, die vor einer Werkbank vor-beigehen, die Schutzfunktion derWerkbank stark beeinflussen. Inso-fern sollten bestimmte Aktivitätenim Raum bei der Durchführung kri-tischer Arbeitsschritte unterlassenwerden. Ebenso wird die Schutz-funktion durch den Benutzer selbstdurch die Bewegung der Arme be-einflusst.

Anschluss an dasLüftungssystem

Bei Werkbänken, in denen mit ge-sundheitsgefährdenden Substanzengearbeitet wird, darf die Abluft nichtwieder zurück in den Raum gegebenwerden. Eine Ausnahme gibt es beiWerkbänken, die nicht direkt an dieAbluft angeschlossen werden kön-nen. In diesem Fall muss eine zwei-fache Filterung der Abluft mit H13-oder H14-Filtern stattfinden. In die-sem Fall ist nachzuweisen, dass keineStoffe aus der Werkbank in den um-

3) BSL: Bio Safety Level (biologische Schutz-stufe)

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gebenden Raum gelangen. Aus die-sem Grund ist bei Neuinstallationunbedingt darauf zu achten, dassdie Werkbänke an die Abluft ange-schlossen werden können. Da die Ab-luftventilatoren des Zentrallüftungs-gerätes erfahrungsgemäß gewisseSchwankungen aufweisen, ist von ei-nem festen Anschluss abzuraten. Istdie abgesaugte Luftmenge größer,kann es sein, dass die Schutzfunktionfür das Produkt nicht mehr gegebenist. Ist die Luftmenge kleiner, sokommt es zu einem Rückstau inner-halb der Werkbank und der Per-sonenschutz kann nicht mehr auf-rechterhalten werden. Daher wähltman meistens keinen festen, sonderneinen offenen Anschluss, bei dem dieDifferenzluftmenge aus dem Raumentnommen wird. Die beiden Lüf-tungsrohre sitzen zentrisch ineinan-der und haben einen Spalt, durch dendie Differenzluftmenge angesaugtwerden kann (s. Abb. 5).

Es muss dabei sichergestellt sein,dass die Luftmenge, die vom Lüf-tungssystem angesaugt wird, im-mer größer ist als die Abluft derWerkbank. Andererseits darf derSpalt nicht zu groß sein, damit im-mer eine ausreichende Luft-geschwindigkeit gehalten werdenkann, mit der sichergestellt wird,dass keine Abluft der Werkbank inden Raum gelangen kann. Bei ei-nem Ausfall der zentralen Abluftmuss automatisch ein Alarm aus-gelöst und die Arbeiten innerhalbder Werkbank müssen umgehendeingestellt werden. Der Alarm er-folgt im Allgemeinen akustischund optisch, um sicherzustellen,dass er auch von allen Mitarbei-tern/innen wahrgenommen wird.

Hilfreich ist diese Konstruktionauch, wenn die Werkbank nichtdurchgängig 24 Stunden am Tag be-trieben wird, sondern z.B. nur tags-über oder bei Bedarf. Die Luftbilanzfür den Raum, in dem die Werkbankaufgestellt wird, sollte immer gleichsein, um die Regelung des Klimazen-tralgerätes nicht zu überfordern.

Beispielrechnung: Bei Betrieb derWerkbank wird eine Luftmenge von

400 m3/h über die Arbeitsöffnung ausdem Raum in die Werkbank einge-saugt. Diese Luftmenge entsprichtauch der Abluftmenge derWerkbank.Da die Fortluftmenge größer seinmuss, wählt man z.B. 500 m3/h. DieDifferenzluftmenge beträgt demnach100 m3/h. Im Nichtbetrieb der Werk-bank fehlen 400 m3/h in der Fortluft,die Differenzluftmenge sind dann500 m3/h. Dieser Ausgleich ist ohneregelungstechnischen Aufwand nurüber die oben beschriebene Kon-struktion möglich.

Filter inSicherheitswerkbänken

Die Filter in den Sicherheitswerkbän-ken sind die elementarsten Bauteile.Um einen umfassenden Schutz fürdas Produkt und die Personen zu ge-währleisten, müssen mindestens HE-PA-Filter der Klasse H14 verwendetwerden.

Diese Filter können nur dann ihrevolle Filterleistung erbringen, wennsie entsprechend leckagefrei und un-beschädigt eingebaut sind. Aus die-sem Grund werden die Filter nachder Montage und in regelmäßigenAbständen überprüft. Dies erfolgt

durch eine sog. Dichtsitzprüfungund den Leckagetest. Da als Prüfae-rosol heutzutage meistens DEHS (Di-Ethyl-Hexyl-Sebacat) verwendet wird,wird dieser Test auch gerne alsDEHS-Test bezeichnet. Die Vor-gehensweise und auch die Akzep-tanzkriterien bei der Filterprüfungsind in der EN ISO 14644-3 beschrie-ben. Der DEHS-Test wird nach einerNeuinstallation oder nach einem Fil-terwechsel durchgeführt. Zusätzlicheregelmäßige Test sind normalerweisenicht erforderlich, können aber z.B.im Rahmen der jährlichen Requalifi-zierung durchgeführt werden, um si-cherzustellen, dass keine Beschädi-gungen am Filter vorliegen. Diesesind durch die Luft bei Aufstellungenim Reinraum sehr unwahrscheinlich.

Wichtig ist in diesem Zusammen-hang, dass die Filter auch währenddes Betriebes vor Beschädigungengeschützt werden müssen. Zum ei-nen können die Beschädigungen di-rekt durch den Benutzer verursachtwerden, etwa während des Umräu-mens von Material innerhalb derWerkbank. Zum anderen liegt eineBeschädigung des Filters auch dannvor, wenn ausgetretene Flüssigkeitz.B. in Folge einer Unachtsamkeit

Fokus: Reinraum


Fortluft

Differenzluft aus Raum

Abluft Werkbank

Abb. 5: Offener Anschluss einer Zytostatika-Werkbank (Quelle: Maas & Peither AG, GMP-Verlag).

gebenden Raum gelangen. Aus die-sem Grund ist bei Neuinstallationunbedingt darauf zu achten, dassdie Werkbänke an die Abluft ange-schlossen werden können. Da die Ab-luftventilatoren des Zentrallüftungs-gerätes erfahrungsgemäß gewisseSchwankungen aufweisen, ist von ei-nem festen Anschluss abzuraten. Istdie abgesaugte Luftmenge größer,kann es sein, dass die Schutzfunktionfür das Produkt nicht mehr gegebenist. Ist die Luftmenge kleiner, sokommt es zu einem Rückstau inner-halb der Werkbank und der Per-sonenschutz kann nicht mehr auf-rechterhalten werden. Daher wähltman meistens keinen festen, sonderneinen offenen Anschluss, bei dem dieDifferenzluftmenge aus dem Raumentnommen wird. Die beiden Lüf-tungsrohre sitzen zentrisch ineinan-der und haben einen Spalt, durch dendie Differenzluftmenge angesaugtwerden kann (s. Abb. 5).

Es muss dabei sichergestellt sein,dass die Luftmenge, die vom Lüf-tungssystem angesaugt wird, im-mer größer ist als die Abluft derWerkbank. Andererseits darf derSpalt nicht zu groß sein, damit im-mer eine ausreichende Luft-geschwindigkeit gehalten werdenkann, mit der sichergestellt wird,dass keine Abluft der Werkbank inden Raum gelangen kann. Bei ei-nem Ausfall der zentralen Abluftmuss automatisch ein Alarm aus-gelöst und die Arbeiten innerhalbder Werkbank müssen umgehendeingestellt werden. Der Alarm er-folgt im Allgemeinen akustischund optisch, um sicherzustellen,dass er auch von allen Mitarbei-tern/innen wahrgenommen wird.

Hilfreich ist diese Konstruktionauch, wenn die Werkbank nichtdurchgängig 24 Stunden am Tag be-trieben wird, sondern z.B. nur tags-über oder bei Bedarf. Die Luftbilanzfür den Raum, in dem die Werkbankaufgestellt wird, sollte immer gleichsein, um die Regelung des Klimazen-tralgerätes nicht zu überfordern.

Beispielrechnung: Bei Betrieb derWerkbank wird eine Luftmenge von

400 m3/h über die Arbeitsöffnung ausdem Raum in die Werkbank einge-saugt. Diese Luftmenge entsprichtauch der Abluftmenge derWerkbank.Da die Fortluftmenge größer seinmuss, wählt man z.B. 500 m3/h. DieDifferenzluftmenge beträgt demnach100 m3/h. Im Nichtbetrieb der Werk-bank fehlen 400 m3/h in der Fortluft,die Differenzluftmenge sind dann500 m3/h. Dieser Ausgleich ist ohneregelungstechnischen Aufwand nurüber die oben beschriebene Kon-struktion möglich.

Filter inSicherheitswerkbänken

Die Filter in den Sicherheitswerkbän-ken sind die elementarsten Bauteile.Um einen umfassenden Schutz fürdas Produkt und die Personen zu ge-währleisten, müssen mindestens HE-PA-Filter der Klasse H14 verwendetwerden.

Diese Filter können nur dann ihrevolle Filterleistung erbringen, wennsie entsprechend leckagefrei und un-beschädigt eingebaut sind. Aus die-sem Grund werden die Filter nachder Montage und in regelmäßigenAbständen überprüft. Dies erfolgt

durch eine sog. Dichtsitzprüfungund den Leckagetest. Da als Prüfae-rosol heutzutage meistens DEHS (Di-Ethyl-Hexyl-Sebacat) verwendet wird,wird dieser Test auch gerne alsDEHS-Test bezeichnet. Die Vor-gehensweise und auch die Akzep-tanzkriterien bei der Filterprüfungsind in der EN ISO 14644-3 beschrie-ben. Der DEHS-Test wird nach einerNeuinstallation oder nach einem Fil-terwechsel durchgeführt. Zusätzlicheregelmäßige Test sind normalerweisenicht erforderlich, können aber z.B.im Rahmen der jährlichen Requalifi-zierung durchgeführt werden, um si-cherzustellen, dass keine Beschädi-gungen am Filter vorliegen. Diesesind durch die Luft bei Aufstellungenim Reinraum sehr unwahrscheinlich.

Wichtig ist in diesem Zusammen-hang, dass die Filter auch währenddes Betriebes vor Beschädigungengeschützt werden müssen. Zum ei-nen können die Beschädigungen di-rekt durch den Benutzer verursachtwerden, etwa während des Umräu-mens von Material innerhalb derWerkbank. Zum anderen liegt eineBeschädigung des Filters auch dannvor, wenn ausgetretene Flüssigkeitz.B. in Folge einer Unachtsamkeit

Fokus: Reinraum


Fortluft

Differenzluft aus Raum

Abluft Werkbank

Abb. 5: Offener Anschluss einer Zytostatika-Werkbank (Quelle: Maas & Peither AG, GMP-Verlag).

durch den Benutzer in den Filter ein-tritt.

Installationen innerhalbvon Sicherheitswerk-bänken

In vielen Fällen sind heutzutage Si-cherheitseinrichtungen gefordert, dieden ordnungsgemäßen Betrieb einerSicherheitswerkbank gewährleistensollen. Dies gilt vor allem dann, wennSicherheitswerkbänke in Betriebenmit einer Herstellerlaubnis nachAMG § 13 verwendet werden.

Luftgeschwindigkeits-überwachungWie oben bereits erwähnt, wird fürdie Reinraumklasse A eine definierteLuftgeschwindigkeit gefordert. Diesemuss gemäß den Anforderungen desEU-GMP-Leitfadens kontinuierlichüberwacht werden. Zur Über-wachung werden aufgrund ihrerkompakten Bauweise meistens Hit-zedrahtanemometer eingesetzt. Einentsprechender Alarm wird aus-gelöst, wenn die Luftgeschwindigkeitfür eine längere Zeitdauer (z.B.> 2 min) den Wert von 0,36 m/s un-terschreitet. In diesem Fall sind we-der der Personen- noch der Produkt-schutz gewährleistet (Verhältnis In-flow zu Downflow entspricht dannnicht mehr dem getesteten und da-mit zertifizierten Wert).

Isokinetischer Probennehmerfür PartikelEin wesentlicher Punkt zur Bewer-tung der Reinheit der Luft ist dieMessung der Partikel. Aus diesemGrund ist z.B. für die ReinraumklasseA eine kontinuierliche Überwachungder Luftreinheit während der Arznei-mittelherstellung gefordert. Inner-halb einer laminaren Luftströmungerfolgt dies mit entsprechend aus-geführten Probennehmern, welchedie laminare Luftströmung nicht stö-ren. Die Aufstellung von mobilen Ge-räten innerhalb der Werkbank ist inden meisten Fällen aufgrund der be-grenzten Platzverhältnisse nurschwer möglich. Aus diesem Grund

sollten Anwender den Probenneh-mer fest in die Rückseite der Werk-bank einbauen lassen und über einenentsprechenden Schlauch (z.B. BEV-A-Line mit einer extrem glatten In-nenseite, die zum Transport von luft-getragenen Partikeln geeignet ist)mit der Auswerteeinheit verbinden.Dabei ist darauf zu achten, dass dieSchläuche möglichst nur 1 bis 1,5 m,jedoch nicht länger als 3 m sein sol-len. Andernfalls können sich Partikelin dem Schlauch ablagern undschubweise mitgerissen werden, wo-durch das Messergebnis verfälschtwird.

LuftkeimsammlerEs kann auch sinnvoll sein, die Sondefür den Luftkeimsammler bereits festinstallieren zu lassen, um auch in die-sem Fall die Aufstellung eines mobi-len Gerätes in der Werkbank wäh-rend der Herstellung zu vermeiden.

Halterungen fürSedimentationsplattenGleiches gilt auch für die Sedimen-tationsplatten, die zur Beurteilungdes Reinraumes innerhalb der Werk-bank aufgestellt werden sollen.Diese werden im Allgemeinen aufdie Arbeitsplatte gestellt und neh-men dort wertvolle Fläche weg.Auch für diese Überwachungsmaß-nahme kann man fest installierteFlächen vorsehen, auf die die Plattendann gestellt werden.

Fazit

Die Auswahl von passenden Werk-bänken wird von vielen Parameternbestimmt. Entscheidend sind hierbeider Einsatzzweck und die Produkte,die darin gehandhabt werden. Wich-tig beim Betrieb der Werkbänke sinddarüber hinaus eine GMP-konformeQualifizierung und Requalifizierungsowie eine regelmäßige und sachge-rechte Wartung, um den Schutz so-wohl für das Produkt als auch für dieMitarbeiter aufrechtzuerhalten.

Auszug aus dem GMP-BERATER, Kapitel 3Räume, Maas & Peither AG, GMP-Verlag,Schopfheim (Germany), www.gmp-verlag.de


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Die perfekte Kombination:Pulver fördern und dosierenThomas Eules . Dec Deutschland GmbH, Geisenfeld

Korrespondenz: Thomas Eules, Dec Deutschland GmbH, Max-Knöferl-Str. 6, 85290 Geisenfeld;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungIn der chemischen und pharmazeutischen Industrie stehen Anlagenplaner und Betreiberbeim Um- und Abfüllen von Pulvern vor mehreren großen Herausforderungen: Je nachProdukt müssen Containment-Bedingungen eingehalten sowie die Fließfähigkeit des Pro-duktes und die geforderte Abfüllgenauigkeit berücksichtigt werden. Der Platzbedarf füreine solche Anlage kann beträchtlich sein. Des Weiteren sollen Gesundheits- und Sicher-heitsvorschriften strikt eingehalten werden. Die anspruchsvollen Produktionsstandardssowie eine gleichzeitige Kostensenkung sollen ebenfalls realisiert werden.Dafür wurde nun ein Dosiersystem entwickelt, das – kombiniert mit dem PulverfördererPTS – eine präzise und dennoch flexible Lösung für diese Aufgabenstellung darstellt.Das System ermöglicht es, Feststoffe mittels Dichtstromförderung anstelle Schwerkraftaus verschiedenen Gebinden zu entleeren. Die Vorteile gegenüber einer Anlagenplanungmittels Falllinie sind die Folgenden:. niedriger Platzbedarf in Bezug auf die Bauhöhe (keine Falllinie). keine Verstopfungen im Förderschlauch bei schwer fließenden Produkten. Erfüllen der Sicherheitsvorschriften und Erreichen eines hohen Containments durch

direkt verlinkte Prozessschritte. keine Druckschwankungen und deshalb keine Beeinträchtigungen der Wiege-

genauigkeit. einfache Reinigung im eingebauten Zustand und Ausschluss der Kontaminationsgefahr

beim Produktwechsel

Einführung

Das Umfüllen von Pulvern von Groß-gebinden in Kleingebinde (s. Abb. 1)ist eine häufige Aufgabenstellung inder Schüttgutindustrie; eine zentraleAufgabe dabei ist das Dosieren. Inden meisten Fällen werden die Pul-ver mittels Schwerkraft aus verschie-denen Großgebinden bzw. Schütt-gutbehältern entleert. Diese Art derEntleerung erfordert ein Anlagen-konzept in Falllinie; dies führt zu ho-hem Platzbedarf. Bei schlechtfließen-den und beispielsweise brückenbil-denden Produkten kann es dabei imFallrohr zu unerwünschten Verstop-fungen kommen.

Die Einsatzmöglichkeiten bzw. dieDisposition sind beschränkt – Pulverkann nicht ohne Schwerkrafteinflussüber eine längere horizontale Distanz

gefördert werden. In der Pharma-industrie müssen zusätzlich nochdie Toxizität von Produkten undWirkstoffen sowie die immer höhe-ren, qualitativ anspruchsvolleren Pro-duktionsstandards berücksichtigtwerden. So ist entsprechend den Ge-sundheits- und Sicherheitsvorschrif-ten das Erreichen eines hohen Con-tainment von größter Bedeutung. Da-bei darf die Lebensmittelindustrienicht vergessen werden; in diesemFall muss das Produkt meist vor derUmgebung geschützt werden.

Das An- und Abdocken von Gebin-den unter hohem Containment stelltimmer noch eine große Herausforde-rung an die Komponenten- und Anla-genhersteller dar. Einen wichtigen Ge-fahrenaspekt beim Umfüllen des Pul-vers bilden die elektrostatischen Auf-ladungen. Die daraus entstehende Ex-

plosionsgefahr gilt es zu beurteilenund gegebenenfalls zu bannen.

Die Reinigung spielt eine weiteregroße Rolle in der Planung. Die Ver-meidung von Kreuzkontaminationbeim Produktwechsel kann nur durchsorgfältige Reinigung der Anlage ga-rantiert werden. Dieser Reinigungs-aufwand soll dabei möglichst kleinsein.

All diese Faktoren müssen bei ei-ner Anlagenplanung berücksichtigtwerden.

Technik

TechnoPharm 5, Nr. 2, 78–82 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)78 Eules . Pulver fördern und dosieren

Autor

Thomas Eules

Thomas Eules ist seit 2009 Geschäftsführer derDEC Deutschland GmbH mit Sitz in Geisenfeld. ImFokus seiner Tätigkeit liegen neben den strategi-schen auch operative Aufgaben, da die DECDeutschland zusätzlich zum Vertrieb auch eigeneAbteilungen für Konstruktion und Projektabwick-lung unterhält.

Keywords. Umfüllen. Dosieren. Fördern. Vakuumförderung. Big-Bag-Entleerung

Die perfekte Kombination:Pulver fördern und dosierenThomas Eules . Dec Deutschland GmbH, Geisenfeld

Korrespondenz: Thomas Eules, Dec Deutschland GmbH, Max-Knöferl-Str. 6, 85290 Geisenfeld;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungIn der chemischen und pharmazeutischen Industrie stehen Anlagenplaner und Betreiberbeim Um- und Abfüllen von Pulvern vor mehreren großen Herausforderungen: Je nachProdukt müssen Containment-Bedingungen eingehalten sowie die Fließfähigkeit des Pro-duktes und die geforderte Abfüllgenauigkeit berücksichtigt werden. Der Platzbedarf füreine solche Anlage kann beträchtlich sein. Des Weiteren sollen Gesundheits- und Sicher-heitsvorschriften strikt eingehalten werden. Die anspruchsvollen Produktionsstandardssowie eine gleichzeitige Kostensenkung sollen ebenfalls realisiert werden.Dafür wurde nun ein Dosiersystem entwickelt, das – kombiniert mit dem PulverfördererPTS – eine präzise und dennoch flexible Lösung für diese Aufgabenstellung darstellt.Das System ermöglicht es, Feststoffe mittels Dichtstromförderung anstelle Schwerkraftaus verschiedenen Gebinden zu entleeren. Die Vorteile gegenüber einer Anlagenplanungmittels Falllinie sind die Folgenden:. niedriger Platzbedarf in Bezug auf die Bauhöhe (keine Falllinie). keine Verstopfungen im Förderschlauch bei schwer fließenden Produkten. Erfüllen der Sicherheitsvorschriften und Erreichen eines hohen Containments durch

direkt verlinkte Prozessschritte. keine Druckschwankungen und deshalb keine Beeinträchtigungen der Wiege-

genauigkeit. einfache Reinigung im eingebauten Zustand und Ausschluss der Kontaminationsgefahr

beim Produktwechsel

Einführung

Das Umfüllen von Pulvern von Groß-gebinden in Kleingebinde (s. Abb. 1)ist eine häufige Aufgabenstellung inder Schüttgutindustrie; eine zentraleAufgabe dabei ist das Dosieren. Inden meisten Fällen werden die Pul-ver mittels Schwerkraft aus verschie-denen Großgebinden bzw. Schütt-gutbehältern entleert. Diese Art derEntleerung erfordert ein Anlagen-konzept in Falllinie; dies führt zu ho-hem Platzbedarf. Bei schlechtfließen-den und beispielsweise brückenbil-denden Produkten kann es dabei imFallrohr zu unerwünschten Verstop-fungen kommen.

Die Einsatzmöglichkeiten bzw. dieDisposition sind beschränkt – Pulverkann nicht ohne Schwerkrafteinflussüber eine längere horizontale Distanz

gefördert werden. In der Pharma-industrie müssen zusätzlich nochdie Toxizität von Produkten undWirkstoffen sowie die immer höhe-ren, qualitativ anspruchsvolleren Pro-duktionsstandards berücksichtigtwerden. So ist entsprechend den Ge-sundheits- und Sicherheitsvorschrif-ten das Erreichen eines hohen Con-tainment von größter Bedeutung. Da-bei darf die Lebensmittelindustrienicht vergessen werden; in diesemFall muss das Produkt meist vor derUmgebung geschützt werden.

Das An- und Abdocken von Gebin-den unter hohem Containment stelltimmer noch eine große Herausforde-rung an die Komponenten- und Anla-genhersteller dar. Einen wichtigen Ge-fahrenaspekt beim Umfüllen des Pul-vers bilden die elektrostatischen Auf-ladungen. Die daraus entstehende Ex-

plosionsgefahr gilt es zu beurteilenund gegebenenfalls zu bannen.

Die Reinigung spielt eine weiteregroße Rolle in der Planung. Die Ver-meidung von Kreuzkontaminationbeim Produktwechsel kann nur durchsorgfältige Reinigung der Anlage ga-rantiert werden. Dieser Reinigungs-aufwand soll dabei möglichst kleinsein.

All diese Faktoren müssen bei ei-ner Anlagenplanung berücksichtigtwerden.

Technik


Autor

Thomas Eules

Thomas Eules ist seit 2009 Geschäftsführer derDEC Deutschland GmbH mit Sitz in Geisenfeld. ImFokus seiner Tätigkeit liegen neben den strategi-schen auch operative Aufgaben, da die DECDeutschland zusätzlich zum Vertrieb auch eigeneAbteilungen für Konstruktion und Projektabwick-lung unterhält.

Keywords. Umfüllen. Dosieren. Fördern. Vakuumförderung. Big-Bag-Entleerung

Wiemüsste also eine Umfüllstationfür Pulver im Idealfall konzipiert sein?. platzsparend und flexibel einsetzbar. hohes Containment bzw. Produkt-schutz beim An- und Abdocken

. bei Produktwechsel gut zu reinigen

. Explosionsschutz berücksichtigen

. sichere und genaue Dosierung

Platzsparend und flexibel

UmHöhe einzusparen, muss das Pul-ver aktiv, also gegen die Schwerkraftgefördert werden. Pneumatische För-

dersysteme können hier zum Einsatzkommen. Dabei stellt sich folgendeFrage: Können Pulver überhaupt ak-tiv entgegen der Schwerkraft geför-dert werden, und wie sieht es mitder pneumatischen Förderung vonfeuchten, klebrigen und schlechtflie-ßenden Pulvern aus?

Beim pneumatischen Fördern vonfeinen, klebrigen oder feuchten Pul-vern entstehen häufig Probleme wieVerstopfungen in den Schläuchen,Verstopfen der Filter und Schwierig-keiten bei der Entleerung des Luft-/

Pulver-Abscheiders. Die am häufigs-ten eingesetzten pneumatischen För-dersysteme werden als Flugförde-rung oder Strähnenförderung betrie-ben. Als Vakuumerzeuger dienenVentilatoren oder pneumatische Va-kuumpumpen, die auf dem Venturi-Prinzip beruhen. Meist bilden diefeuchten oder klebrigen Produkte ei-nen Pfropfen in der Förderleitung.Aufgrund der eingeschränkten Leis-tung der pneumatischen Vakuum-pumpen sind diese Systeme meistnicht in der Lage, eine Förderungaufrechtzuerhalten.

Bei der Dichtstromförderung hin-gegen werden Vakuumsysteme ver-wendet, die Drücke von deutlich unter100 mbar absolut erreichen. Dadurchkönnen auch Pfropfen, die über einelängere Stecke den gesamten Quer-schnitt der Förderleitung verschlie-ßen, gefördert werden. Diese Tatsacheführt zur folgenden Schlussfolgerung:Die Pfropfen- bzw. Dichtstromförde-rung ist aufgrund der höheren Vaku-umleistung geeigneter, um feuchteund klebrige Pulver zu fördern.

Die Dichtstromförderung hat nocheinen weiteren entscheidenden Vor-teil: Bei der pneumatischen Dicht-stromförderung ist das Verhältnis derProduktmenge zur Luftmenge, die sogenannte Beladung, groß. Das bedeu-tet, dass es in den Produktschläuchenzwischen den Pulverpartikeln zu we-niger Reibung kommt und elektrosta-tische Aufladungen im Produkt so ge-ring wie möglich gehalten werden –ein wichtiger Sicherheitsaspekt.

Da das Pulver von der Förderluftgetrennt werden muss, ist das Ab-scheiden ein wichtiges Element aller

Abb. 1: Umfüllstation von Big Bags in Container (Quelle alleAbbildungen: Dec Deutschland GmbH).

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WELTNEUHEIT NACH HYGIENIC DESIGN WELTNEUHEIT NACH HYGIENIC DESIGN WELTNEUHEIT NACH HYGIENIC DESIGN

pneumatischen Fördersysteme. Dasmit am häufigsten wiederkehrendeProblem ist das Verstopfen des Filters.Mit der Zeit hat jeder Filter die Ten-denz zu verstopfen und muss ersetztwerden. Bei feinem und klebrigemPulver, sowie bei Pulver, das sich elek-trostatisch auflädt, besteht durch diehohen Haftkräfte eine erhöhte Gefahr,dass der Filter teilweise oder vollstän-dig verstopft. In der Praxis hat sichgezeigt, dass es unmöglich ist, Filtermit einer großen Oberfläche oder ei-ner komplexen Geometrie (PlissiertePatrone, Filtertaschen, etc.) vollstän-dig und gleichmäßig zu reinigen. Umein zu schnelles Verstopfen zu vermei-den, sind diese oftmals überdimensio-niert (erfahrungsgemäß geht man da-von aus, dass 30 % der Filteroberflä-che ständig verstopft ist).

Abgesehen von den hohen Kostenist ein zusätzlicher Nachteil von gro-ßen Filtern, dass diese in einem vo-luminösen Luft-/Pulver-Abscheideruntergebracht werden müssen. In ei-nigen Fällen beträgt das Volumendes Filters bis zu 90 % des Abschei-ders.

Ein weiterer Nachteil bei großenFiltern ist zudem, dass sich keinePfropfenförderung einstellen kann

aufgrund der hohen Luftgeschwin-digkeit (Flug- und Strähnenförde-rung).

Wie müsste also einFördersystem für feuchteund klebrige Produktebeschaffen sein?

Zum einen sollte es eine kleine Filter-fläche aufweisen, um die Gas-geschwindigkeit im Pulver zu kon-trollieren (Pfropfenförderung) undeine effiziente und gleichmäßige Ab-reinigung des Filters zu gewährleis-ten. Zum anderen sollte sich das Pul-ver auf der Oberfläche des Filterme-diums aufbauen und abgeschiedenwerden (Oberflächenfiltration) undnicht im Inneren des Filters (Tiefen-filtration). Der Filter sollte außerdembeschichtet sein.

Powder Transfer System(PTS) mit einer flachenMembrane

Das patentierte PTS (s. Abb. 2) wurdeso entwickelt, dass auch kritischeProdukte gefördert werden können.Das System besteht aus einer gera-den zylindrischen Kammer. Im obe-ren Teil dieser Kammer befindet sichein flacher Filter, bestehend aus einerOberflächen-Filtriermembrane(Durchlassgrad 1μm). Diese ist leichtabzureinigen, da das Pulver nicht inden Filter eindringt, sondern an derOberfläche abgeschieden wird. Diekleine Filterfläche und der daraus re-sultierende hohe Druckverlust amFilter führen dazu, dass die Gas-geschwindigkeit niedrig gehaltenwird und sich somit die gewünschte

Dichtstromförderung sozusagen au-tomatisch einstellt.

Die PTS-Technologie arbeitet ab-wechslungsweise mit Vakuum undDruck. Durch das hohe Vakuum(< 100 mbar) kann Pulver direkt aus ei-nem Behältnis (Sack, Fass, Big Bag, Silo,Prozessapparat, etc.) in die Kammerangesaugt werden (s. Abb. 3) Das Sys-tem hat ausreichend Kraft (Vakuum),um das Produkt als Pfropfen durchdie Förderleitung in den Abscheiderzu ziehen. Die Kammer wird dann mit-tels Druck (0,5–1,0 bar) entleert; gleich-zeitig wird auch der Filter aufgrund derkleinen Filterfläche (ca. 78,5–706 cm2)effizient gereinigt (s. Abb. 4). Gleichbeim Eindringen in die Kammer wirddas Produkt vom Fördergas getrennt (s.Abb. 5). Damit wird der Filter vor ei-nem direkten Auftreffen der Partikelgeschützt; dies gewährleistet einegründliche Trennung.

Reinigung des Systems

Eine Reinigung des Systems ist ohneUmbau bzw. Austausch von Teilenmöglich. Die Reinigungsflüssigkeit(Wasser oder Lösemittel) kann direktaus dem Gebinde angesaugt werden(s. Abb. 6). Ein Flüssigkeitsabscheider,der zwischen dem PTS-Körper unddem T-Stück (Vakuum/Druck) imKopf des PTS montiert ist (s. Abb. 7),stoppt den Vorgang automatisch,

Technik


Abb. 2: Powder Transfer System.

Abb. 3: Ansaugphase (Filtration). Abb. 4: Entleerphase (Reinigung). Abb. 5: Pulvertrennung.

pneumatischen Fördersysteme. Dasmit am häufigsten wiederkehrendeProblem ist das Verstopfen des Filters.Mit der Zeit hat jeder Filter die Ten-denz zu verstopfen und muss ersetztwerden. Bei feinem und klebrigemPulver, sowie bei Pulver, das sich elek-trostatisch auflädt, besteht durch diehohen Haftkräfte eine erhöhte Gefahr,dass der Filter teilweise oder vollstän-dig verstopft. In der Praxis hat sichgezeigt, dass es unmöglich ist, Filtermit einer großen Oberfläche oder ei-ner komplexen Geometrie (PlissiertePatrone, Filtertaschen, etc.) vollstän-dig und gleichmäßig zu reinigen. Umein zu schnelles Verstopfen zu vermei-den, sind diese oftmals überdimensio-niert (erfahrungsgemäß geht man da-von aus, dass 30 % der Filteroberflä-che ständig verstopft ist).

Abgesehen von den hohen Kostenist ein zusätzlicher Nachteil von gro-ßen Filtern, dass diese in einem vo-luminösen Luft-/Pulver-Abscheideruntergebracht werden müssen. In ei-nigen Fällen beträgt das Volumendes Filters bis zu 90 % des Abschei-ders.

Ein weiterer Nachteil bei großenFiltern ist zudem, dass sich keinePfropfenförderung einstellen kann

aufgrund der hohen Luftgeschwin-digkeit (Flug- und Strähnenförde-rung).

Wie müsste also einFördersystem für feuchteund klebrige Produktebeschaffen sein?

Zum einen sollte es eine kleine Filter-fläche aufweisen, um die Gas-geschwindigkeit im Pulver zu kon-trollieren (Pfropfenförderung) undeine effiziente und gleichmäßige Ab-reinigung des Filters zu gewährleis-ten. Zum anderen sollte sich das Pul-ver auf der Oberfläche des Filterme-diums aufbauen und abgeschiedenwerden (Oberflächenfiltration) undnicht im Inneren des Filters (Tiefen-filtration). Der Filter sollte außerdembeschichtet sein.

Powder Transfer System(PTS) mit einer flachenMembrane

Das patentierte PTS (s. Abb. 2) wurdeso entwickelt, dass auch kritischeProdukte gefördert werden können.Das System besteht aus einer gera-den zylindrischen Kammer. Im obe-ren Teil dieser Kammer befindet sichein flacher Filter, bestehend aus einerOberflächen-Filtriermembrane(Durchlassgrad 1μm). Diese ist leichtabzureinigen, da das Pulver nicht inden Filter eindringt, sondern an derOberfläche abgeschieden wird. Diekleine Filterfläche und der daraus re-sultierende hohe Druckverlust amFilter führen dazu, dass die Gas-geschwindigkeit niedrig gehaltenwird und sich somit die gewünschte

Dichtstromförderung sozusagen au-tomatisch einstellt.

Die PTS-Technologie arbeitet ab-wechslungsweise mit Vakuum undDruck. Durch das hohe Vakuum(< 100 mbar) kann Pulver direkt aus ei-nem Behältnis (Sack, Fass, Big Bag, Silo,Prozessapparat, etc.) in die Kammerangesaugt werden (s. Abb. 3) Das Sys-tem hat ausreichend Kraft (Vakuum),um das Produkt als Pfropfen durchdie Förderleitung in den Abscheiderzu ziehen. Die Kammer wird dann mit-tels Druck (0,5–1,0 bar) entleert; gleich-zeitig wird auch der Filter aufgrund derkleinen Filterfläche (ca. 78,5–706 cm2)effizient gereinigt (s. Abb. 4). Gleichbeim Eindringen in die Kammer wirddas Produkt vom Fördergas getrennt (s.Abb. 5). Damit wird der Filter vor ei-nem direkten Auftreffen der Partikelgeschützt; dies gewährleistet einegründliche Trennung.

Reinigung des Systems

Eine Reinigung des Systems ist ohneUmbau bzw. Austausch von Teilenmöglich. Die Reinigungsflüssigkeit(Wasser oder Lösemittel) kann direktaus dem Gebinde angesaugt werden(s. Abb. 6). Ein Flüssigkeitsabscheider,der zwischen dem PTS-Körper unddem T-Stück (Vakuum/Druck) imKopf des PTS montiert ist (s. Abb. 7),stoppt den Vorgang automatisch,

Technik


Abb. 2: Powder Transfer System.

Abb. 3: Ansaugphase (Filtration). Abb. 4: Entleerphase (Reinigung). Abb. 5: Pulvertrennung.

wenn das PTS vollständig geflutet ist.Die Filtermembrane wird dabei kom-plett mit Flüssigkeit durchströmt. DerFlüssigkeitsabscheider ermöglichteine einfache Reinigung und Sterilisa-tion (CIP/SIP) des Systems. Die an-schließende Trocknung erfolgt mit-tels Vakuum und Druck.

Förderung von Pulvern miteiner niedrigen Mindest-zündenergie ohne Stick-stoffüberlagerung

Aufgrund des erwähnten Filterkon-zepts und der Dichtstromförderungkönnen Pulver mit sehr niedrigenMindestzündenergie-Werten (MZE< 1mJ) sogar ohne Stickstoff als För-dergas sicher gefördert werden.

Die niedrige Fördergeschwindig-keit verhindert kritische elektrostati-sche Aufladungen im Pulver und so-mit das Explosionsrisiko. Dies wurdein mehreren Gefahrenbewertungenvon unabhängigen Sicherheitsinsti-tuten untersucht und unter anderemvom Schweizerischen Institut zurFörderung der Sicherheit bestätigt.Das PTS ist so konzipiert, dass eskeine eigenen Zündquellen enthältund somit nicht unter die Atex-Richt-linie 94/9/EG (Atex 95) fällt [1].

Containment

Das PTS ist ein geschlossenes System,welches den strengen Anforderungender pharmazeutischen Industrie ge-recht wird und unterschiedliche Pro-dukte unter hohem Containment bzw.unter Ausschluss verschiedener Ex-Gefahren fördern kann.

Das Dosiersystem – dasHerzstück einer Umfüll-anlage

Das Dosierorgan ist ein wichtigesElement einer jeder Umfüllanlage.Die Dosiergenauigkeit und die Ein-fachheit der Reinigung spielen dabeieine wichtige Rolle.

Bei der aktiven Pulverförderungwerden die Pulver häufig in einen

Pufferbehälter gefördert, aus dem an-schließend dosiert wird. Als Dosier-organ dienen meist Schnecken, Klap-pen, Dosierschiebe, usw. Bei brü-ckenbildenden und schlechtfließen-den Produkten kann es zu Proble-men bei der Dosierung kommen.Die Reinigung ist ebenfalls schwierigaufgrund der Geometrie des Puffer-behälters.

Eine Lösung hierfür bietet DECan als Kombination von PTS unddem Dosiersystem DosiValve (s.Abb. 8).

Kombiniertes Förder- undDosiersystem

Aufgrund der Kombination aus ei-nem zuverlässigen Fördersystemund einem präzisen Dosiersystem(s. Abb. 9) ergeben sich Vorteile imVergleich zu herkömmlichen Syste-men.

TechnoPharm 5, Nr. 2, 78–82 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 81Eules . Pulver fördern und dosieren

Abb. 6: Ansaugen der Reinigungsflüssigkeit.Abb. 7: CIP-Ausrüstung für PTS mit Flüssig-keitsabschneider.

Abb. 8: Ab- und Umfüllstation (Kombination von PTS und DosiValve-System).

Bei diesem System fungiert derKörper des Systems gleichzeitig auchals Pufferbehälter. Das DosiersystemDosiValve (s. Abb. 10) wurde speziellkonzipiert, um schwerfließende Pro-dukte präzise zu dosieren, wenn esmit PTS kombiniert eingesetzt wird.Der pneumatisch angetriebene Kol-ben öffnet und schließt den Pulver-durchlass gemäß der gewünschtenParametrierung.

Die Einstellung der Parameter er-folgt durch die Öffnungs- undSchließzeit des Ventils. Durch Variie-ren dieser Einstellungen werden Ge-schwindigkeit, Gewicht und Präzi-sion gesteuert. Ein typisches Beispielist eine Dosierung von 2-3 t/h beimEntleeren von Big Bags bei einer

Genauigkeit von < 100 g (s. BeispielAbb. 11).

Das Fehlen von rotierenden Teilenermöglicht eine einfache Reinigungund Sterilisation (CIP/SIP).

Beispiele aus der Praxis –Umfüllen von Big Bags inFässer

Bei der Abfüllung mit Endlosliner-Technologie (s. Abb. 12) wird das Pro-dukt mit Umgebungsluft gefördert, imAbscheider getrennt und anschlie-ßend mit Druck ausgetragen. Bei kri-tischen Produkten (z.B. lösemittel-feucht) können der Austrag sowiedie Förderung unter Inertgas erfolgen.

Fazit

Durch den Einsatz dieses kombinier-ten Systems ergeben sich viele Vor-teile, unter anderem:. platzsparend und flexibel einsetz-bar

. Prozesse können geschlossen undautomatisiert ablaufen (OEL Level< 1μg/m3 möglich)

. System ist gut zu reinigen undCIP-/SIP-fähig

. Explosionsschutz ist gewährleistet

. genaue und präzise Dosierung

. Abfüllung kann inert erfolgen

Schlusswort

Angesichts der hohen Anforderun-gen an moderne Produktionsanlagenin puncto Sicherheit, Effizienz undFlexibilität und dem daraus entste-henden Druck auf Betreiber, ihre Ver-fahrenstechniken kontinuierlich zuoptimieren, wird der gezielten Aus-wahl geeigneter Prozessanlagengrößte Bedeutung beigemessen. Sys-temlösungen müssen immer denhöchsten Sicherheitsstandards ge-recht werden und außerdem denHerstellern helfen, den enormen Kos-tendruck in den Griff zu bekommen.

Fachliteratur[1] M.Glor/Journal of Loss Prevention in the

Process Industries 19 (2006) 656-663.

Technik


Abb. 10: Dosierorgan DosiValve.

Abb. 11: Umfüllstation von Big Bags in Fässermit PTS mit integriertem Dosierorgan für eineoffene Befüllung ohne Containment.

Abb. 12: Abfüllung unter hohem Containment (OELLevel 3/4) mit Endlosliner und Schweißmaschine.

Abb. 9: Fördersystem PTS mit DosiValvekombiniert.

Bei diesem System fungiert derKörper des Systems gleichzeitig auchals Pufferbehälter. Das DosiersystemDosiValve (s. Abb. 10) wurde speziellkonzipiert, um schwerfließende Pro-dukte präzise zu dosieren, wenn esmit PTS kombiniert eingesetzt wird.Der pneumatisch angetriebene Kol-ben öffnet und schließt den Pulver-durchlass gemäß der gewünschtenParametrierung.

Die Einstellung der Parameter er-folgt durch die Öffnungs- undSchließzeit des Ventils. Durch Variie-ren dieser Einstellungen werden Ge-schwindigkeit, Gewicht und Präzi-sion gesteuert. Ein typisches Beispielist eine Dosierung von 2-3 t/h beimEntleeren von Big Bags bei einer

Genauigkeit von < 100 g (s. BeispielAbb. 11).

Das Fehlen von rotierenden Teilenermöglicht eine einfache Reinigungund Sterilisation (CIP/SIP).

Beispiele aus der Praxis –Umfüllen von Big Bags inFässer

Bei der Abfüllung mit Endlosliner-Technologie (s. Abb. 12) wird das Pro-dukt mit Umgebungsluft gefördert, imAbscheider getrennt und anschlie-ßend mit Druck ausgetragen. Bei kri-tischen Produkten (z.B. lösemittel-feucht) können der Austrag sowiedie Förderung unter Inertgas erfolgen.

Fazit

Durch den Einsatz dieses kombinier-ten Systems ergeben sich viele Vor-teile, unter anderem:. platzsparend und flexibel einsetz-bar

. Prozesse können geschlossen undautomatisiert ablaufen (OEL Level< 1μg/m3 möglich)

. System ist gut zu reinigen undCIP-/SIP-fähig

. Explosionsschutz ist gewährleistet

. genaue und präzise Dosierung

. Abfüllung kann inert erfolgen

Schlusswort

Angesichts der hohen Anforderun-gen an moderne Produktionsanlagenin puncto Sicherheit, Effizienz undFlexibilität und dem daraus entste-henden Druck auf Betreiber, ihre Ver-fahrenstechniken kontinuierlich zuoptimieren, wird der gezielten Aus-wahl geeigneter Prozessanlagengrößte Bedeutung beigemessen. Sys-temlösungen müssen immer denhöchsten Sicherheitsstandards ge-recht werden und außerdem denHerstellern helfen, den enormen Kos-tendruck in den Griff zu bekommen.

Fachliteratur[1] M.Glor/Journal of Loss Prevention in the

Process Industries 19 (2006) 656-663.

Technik


Abb. 10: Dosierorgan DosiValve.

Abb. 11: Umfüllstation von Big Bags in Fässermit PTS mit integriertem Dosierorgan für eineoffene Befüllung ohne Containment.

Abb. 12: Abfüllung unter hohem Containment (OELLevel 3/4) mit Endlosliner und Schweißmaschine.

Abb. 9: Fördersystem PTS mit DosiValvekombiniert.

ecv

ECV · Editio Cantor Verlag

Bestellung:Tel. +49 (0)8191-97000 358, Fax +49 (0)8191-97000 293, eMail: [email protected], Leseproben und Inhaltsverzeichnisse – www.ecv.de

Dieses Buch gibt einen ausführlichen Überblick über die Ergebnisse, wobei es die verschiedenen we-sentlichen Aspekte eines Optimierungsprogramms im Sinne von „operational excellence“ aufzeigt. Sieben sorgfältig durchgeführte Fallstudien sowie ein Ausblick auf die pharmazeutische Produktions-anlage der Zukunft vermitteln dem Leser nützliche Erkenntnisse im Hinblick auf das Optimierungspo-tential seines Unternehmens. Führungspersonal und Forscher lieferten ihren Beitrag zu diesem um-fassenden Bericht über ein in der Pharmaindustrie lange Zeit vernachlässigtes Thema.

Operational Excellence in the Pharmaceutical IndustryTh. Friedli, M. Kickuth, F. Stieneker, P. Thaler, J. Werani

ISBN 978-3-87193-350-9• € 39,00• 1. Auflage 2006• 17 x 24 cm, 190 Seiten,

diverse Abbildungen, gebunden

Ergebnisse und Konsequenzen aus der bislang größten BenchmarkstudieMehr als 100 Herstellerfirmen in 20 europäischen Ländern nahmen an einer von der Universität St. Gallen (Schweiz) zusammen mit der APV – Arbeits-gemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstech-nik, Mainz, durchgeführten Bench markstudie teil, deren Ziel es war, den gegenwärtigen Stand der Pharmazeutikaherstellung im Hinblick auf schlankes Denken (lean thinking) zu evaluieren.

Zielgruppen• Pharmazeutische Industrie• Zulieferindustrie• Fachhochschulen /

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Mikroorganismen machen DruckInline-CO2-Messung zur Optimierung biotechnologischer Fermentationsprozesse

Dr. Michael Kogej . Mettler-Toledo GmbH, Gießen

Korrespondenz: Dr. Michael Kogej, Mettler-Toledo GmbH, Ockerweg 3, 35396 Gießen;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungDer rasche Fortschritt in der Biotechnologie und die Ausweitung an biotechnologischenApplikationen verlangen nach einer leistungsfähigen Technik zur Online-Überwachungder Kohlenstoffdioxid-Konzentration. Der CO2-Sensor InPro®5000i nutzt das bewährteSeveringhaus-Messprinzip, wobei der CO2-Gehalt im flüssigen Medium über eine pH-Messung ermittelt wird. Neben dem Vergleich mit anderen Messtechniken wird hier derVorteil eines Sensors dieser Bauart dargelegt, der es dem Anwender ermöglicht, flexibelzu arbeiten und die beste Messleistung in Echtzeit zu erhalten. Somit kann schnell aufeventuelle Störungen reagiert werden, was die Prozesssicherheit deutlich erhöht.

Wichtigkeit derCO2-Messung

Der rasche Fortschritt der Biotech-nologie in den letzten Jahren hatbei der Herstellung von Pharmazeu-tika, Proteinen oder auch Antikör-pern zu einer enormen Vielfalt mi-krobiologisch hergestellter Produktegeführt. In biotechnologischen Pro-

zessen wird dabei das Wachstumvon Mikroorganismen in Bioreakto-ren (Fermentern) ausgenutzt, umdie gewünschten Stoffe als Neben-produkt im Zellstoffwechsel herzu-stellen und in weiteren Schritten zureinigen.

Während des aeroben mikrobiolo-gischen Zellwachstums werden imStoffwechsel Kohlenhydrate zu Koh-lenstoffdioxid (CO2) und Wasser un-ter Verbrauch von Sauerstoff (O2)„veratmet“. Die Wachstumsphasender Zellen (Biomasse) richten sichnach der Verfügbarkeit von Nährstof-fen (Substrat), welche in der Regelaus Zucker, Aminosäuren und Fett-säuren bestehen. Weiterhin könnendem Substrat noch Mineralstoffeund Spurenelemente zugegeben wer-den. Eine Betrachtung des Gleichge-wichts zwischen Sauerstoff und Koh-lenstoffdioxid im Fermenter gibt In-formationen darüber, welche dieserBestandteile des Nährmediums dieZellen für den Wachstumsprozessverbrauchen. Daher liefert die Verän-derung der O2- und CO2-Konzentra-tion im Fermenter dem Anwenderzwei wichtige Informationen:

. Informationen zum Stoffwechsel-zustand der Zellen, und

. Informationen darüber, welchenBestandteil die Zellen am meistenverbrauchen.

Messen/Steuern/Regeln

TechnoPharm 5, Nr. 2, 84–87 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)84 Kogej . Mikroorganismen machen Druck

Keywords. CO2-Messung. CO2-Sensor. biotechnologischer

Fermentationsprozess. Messen des CO2-Gehalts

Abb. 1: Typischer Einblick in eine Fermenta-tionsanwendung (Quelle alle Abbildungen:Mettler-Toledo GmbH).

Autor

Dr. Michael Kogej

Dr. Michael Kogej ist Diplom-Chemiker mit Aus-richtung instrumenteller Analytik. Nach dem Stu-dium startete er in einem Analysenlabor im in-dustriellen Umfeld, dessen Leitung er nach kurzerZeit übernahm. Sein Engagement im Projekt- undProduktmanagement führte ihn nach 5 Jahren zuMettler Toledo in das Produktmanagement Pro-zessanalytik, wo er nun seit 2,5 Jahren aktiv ist.

Mikroorganismen machen DruckInline-CO2-Messung zur Optimierung biotechnologischer Fermentationsprozesse

Dr. Michael Kogej . Mettler-Toledo GmbH, Gießen

Korrespondenz: Dr. Michael Kogej, Mettler-Toledo GmbH, Ockerweg 3, 35396 Gießen;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungDer rasche Fortschritt in der Biotechnologie und die Ausweitung an biotechnologischenApplikationen verlangen nach einer leistungsfähigen Technik zur Online-Überwachungder Kohlenstoffdioxid-Konzentration. Der CO2-Sensor InPro®5000i nutzt das bewährteSeveringhaus-Messprinzip, wobei der CO2-Gehalt im flüssigen Medium über eine pH-Messung ermittelt wird. Neben dem Vergleich mit anderen Messtechniken wird hier derVorteil eines Sensors dieser Bauart dargelegt, der es dem Anwender ermöglicht, flexibelzu arbeiten und die beste Messleistung in Echtzeit zu erhalten. Somit kann schnell aufeventuelle Störungen reagiert werden, was die Prozesssicherheit deutlich erhöht.

Wichtigkeit derCO2-Messung

Der rasche Fortschritt der Biotech-nologie in den letzten Jahren hatbei der Herstellung von Pharmazeu-tika, Proteinen oder auch Antikör-pern zu einer enormen Vielfalt mi-krobiologisch hergestellter Produktegeführt. In biotechnologischen Pro-

zessen wird dabei das Wachstumvon Mikroorganismen in Bioreakto-ren (Fermentern) ausgenutzt, umdie gewünschten Stoffe als Neben-produkt im Zellstoffwechsel herzu-stellen und in weiteren Schritten zureinigen.

Während des aeroben mikrobiolo-gischen Zellwachstums werden imStoffwechsel Kohlenhydrate zu Koh-lenstoffdioxid (CO2) und Wasser un-ter Verbrauch von Sauerstoff (O2)„veratmet“. Die Wachstumsphasender Zellen (Biomasse) richten sichnach der Verfügbarkeit von Nährstof-fen (Substrat), welche in der Regelaus Zucker, Aminosäuren und Fett-säuren bestehen. Weiterhin könnendem Substrat noch Mineralstoffeund Spurenelemente zugegeben wer-den. Eine Betrachtung des Gleichge-wichts zwischen Sauerstoff und Koh-lenstoffdioxid im Fermenter gibt In-formationen darüber, welche dieserBestandteile des Nährmediums dieZellen für den Wachstumsprozessverbrauchen. Daher liefert die Verän-derung der O2- und CO2-Konzentra-tion im Fermenter dem Anwenderzwei wichtige Informationen:

. Informationen zum Stoffwechsel-zustand der Zellen, und

. Informationen darüber, welchenBestandteil die Zellen am meistenverbrauchen.



Keywords. CO2-Messung. CO2-Sensor. biotechnologischer

Fermentationsprozess. Messen des CO2-Gehalts

Abb. 1: Typischer Einblick in eine Fermenta-tionsanwendung (Quelle alle Abbildungen:Mettler-Toledo GmbH).

Autor

Dr. Michael Kogej

Dr. Michael Kogej ist Diplom-Chemiker mit Aus-richtung instrumenteller Analytik. Nach dem Stu-dium startete er in einem Analysenlabor im in-dustriellen Umfeld, dessen Leitung er nach kurzerZeit übernahm. Sein Engagement im Projekt- undProduktmanagement führte ihn nach 5 Jahren zuMettler Toledo in das Produktmanagement Pro-zessanalytik, wo er nun seit 2,5 Jahren aktiv ist.

Das Wissen um diese beiden Ana-lyseparameter Sauerstoff und Koh-lenstoffdioxid bildet eine geeigneteBasis für eine erfolgreiche Prozess-steuerung und -regelung, da das Ver-hältnis und die Konzentrationder verschiedenen Bestand-teile des Substrats entschei-dend für den O2-Verbrauchund die entsprechende CO2-Bildung sind. Daher könnendurch Messung dieser beidenParameter Optimierungen beiden Herstellungsbedingungeninitiiert werden.

Durch die Echtzeit-Mes-sung der CO2-Konzentrationim Nährmedium lassen sichsomit die Risiken einer Über-dosierung an Nährmediumund die Überproduktion zell-toxischer Substanzen mini-mieren.

Eine Kombinationsmes-sung von Sauerstoff und Koh-lenstoffdioxid in Echtzeiteröffnet dem Anwender fol-gende Möglichkeiten:. Entwicklung einer effizien-ten Fütterungsstrategie derZellkulturen

. Optimierung der Qualität/Quantität der hergestelltenProdukte

. Inline-Messung schließt Feh-ler durch Labormessungenan gezogenen Proben aus.

Für großtechnische Herstel-lungsprozesse ist die verläss-liche Messung von CO2 essen-ziell, da mit einem steigendenAnteil von Biomasse ebenfallsdie Akkumulation von Kohlen-stoffdioxid rasant ansteigt, was je-doch das Zellwachstum inhibiertund dadurch direkt den biotechnolo-gischen Herstellungsprozess in Mit-leidenschaft zieht. Zur Steigerungder Produktausbeuten von Pharma-zeutika, Proteinen oder sonstigen inFermentern hergestellten Wirkstof-fen ist es daher erforderlich, dieCO2-Konzentration dauerhaft auf ei-nem niedrigen Niveau zu halten. Hie-raus ergibt sich die Notwendigkeit,den CO2-Gehalt im Bioreaktor in

Echtzeit zu erfassen, um geeigneteMaßnahmen treffen zu können.

Kohlenstoffdioxid ist als ubiquitä-rer Bestandteil der Atmosphäre übe-rall vertreten. Dieses Gas entsteht bei

der Verbrennung von organi-schen Materialien und fossilenRohstoffen sowie bei der aer-oben Atmung von Lebewesen.Kohlenstoffdioxid ist farblos,nicht brennbar und chemischziemlich inert, weshalb dieKonzentrationsbestimmungdieses Gases analysentech-nisch gesehen nicht ganz ein-fach ist. Dabei kann die außer-ordentlich gute Löslichkeitvon Kohlenstoffdioxid in Was-ser ausgenutzt (1,7 g/l bei20 °C) werden, wobei einGroßteil des Gases in Wassergelöst ist und ein sehr kleinerAnteil mit Wassermolekülenzu Hydrogencarbonat reagiert,was den sauren Charakter desGases in Wasser erklärt. DieLöslichkeit des Kohlenstoff-dioxids in Wasser ist weiterhineine Funktion des CO2-Par-tialdrucks der Gasphase ober-halb der Flüssigkeit, der Was-sertemperatur sowie der Sali-nität der Lösung.

Auf dem Biotechnologie-markt sind drei verschiedeneMesstechniken zur Bestim-mung des CO2-Gehalts ver-fügbar:. Messsonden, die den CO2-Gehalt auf die pH-Messungzurückführen (Severing-haus-Elektroden),

. Systeme auf Basis einerFluoreszenzlichtmessung und

. Infrarotmessungen.Bei den Fluoreszenz- und Infrarot-messungen handelt es sich um opti-sche Messverfahren, die bestimmteWellenlängen des Lichts anwenden,um den CO2-Gehalt zu bestimmen.Dazu nutzt die Fluoreszenzmessungeinen Farbstoff, der nach Reaktionmit CO2 das Fluoreszenzverhaltenändert, das sich proportional zumCO2-Gehalt verhält. Die Messung fin-det Inline statt, konnte sich bislang

jedoch aufgrund des technischenAufwands sowie eines hohen An-schaffungspreises nicht in der groß-technischen Steuerung von Fermen-tationen etablieren. Eine ähnliche Si-tuation tritt auch bei den Infratrot-messsystemen auf, die den Gehalt anKohlenstoffdioxid in der Gasphaseüber dem Messmedium bestimmen.

Messung nachbewährtem Prinzip

Eine zuverlässige sowie technischeinfache Bestimmung des CO2-Ge-halts basiert auf dem Messprinzipnach John W. Severinghaus aus demJahr 1958, wobei die Konzentrations-bestimmung des im Nährmedium ge-lösten Kohlenstoffdioxids auf die pH-Messung zurückgeführt wird. Derelektrochemische Sensor, der nachdiesem Messprinzip arbeitet, ist miteiner CO2-permeablen Membran aus-gestattet, die in eine Hülse (den sog.Membrankörper) integriert ist. DerMembrankörper wird mit einem Elek-trolyten gefüllt, der in der Lage ist,mit Kohlenstoffdioxid derart zu rea-gieren, dass eine pH-Änderung er-folgt. Der Membrankörper wird nunmitsamt dem Elektrolyten über einepH-Glaselektrode gestülpt, die mit ei-nem Temperaturfühler gleichzeitigdie Medientemperatur erfasst.

Während der CO2-Messung diffun-diert das im Nährmedium gelösteKohlenstoffdioxid durch die Sensor-membran, bis auf beiden Seiten derMembran (d.h. im Messmedium so-wie im Elektrolyten) der gleiche CO2-Partialdruck herrscht (Gleichge-

TechnoPharm 5, Nr. 2, 84–87 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 85Kogej . Mikroorganismen machen Druck

Abb. 2a und 2b: Bestandteile des CO2-Sensors.Zu erkennen sind der Sensorschaft mit einge-brachter Glaselektrode und der Membran-körper, der mit einem Elektrolyten gefüllt wird,bevor er auf die pH-Elektrode gestülpt wird.

wichtszustand). Mit den Bestandtei-len des Elektrolyten reagiert das ein-diffundierte Kohlenstoffdioxid zu Hy-drogencarbonat HCO3

- und Oxoni-um-Ionen H3O

+, wodurch eine Ände-rung des pH-Werts bewirkt wird.Diese pH-Änderung des Elektrolytenkorreliert mit dem Partialdruck desKohlenstoffdioxids im Messmedium.

Am angeschlossenen Transmitterwird der pH-Wert anschließend inCO2-Einheiten konvertiert.

Fermentationen laufen normaler-weise unter Sterilbedingungen ab,weshalb neben den verwendeten Fer-mentern auch das medienber-ührende Messequipment zur Abtö-tung und/oder Entfernung von Mi-kroorganismen sterilisiert/autokla-viert werden muss. Dies geschiehtstandardmäßig entweder durch dieAnwendung von Heißdampf (121 °Coder auch höhere Temperaturen)oder auch auf chemischem Weg.

pH-Sensoren besitzen in der Sen-sorspitze eine Glasmembran, diedurch Belastung mit erhöhten Tem-peraturen schneller altert als beiAnwendung unter Standardbedin-gungen. Durch diesen Alterungs-prozess wird die pH-sensitive Glas-membran unempfindlicher, wes-halb der pH-Sensor nach Durchlau-fen einer bestimmten Anzahl vonSterilisationszyklen (abhängig vonArt, Dauer und angewandter Steri-lisationstemperatur) ausgetauschtwerden muss. Damit der CO2-Sen-sor nicht neu angeschafft werdenmuss, ist es sinnvoll, das Sensorde-sign modular aufzubauen. Dies be-deutet, dass der Innenkörper, derneben der pH-Elektrode auch denSteckkopf des Sensors stellt, einfachausgetauscht werden kann. Ebensounterliegt die CO2-permeable Mem-bran diesen Alterungserscheinun-gen, weshalb diese ebenfalls regel-mäßig ausgetauscht werden sollte,um die beste Messperformance zuerhalten.

Anwendungs-freundlicheMesstechnik

Der digitale CO2-Sensor InPro®5000ikombiniert die be-währte Messtech-nologie nach demSeveringhaus-Prin-zip mit dem Intelli-gent Sensor Ma-nagement (ISM®),um die Messung von gelöstem Koh-lenstoffdioxid zu vereinfachen. DasMesssystem lässt sich anwender-freundlich handhaben und ist ohnebesonderen Aufwand in praktischalle Arten vorhandener Fermentereinzubauen.

Das Produkt besitzt eine kurzeAnsprechzeit und liefert zusammenmit der hohen Signalstabilität einzuverlässiges Inline-Messsystem,welches dem gleichen CO2-Par-tialdruck ausgesetzt ist wie die Mi-kroorganismen. Durch diese Eigen-schaften liefert der Sensor dem An-wender in Echtzeit wichtige Datenüber den CO2-Gehalt im Fermenter,welcher zur Bestimmung der Fütte-rungsstrategie für die Zellkulturenerforderlich ist. Hierdurch lässt sicheine Überdosierung an Nährmediumverhindern und die daraus resultie-rende Überproduktion des toxischenEndprodukts der Zellkulturen mini-mieren.

Die semipermeable Hochleis-tungsmembran des Sensors ist nurfür CO2 durchlässig, wodurch eineQuerempfindlichkeit durch andereStoffe – z.B. flüchtige organische

Säuren, wie sie bei Fermentationenoft entstehen – ausgeschlossen wird.

Die mit dem Nährmedium in Kon-takt stehenden FDA-konformen Ma-terialen verhindern durch eine PTFE-Beschichtung sowie eine besondereOberflächenrauheit Bio-Fouling odersonstige Ablagerungen. Zusammenmit dem nach EHEDG zertifiziertenDesign ist der CO2-Sensor auf volleSterilisierbarkeit/Autoklavierbarkeitausgelegt und erfüllt alle Anforde-rungen hygienischer Prozesse.

ISM – die einfacheSensorsteuerung

Neben den messtechnischen Eigen-schaften des Sensors sind die Bedie-nung und Wartung durch die Nut-zung der Intelligent-Sensor-Manage-ment-Technologie besonders anwen-derfreundlich gestaltet. Nach Kali-brierung und Justierung des Pro-dukts werden die relevanten Datenim Sensorkopf gespeichert. Dadurchist es beispielsweise möglich, ISM-Sensoren wie den beschriebenen un-ter Laborbedingungen zu warten undanschließend wieder in den Prozess



Abb. 3: Abhängigkeit des pH-Werts des Elektrolyten vom CO2-Par-tialdruck im Messmedium. Bei Drücken > 2 bar ist keine auffallendgroße pH-Änderung mehr feststellbar.

Abb. 4: Modularer Aufbau des CO2-Sensors. Der Innenkörper sowie der Membrankörper solltenregelmäßig ausgetauscht werden, um die beste Mess-Performance zu erhalten.

wichtszustand). Mit den Bestandtei-len des Elektrolyten reagiert das ein-diffundierte Kohlenstoffdioxid zu Hy-drogencarbonat HCO3

- und Oxoni-um-Ionen H3O

+, wodurch eine Ände-rung des pH-Werts bewirkt wird.Diese pH-Änderung des Elektrolytenkorreliert mit dem Partialdruck desKohlenstoffdioxids im Messmedium.

Am angeschlossenen Transmitterwird der pH-Wert anschließend inCO2-Einheiten konvertiert.

Fermentationen laufen normaler-weise unter Sterilbedingungen ab,weshalb neben den verwendeten Fer-mentern auch das medienber-ührende Messequipment zur Abtö-tung und/oder Entfernung von Mi-kroorganismen sterilisiert/autokla-viert werden muss. Dies geschiehtstandardmäßig entweder durch dieAnwendung von Heißdampf (121 °Coder auch höhere Temperaturen)oder auch auf chemischem Weg.

pH-Sensoren besitzen in der Sen-sorspitze eine Glasmembran, diedurch Belastung mit erhöhten Tem-peraturen schneller altert als beiAnwendung unter Standardbedin-gungen. Durch diesen Alterungs-prozess wird die pH-sensitive Glas-membran unempfindlicher, wes-halb der pH-Sensor nach Durchlau-fen einer bestimmten Anzahl vonSterilisationszyklen (abhängig vonArt, Dauer und angewandter Steri-lisationstemperatur) ausgetauschtwerden muss. Damit der CO2-Sen-sor nicht neu angeschafft werdenmuss, ist es sinnvoll, das Sensorde-sign modular aufzubauen. Dies be-deutet, dass der Innenkörper, derneben der pH-Elektrode auch denSteckkopf des Sensors stellt, einfachausgetauscht werden kann. Ebensounterliegt die CO2-permeable Mem-bran diesen Alterungserscheinun-gen, weshalb diese ebenfalls regel-mäßig ausgetauscht werden sollte,um die beste Messperformance zuerhalten.

Anwendungs-freundlicheMesstechnik

Der digitale CO2-Sensor InPro®5000ikombiniert die be-währte Messtech-nologie nach demSeveringhaus-Prin-zip mit dem Intelli-gent Sensor Ma-nagement (ISM®),um die Messung von gelöstem Koh-lenstoffdioxid zu vereinfachen. DasMesssystem lässt sich anwender-freundlich handhaben und ist ohnebesonderen Aufwand in praktischalle Arten vorhandener Fermentereinzubauen.

Das Produkt besitzt eine kurzeAnsprechzeit und liefert zusammenmit der hohen Signalstabilität einzuverlässiges Inline-Messsystem,welches dem gleichen CO2-Par-tialdruck ausgesetzt ist wie die Mi-kroorganismen. Durch diese Eigen-schaften liefert der Sensor dem An-wender in Echtzeit wichtige Datenüber den CO2-Gehalt im Fermenter,welcher zur Bestimmung der Fütte-rungsstrategie für die Zellkulturenerforderlich ist. Hierdurch lässt sicheine Überdosierung an Nährmediumverhindern und die daraus resultie-rende Überproduktion des toxischenEndprodukts der Zellkulturen mini-mieren.

Die semipermeable Hochleis-tungsmembran des Sensors ist nurfür CO2 durchlässig, wodurch eineQuerempfindlichkeit durch andereStoffe – z.B. flüchtige organische

Säuren, wie sie bei Fermentationenoft entstehen – ausgeschlossen wird.

Die mit dem Nährmedium in Kon-takt stehenden FDA-konformen Ma-terialen verhindern durch eine PTFE-Beschichtung sowie eine besondereOberflächenrauheit Bio-Fouling odersonstige Ablagerungen. Zusammenmit dem nach EHEDG zertifiziertenDesign ist der CO2-Sensor auf volleSterilisierbarkeit/Autoklavierbarkeitausgelegt und erfüllt alle Anforde-rungen hygienischer Prozesse.

ISM – die einfacheSensorsteuerung

Neben den messtechnischen Eigen-schaften des Sensors sind die Bedie-nung und Wartung durch die Nut-zung der Intelligent-Sensor-Manage-ment-Technologie besonders anwen-derfreundlich gestaltet. Nach Kali-brierung und Justierung des Pro-dukts werden die relevanten Datenim Sensorkopf gespeichert. Dadurchist es beispielsweise möglich, ISM-Sensoren wie den beschriebenen un-ter Laborbedingungen zu warten undanschließend wieder in den Prozess



Abb. 3: Abhängigkeit des pH-Werts des Elektrolyten vom CO2-Par-tialdruck im Messmedium. Bei Drücken > 2 bar ist keine auffallendgroße pH-Änderung mehr feststellbar.

Abb. 4: Modularer Aufbau des CO2-Sensors. Der Innenkörper sowie der Membrankörper solltenregelmäßig ausgetauscht werden, um die beste Mess-Performance zu erhalten.

TechnoPharm 5, Nr. 2, 84–87 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 87Kogej . Mikroorganismen machen Druck

einzuführen. Die nach dem SIP-Prozess (Sterilisation inPlace) anstehende 1-Punkt-Prozesskalibrierung ist ein-fach durchzuführen und passt die bereits im Sensorkopfgespeicherte Kalibrierung an den jeweiligen Prozess an.

Diagnosefunktionen überprüfen die Leistungsfähigkeitdes Sensors in Echtzeit und ermitteln auf Basis der aktu-ellen Prozessbedingungen, wann die nächste Wartung er-folgen soll. Ebenso können Sensorinformationen vor je-dem Fermentationslauf erhalten werden, wodurch derSensor die höchste Messleistung bieten kann. FolgendeFunktionalitäten erleichtern die Prozesskontrolle mit ISM:. „Plug and Measure” mit vorkalibrierten Sensoren. digitale Signalübertragung. TTM – Time to Maintenance (Diagnose-Tool zur Sen-sorwartung)

. ACT – Adaptive Calibration Timer (Diagnose-Tool zurSensorkalibrierung)

. DLI – Dynamic Lifetime Indicator (Diagnose-Tool zurSensorlebensdauer)

Zur einfachen Handhabung der ISM-Sensoren wird dieiSense Asset Suite verwendet. Sie ist benutzerfreundlichgestaltet und ermöglicht die Verwaltung und Wartung derSensoren am Computer:. Kalibrierung direkt am PC/Notebook mit Erstellungeines umfassenden Kalibrierprotokolls

. Prüfung und Beurteilung der Sensorleistungsfähigkeit

. grafische und numerische Darstellung der Diagnose-daten

. Verwaltung aller Sensoren in einer Datenbank

. Vollständige Rückführbarkeit für lückenlose Doku-mentation des „Sensor Life Cycle” für QM/QS-Zwecke

Diese besondere Kombination von hochwertiger Mess-technik mit computergestützter, intelligenter Steuerungmacht den Sensor zu einer nützlichen Messstellenbeset-zung in biotechnologischen Anwendungen (Fermentati-on).

Fachliteratur[1] Kurt Hiltbrunner, The importance of CO2 control during the ma-

nufacture of biopharmaceuticals, 2012, 8, 32.[2] In-Situ measurement to study yeast cells in batch culture,

METTLER TOLEDO success story, 2006.[3] Markus Pausch, P&A Kompendium 2005, S. 170.[4] K. Bayer, Vorlesung Angewandte Mikrobiologie I/II, Teilgebiet

Wachstumskinetik und Prozessleitung, 2004.

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Saveris_105x303_Technopharm.indd 1 26.03.2015 13:52:29

Risikobasierte Qualifizierung vonLagerbereichenund TransportsystemenTeil 1: Risikomanagement als Werkzeug der Qualitätslenkung optimal nutzen

Natascha Salemink . Testo Industrial Services GmbH, Kirchzarten

Korrespondenz: Natascha Salemink, Testo Industrial Services GmbH, GMP-Compliance, Gewerbestr. 3, 79199 Kirchzarten;email: [email protected]

ZusammenfassungFür die Herstellung von Arzneimitteln gelten seit langem hohe Qualitätsanforderungen,die in internationalen Regelwerken im Zusammenhang mit Good Manufacturing Practice(GMP) fest verankert sind. Mit der Good Storage Practice (GSP) und der Good Distri-bution Practice (GDP) wird die Einhaltung dieser Qualitätsanforderungen während derLagerung und des Transportes konsequent weitergeführt. Der Transport von Arzneimittelnwird hierbei mit der Lagerung gleichgestellt – es sei denn, abweichende Transportbedin-gungen können anhand einer Risikobetrachtung oder aussagekräftigen Stabilitätsdatenbegründet werden.In seinen einzelnen Phasen wird der Lager- und Transportprozess von unterschiedlichhohen Qualitätsrisiken beeinflusst, die es adäquat zu beherrschen gilt. Durch Qualifizie-rungs- und Validierungstätigkeiten können diese kritischen Einflussfaktoren minimiertund die Einhaltung der GxP-Anforderungen nachgewiesen werden. Mithilfe eines gutstrukturierten und konsistenten Risikomanagements werden die Qualitätssicherungsmaß-nahmen gelenkt, die bedeutenden Risiken des Lagerungs- und Transportprozesses fokus-siert und dadurch der Qualitätssicherungsaufwand optimiert und gegebenenfalls gesenkt.

Einleitung

Seit dem Inkrafttreten der GDP-Leit-linie [1] im November 2013 ist bereitsetwas Zeit vergangen. Dennochherrscht zwischen den unterschiedli-chen Parteien entlang der Transport-kette nicht immer ein einheitlichesVerständnis über die Ausprägung undDetailtiefe von qualitätssicherndenMaßnahmen wie Qualifizierung undValidierung. Vor allem das Thema Ri-sikomanagement ist in den BereichenLagerung und Transport oftmals nichtkonsequent im Qualitätssystem inte-griert undwird stellenweise noch nichtals notwendige und hilfreiche Fehler-präventionsmaßnahme angesehen.

Ziel des vorliegenden Beitrags istes, eine ganzheitliche Orientierungfür die Umsetzung von risikoba-sierten Qualifizierungsmaßnahmenfür Lagerung und Transport zuliefern und die Vorteile eines etab-lierten Risikomanagement-Systemshinsichtlich Qualität und Ökonomieaufzuzeigen. Dabei wird im erstenTeil der Risikomanagementprozessnach ICH Q9 in Bezug auf Lagerund Transport beschrieben undbeispielhaft dargelegt. Im zweitenTeil folgen exemplarisch dieMöglichkeiten zur Umsetzung derQualifizierungen in den BereichenLager und (aktiv temperierter)Transport.

Logistik

TechnoPharm 5, Nr. 2, 88–96 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)88 Salemink . Risikobasierte Qualifizierung in der Logistik

Keywords. Risikomanagement. FMEA. Lager. Transport. Qualifizierung. GSP. GDP

Autor

Natascha Salemink

Natascha Salemink studierte Bio- und Prozess-technik (B.Sc.) an der Hochschule Furtwangen undist seit 2009 bei der Testo Industrial ServicesGmbH. Dort entwickelte sie im Rahmen ihrer Ab-schlussarbeit ein mehrtägiges GMP-Basis- undAufbau-Seminar und ist seither als Referentin tätig.Sie arbeitete zunächst als Qualifizierungsinge-nieurin im technischen Außendienst und ist seit2011 verantwortlich für Innovation und Marketingim Bereich GMP-Compliance. Zu ihren Hauptthe-men zählen die GSP- und GDP-Compliance sowiedie Umsetzung von Risikomanagement- und Qua-lifizierungsstrategien.

Risikobasierte Qualifizierung vonLagerbereichenund TransportsystemenTeil 1: Risikomanagement als Werkzeug der Qualitätslenkung optimal nutzen

Natascha Salemink . Testo Industrial Services GmbH, Kirchzarten

Korrespondenz: Natascha Salemink, Testo Industrial Services GmbH, GMP-Compliance, Gewerbestr. 3, 79199 Kirchzarten;email: [email protected]

ZusammenfassungFür die Herstellung von Arzneimitteln gelten seit langem hohe Qualitätsanforderungen,die in internationalen Regelwerken im Zusammenhang mit Good Manufacturing Practice(GMP) fest verankert sind. Mit der Good Storage Practice (GSP) und der Good Distri-bution Practice (GDP) wird die Einhaltung dieser Qualitätsanforderungen während derLagerung und des Transportes konsequent weitergeführt. Der Transport von Arzneimittelnwird hierbei mit der Lagerung gleichgestellt – es sei denn, abweichende Transportbedin-gungen können anhand einer Risikobetrachtung oder aussagekräftigen Stabilitätsdatenbegründet werden.In seinen einzelnen Phasen wird der Lager- und Transportprozess von unterschiedlichhohen Qualitätsrisiken beeinflusst, die es adäquat zu beherrschen gilt. Durch Qualifizie-rungs- und Validierungstätigkeiten können diese kritischen Einflussfaktoren minimiertund die Einhaltung der GxP-Anforderungen nachgewiesen werden. Mithilfe eines gutstrukturierten und konsistenten Risikomanagements werden die Qualitätssicherungsmaß-nahmen gelenkt, die bedeutenden Risiken des Lagerungs- und Transportprozesses fokus-siert und dadurch der Qualitätssicherungsaufwand optimiert und gegebenenfalls gesenkt.

Einleitung

Seit dem Inkrafttreten der GDP-Leit-linie [1] im November 2013 ist bereitsetwas Zeit vergangen. Dennochherrscht zwischen den unterschiedli-chen Parteien entlang der Transport-kette nicht immer ein einheitlichesVerständnis über die Ausprägung undDetailtiefe von qualitätssicherndenMaßnahmen wie Qualifizierung undValidierung. Vor allem das Thema Ri-sikomanagement ist in den BereichenLagerung und Transport oftmals nichtkonsequent im Qualitätssystem inte-griert undwird stellenweise noch nichtals notwendige und hilfreiche Fehler-präventionsmaßnahme angesehen.

Ziel des vorliegenden Beitrags istes, eine ganzheitliche Orientierungfür die Umsetzung von risikoba-sierten Qualifizierungsmaßnahmenfür Lagerung und Transport zuliefern und die Vorteile eines etab-lierten Risikomanagement-Systemshinsichtlich Qualität und Ökonomieaufzuzeigen. Dabei wird im erstenTeil der Risikomanagementprozessnach ICH Q9 in Bezug auf Lagerund Transport beschrieben undbeispielhaft dargelegt. Im zweitenTeil folgen exemplarisch dieMöglichkeiten zur Umsetzung derQualifizierungen in den BereichenLager und (aktiv temperierter)Transport.

Logistik


Keywords. Risikomanagement. FMEA. Lager. Transport. Qualifizierung. GSP. GDP

Autor

Natascha Salemink

Natascha Salemink studierte Bio- und Prozess-technik (B.Sc.) an der Hochschule Furtwangen undist seit 2009 bei der Testo Industrial ServicesGmbH. Dort entwickelte sie im Rahmen ihrer Ab-schlussarbeit ein mehrtägiges GMP-Basis- undAufbau-Seminar und ist seither als Referentin tätig.Sie arbeitete zunächst als Qualifizierungsinge-nieurin im technischen Außendienst und ist seit2011 verantwortlich für Innovation und Marketingim Bereich GMP-Compliance. Zu ihren Hauptthe-men zählen die GSP- und GDP-Compliance sowiedie Umsetzung von Risikomanagement- und Qua-lifizierungsstrategien.

Qualität steuerbar machen

Täglich werden entlang der Kette derArzneimittelproduktion und -distri-bution von einzelnen Prozessbetei-ligten Fehler verhindert oder auf-gedeckt, Änderungen zur Verbes-serung eines Prozesses oder einerseiner Einheiten umgesetzt oderschlichtweg Entscheidungen getrof-fen. Auf Basis der Erfahrung des je-weiligen Mitarbeiters kann dadurchin den meisten Fällen die Qualitäteines Produktes – ob geplant undgelenkt oder intuitiv und spontan –sichergestellt werden. Um diese Ent-scheidungsfindung und Qualitäts-sicherung nachvollziehbar und steu-erbar zu machen, hat in der pharma-zeutischen Industrie und allen GxP-regulierten Branchen seit der Imple-mentierung der ICH Q9 Leitlinie [2]1)

das Thema Qualitäts-Risikomanage-ment (QRM) Einzug gehalten. Wo Ri-sikomanagement anfangs noch mitder einmaligen Erstellung von Risiko-analysen umgesetzt wurde, weisendie Trends in den Regularien undvon Seiten der Behörden auf, dassdies fortan nicht mehr ausreichenwird. Denn einmalige Risikoanalysensind immer nur eine Momentauf-nahme und bilden somit weder denLebenszyklus eines Produktes oderProzesses ab noch beziehen sie neueErkenntnisse und Beobachtungenaus der Routine mit ein. Dies zeigtam eindringlichsten die 2011 revisio-nierte Guidance for Industry der U.S.Food and Drug Administration(FDA) zum Thema Prozessvalidie-rung [5], bei der deutlich wird, dassvermehrt der Fokus auf den Lebens-zyklus-Ansatz eines Produktes gelegtwird, bei dem das Thema Qualitäts-Risikomanagement als Entschei-dungs- und Lenkungs-Tool zum Ein-satz kommt. Bereits die GuidelineICH Q9 enthält in der Einleitung Aus-sagen wie: „[…] use of quality riskmanagement can improve the deci-sion making if a quality problem ari-

ses. Effective quality risk manage-ment can facilitate better and moreinformed decisions,[…]”. In der Tatsollen schon heute mit Qualitäts-Ri-sikomanagement bzw. Risikomana-gement im Allgemeinen bestimmteZiele und Zweckbestimmungen ver-folgt werden.

Ziele des Risikomanage-ments

. Systematisch Schwachstellen undRisiken hinsichtlich der Produkt-qualität und Patientensicherheitaufdecken und Fehler identifizie-ren, z.B. im Bereich Lagerhaltung,Transportsystem oder entlang derTransportkette.

. Risiken und Fehlerquellen redu-zieren, indem z.B. aus Risikoana-lysen heraus Präventivmaßnah-men definiert werden, die dann imRahmen der Qualifizierung bzw.Validierung umgesetzt werdenoder im Zuge deren zumindestderen Etablierung überprüft wird.Dies birgt den weiteren – durchausbeabsichtigten – Vorteil, den Qua-lifizierungs- und Validierungs-umfang auf das Wesentliche zureduzieren, indem die qualitäts-relevanten Risiken fokussiert wer-den. Für den Lager- und Trans-portsektor kann dies dazu führen,dass im Rahmen von Qualifizie-rung und/oder Validierung nichtmehr jede erdenkliche Messungdurchgeführt wird, sondern ledig-lich Grenzsituationen und Rand-bedingungen – etwa Sommer- undWinterbedingungen – betrachtetwerden (Bracketing-Ansatz).

. Entscheidungen rationaler treffenund für einen späteren Zeitpunktnachvollziehbar machen. Auch imChange Control und DeviationManagement sollten Risikomana-gement-Methoden integriert wer-den, weil Änderungen und Abwei-chungen zu einer Neubewertungvon Fehlern und Risiken führenmüssen.

. Qualitätskontroll- und Lenkungs-maßnahmen risikobasiert definie-ren – dazu zählen z.B. auch Schu-

lungs- und Sensibilisierungsmaß-nahmen aller am Transportprozessbeteiligten Parteien.

. Interdisziplinären Austausch unddamit eine verbesserte Risikoiden-tifizierung durch die Integrationverschiedener Prozessbeteiligterund Parteien fördern. Hierunterfallen vor allem auch die Schnitt-stellen zu den Lieferanten wie be-auftragte Transporteure und Lo-gistiker.

. Proaktiv und präventiv Fehler ver-meiden oder steuern, anstatt imRahmen der Qualitätskontrolle dieFehlerentdeckung optimieren.

. Durch eine frühe Eingliederungdes Risikomanagement-Ansatzesin die Planungsphase können so-wohl Räumlichkeiten, Geräte undLagerbereiche als auch der Trans-portprozess robuster gestaltetwerden. Je gründlicher potenzielleFehlerquellen in einer frühenPhase aufgedeckt werden, destodetaillierter können die Anforde-rungen an das Design oder diebaulichen Ausführungen gestelltwerden, und desto geringer wirddie Wahrscheinlichkeit für Ände-rungsaufwände z.B. durch Nach-rüsten der Kälteanlagen oder Ent-feuchtung der Lager.

Grundsätze des Risiko-managements

Laut dem ICH Q9 sind zwei Grund-sätze für das Qualitäts-Risikomana-gement von primärer Bedeutung:1. „The evaluation of the risk to

quality should be based on scien-tific knowledge and ultimatelylink back to the protection of thepatient.”

Die Bewertung von Qualitätsrisikenlässt sich gerade in der frühen De-sign- bzw. Planungsphase nur seltenauf wissenschaftliche Erkenntnissezurückführen. Dementsprechendreicht eine einmalige Bewertungvon Risiken nicht aus, um diesenGrundsatz zu erfüllen. Vielmehrmüssen durch sog. Risk Reviews fort-laufend neue Erkenntnisse und Be-obachtungen mit einfließen und bei

TechnoPharm 5, Nr. 2, 88–96 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 89Salemink . Risikobasierte Qualifizierung in der Logistik

1) Ab 2008 als Annex 20 im EG-GMP-Leitfaden[3], seit 2011 als Teil III des EU-GMP-Leitfa-dens [4] integriert

Bedarf neu bewertet werden. Diezweite Aussage in diesem erstenGrundsatz geht auf die Bewertungder Risiken ein, die immer vor demHintergrund des Patientenschutzesund damit der Arzneimittelsicher-heit gesehen werden muss. Daraufist gerade bei der Einstufung von po-tenziellen Fehlern in der Phase derRisikobewertung zu achten. Dies soll-ten alle Beteiligte berücksichtigen.2. „The level of effort, formality and

documentation of the quality riskmanagement process should becommensurate with the level ofrisk.”

Zum einen resultiert aus diesemzweiten Grundsatz, dass bei ein-fachen, weniger risikobehafteten Sys-temen, Anlagen oder Prozessendurchaus weniger Aufwand betrie-ben werden kann. Zum anderen lässtsich ableiten, dass komplexe Pro-zesse – dies ist bei Logistik- undTransportprozessen aufgrund derVariabilität der Rahmenbedingungenhäufig der Fall – deutlich detaillierterbetrachtet und dementsprechenddokumentiert werden müssen.

Verfahren und Elementedes Risikomanagements

In Anlehnung an ICH Q9 setzt sichdas QRM aus den Schritten Beurtei-lung, Steuerung, Kommunikationund Überwachung (im Original: as-sessment, control, communication,risk review) von Risiken zusammen(vgl. Abb. 1).

Bevor diese Schritte und damit derProzess des QRM gestartet werdenkönnen, sollte ein interdisziplinäresTeam zusammengestellt und mit derVorgehensweise vertraut gemachtwerden. Das Team sollte sich aus Mit-arbeitern verschiedener Bereiche zu-sammensetzen. Für QRM im BereichLagerung und Transport müssen folg-lich nicht nur Verantwortliche aus derProduktion und Qualitätssicherungeinbezogen werden, sondern auchdie direkt an dem Prozess Beteiligten,z.B. Mitarbeiter aus dem Lager- undLogistikbereich (Kommissionierung,Verpackung, Warenversand) und

vom Vertriebswesen. Auch auf die Ein-bindung der Schnittstellen zum Logis-tiker/Transportdienstleister und gege-benenfalls Endkunden ist zu achten.Nur so kann sichergestellt werden,dass viele verschiedene Erfahrungenund Beobachtungen mit in die Risiko-betrachtung und -bewertung einflie-ßen – auch wenn es dadurch zu sehrunterschiedlichen Meinungen in derGewichtung von Risiken kommenkann. Grundsätzlich müssen die erfor-derlichen Ressourcen für die QRM-Teams bereitgestellt und ein Haupt-verantwortlicher benannt werden,der den erfolgreichen Fortgang desQRM koordiniert. Mit der Zusammen-stellung interdisziplinärer Teams, be-stehend insbesondere aus direkt amProzess Beteiligten, resultiert darüberhinaus ein hohes Maß an Prozess- undRisikoverständnis. Somit wird hier be-

reits ein wesentlicher Grundstein zurerfolgreichen Risikokommunikation(siehe Schritt 3) gelegt.

Schritt 1: Risikobeurteilung(Risk Assessment)Zur Risikobeurteilung zählen die Teil-elemente:. Risikoidentifizierung (Risk Identi-fication) = Erkennen von Gefahrenoder potenziellen Fehlern

. Risikoanalyse (Risk Analysis) =Analyse der Risiken, die sich ausden Gefahren/Fehlern ergeben

. Risikobewertung (Risk Evaluation)= Bewertung/Gewichtung der Ri-siken

Die Bedeutung der Risikoidentifizie-rung ist besonders hervorzuheben,da hier systematisch die Fehlerquel-len ausfindig gemacht und Risikenbenannt werden. In dieser Phase

Logistik


Abb. 1: Überblick über ein typisches Verfahren zum QRM [3] (Quelle alle Abbildungen: TestoIndustrial Services GmbH).

Bedarf neu bewertet werden. Diezweite Aussage in diesem erstenGrundsatz geht auf die Bewertungder Risiken ein, die immer vor demHintergrund des Patientenschutzesund damit der Arzneimittelsicher-heit gesehen werden muss. Daraufist gerade bei der Einstufung von po-tenziellen Fehlern in der Phase derRisikobewertung zu achten. Dies soll-ten alle Beteiligte berücksichtigen.2. „The level of effort, formality and

documentation of the quality riskmanagement process should becommensurate with the level ofrisk.”

Zum einen resultiert aus diesemzweiten Grundsatz, dass bei ein-fachen, weniger risikobehafteten Sys-temen, Anlagen oder Prozessendurchaus weniger Aufwand betrie-ben werden kann. Zum anderen lässtsich ableiten, dass komplexe Pro-zesse – dies ist bei Logistik- undTransportprozessen aufgrund derVariabilität der Rahmenbedingungenhäufig der Fall – deutlich detaillierterbetrachtet und dementsprechenddokumentiert werden müssen.

Verfahren und Elementedes Risikomanagements

In Anlehnung an ICH Q9 setzt sichdas QRM aus den Schritten Beurtei-lung, Steuerung, Kommunikationund Überwachung (im Original: as-sessment, control, communication,risk review) von Risiken zusammen(vgl. Abb. 1).

Bevor diese Schritte und damit derProzess des QRM gestartet werdenkönnen, sollte ein interdisziplinäresTeam zusammengestellt und mit derVorgehensweise vertraut gemachtwerden. Das Team sollte sich aus Mit-arbeitern verschiedener Bereiche zu-sammensetzen. Für QRM im BereichLagerung und Transport müssen folg-lich nicht nur Verantwortliche aus derProduktion und Qualitätssicherungeinbezogen werden, sondern auchdie direkt an dem Prozess Beteiligten,z.B. Mitarbeiter aus dem Lager- undLogistikbereich (Kommissionierung,Verpackung, Warenversand) und

vom Vertriebswesen. Auch auf die Ein-bindung der Schnittstellen zum Logis-tiker/Transportdienstleister und gege-benenfalls Endkunden ist zu achten.Nur so kann sichergestellt werden,dass viele verschiedene Erfahrungenund Beobachtungen mit in die Risiko-betrachtung und -bewertung einflie-ßen – auch wenn es dadurch zu sehrunterschiedlichen Meinungen in derGewichtung von Risiken kommenkann. Grundsätzlich müssen die erfor-derlichen Ressourcen für die QRM-Teams bereitgestellt und ein Haupt-verantwortlicher benannt werden,der den erfolgreichen Fortgang desQRM koordiniert. Mit der Zusammen-stellung interdisziplinärer Teams, be-stehend insbesondere aus direkt amProzess Beteiligten, resultiert darüberhinaus ein hohes Maß an Prozess- undRisikoverständnis. Somit wird hier be-

reits ein wesentlicher Grundstein zurerfolgreichen Risikokommunikation(siehe Schritt 3) gelegt.

Schritt 1: Risikobeurteilung(Risk Assessment)Zur Risikobeurteilung zählen die Teil-elemente:. Risikoidentifizierung (Risk Identi-fication) = Erkennen von Gefahrenoder potenziellen Fehlern

. Risikoanalyse (Risk Analysis) =Analyse der Risiken, die sich ausden Gefahren/Fehlern ergeben

. Risikobewertung (Risk Evaluation)= Bewertung/Gewichtung der Ri-siken

Die Bedeutung der Risikoidentifizie-rung ist besonders hervorzuheben,da hier systematisch die Fehlerquel-len ausfindig gemacht und Risikenbenannt werden. In dieser Phase

Logistik


Abb. 1: Überblick über ein typisches Verfahren zum QRM [3] (Quelle alle Abbildungen: TestoIndustrial Services GmbH).

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Die sichere ProduktionDie sichere Produktion

Code: TechnoPharm2015

wird die Basis für ein erfolgreiches,lückenloses und robustes Risikoma-nagement geschaffen. Deshalb solltehier viel Wert auf eine konsistenteStruktur und ausführliche Fehler-identifizierung gelegt werden. Dieunterschiedlichen Erfahrungen undSichtweisen der QRM-Teammitglie-der kommen dabei zum Tragen, daunterschiedliche Aspekte und Infor-mationsquellen nutzbar gemachtwerden können. Sichere und zuver-lässige Identifizierung, Analyse undBewertung von Risiken können sichnur aus einem ausgewogenen Maßan Daten, Erfahrungswerten undProzessverständnis ergeben.

Die Umsetzung dieses Schrittessollte erfahrungsgemäß nicht sofortin eine sog. FMEA-Risikoanalyse (Fai-lure Mode and Effect Analysis) mün-den, zumindest nicht bei Betrach-tung von Logistik- und Transport-prozessen. Vielmehr sollten die Ein-flussfaktoren zunächst mit einemBrainstorming oder einer Mindmapidentifiziert werden. In der GuidelineICH Q9 werden verschiedene Brain-storming-Methoden vorgeschlagen,z.B. ETA, FTA, HAZOP oder auchdas Ishikawa-Diagramm. Um syste-matisch Fehlerquellen aufzudecken,können jegliche eigens entwickelteMethoden angewandt werden. Je-doch sollten die angewandten Me-thoden dokumentiert und alle Betei-ligten vor Beginn der Risikobeurtei-lung ausreichend geschult wordensein.

Strukturierung des Logistik- undTransportprozesses zur Risiko-identifizierungEine Möglichkeit, systematisch Feh-ler zu identifizieren, ist das Zerlegeneines Prozesses in Teilprozesse. InAbb. 2 ist ein Beispiel eines Logistik-und Transportprozesses gegliedertdargestellt. Die einzelnen Prozess-schritte werden hier vereinfachtund es werden die jeweiligen Ein-flussfaktoren zugeordnet. Viele die-ser Einflussfaktoren und Risikoquel-len wiederholen sich an mehrerenStellen des Prozesses. Bei der späte-ren Risikobewertung können diesel-

ben Einflussfaktoren an unterschied-lichen Prozessschritten jedoch auchverschieden gewichtet werden. So istder Einflussfaktor Temperatur beimBe- und Entladen als ein höheres Ri-siko einzustufen im Vergleich zumProzessschritt Lager, da die Produktein den Be- und Entladezonen direktden Witterungsbedingungen aus-gesetzt sein können. Dagegen kannz.B. in einem qualifizierten und aktivtemperierten Lagerbereich von stabi-len Bedingungen innerhalb der spe-zifizierten Grenzen ausgegangenwerden, die zudem permanent durchein Monitoring überwacht werden.

Basierend auf den Prozessschrit-ten und deren Einflussfaktoren kannanschließend eine Mindmap erstelltwerden. In Abb. 3 ist ein Auszug auseiner Mindmap für den Einflussfak-tor Temperatur beim ProzessschrittBeladen dargestellt. Von der Tem-peratur beim Beladen ausgehendwurden erneut Einflussfaktoren bzw.Risikoquellen ermittelt (hier Isolie-rung, Ladezonen, Tür/Laderampe,Kühlaggregat, Klimazone, Saison/Jahreszeit) und die Mindmap für La-dezonen und Saison/Jahreszeitexemplarisch weitergeführt.

Führt man solche Mindmaps mitallen Prozessschritten und Einfluss-faktoren durch, lassen sich die poten-

ziellen Risiken des Logistik- undTransportprozesses annähernd voll-ständig ermitteln. Bei komplexenProzessbetrachtungen kann diesesVorgehen hingegen schnell unüber-sichtlich werden. Deswegen lohntsich in diesen Fällen der Einsatzvon speziellen Software-Tools.

Risikoanalyse und RisikobewertungBei der Risikoanalyse und Risiko-bewertung werden Risiken beurteiltund gewichtet. In der Praxis werdendabei die Wahrscheinlichkeit einesRisikos und der resultierende Scha-den anhand festgelegter Kriterien be-wertet. In vielen Fällen kann noch eindritter Parameter mit einbezogenwerden, nämlich die Möglichkeitder Fehlerentdeckung. Somit werdenbei der Risikoanalyse drei Beurtei-lungskriterien behandelt, aus denensich eine quantitative Schätzung ei-nes Risikos oder qualitative Beschrei-bung eines Risikobereiches ergibt.

In der GxP-regulierten Industriehat sich als Risikoanalyse-Methodemehrheitlich die FMEA durch-gesetzt, weil sich hierbei Risikennicht nur benennen, sondern vor al-lem auch quantifizieren lassen.

Durch ihre tabellarische Formkann die Methode außerdem beliebigerweitert werden und dadurch auch

Logistik


Abb. 2: Vereinfachte Gliederung des Logistik- und Transportprozesses und seine Einflussfaktoren.

wird die Basis für ein erfolgreiches,lückenloses und robustes Risikoma-nagement geschaffen. Deshalb solltehier viel Wert auf eine konsistenteStruktur und ausführliche Fehler-identifizierung gelegt werden. Dieunterschiedlichen Erfahrungen undSichtweisen der QRM-Teammitglie-der kommen dabei zum Tragen, daunterschiedliche Aspekte und Infor-mationsquellen nutzbar gemachtwerden können. Sichere und zuver-lässige Identifizierung, Analyse undBewertung von Risiken können sichnur aus einem ausgewogenen Maßan Daten, Erfahrungswerten undProzessverständnis ergeben.

Die Umsetzung dieses Schrittessollte erfahrungsgemäß nicht sofortin eine sog. FMEA-Risikoanalyse (Fai-lure Mode and Effect Analysis) mün-den, zumindest nicht bei Betrach-tung von Logistik- und Transport-prozessen. Vielmehr sollten die Ein-flussfaktoren zunächst mit einemBrainstorming oder einer Mindmapidentifiziert werden. In der GuidelineICH Q9 werden verschiedene Brain-storming-Methoden vorgeschlagen,z.B. ETA, FTA, HAZOP oder auchdas Ishikawa-Diagramm. Um syste-matisch Fehlerquellen aufzudecken,können jegliche eigens entwickelteMethoden angewandt werden. Je-doch sollten die angewandten Me-thoden dokumentiert und alle Betei-ligten vor Beginn der Risikobeurtei-lung ausreichend geschult wordensein.

Strukturierung des Logistik- undTransportprozesses zur Risiko-identifizierungEine Möglichkeit, systematisch Feh-ler zu identifizieren, ist das Zerlegeneines Prozesses in Teilprozesse. InAbb. 2 ist ein Beispiel eines Logistik-und Transportprozesses gegliedertdargestellt. Die einzelnen Prozess-schritte werden hier vereinfachtund es werden die jeweiligen Ein-flussfaktoren zugeordnet. Viele die-ser Einflussfaktoren und Risikoquel-len wiederholen sich an mehrerenStellen des Prozesses. Bei der späte-ren Risikobewertung können diesel-

ben Einflussfaktoren an unterschied-lichen Prozessschritten jedoch auchverschieden gewichtet werden. So istder Einflussfaktor Temperatur beimBe- und Entladen als ein höheres Ri-siko einzustufen im Vergleich zumProzessschritt Lager, da die Produktein den Be- und Entladezonen direktden Witterungsbedingungen aus-gesetzt sein können. Dagegen kannz.B. in einem qualifizierten und aktivtemperierten Lagerbereich von stabi-len Bedingungen innerhalb der spe-zifizierten Grenzen ausgegangenwerden, die zudem permanent durchein Monitoring überwacht werden.

Basierend auf den Prozessschrit-ten und deren Einflussfaktoren kannanschließend eine Mindmap erstelltwerden. In Abb. 3 ist ein Auszug auseiner Mindmap für den Einflussfak-tor Temperatur beim ProzessschrittBeladen dargestellt. Von der Tem-peratur beim Beladen ausgehendwurden erneut Einflussfaktoren bzw.Risikoquellen ermittelt (hier Isolie-rung, Ladezonen, Tür/Laderampe,Kühlaggregat, Klimazone, Saison/Jahreszeit) und die Mindmap für La-dezonen und Saison/Jahreszeitexemplarisch weitergeführt.

Führt man solche Mindmaps mitallen Prozessschritten und Einfluss-faktoren durch, lassen sich die poten-

ziellen Risiken des Logistik- undTransportprozesses annähernd voll-ständig ermitteln. Bei komplexenProzessbetrachtungen kann diesesVorgehen hingegen schnell unüber-sichtlich werden. Deswegen lohntsich in diesen Fällen der Einsatzvon speziellen Software-Tools.

Risikoanalyse und RisikobewertungBei der Risikoanalyse und Risiko-bewertung werden Risiken beurteiltund gewichtet. In der Praxis werdendabei die Wahrscheinlichkeit einesRisikos und der resultierende Scha-den anhand festgelegter Kriterien be-wertet. In vielen Fällen kann noch eindritter Parameter mit einbezogenwerden, nämlich die Möglichkeitder Fehlerentdeckung. Somit werdenbei der Risikoanalyse drei Beurtei-lungskriterien behandelt, aus denensich eine quantitative Schätzung ei-nes Risikos oder qualitative Beschrei-bung eines Risikobereiches ergibt.

In der GxP-regulierten Industriehat sich als Risikoanalyse-Methodemehrheitlich die FMEA durch-gesetzt, weil sich hierbei Risikennicht nur benennen, sondern vor al-lem auch quantifizieren lassen.

Durch ihre tabellarische Formkann die Methode außerdem beliebigerweitert werden und dadurch auch

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Abb. 2: Vereinfachte Gliederung des Logistik- und Transportprozesses und seine Einflussfaktoren.

komplexe Betrachtungen abbildenund strukturieren.

Bei der Betrachtung von Prozes-sen können z.B. die Teilprozess-schritte des Logistik- und Transport-prozesses als Strukturierung derFMEA übernommen werden. Aberauch eine themenbezogene Struktu-rierung anhand von Leitwörtern oderEinflussfaktoren (z.B. Temperatur,relative Feuchte, Strahlung, Stoß,etc.) kann vorteilhaft sein.

Die Gewichtung der potenziellenFehler im Rahmen der Risikobewer-tung ist ein Kernstück des QRM-Pro-zesses. Schließlich wird hierbei ent-schieden, welche Risiken in welchemAusmaß durch qualitätssicherndeund kontrollierende Maßnahmen ge-steuert werden müssen.

Bei der FMEA-Methode werdenmögliche Fehler sowie deren Fehler-ursache und -folge benannt. Diesewerden dann mit drei Beurteilungs-kriterien bewertet:1. Wahrscheinlichkeit oder Häufig-

keit des Auftretens (A)2. Bedeutung, Schwere des Fehlers (S)3. Entdeckungswahrscheinlichkeit (E)Den Kriterien werden in der RegelZahlenwerte zugeordnet (z.B. in einer

Skala von 1-5 oder 1-10), wobei diehöheren Werte den Fehler stärker ge-wichten und umgekehrt. Die Gewich-tung kann auch anhand eines Ampel-systems bzw. mit der Bewertunghoch/mittel/niedrig erfolgen. Aus derMultiplikation der Beurteilungskrite-rien wird die Risikoprioritätszahl(RPZ) ermittelt, anhand derer das Ri-siko bewertet und priorisiert wird.

Tab. 1 zeigt einen Auszug aus ei-ner FMEA für den Prozessschritt Be-laden. Die Beurteilung erfolgt hieranhand einer Skala von 1-5.

Anmerkung: Die in Tab. 1 ermit-telten Risikoprioritätszahlen ergebensich aus einer individuellen Betrach-tung eines Prozesses. Je nach Pro-

dukt und dessen spezifischen Eigen-schaften sowie der Gestaltung desProzesses können sich bei anderenRisikobewertungen stark abwei-chende Gewichtungen ergeben.

Schritt 2: Risikosteuerung (RiskControl)Auf Grundlage der Risikobewertun-gen werden im nächsten Schritt Ent-scheidungen zur Akzeptanz oder Re-duzierung von Risiken getroffen. Ge-nerell sollte es immer das Ziel sein,Risiken und damit potenzielle Gefah-ren für die Qualität auf ein Minimumzu senken. Um den Fokus aller qua-litätssichernder Maßnahmen auf kri-tische Prozessschritte oder Quali-


Abb. 3: Auszug einer Mind-Map für den Einflussfaktor Temperatur beim Prozessschritt Beladen.

Tabelle 1

Auszug einer FMEA für den Prozessschritt Beladen und den Einflussfaktor Temperatur

tätsaspekte zu legen, muss ein Risikoin einem gewissen, zuvor definiertemMaß akzeptiert werden (= Risikoak-zeptanz). Es sollte also eine adäquateAbwägung zwischen Nutzen, Risikenund Ressourcen vorgenommen wer-den. Bei inakzeptablen Risiken musseine Risikoreduzierung erfolgen, diez.B. anhand von Qualifizierungs- undValidierungsmaßnahmen oder Tem-peratur-Monitorings erreicht wird.Aber auch die Schulung und Sensibi-lisierung des Personals wird häufigzur Risikosteuerung angewendet,wenngleich das Personal das größteund am schwersten zu kontrollie-rende Risiko und zugleich wichtigs-tes primäres Korrektiv darstellt.

Die Risikosteuerung beinhaltetalso die Entscheidung zur Reduktionbzw. Akzeptanz von Risiken:

Risikoreduktion → Prozesse undMaßnahmen zur Verringerung oderVermeidung von Qualitätsrisiken

Risikoakzeptanz→ Entscheidung,ein Risiko zu akzeptieren, sofern esals akzeptabel eingestuft wird (d.h.den RPZ-Grenzwert der FMEA unter-schreitet).

Bei der FMEAwird diese Entschei-dung anhand der RPZ getroffen. BeiÜberschreitung eines zuvor definier-ten Grenzwertes sind Maßnahmenzur Risikoreduktion festzulegen. Un-terhalb des Grenzwertes könnenMaßnahmen definiert werden. Indem Beispiel in Tab. 1 liegt derGrenzwert der RPZ bei 25. Nebendem Grenzwert können auch nochweitere Regeln definiert werden, et-wa, dass in jedem Fall Maßnahmenergriffen werden müssen, sobald ei-nes der Beurteilungskriterien mit derHöchstpunktzahl bewertet wird.

In der Theorie gibt es drei Wege,Risiken zu reduzieren, nämlich dieVerringerung des Ausmaßes einesSchadens, die Verringerung derWahrscheinlichkeit eines Schadensoder die Erhöhung/Verbesserungvon dessen Erkennbarkeit bzw. Ent-deckung. In der Praxis ist das Aus-maß eines Schadens selten beein-flussbar, weshalb im besten Fall prä-ventive Maßnahmen zur Verhin-derung der Entstehung von Fehlern

definiert werden (= Verringerung derWahrscheinlichkeit). Ist dies zur Ri-sikoreduktion nicht ausreichendoder nicht umsetzbar, müssen ange-messene Kontrollmechanismen zurVerbesserung der Erkennbarkeit vonFehlern bzw. Gefahren etabliert wer-den. Dies sind im Lager- und Trans-portbereich überwiegend Klimakon-trollen in Form von Monitoringswährend Lagerung und Transport,aber auch andere Parameter wieIdentität (im Hinblick auf die Fäl-schungssicherheit), Stoß, Schock,Feuchte, Strahlung, etc. müssen Be-achtung finden.

Nach der Definition von Maßnah-men zur Reduzierung der Risikensollten die Risikobeurteilung erneutdurchgeführt und mögliche Verän-derungen abgeschätzt werden. In ei-ner FMEA wird dabei eine zweite Ri-sikoprioritätszahl (RPZ 2, vgl. Tab. 1)ermittelt, die unter dem definiertenGrenzwert liegen muss. Ist dies nichtder Fall, sind weitere Maßnahmenzur Risikoreduktion nötig.

Es gilt außerdem zu bedenken,dass durch getroffene Maßnahmenneue Risiken im System oder im Pro-zess entstehen können, die zu über-prüfen und – wenn erforderlich –neu zu bewerten sind.

An dieser Stelle sei auf denSchwachpunkt von FMEAs hingewie-sen. Häufig neigt man dazu, die inder FMEA ermittelten Zahlenwerteund Risikoprioritätszahlen als objek-tiv anzuerkennen. Dabei sind FMEAsund die durchgeführten Bewertun-gen vielmehr das Ergebnis von sub-jektiven Empfindungen und Erfah-rungen des Risikoanalyse-Teams.Nichtsdestotrotz ist sie die am häu-figsten eingesetzte Methode in derGxP-regulierten Industrie, mit derenHilfe sich komplexe Prozesse und Be-trachtungen in eine einfache Struk-tur aufschlüsseln lassen. Die ICH Q9bezeichnet die FMEA als leistungs-starke Methode („powerful tool“)für die Zusammenfassung wichtigerFehlerarten sowie für Faktoren, diediese Fehler verursachen, und fürdie voraussichtlichen Auswirkungendieser Fehler [2].

Maßnahmen aus dem Risiko-management-Prozess planen undumsetzenDie Schlüsse, Ergebnisse und defi-nierten Maßnahmen zur Risikoredu-zierung müssen nun an alle Beteilig-ten und Entscheidungsträger kom-muniziert, dokumentiert sowie ausder Risikoanalyse extrahiert und um-gesetzt werden. Im Bereich Lager undTransport münden viele Maßnahmenin Qualifizierungsprüfungen, die beider Erstellung von Qualifizierungs-plänen ausreichend einbezogen wer-den müssen. Jedoch sind auch alleanderen Maßnahmen nachzuverfol-gen, die nicht direkt einer Qualifizie-rungsprüfung zugeordnet werdenkönnen. Dies können z.B. Aktionenim Bereich der Qualitätskontrolleoder Lieferanten-Audits sein. DieUmsetzung dieser Maßnahmen kannwiederum im Rahmen einer Qualifi-zierungsprüfung abgefragt werden.Um alle Ergebnisse aus dem QRMzu lenken und nachvollziehbar sowierückverfolgbar zu machen, kann sichdas Erstellen einer Trace-Matrix alssehr nützlich erweisen – gerade beikomplexen Betrachtungen.

Schritt 3: Risikokommunikation(Risk Communication)Für das Qualitäts-Risikomanagementist die Existenz von Kommunikationund damit die Einbindung aller Ent-scheidungsträger und (Prozess-)Be-teiligten in allen Phasen entschei-dend. Die Kommunikation bezüglichder Schlussfolgerungen oder Ergeb-nisse des Verfahrens zum Qualitäts-Risikomanagement (vgl. Abb. 1,durchgängiger Pfeil) ist dabei obliga-torisch. Der interdisziplinäre Infor-mationsaustausch verhindert zum ei-nen Missverständnisse und zum an-deren verbessern die Erfahrungen un-terschiedlicher innerbetrieblicher Ab-teilungen oder externer Parteien (z.B.Behörden, Lieferanten, Logistiker) dasRisikomanagement. So ist eine effek-tive und frühzeitige Einbindung vonLieferanten, wie Logistikern undTransporteuren, Planern von Lagernoder Lieferanten von Verpackungs-materialien, essenzieller Bestandteil

Logistik


tätsaspekte zu legen, muss ein Risikoin einem gewissen, zuvor definiertemMaß akzeptiert werden (= Risikoak-zeptanz). Es sollte also eine adäquateAbwägung zwischen Nutzen, Risikenund Ressourcen vorgenommen wer-den. Bei inakzeptablen Risiken musseine Risikoreduzierung erfolgen, diez.B. anhand von Qualifizierungs- undValidierungsmaßnahmen oder Tem-peratur-Monitorings erreicht wird.Aber auch die Schulung und Sensibi-lisierung des Personals wird häufigzur Risikosteuerung angewendet,wenngleich das Personal das größteund am schwersten zu kontrollie-rende Risiko und zugleich wichtigs-tes primäres Korrektiv darstellt.

Die Risikosteuerung beinhaltetalso die Entscheidung zur Reduktionbzw. Akzeptanz von Risiken:

Risikoreduktion → Prozesse undMaßnahmen zur Verringerung oderVermeidung von Qualitätsrisiken

Risikoakzeptanz→ Entscheidung,ein Risiko zu akzeptieren, sofern esals akzeptabel eingestuft wird (d.h.den RPZ-Grenzwert der FMEA unter-schreitet).

Bei der FMEAwird diese Entschei-dung anhand der RPZ getroffen. BeiÜberschreitung eines zuvor definier-ten Grenzwertes sind Maßnahmenzur Risikoreduktion festzulegen. Un-terhalb des Grenzwertes könnenMaßnahmen definiert werden. Indem Beispiel in Tab. 1 liegt derGrenzwert der RPZ bei 25. Nebendem Grenzwert können auch nochweitere Regeln definiert werden, et-wa, dass in jedem Fall Maßnahmenergriffen werden müssen, sobald ei-nes der Beurteilungskriterien mit derHöchstpunktzahl bewertet wird.

In der Theorie gibt es drei Wege,Risiken zu reduzieren, nämlich dieVerringerung des Ausmaßes einesSchadens, die Verringerung derWahrscheinlichkeit eines Schadensoder die Erhöhung/Verbesserungvon dessen Erkennbarkeit bzw. Ent-deckung. In der Praxis ist das Aus-maß eines Schadens selten beein-flussbar, weshalb im besten Fall prä-ventive Maßnahmen zur Verhin-derung der Entstehung von Fehlern

definiert werden (= Verringerung derWahrscheinlichkeit). Ist dies zur Ri-sikoreduktion nicht ausreichendoder nicht umsetzbar, müssen ange-messene Kontrollmechanismen zurVerbesserung der Erkennbarkeit vonFehlern bzw. Gefahren etabliert wer-den. Dies sind im Lager- und Trans-portbereich überwiegend Klimakon-trollen in Form von Monitoringswährend Lagerung und Transport,aber auch andere Parameter wieIdentität (im Hinblick auf die Fäl-schungssicherheit), Stoß, Schock,Feuchte, Strahlung, etc. müssen Be-achtung finden.

Nach der Definition von Maßnah-men zur Reduzierung der Risikensollten die Risikobeurteilung erneutdurchgeführt und mögliche Verän-derungen abgeschätzt werden. In ei-ner FMEA wird dabei eine zweite Ri-sikoprioritätszahl (RPZ 2, vgl. Tab. 1)ermittelt, die unter dem definiertenGrenzwert liegen muss. Ist dies nichtder Fall, sind weitere Maßnahmenzur Risikoreduktion nötig.

Es gilt außerdem zu bedenken,dass durch getroffene Maßnahmenneue Risiken im System oder im Pro-zess entstehen können, die zu über-prüfen und – wenn erforderlich –neu zu bewerten sind.

An dieser Stelle sei auf denSchwachpunkt von FMEAs hingewie-sen. Häufig neigt man dazu, die inder FMEA ermittelten Zahlenwerteund Risikoprioritätszahlen als objek-tiv anzuerkennen. Dabei sind FMEAsund die durchgeführten Bewertun-gen vielmehr das Ergebnis von sub-jektiven Empfindungen und Erfah-rungen des Risikoanalyse-Teams.Nichtsdestotrotz ist sie die am häu-figsten eingesetzte Methode in derGxP-regulierten Industrie, mit derenHilfe sich komplexe Prozesse und Be-trachtungen in eine einfache Struk-tur aufschlüsseln lassen. Die ICH Q9bezeichnet die FMEA als leistungs-starke Methode („powerful tool“)für die Zusammenfassung wichtigerFehlerarten sowie für Faktoren, diediese Fehler verursachen, und fürdie voraussichtlichen Auswirkungendieser Fehler [2].

Maßnahmen aus dem Risiko-management-Prozess planen undumsetzenDie Schlüsse, Ergebnisse und defi-nierten Maßnahmen zur Risikoredu-zierung müssen nun an alle Beteilig-ten und Entscheidungsträger kom-muniziert, dokumentiert sowie ausder Risikoanalyse extrahiert und um-gesetzt werden. Im Bereich Lager undTransport münden viele Maßnahmenin Qualifizierungsprüfungen, die beider Erstellung von Qualifizierungs-plänen ausreichend einbezogen wer-den müssen. Jedoch sind auch alleanderen Maßnahmen nachzuverfol-gen, die nicht direkt einer Qualifizie-rungsprüfung zugeordnet werdenkönnen. Dies können z.B. Aktionenim Bereich der Qualitätskontrolleoder Lieferanten-Audits sein. DieUmsetzung dieser Maßnahmen kannwiederum im Rahmen einer Qualifi-zierungsprüfung abgefragt werden.Um alle Ergebnisse aus dem QRMzu lenken und nachvollziehbar sowierückverfolgbar zu machen, kann sichdas Erstellen einer Trace-Matrix alssehr nützlich erweisen – gerade beikomplexen Betrachtungen.

Schritt 3: Risikokommunikation(Risk Communication)Für das Qualitäts-Risikomanagementist die Existenz von Kommunikationund damit die Einbindung aller Ent-scheidungsträger und (Prozess-)Be-teiligten in allen Phasen entschei-dend. Die Kommunikation bezüglichder Schlussfolgerungen oder Ergeb-nisse des Verfahrens zum Qualitäts-Risikomanagement (vgl. Abb. 1,durchgängiger Pfeil) ist dabei obliga-torisch. Der interdisziplinäre Infor-mationsaustausch verhindert zum ei-nen Missverständnisse und zum an-deren verbessern die Erfahrungen un-terschiedlicher innerbetrieblicher Ab-teilungen oder externer Parteien (z.B.Behörden, Lieferanten, Logistiker) dasRisikomanagement. So ist eine effek-tive und frühzeitige Einbindung vonLieferanten, wie Logistikern undTransporteuren, Planern von Lagernoder Lieferanten von Verpackungs-materialien, essenzieller Bestandteil

Logistik


der Risikokommunikation. Viele Risi-ken und potenzielle Fehler lassen sichdadurch bereits in der Planungsphaseeliminieren, was nicht nur Verzöge-rungen oder Nacharbeiten, sondernvorrangig auch Kosten einspart. DieArt und Weise der Kommunikationkann hierbei auf verschiedenen We-gen erfolgen. Innerbetrieblich gibt esteilweise schon individuelle Informa-tions- oder Dokumentensysteme, wo-rüber die dem System oder dem Pro-zess zugeordneten Verantwortlichenüber einen Verteiler leicht informiertwerden können. Letztlich kann aberauch ein Informationsaustausch in re-gelmäßigen Meetings des Risikoma-nagement-Teams der Risikokom-munikation Genüge tun.

Schritt 4: Risikoüberwachung(Risk Review)Ein gutes und konsistentes Risikoma-nagement unterscheidet sich von ei-ner einfachen und einmaligen Risiko-analyse dadurch, dass Risikomanage-ment den Lebenszyklus eines Prozes-ses abdeckt. Die in der Praxis häufignur einmal durchgeführten Risiko-betrachtungen sind lediglich Mo-mentaufnahmen und erfüllen somitnicht die im ICH Q9 gestellten Anfor-derungen an das QRM. Risikomana-gement sollte ein fester und integra-ler Bestandteil des Qualitätsmanage-ments sein, mit dem Qualitätsrisikenerkannt und gesteuert werden.

Im ICH Q9 wird das Risk Reviewals Überprüfung und Überwachung

von Ereignissen beschrieben: „Riskmanagement should be an ongoingpart of the quality management pro-cess. A mechanism to review or mo-nitor events should be implemen-ted.” Risikobeurteilung und Risiko-steuerung müssen dazu in regelmä-ßigen Abständen auf Aktualität undEignung überprüft werden, um dasQRM über den gesamten Lebens-zyklus eines Prozesses hinweg auf-rechtzuerhalten. Immer dann, wennein Ereignis eintritt, das sich auf dieursprüngliche Bewertung eines Feh-lers oder Risikos auswirkt, muss er-neut bewertet werden. Dies kann beiungeplanten Ereignissen, z.B. bei Ab-weichungen, OOS-Ergebnissen (OutOf Specification) oder Rückrufen so-wie bei geplanten Ereignissen (wieÄnderungen) oder nach Inspektio-nen und Audits der Fall sein.

Die Frage nach der notwendigenHäufigkeit der geplanten Risk Re-views lässt sich nur sehr individuellbeantworten. Grundsätzlich sind re-gelmäßige Meetings des Risikoanaly-se-Teams zu Beginn des Prozess-oder System-Lebenszyklus in deut-lich kürzeren Intervallen anzusetzen,wenn kein automatisiertes Informa-tionssystem vorhanden ist. Sobaldsich der Lager- oder Transportpro-zess als stabil und robust erweist,d. h. nur wenige unvorhergeseheneEreignisse auftreten, kann das Zeit-intervall der Risikoüberprüfung aus-gedehnt werden.

Beispielhaft sind in Abb. 4 diemöglichen Zeitpunkte für Risikoana-lysen anhand eines Lagerneubausvereinfacht dargestellt. Hierbei star-tet der Risikomanagement-Prozessbereits vor dem Bau des Lagers, alsovor der Auswahl eines Lieferanten/Planers, mit einer Basis-Risikoanaly-se. Die daraus gewonnenen Erkennt-nisse und Ergebnisse fließen direkt indas Lastenheft des Auftraggebers mitein, wodurch potenzielle Auftragneh-mer die GxP-Anforderungen schonfrühzeitig berücksichtigen können.Sicherlich ist an dieser Stelle nurvon einer Basis-Risikoanalyse zusprechen, zumindest dann, wennkeine Erfahrungswerte von bereits


Abb. 4: Möglicher Einsatz von Risikoanalysen von der Designphase bis zum Routinebetrieb.

existierenden Lagern bestehen. DieRisikobetrachtungen und -bewertun-gen müssen deshalb nach der Aus-wahl eines Lieferanten erneut über-prüft und erweitert werden. An-schließend sollten darauf basierendeQualifizierungspläne erstellt werden.Nach Inbetriebnahme des Lagerssind auf Grundlage der Beobachtun-gen und Erfahrungen des Routine-betriebs die Risikoanalysen anzupas-sen und regelmäßig zu wiederholen.

Fazit des QRM

Qualitäts-Risikomanagement kannals führendes Werkzeug der Quali-tätssicherung und gleichzeitig alstransparente Entscheidungsgrund-lage für sämtliche Verfahren imGxP-regulierten Umfeld dienen. ImBereich Lager und Transport hilftes im Besonderen, die zum Teilhochkomplexen und variablen Pro-zesse zu zerlegen und die entspre-chenden Risiken und Fehlermög-lichkeiten zu bewerten und zu steu-ern. Neben Qualität und Compliancewerden bei allen Prozessbeteiligtenauch das risikobewusste Verhaltensowie der Wissenstransfer gefördert– sowohl intern als auch an allenSchnittstellen entlang der SupplyChain. QRM ist darüber hinaus alsPräventivmaßnahme einzusetzen,die das Ziel hat, Fehler vor ihremEntstehen zu vermeiden, anstattFehler nach deren Auftreten mitKorrekturmaßnahmen zu beheben.Im Hinblick auf die Qualifizierungund gegebenenfalls Validierungdient es der Aufwandsfokussierung,wodurch mithilfe des Bracketing-Ansatzes nicht mehr jegliche Szena-rien getestet werden müssen, son-dern lediglich die Worst-Case-Be-dingungen (Sommer, Winter, ver-schiedene Strecken, etc.) und Grenz-situationen (z.B. lange Be- und Ent-ladungsszenarien).

Qualifizierungsmaß-nahmen ableiten

Die im Rahmen der Risikoanalyse de-finierten Maßnahmen werden zu ei-

nem großen Teil in der Qualifizie-rung von Lager- und Transportsyste-men umgesetzt. Zentrale Qualifizie-rungsprüfungen sind in Tab. 2 auf-geführt, wobei kein Anspruch aufVollständigkeit erhoben wird.

Die Prüfpunkte der Qualifizie-rungen sind bei Lagern und Trans-portern i. d.R. sehr ähnlich. Je nachArt der Nutzung und den Produkt-eigenschaften können sich jedochauch sehr unterschiedliche Test-umfänge ergeben. Aus Gründender Übersichtlichkeit bietet es sichhäufig an, die Funktionsqualifizie-rung (OQ) mit der Leistungsqualifi-zierung (PQ) in einem gemein-samen Plan zusammenzuführenund die Prüfungen entsprechendzu kennzeichnen.

Teil 2 dieses Beitrags wird in Ausgabe 3/2015erscheinen und die Umsetzung der Qualifizie-rungen exemplarisch behandeln.

Quellen[1] Leitlinien vom 5. November 2013 für die

gute Vertriebspraxis von Humanarznei-mitteln (2013/C 343/01)

[2] ICH Harmonised Tripartite GuidelineQuality Risk Management Q9. 09. No-vember 2005.

[3] Anhang 20 zum EG-Leitfaden der GutenHerstellungspraxis, Anlage 3 zur Be-kanntmachung des Bundesministeriumsfür Gesundheit zu § 2 Nr. 3 der Arznei-mittel- und Wirkstoffherstellungsverord-nung – AMWHV – vom 18. Juli 2008(BAnz. S. 2798)

[4] EudraLex – Volume 4 Good manufactu-ring practice (GMP) Guidelines. Part III –GMP related documents. Januar 2011.

[5] Guidance for Industry – Process Valida-tion: General Principles and Practices.Food and Drug Administration (FDA).January 2011.

Logistik


Tabelle 2

Installationsqualifizierung (IQ)Mögliche Prüfpunkte für Lagerund Transporter

Funktions- und Leistungsqua-lifizierung (OQ & PQ)Mögliche Prüfpunkte für Lagerund Transporter

. Prüfung der Installationen undAnschlüsse (Sichtprüfungen dervorhandenen Komponenten undderen Spezifikationen)

. Prüfung der Türen bzw. Tore

. Prüfung aller kritischen Messstel-len (Kalibrierstatus, Messbereiche)

. Prüfung des Laderaums (z. B. inHinblick auf Witterungsschutz)

. Prüfung des Personals (Schulungs-status, Schutzausrüstung)

. Prüfung der Dokumentation undPläne (Arbeitsanweisungen, Rei-nigungs-, Wartungs-, Schädlings-bekämpfungspläne, u.Ä.)

. Prüfung von Schnittstellen (z. B.Beladungs-/ Entladungsbereiche)

. Temperaturverteilungsmessungenohne und mit Beladung (WorstCases, Stresstest)

. Temperaturverteilungsmessungenbei sommerlichen und winterlichenAußentemperaturen sowie ggf.wechselnde Temperaturprofile beiTransporten

. Feuchteverteilungsmessungen

. Alarmtests

. Stromausfalltest bzw. Aggregat-ausfalltest (Testen des Tempera-turverhaltens und Notstromaggre-gats)

. Türöffnungstest (Testen der Klima-veränderungen bei Tür-/Toröffnungbzw. Be- und Entladen, Ermittlungder Zeitdauer bis zum Wieder-erreichen der Soll-Temperatur)

. Prüfung der Temperaturangleich-zeit (sofern wechselnde Tempera-turbereiche bei Transportern vor-gesehen sind)

Für alle Verteilungsmessungen ist dieDokumentation der eingesetztenPrüfmittel und Messtechnik inkl. Ka-librierzertifikat sowie der Messstel-lenverteilung obligatorisch.

existierenden Lagern bestehen. DieRisikobetrachtungen und -bewertun-gen müssen deshalb nach der Aus-wahl eines Lieferanten erneut über-prüft und erweitert werden. An-schließend sollten darauf basierendeQualifizierungspläne erstellt werden.Nach Inbetriebnahme des Lagerssind auf Grundlage der Beobachtun-gen und Erfahrungen des Routine-betriebs die Risikoanalysen anzupas-sen und regelmäßig zu wiederholen.

Fazit des QRM

Qualitäts-Risikomanagement kannals führendes Werkzeug der Quali-tätssicherung und gleichzeitig alstransparente Entscheidungsgrund-lage für sämtliche Verfahren imGxP-regulierten Umfeld dienen. ImBereich Lager und Transport hilftes im Besonderen, die zum Teilhochkomplexen und variablen Pro-zesse zu zerlegen und die entspre-chenden Risiken und Fehlermög-lichkeiten zu bewerten und zu steu-ern. Neben Qualität und Compliancewerden bei allen Prozessbeteiligtenauch das risikobewusste Verhaltensowie der Wissenstransfer gefördert– sowohl intern als auch an allenSchnittstellen entlang der SupplyChain. QRM ist darüber hinaus alsPräventivmaßnahme einzusetzen,die das Ziel hat, Fehler vor ihremEntstehen zu vermeiden, anstattFehler nach deren Auftreten mitKorrekturmaßnahmen zu beheben.Im Hinblick auf die Qualifizierungund gegebenenfalls Validierungdient es der Aufwandsfokussierung,wodurch mithilfe des Bracketing-Ansatzes nicht mehr jegliche Szena-rien getestet werden müssen, son-dern lediglich die Worst-Case-Be-dingungen (Sommer, Winter, ver-schiedene Strecken, etc.) und Grenz-situationen (z.B. lange Be- und Ent-ladungsszenarien).

Qualifizierungsmaß-nahmen ableiten

Die im Rahmen der Risikoanalyse de-finierten Maßnahmen werden zu ei-

nem großen Teil in der Qualifizie-rung von Lager- und Transportsyste-men umgesetzt. Zentrale Qualifizie-rungsprüfungen sind in Tab. 2 auf-geführt, wobei kein Anspruch aufVollständigkeit erhoben wird.

Die Prüfpunkte der Qualifizie-rungen sind bei Lagern und Trans-portern i. d.R. sehr ähnlich. Je nachArt der Nutzung und den Produkt-eigenschaften können sich jedochauch sehr unterschiedliche Test-umfänge ergeben. Aus Gründender Übersichtlichkeit bietet es sichhäufig an, die Funktionsqualifizie-rung (OQ) mit der Leistungsqualifi-zierung (PQ) in einem gemein-samen Plan zusammenzuführenund die Prüfungen entsprechendzu kennzeichnen.

Teil 2 dieses Beitrags wird in Ausgabe 3/2015erscheinen und die Umsetzung der Qualifizie-rungen exemplarisch behandeln.

Quellen[1] Leitlinien vom 5. November 2013 für die

gute Vertriebspraxis von Humanarznei-mitteln (2013/C 343/01)

[2] ICH Harmonised Tripartite GuidelineQuality Risk Management Q9. 09. No-vember 2005.

[3] Anhang 20 zum EG-Leitfaden der GutenHerstellungspraxis, Anlage 3 zur Be-kanntmachung des Bundesministeriumsfür Gesundheit zu § 2 Nr. 3 der Arznei-mittel- und Wirkstoffherstellungsverord-nung – AMWHV – vom 18. Juli 2008(BAnz. S. 2798)

[4] EudraLex – Volume 4 Good manufactu-ring practice (GMP) Guidelines. Part III –GMP related documents. Januar 2011.

[5] Guidance for Industry – Process Valida-tion: General Principles and Practices.Food and Drug Administration (FDA).January 2011.

Logistik


Tabelle 2

Installationsqualifizierung (IQ)Mögliche Prüfpunkte für Lagerund Transporter

Funktions- und Leistungsqua-lifizierung (OQ & PQ)Mögliche Prüfpunkte für Lagerund Transporter

. Prüfung der Installationen undAnschlüsse (Sichtprüfungen dervorhandenen Komponenten undderen Spezifikationen)

. Prüfung der Türen bzw. Tore

. Prüfung aller kritischen Messstel-len (Kalibrierstatus, Messbereiche)

. Prüfung des Laderaums (z. B. inHinblick auf Witterungsschutz)

. Prüfung des Personals (Schulungs-status, Schutzausrüstung)

. Prüfung der Dokumentation undPläne (Arbeitsanweisungen, Rei-nigungs-, Wartungs-, Schädlings-bekämpfungspläne, u.Ä.)

. Prüfung von Schnittstellen (z. B.Beladungs-/ Entladungsbereiche)

. Temperaturverteilungsmessungenohne und mit Beladung (WorstCases, Stresstest)

. Temperaturverteilungsmessungenbei sommerlichen und winterlichenAußentemperaturen sowie ggf.wechselnde Temperaturprofile beiTransporten

. Feuchteverteilungsmessungen

. Alarmtests

. Stromausfalltest bzw. Aggregat-ausfalltest (Testen des Tempera-turverhaltens und Notstromaggre-gats)

. Türöffnungstest (Testen der Klima-veränderungen bei Tür-/Toröffnungbzw. Be- und Entladen, Ermittlungder Zeitdauer bis zum Wieder-erreichen der Soll-Temperatur)

. Prüfung der Temperaturangleich-zeit (sofern wechselnde Tempera-turbereiche bei Transportern vor-gesehen sind)

Für alle Verteilungsmessungen ist dieDokumentation der eingesetztenPrüfmittel und Messtechnik inkl. Ka-librierzertifikat sowie der Messstel-lenverteilung obligatorisch.

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Soziale Kompetenz – Ingenieure imGMP-UmfeldIngenieure haben es auf der emotionalen Ebene schwerer aufgrund ihrer grundsätzlichenAusrichtung zu logischer Betrachtungsweise

Dr. Reinhardt Bergauer . PP PHARMA PLANING, Freiburg

Korrespondenz: : Dr. Reinhardt Bergauer, PP PHARMA PLANING, Bismarckallee 2a, 79098 Freiburg;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungMan kann GMP (Good Manufacturing Practice) als einen innovativen Qualitätsstandardbetrachten, der Freiraum lässt für neuartige Prozesse und Investitionen, falls man GMPin diesem Sinne interpretiert. Trotz dieser Chancen können Äußerungen oder Zeichen vonAngst oder Sicherheitsbedürfnis auftreten, da Audits von Behörden wie der FDA (U. S.Food and Drug Administration) auch zu Reklamationen führen können. Oftmals werdendeshalb zusätzliche Aktivitäten und umfassendere Dokumentation ohne logischeBegründung gefordert, was zu Zeitverzögerungen und höheren Kosten führt. Ingenieuresind dieser Situation häufig ausgesetzt und können oft mit Argumenten der Logik nichtdie emotionalen Ängste der Teammitglieder beseitigen. Hier sind die Social Skills zurErzielung einer positiven Einstellung zu GMP gefragt, um die Projektziele zu erreichen.

Einleitung

Was ist das Besondere in der Phar-maindustrie? Es gibt viele GMP-Re-geln, die zwingend einzuhalten sind;allerdings sind diese Regeln sehr all-gemein formuliert und müssen situa-tiv interpretiert werden. Bei der In-terpretation und Umsetzung sindmeist mehrere Fachbereiche betei-ligt, z. B. Produktion, QA/QC (QualityAssurance/Quality Control), Engi-neering, Development, Regulatory,Legal, Finanzen. Dadurch ist Vielesvon hoher Komplexität und kannnicht mehr allein unter Einbezugder Logik gelöst werden – auch Rück-sichtnahme auf die beteiligten Per-sönlichkeiten ist notwendig. Hiersind die Soft Skills zur Beherrschungder Komplexität gefragt.

GMP als Qualitätsstandard hatprinzipiell zwei Möglichkeiten zurGestaltung, was die Situation kom-plex macht:. Die eine Seite ist die Ermöglichungvon Innovationen, es darf und soll

der sich immer weiter ent-wickelnde „Stand der Technik“eingesetzt werden. Viele Kollegensehen diese Betrachtungsweise alsChance und setzen sich dafür ein.Formell werden Projektteams ge-bildet, um diese Innovationen zuerarbeiten und umzusetzen. FallsIngenieure als Projektleiter einge-setzt werden, erwartet man vonihnen, diese Möglichkeiten zurGestaltung und zur Innovationnutzen und das Projekt entspre-chend leiten zu können. Die Zu-satzaufgabe ist es, kritische undnicht innovationsfähige Kollegenvon den Vorteilen zu überzeugen,Neues zu versuchen und so diegesamte Firma besser auf die Zu-kunft einzustellen.

. Die andere Seite ist das Festhaltenan vorhandenen Gegebenheiten,da Änderungen mit Aufwand ver-bunden sind. Um nichts zu riskie-ren, einigt man sich auf subopti-male Lösungen oder schlechteKompromisse. Viele Kollegen

Pharmakontext

TechnoPharm 5, Nr. 2, 98–102 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)98 Bergauer . Soziale Kompetenz im GMP-Umfeld

Autor

Dr. Reinhardt Bergauer

Dr. Reinhardt Bergauer ist Pharmazeut der Uni-versität Erlangen mit Promotion in Pharmazeuti-scher Technologie an der ETH Zürich und einemMBA der Universität Genf. 13 Jahre Erfahrung inder Pharmaindustrie bei Sandoz/Ciba Geigy/Bo-ehringer Ingelheim in Galenik, Produktion, Mar-keting. Seit 1989 ist er Inhaber und Geschäftsführervon PP PHARMA PLANING International HealthCare Recruitment mit Kunden aus dem Phar-maumfeld und Besetzungen über alle Manage-mentebenen und Fachbereiche, darunter auch vieleIngenieure im GMP-Umfeld.

Keywords. Ingenieure in GMP. FDA-Compliance. Soziale Kompetenz. GMP und Innovation. Führung der Mitarbeiter in Projekten. Projektmanagement

Soziale Kompetenz – Ingenieure imGMP-UmfeldIngenieure haben es auf der emotionalen Ebene schwerer aufgrund ihrer grundsätzlichenAusrichtung zu logischer Betrachtungsweise

Dr. Reinhardt Bergauer . PP PHARMA PLANING, Freiburg

Korrespondenz: : Dr. Reinhardt Bergauer, PP PHARMA PLANING, Bismarckallee 2a, 79098 Freiburg;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungMan kann GMP (Good Manufacturing Practice) als einen innovativen Qualitätsstandardbetrachten, der Freiraum lässt für neuartige Prozesse und Investitionen, falls man GMPin diesem Sinne interpretiert. Trotz dieser Chancen können Äußerungen oder Zeichen vonAngst oder Sicherheitsbedürfnis auftreten, da Audits von Behörden wie der FDA (U. S.Food and Drug Administration) auch zu Reklamationen führen können. Oftmals werdendeshalb zusätzliche Aktivitäten und umfassendere Dokumentation ohne logischeBegründung gefordert, was zu Zeitverzögerungen und höheren Kosten führt. Ingenieuresind dieser Situation häufig ausgesetzt und können oft mit Argumenten der Logik nichtdie emotionalen Ängste der Teammitglieder beseitigen. Hier sind die Social Skills zurErzielung einer positiven Einstellung zu GMP gefragt, um die Projektziele zu erreichen.

Einleitung

Was ist das Besondere in der Phar-maindustrie? Es gibt viele GMP-Re-geln, die zwingend einzuhalten sind;allerdings sind diese Regeln sehr all-gemein formuliert und müssen situa-tiv interpretiert werden. Bei der In-terpretation und Umsetzung sindmeist mehrere Fachbereiche betei-ligt, z. B. Produktion, QA/QC (QualityAssurance/Quality Control), Engi-neering, Development, Regulatory,Legal, Finanzen. Dadurch ist Vielesvon hoher Komplexität und kannnicht mehr allein unter Einbezugder Logik gelöst werden – auch Rück-sichtnahme auf die beteiligten Per-sönlichkeiten ist notwendig. Hiersind die Soft Skills zur Beherrschungder Komplexität gefragt.

GMP als Qualitätsstandard hatprinzipiell zwei Möglichkeiten zurGestaltung, was die Situation kom-plex macht:. Die eine Seite ist die Ermöglichungvon Innovationen, es darf und soll

der sich immer weiter ent-wickelnde „Stand der Technik“eingesetzt werden. Viele Kollegensehen diese Betrachtungsweise alsChance und setzen sich dafür ein.Formell werden Projektteams ge-bildet, um diese Innovationen zuerarbeiten und umzusetzen. FallsIngenieure als Projektleiter einge-setzt werden, erwartet man vonihnen, diese Möglichkeiten zurGestaltung und zur Innovationnutzen und das Projekt entspre-chend leiten zu können. Die Zu-satzaufgabe ist es, kritische undnicht innovationsfähige Kollegenvon den Vorteilen zu überzeugen,Neues zu versuchen und so diegesamte Firma besser auf die Zu-kunft einzustellen.

. Die andere Seite ist das Festhaltenan vorhandenen Gegebenheiten,da Änderungen mit Aufwand ver-bunden sind. Um nichts zu riskie-ren, einigt man sich auf subopti-male Lösungen oder schlechteKompromisse. Viele Kollegen

Pharmakontext


Autor

Dr. Reinhardt Bergauer

Dr. Reinhardt Bergauer ist Pharmazeut der Uni-versität Erlangen mit Promotion in Pharmazeuti-scher Technologie an der ETH Zürich und einemMBA der Universität Genf. 13 Jahre Erfahrung inder Pharmaindustrie bei Sandoz/Ciba Geigy/Bo-ehringer Ingelheim in Galenik, Produktion, Mar-keting. Seit 1989 ist er Inhaber und Geschäftsführervon PP PHARMA PLANING International HealthCare Recruitment mit Kunden aus dem Phar-maumfeld und Besetzungen über alle Manage-mentebenen und Fachbereiche, darunter auch vieleIngenieure im GMP-Umfeld.

Keywords. Ingenieure in GMP. FDA-Compliance. Soziale Kompetenz. GMP und Innovation. Führung der Mitarbeiter in Projekten. Projektmanagement

wählen auch diese Betrachtungs-weise, behindern Innovationenund veranlassen andere, mehrAufwand inklusive Dokumentationbereitzustellen, weil damit die ei-gene Person vermeintlich vor Kri-tik geschützt werden kann. In vie-len Fällen werden Hinweise auf dieFDA oder abwesende Kollegenvorgebracht, die Änderungen si-cherlich nicht akzeptieren würden,um die eigenen Vorstellungendurchzusetzen oder eigene Unsi-cherheit, Ängste und Ärger zuverbergen.

Es kommt also darauf an, die emo-tionalen Befindlichkeiten der eige-nen Person und der Kollegen mitder Logik in Einklang zu bringen,um anstehende Aufgaben erfolgreichlösen zu können.

Ingenieure in der Rolle als Mana-ger und Führungskraft haben denRuf, überwiegend kopfgesteuert undlogisch an ihre Aufgaben heranzuge-hen und die technisch am bestenpassende Lösung zu finden, was auchsinnvoll und geschätzt ist. Da zusätz-lich zu Technologien, Produkten undServices jedoch auch Kollegen, Mit-arbeiter, Vorgesetzte, andere Abtei-lungen und externe Partner mit in-volviert werden müssen, kommt esoftmals zu komplexen Herausforde-rungen. Menschen agieren und rea-

gieren nicht nur logisch, sondernauch emotional. Je nach Herkunftund Veranlagung ist das Bauchgefühloder das Wohlbefinden stärker aus-geprägt als die Logik. Diese Situationsollten Ingenieure in ihre Vorgehens-weise mit einbeziehen, um zu all-gemein akzeptierten Lösungen zu ge-langen. Das Losungswort ist SozialeKompetenz.

Abb. 1 zeigt links eine Figur mitüberwiegender Steuerung über Kopfund Logik, rechts eine Figur mitüberwiegender Steuerung über Emo-tionen und Bauchgefühl. Berücksich-tigung und Einsatz beider Ebenensind Voraussetzungen für eine erfolg-reiche Zusammenarbeit.

Case Study

Ein bestimmtes IT-/SAP-Projekt warin einem Produktionsbetrieb für ste-rile Formen zu installieren, und vorder Aufnahme des Betriebes solltedie Software GMP-konform validiertwerden – eine an sich logische unddem Projektleiter und dem Teamweit-gehend bekannte Aufgabe. Die Ab-nahme durch die FDA war in etwasechs Monaten vorgesehen. Diesewar wichtig für die Lieferungen indie USA, denn dort liefen bereits kli-nische Studien, Aktivitäten in Regula-tory Affairs und Prämarketing. Das

Anforderungsprofil und die Zielset-zung waren auf der Ebene der Logikpräzise definiert, die Zustimmung zuden Aktivitäten war im Team vorhan-den. Massive Unterschiede um denFaktor 200 von der Minimalforderungbis zur Maximalforderung bestandenallerdings im Umfang der Arbeitenund der schriftlichen Dokumentation,also im Umfang der Absicherung, dadiese sich nicht durchgängig an dertatsächlichen Notwendigkeit orien-tierte. Dies führte zu Unstimmigkeitenauf der emotionalen Ebene, denn jederverteidigte seine Meinung, auch wenndiese losgelöst von den logischen An-forderungen vorgebracht wurde. Ob-wohl gute Kontakte zur FDA bestan-den, wurde nicht angefragt, welcherUmfang der Arbeiten und der Doku-mentation notwendig sei, um akzep-tiert zu werden.

Der Projektleiter, ein Ingenieurmit umfassender Erfahrung imGMP-Umfeld, war aufgrund seinerFachkompetenz ausgewählt wordenund hatte die Einstellung, es könnenichts schief gehen, da alles logischund klar strukturiert war. Allerdingssetzte sich das Projektteam aus Kol-legen aus vielen Nationen zusam-men, etwa Osteuropa, Türkei, Irland,Italien, Deutschland, Österreich. Au-ßerdem stammten die Mitglieder ausmehreren Fachbereichen, da das Re-sultat auch auf andere Produktions-standorte des Konzerns übertragenwerden sollte. Es entstanden Konflik-te, offener Streit, Misstrauen, mit derKonsequenz von fehlendem Projekt-fortschritt und Qualitätsproblemen.Die Finanzen liefen aus dem Ruder,es bildeten sich Allianzen, um dasProjekt abzublocken.

BErkennbar gewesen wäre dies be-reits im Frühstadium, z.B. durchNichteinhalten von Zusagen, Lesenoder Schreiben von E-Mails währendder Besprechungen oder Abwesenhei-ten ohne besonderen Grund. Der Pro-jektleiter war nicht in der Lage, dieseAnzeichen zu erkennen, anzuspre-chen oder zu lösen: Dazu fehlten ei-nerseits Sensibilität, um die wahrenUrsachen zu erkennen, und anderer-seits die Methoden, um Lösungen her-

TechnoPharm 5, Nr. 2, 98–102 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 99Bergauer . Soziale Kompetenz im GMP-Umfeld

Abb. 1: Die Figur links ist überwiegend gesteuert über Logik und Ratio, setzt auf Fakten undFachwissen. Dies ist häufig bei Naturwissenschaftlern und Ingenieuren anzutreffen. Die Figurrechts ist überwiegend emotional gesteuert und räumt dem Bauchgefühl höhere Bedeutung ein.Für erfolgreiches Handeln im GMP-Umfeld müssen beide Faktoren berücksichtigt werden (Quellealle Abbildungen: PP PHARMA PLANING).

beizuführen. Als schließlich offeneFeindseligkeiten ausbrachen und dieEmotionen hochkochten, war es zuspät; das Projekt geriet ins Stocken.

Schließlich wurde ein anderer In-genieur als neuer Projektleiter aus-gewählt, dieses Mal vor allem unterBeachtung der Kriterien interkultu-relle Kompetenz und Moderationvon Besprechungen. Die Soft Skillsumfassten gute Kommunikation,Konfliktfähigkeit und offenes An-sprechen von potenziellen Proble-men wie Äußerungen von Unmutoder Austausch von Feindseligkeitenwährend der Besprechungen. Ziem-lich kurzfristig wurde das Projektwieder gut organisiert, die Teammit-glieder redeten wieder miteinander,und alle Ziele konnten erreicht wer-den. Der Umfang der Dokumentationwar nur um den Faktor vier größerals die Minimalforderung – immernoch mehr als nötig, aber zumindestvon allen akzeptiert.

Interpretation undKommentar

Die Ablösung des ersten Projektlei-ters war sinnvoll; mit ihm konntedas Projekt nicht weiter bearbeitetwerden, weil die emotionale Akzep-

tanz nicht mehr erreicht werdenkonnte. Verzögerungen im Projekt-ablauf und Qualitätsprobleme spra-chen sich in der Firma herum undwaren unangenehm. Der Berufswegdes Projektleiters war gestört, damehr Verantwortung oder Aufstiegin der Hierarchie über soziale Kom-petenz erfolgen, nicht jedoch überFachwissen. Der Ärger erzeugte Frus-tration und Demotivation, die Team-mitglieder engagierten sich nichtmehr oder nur stark reduziert.

Unterschiedliche Kulturen undFachbereiche der Teammitgliederkönnen die Projektarbeit befruchtendurch die verschiedenen Blickwinkelder Betrachter, aber auch destabili-sieren durch die unterschiedliche Lo-gik und Stärke der auftauchendenund zu verarbeitenden Emotionen.Das Projekt kann auf der Ebene derLogik erst dann weiter bearbeitetwerden, wenn die emotionale Ebenewieder positiv besetzt ist. Andere Be-zeichnungen für emotionale Ebenesind auch Beziehungsebene oderBauchgefühl oder Wohlfühlfaktor.Diese müssen grundsätzlich positivbesetzt sein, wenn Menschen erfolg-reich zusammenarbeiten wollen odermüssen. Für den Zeitraum der Zu-sammenarbeit kann von allen Team-

mitgliedern eine ausreichend aus-geprägte soziale Kompetenz erwar-tet werden, um diese Komplexitätzu beherrschen. Die Teammitgliedermüssen gegebenenfalls verbal daraufangesprochen und vielleicht extra ge-schult werden. Falls sich die emotio-nale Grundsituation nicht mehr aufpositiv einstellen lässt, wird ein Aus-wechseln dieser Teammitglieder nö-tig, da sonst das Fortkommen desProjektes verzögert, erschwert oderunmöglich gemacht wird.

Auf der emotionalen Ebene habenes Ingenieure in ihrer Rolle als Mana-ger und Führungskraft schwerer alsandere Berufe, weil Gefühle wie z.B.Spannungen und Feindseligkeitennur ungern wahrgenommen oder an-gesprochen werden. Dazu kommendie subjektiven und weichen Entschei-dungskriterien des GMP-Standards,die die Situation noch komplexer ma-chen. Ingenieure und ihre Kollegensind aber auch gleichzeitig Menschenmit Emotionen, also ist bereits ein Be-wusstwerden der Situation hilfreich.Schulungen zu diesem Thema helfendabei, zu erkennen, in welcher Situa-tion der Einbezug von Gefühlen nötig,sinnvoll und erfolgreich ist. Die Um-setzung liegt dann in der Verantwor-tung jedes Einzelnen.

Analyse von Emotionen

Bei der Analyse der Emotionen hilftdie Körpersprache: Nur 10 % unsererAussagen verlaufen verbal, etwa 90 %unserer Eindrücke und Befindlichkei-ten dagegen über Emotionen. Die Kör-persignale zu erkennen, ist also dieVoraussetzung für sozialkompetentesHandeln; Beispiele wie Körperhaltung,Augenausdruck, Stimmmodulationsind allgemein bekannt. Weitere posi-tive Kennzeichen auf körperlicherEbene sind Lachen und Freude sowieauf sprachlicher Ebene die Fähigkeit,Gefühle zu verbalisieren, zur Errei-chung der Projektziele zu motivieren,angstfrei zu kommunizieren, positivesFeedback zu geben. Negative Kennzei-chen sind Neid, Misstrauen, Angst, Är-ger, negative Feedbacks, die verbalund non-verbal geäußert werden kön-

Pharmakontext


Abb. 2: Negative Emotionen zeigen sich in Neid, Misstrauen, Angst, Ärger. Positive Emotionenäußern sich in Lachen, konstruktiven Vorschlägen, Sympathiebezeugungen, entspannter Kör-perhaltung. Soziale Kompetenz bedeutet in diesem Umfeld die Fähigkeit, sich selbst und andereauf die emotional positive Seite zu bewegen und aus diesem Zustand heraus erfolgreiche Lösungenzu realisieren, die dem Sinn des GMP-Standards entsprechen.

beizuführen. Als schließlich offeneFeindseligkeiten ausbrachen und dieEmotionen hochkochten, war es zuspät; das Projekt geriet ins Stocken.

Schließlich wurde ein anderer In-genieur als neuer Projektleiter aus-gewählt, dieses Mal vor allem unterBeachtung der Kriterien interkultu-relle Kompetenz und Moderationvon Besprechungen. Die Soft Skillsumfassten gute Kommunikation,Konfliktfähigkeit und offenes An-sprechen von potenziellen Proble-men wie Äußerungen von Unmutoder Austausch von Feindseligkeitenwährend der Besprechungen. Ziem-lich kurzfristig wurde das Projektwieder gut organisiert, die Teammit-glieder redeten wieder miteinander,und alle Ziele konnten erreicht wer-den. Der Umfang der Dokumentationwar nur um den Faktor vier größerals die Minimalforderung – immernoch mehr als nötig, aber zumindestvon allen akzeptiert.

Interpretation undKommentar

Die Ablösung des ersten Projektlei-ters war sinnvoll; mit ihm konntedas Projekt nicht weiter bearbeitetwerden, weil die emotionale Akzep-

tanz nicht mehr erreicht werdenkonnte. Verzögerungen im Projekt-ablauf und Qualitätsprobleme spra-chen sich in der Firma herum undwaren unangenehm. Der Berufswegdes Projektleiters war gestört, damehr Verantwortung oder Aufstiegin der Hierarchie über soziale Kom-petenz erfolgen, nicht jedoch überFachwissen. Der Ärger erzeugte Frus-tration und Demotivation, die Team-mitglieder engagierten sich nichtmehr oder nur stark reduziert.

Unterschiedliche Kulturen undFachbereiche der Teammitgliederkönnen die Projektarbeit befruchtendurch die verschiedenen Blickwinkelder Betrachter, aber auch destabili-sieren durch die unterschiedliche Lo-gik und Stärke der auftauchendenund zu verarbeitenden Emotionen.Das Projekt kann auf der Ebene derLogik erst dann weiter bearbeitetwerden, wenn die emotionale Ebenewieder positiv besetzt ist. Andere Be-zeichnungen für emotionale Ebenesind auch Beziehungsebene oderBauchgefühl oder Wohlfühlfaktor.Diese müssen grundsätzlich positivbesetzt sein, wenn Menschen erfolg-reich zusammenarbeiten wollen odermüssen. Für den Zeitraum der Zu-sammenarbeit kann von allen Team-

mitgliedern eine ausreichend aus-geprägte soziale Kompetenz erwar-tet werden, um diese Komplexitätzu beherrschen. Die Teammitgliedermüssen gegebenenfalls verbal daraufangesprochen und vielleicht extra ge-schult werden. Falls sich die emotio-nale Grundsituation nicht mehr aufpositiv einstellen lässt, wird ein Aus-wechseln dieser Teammitglieder nö-tig, da sonst das Fortkommen desProjektes verzögert, erschwert oderunmöglich gemacht wird.

Auf der emotionalen Ebene habenes Ingenieure in ihrer Rolle als Mana-ger und Führungskraft schwerer alsandere Berufe, weil Gefühle wie z.B.Spannungen und Feindseligkeitennur ungern wahrgenommen oder an-gesprochen werden. Dazu kommendie subjektiven und weichen Entschei-dungskriterien des GMP-Standards,die die Situation noch komplexer ma-chen. Ingenieure und ihre Kollegensind aber auch gleichzeitig Menschenmit Emotionen, also ist bereits ein Be-wusstwerden der Situation hilfreich.Schulungen zu diesem Thema helfendabei, zu erkennen, in welcher Situa-tion der Einbezug von Gefühlen nötig,sinnvoll und erfolgreich ist. Die Um-setzung liegt dann in der Verantwor-tung jedes Einzelnen.

Analyse von Emotionen

Bei der Analyse der Emotionen hilftdie Körpersprache: Nur 10 % unsererAussagen verlaufen verbal, etwa 90 %unserer Eindrücke und Befindlichkei-ten dagegen über Emotionen. Die Kör-persignale zu erkennen, ist also dieVoraussetzung für sozialkompetentesHandeln; Beispiele wie Körperhaltung,Augenausdruck, Stimmmodulationsind allgemein bekannt. Weitere posi-tive Kennzeichen auf körperlicherEbene sind Lachen und Freude sowieauf sprachlicher Ebene die Fähigkeit,Gefühle zu verbalisieren, zur Errei-chung der Projektziele zu motivieren,angstfrei zu kommunizieren, positivesFeedback zu geben. Negative Kennzei-chen sind Neid, Misstrauen, Angst, Är-ger, negative Feedbacks, die verbalund non-verbal geäußert werden kön-

Pharmakontext


Abb. 2: Negative Emotionen zeigen sich in Neid, Misstrauen, Angst, Ärger. Positive Emotionenäußern sich in Lachen, konstruktiven Vorschlägen, Sympathiebezeugungen, entspannter Kör-perhaltung. Soziale Kompetenz bedeutet in diesem Umfeld die Fähigkeit, sich selbst und andereauf die emotional positive Seite zu bewegen und aus diesem Zustand heraus erfolgreiche Lösungenzu realisieren, die dem Sinn des GMP-Standards entsprechen.

TechnoPharm 5, Nr. 2, 98–102 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 101Bergauer . Soziale Kompetenz im GMP-Umfeld

nen. Falls verbal gegensätzlich zur Körpersprache gesendetwird, zählt die Köpersprache. Wer von negativen Emotio-nen gesteuert wird, kann nicht gewinnen. Wer Angst oderÄrger hat, verliert und sucht nach Sicherheiten, die auf derEbene der Logik verbalisiert werden mit GMP-Forderungenwie „mehr zusätzliche Untersuchungen“ oder „mehr Doku-mentation“. Emotional positiv eingestellte Manager undFührungskräfte stellen diesen negativen Zeichen positiveEmotionen gegenüber und eben nicht Argumente der Lo-gik. Argumente der Logik verschlechtern die Gesamtsitua-tion, man redet aneinander vorbei.

Es gibt Kulturen und Firmeneinheiten, die ein NEINnicht verbalisieren können oder dürfen. Die amerikani-schen Kollegen kennen den Spruch „You have to see theNos“, der bei Nichtbeachtung zu grundsätzlich anderenEntscheidungen führen kann als tatsächlich erwünscht.Dies kann darin resultieren, dass die nächsten Schritte imProjektablauf ganz anders ablaufen. Ingenieure solltendiese Gesetzmäßigkeit kennen und anwenden, um in die-sem Umfeld erfolgreich zu handeln. Sie können gegebe-nenfalls ein Teammitglied als Beziehungspromotor – inden USA als „Maintenance Leader“ bezeichnet – ernen-nen oder besser vom Team wählen lassen, falls sie selbstdiese Rolle nicht übernehmen möchten oder können.

Lösung von Konflikten

Bei der Lösung gegebener Konflikte helfen die folgendenMethoden: Präventiv zur Vermeidung von Konfliktenmuss sichergestellt werden, dass sich die emotionale Si-tuation im positiven Bereich bewegt. Falls bereits Belas-tungen durch negative Emotionen vorliegen, müssendiese erst erkannt und beseitigt werden, dann kann dieRatio/Logik wieder arbeiten. Beispiele für Lösungen wäh-rend der Teamsitzungen sind Gruppendiskussionen, ge-führt durch den Projektleiter als Moderator, Pausen zurRegeneration und Entspannung der Situation sowie an-schließende gemeinsame außerberufliche Aktivitäten wieMittagessen. Schulungen, Trainings und Kurse in diesemThemenkreis mit Titeln wie „Techniken zur Konfliktlö-sung“ oder „Erfolgreiches Teammanagement“ sind nurdann zu empfehlen, wenn das Thema soziale Kompetenzumfassend im Programm Beachtung findet.

Abb. 2 zeigt diesen Vorgang auf: Die Figur links befin-det sich im überwiegend negativen emotionalem Zu-stand. Die Aufgabe ist jetzt, diesen Zustand zu verändernwie in der Figur rechts dargestellt. Notwendig ist hier derEinsatz des betroffenen Teammitgliedes, aber auch desTeamleiters, und – falls möglich – auch der anderenTeammitglieder. Erst wenn dies gelungen ist, wird kon-struktive Zusammenarbeit möglich.

Konsequenz

Das GMP-Umfeld gestattet innovative Lösungen, die inder Pharmaindustrie dringend gebraucht werden, um

Frankfurt am Main · 15 – 19 June 2015

Be informed. Be inspired. Be there.

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Qualität zu vertretbaren Kosten zuproduzieren. Projektingenieure leis-ten hier einen sehr wichtigen Beitrag,sind aber nicht zu alleinigem Ent-scheiden und Handeln befugt. Kolle-gen und Mitarbeiter, die über nega-tive Emotionen gesteuert werden,tendieren dazu, diese Gefühle übermehr Sicherheit auf der Ebene derLogik zu minimieren. Die Kon-sequenzen davon sind oftmals Inves-titionen in zusätzliche Maschinenoder Abläufe oder mehr Dokumenta-tion. Diese Maßnahmen dienen eherzur Beruhigung des Bauchgefühls alsdem Ziel, gute Medikamente zu pro-duzieren oder Audits erfolgreich zuabsolvieren. Oft ist dies verbundenmit erhöhten und an sich unnötigenKosten, was die Kollegen in der Fi-nanzabteilung nicht schätzen.

Wie kann diese Situationverbessert werden?

Die dargestellte Case Study löste dieSituation kurzfristig mittels eines In-genieurs mit positiver Einstellung zuGMP plus hoher sozialer Kompetenz– somit war ein erfolgreicher Projekt-abschluss möglich. Auch wurden da-mit enorme Geldsummen eingespartim Vergleich zu einer Lösung überschlechte Kompromisse. Hoch-gerechnet auf die Firma oder diePharmaindustrie insgesamt ergebensich sehr große Geldsummen, diemangels sozialer Kompetenz aus-gegeben werden und nicht nachtechnischen Gegebenheiten oderden GMP-Vorschriften der zuständi-gen Behörden.

Langfristig kann die Situationmit-hilfe einiger Maßnahmen verbessertwerden:. Bei Neueinstellungen sollte einPharmaunternehmen nicht nur aufdie fachliche Kompetenz achten.Der Bewerber mit den besten No-ten ist nicht automatisch auch am

besten geeignet. Zusätzlich sollteauch die Persönlichkeit, spezielldie soziale Kompetenz besser be-achtet werden – ein Thema, das beiIngenieuren und Naturwissen-schaftlern immer wieder Wider-stände hervorruft. Gut entwickeltesoziale Kompetenz zeigt sich z.B.in Auslandsaufenthalten, Reisen inandere Kulturen, Teilnahme anfachfremden Veranstaltungen,Hobbies, sozialem Engagement,sportlichen Aktivitäten. Auch frü-here Beschäftigungen geben Hin-weise, denn der deutsche Mittel-stand tickt anders als internatio-nale Konzerne mit Matrixstruktu-ren und Fachvorgesetzten in an-deren Ländern und Kulturen. Fer-ner kann die Personalabteilunghilfreich zur Seite stehen und die-sen Aspekt der Neueinstellungkommentieren. Ziel ist in jedemFall, eine Einstellung zu realisieren,die am besten zur vorliegendenFirmenkultur passt und das Fach-wissen ergänzend dazu bereitstellt.Falls Personalberater bei der Sucheund Auswahl eingeschaltet sind,wird großer Wert auf die Beach-tung dieser Komponente gelegt.

. Bei bereits angestellten Mitarbei-tern kann die soziale Kompetenzerweitert werden, z.B. mittelsSchulungen, Zuordnung zu Pro-jekten, Jobrotation, Kurzaufent-halten in anderen Firmeneinhei-ten. Falls Audits im Hause statt-finden, sollten auch jüngere Kolle-gen daran teilnehmen, um dieBerührungsängste zu verlieren. Esist die Aufgabe des Fachvorgesetz-ten oder der Personalabteilung,diese Förderung aktiv voran-zutreiben. Die Methode dazu ist,Feedback zu geben zum jetzigenStand der Fähigkeiten und dasPotenzial für die Zukunft auf-zuzeigen. Die Aufgabe der Per-sonalabteilungen besteht darin,

mittels Organisationsentwicklungund Bereitstellung der nötigenMittel ein positives Umfeld in derFirma zu schaffen oder aus-zubauen und dies situationsadap-tiert auf den einzelnen Mitarbeiteranzuwenden. Verbesserungen inden Social Skills dauern lange, im-mer wieder neuer Input wird be-nötigt, und Fortschritte gehen oftspontan vor sich. Das Fachwissendagegen kann schnell verbessertwerden durch Fortbildungen undLernen. Hier lassen sich zwar ra-sche Erfolge erzielen, dies ist abernicht ausreichend.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich feststel-len: GMP offeriert Freiraum zur in-novativen Gestaltung, und diesersollte auch aktiv genutzt werden.Fachwissen, Logik, Erfahrung zeigenrealisierbare Wege zur Entscheidungund Umsetzung. Zieht man dannnoch die positiven emotionalen Fak-toren zur Gestaltung hinzu, verbes-sern sich die Chancen für Innovatio-nen erheblich. Diese Chancen sollteman nutzen mittels ausreichend ein-gesetzter Social Skills. Weil in diesemUmfeld die hohen finanziellen Enga-gements anfallen, gilt dies insbeson-dere für Ingenieure in ihrer Rolle alsManager und Führungskraft, dadiese eher zu logisch-technischenLösungen neigen. Oft ist es leichter,unter Einbezug der sozialen Kom-ponente optimierte tragfähige Lö-sungen zu realisieren, statt schlechteKompromisse einzugehen oder un-nötig teure Umsetzungen zu realisie-ren. Ingenieure im GMP-Standardhaben hier einen schönen „Roomfor Improvement“, um sich selbst,das Projekt und die Firma effizienterzu gestalten. Dies Soft Skills sind le-bensnotwendig zur Lösung der Auf-gaben.

Pharmakontext


Qualität zu vertretbaren Kosten zuproduzieren. Projektingenieure leis-ten hier einen sehr wichtigen Beitrag,sind aber nicht zu alleinigem Ent-scheiden und Handeln befugt. Kolle-gen und Mitarbeiter, die über nega-tive Emotionen gesteuert werden,tendieren dazu, diese Gefühle übermehr Sicherheit auf der Ebene derLogik zu minimieren. Die Kon-sequenzen davon sind oftmals Inves-titionen in zusätzliche Maschinenoder Abläufe oder mehr Dokumenta-tion. Diese Maßnahmen dienen eherzur Beruhigung des Bauchgefühls alsdem Ziel, gute Medikamente zu pro-duzieren oder Audits erfolgreich zuabsolvieren. Oft ist dies verbundenmit erhöhten und an sich unnötigenKosten, was die Kollegen in der Fi-nanzabteilung nicht schätzen.

Wie kann diese Situationverbessert werden?

Die dargestellte Case Study löste dieSituation kurzfristig mittels eines In-genieurs mit positiver Einstellung zuGMP plus hoher sozialer Kompetenz– somit war ein erfolgreicher Projekt-abschluss möglich. Auch wurden da-mit enorme Geldsummen eingespartim Vergleich zu einer Lösung überschlechte Kompromisse. Hoch-gerechnet auf die Firma oder diePharmaindustrie insgesamt ergebensich sehr große Geldsummen, diemangels sozialer Kompetenz aus-gegeben werden und nicht nachtechnischen Gegebenheiten oderden GMP-Vorschriften der zuständi-gen Behörden.

Langfristig kann die Situationmit-hilfe einiger Maßnahmen verbessertwerden:. Bei Neueinstellungen sollte einPharmaunternehmen nicht nur aufdie fachliche Kompetenz achten.Der Bewerber mit den besten No-ten ist nicht automatisch auch am

besten geeignet. Zusätzlich sollteauch die Persönlichkeit, spezielldie soziale Kompetenz besser be-achtet werden – ein Thema, das beiIngenieuren und Naturwissen-schaftlern immer wieder Wider-stände hervorruft. Gut entwickeltesoziale Kompetenz zeigt sich z.B.in Auslandsaufenthalten, Reisen inandere Kulturen, Teilnahme anfachfremden Veranstaltungen,Hobbies, sozialem Engagement,sportlichen Aktivitäten. Auch frü-here Beschäftigungen geben Hin-weise, denn der deutsche Mittel-stand tickt anders als internatio-nale Konzerne mit Matrixstruktu-ren und Fachvorgesetzten in an-deren Ländern und Kulturen. Fer-ner kann die Personalabteilunghilfreich zur Seite stehen und die-sen Aspekt der Neueinstellungkommentieren. Ziel ist in jedemFall, eine Einstellung zu realisieren,die am besten zur vorliegendenFirmenkultur passt und das Fach-wissen ergänzend dazu bereitstellt.Falls Personalberater bei der Sucheund Auswahl eingeschaltet sind,wird großer Wert auf die Beach-tung dieser Komponente gelegt.

. Bei bereits angestellten Mitarbei-tern kann die soziale Kompetenzerweitert werden, z.B. mittelsSchulungen, Zuordnung zu Pro-jekten, Jobrotation, Kurzaufent-halten in anderen Firmeneinhei-ten. Falls Audits im Hause statt-finden, sollten auch jüngere Kolle-gen daran teilnehmen, um dieBerührungsängste zu verlieren. Esist die Aufgabe des Fachvorgesetz-ten oder der Personalabteilung,diese Förderung aktiv voran-zutreiben. Die Methode dazu ist,Feedback zu geben zum jetzigenStand der Fähigkeiten und dasPotenzial für die Zukunft auf-zuzeigen. Die Aufgabe der Per-sonalabteilungen besteht darin,

mittels Organisationsentwicklungund Bereitstellung der nötigenMittel ein positives Umfeld in derFirma zu schaffen oder aus-zubauen und dies situationsadap-tiert auf den einzelnen Mitarbeiteranzuwenden. Verbesserungen inden Social Skills dauern lange, im-mer wieder neuer Input wird be-nötigt, und Fortschritte gehen oftspontan vor sich. Das Fachwissendagegen kann schnell verbessertwerden durch Fortbildungen undLernen. Hier lassen sich zwar ra-sche Erfolge erzielen, dies ist abernicht ausreichend.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich feststel-len: GMP offeriert Freiraum zur in-novativen Gestaltung, und diesersollte auch aktiv genutzt werden.Fachwissen, Logik, Erfahrung zeigenrealisierbare Wege zur Entscheidungund Umsetzung. Zieht man dannnoch die positiven emotionalen Fak-toren zur Gestaltung hinzu, verbes-sern sich die Chancen für Innovatio-nen erheblich. Diese Chancen sollteman nutzen mittels ausreichend ein-gesetzter Social Skills. Weil in diesemUmfeld die hohen finanziellen Enga-gements anfallen, gilt dies insbeson-dere für Ingenieure in ihrer Rolle alsManager und Führungskraft, dadiese eher zu logisch-technischenLösungen neigen. Oft ist es leichter,unter Einbezug der sozialen Kom-ponente optimierte tragfähige Lö-sungen zu realisieren, statt schlechteKompromisse einzugehen oder un-nötig teure Umsetzungen zu realisie-ren. Ingenieure im GMP-Standardhaben hier einen schönen „Roomfor Improvement“, um sich selbst,das Projekt und die Firma effizienterzu gestalten. Dies Soft Skills sind le-bensnotwendig zur Lösung der Auf-gaben.

Pharmakontext


Annex 15, Revision 1 – was nun?(Teil 2*))Dr. Rainer Gnibl . Regierung von Oberfranken, BayreuthThomas Peither . Maas & Peither AG, GMP-Verlag, Schopfheim

Korrespondenz: Thomas Peither, Maas & Peither AG, GMP-Verlag, Karlstrasse 2, 79650 Schopfheim;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungIn diesem Beitrag lesen Betroffene, was sie jetzt tun müssen, um die neuen Anforde-rungen des Anhang/Annex 15 zu erfüllen. Der 1. Teil dieses Beitrags behandelt dasLebenszyklusmodel, die User Requirement Specification, die Qualifizierung und die Pro-zessvalidierung. Leser erfahren in kompakter Form, welche Prozesse sie kurz- und mittel-fristig verbessern müssen. Viele Betriebe werden die Anforderungen aus dem EU-GMP-Leitfaden Annex 15 heute schon erfüllen.Teil 2 dieses Beitrags beinhaltet die Continuous Process Verification und die OngoingProcess Verification. Diese Prozesse angemessen zu etablieren, schafft Sicherheit für vieleBereiche. Dabei werden auch die Begriffe Quality by Design und Design Space erläutert.Der Annex 15 unterstützt auch die internationale Harmonisierung mit der US-FDA (Foodand Drug Administration) – dies zeigt, dass die Umsetzung im Betrieb gut überlegtwerden muss.

Der Annex 15 „Qualifizierung undValidierung“ steht für Kontinuitätund entwickelt die bestehenden Kon-zepte der Qualifizierung und Validie-rung weiter. Die Autoren haben inAusgabe 1/2015 begonnen, den An-nex 15 zu analysieren, und bereitsfolgende Themen behandelt:1. Das Lebenszyklusmodell wird der

neue Standard.2. Die URS ist ein Schlüsseldoku-

ment in der Qualifizierung.3. Der traditionelle Validierungs-

ansatz wird präzisiert.In diesem Teil 2 dieses Beitrags wer-den nun die folgenden Änderungenund Neuerungen im Annex 15 erläu-tert.4. Continuous Process Verification

ist das Konzept der Zukunft.5. Ongoing Process Verification er-

setzt die Revalidierung.6. Der Annex 15 harmonisiert auch

US-FDA-Anforderungen.

4. Continuous ProcessVerification ist dasKonzept der Zukunft

Vollständig neu ist im revidierten An-nex 15 der Ansatz der ContinuousProcess Verification (CPV) beschrie-ben. Dieser CPV-Ansatz kann undwird langfristig eventuell den tradi-

tionellen Ansatz ersetzen. Hier wirddem Stand von Wissenschaft undTechnik Rechnung getragen undgleichzeitig mit den Vorgaben derUS-FDA gleichgezogen (siehe 6.). Fol-gende Basisaussagen sind dabei zubeachten:1. Die CPV kann nur auf Prozesse

angewendet werden, welche be-

GMP-Regularien

TechnoPharm 5, Nr. 2, 103–107 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 103Gnibl und Peither . Annex 15, Revision 1 – was nun?

*) Teil 1 des Beitrags ist erschienen in Tech-noPharm 2015; 1(6): 40–45.

Keywords. EU-GMP-Leitfaden Anhang/Annex 15. Lebenszyklusmodell. Continuous Process Verification (CPV). Quality by Design. Design Space. Ongoing Process Verification. Harmonisierung. Prozessvalidierung

Autoren

Dr. Rainer Gnibl

Als GMP-Inspektorin Bayern (seit2002) und Mitgliedder Expertenfach-gruppe „Inspektion& GMP-Leitfaden“ist Dr. Rainer Gniblein versierter Ken-ner der deutschenund europäischenGMP-Regulativen.Er wirkt mit bei derErarbeitung natio-naler und europä-ischer Regularien

und hat umfangreiche Erfahrung in der nationalenund internationalen GMP-Überwachung. Er istauch bekannt durch seine vielfältige Autoren- undVortragstätigkeit.

Dipl.-Ing. (Univ.) Thomas Peither

Seit über 20 Jahrenals GMP-Beraterund seit 15 Jahrenals Verleger unter-stützt ThomasPeither die Phar-maindustrie beider Umsetzungvon GMP-Anforde-rungen. Als He-rausgeber und Re-daktionsleiter beimGMP-Verlag unter-stützt er außerdemdie praxisnahe In-

terpretation von Richtlinien. Er engagiert sich inder internationalen Verbandsarbeit bei PDA undISPE. Er ist auch stellv. Vorsitzender des VDIRichtlinienausschusses „Technische GMP (tGMP)“.Ferner ist er als Consultant, Gutachter und Refe-rent national und international tätig.

reits nach dem Quality-by-Design-Konzept entwickelt wurden.

2. Die Grundprinzipien zur Validie-rung gem. Annex 15 Kap. 5.1 – 5.14gelten gleichermaßen.

3. Die Zulassungsrelevanz des CPV-Ansatzes ist über den gesamtenLebenszyklus hinweg zu beachten.

Das Glossar zum Annex 15 definiertdie Continuous Process Verificationwie folgt:

„An alternative approach to pro-cess validation in which manufactu-ring process performance is continu-ously monitored and evaluated.“(ICH Q8)

Die Leistungsparameter des Her-stellungsprozesses werden über dengesamten Prozess hinweg kontinu-ierlich gesammelt, betrachtet undausgewertet. Somit kann bei negati-ven Trends unmittelbar im Prozessgegengesteuert werden (Real TimeApproach). Dies geht mit extensivenIn-, At- und On-line-Kontrollen derkritischen Prozessparameter undQualitätsattributen einher.

Die Umsetzung des CPV-Ansatzesbeschreibt der Annex 15 nicht. Daherbeschränken sich die folgenden Aus-führungen auf die Rahmenbedingun-gen, die der Annex 15 umreißt.

Die zentralen Begriffe einer Con-tinuous Process Verification sind:. Quality by Design und. Design Space.Quality by Design ergibt sich aus demGlossar des Annex 15 wie folgt:

„A systematic approach that be-gins with predefined objectives andemphasises product and process un-derstanding and process control, ba-sed on sound science and quality riskmanagement.“

Die Formulierung „systematic ap-proach“ zeigt, dass diesem Konzepteine von Anfang an geplante und sys-tematisch umgesetzte Strategie zuGrunde liegt. Diese basiert wiederumauf einem breiten Prozesswissen undtiefem Prozessverständnis und ist ri-sikobasiert zu implementieren. Es istder wissenschaftliche (science-based)Nachweis zu erbringen, dass die Rou-tineprozesskontrollen mit hoherWahrscheinlichkeit die Produktquali-

tät sicherstellen. Eine robuste Daten-lage ist hierzu unabdinglich.

Die dabei einzusetzenden neuenTechnologien und Konzept werdenmit den Schlagwörtern. Process Analytical Technology(PAT),

. Design Space, Design of Experi-ment (DOE) oder

. Multivariate Statistical ProcessControl (MSPC)

im Annex 15 verdeutlicht.Konsequenterweise steht damit

die Prozess- und Produktentwick-lung im Fokus. In dieser Phase kannbereits ausreichendes Wissen für ro-buste Herstellprozesse beschriebenwerden (Design Space). Neben demProzess ist gleichzeitig auch eine wis-senschaftlich basierte, eindeutigeKontrollstrategie mit harten Akzep-tanzkriterien zu entwickeln und fest-zulegen. Diese Kontrollstrategiesollte regelmäßig – zum Beispielüber ein Review – bewertet und hin-terfragt werden. Sie umfasst mindes-tens folgende Parameter:. eingehende Materialien. Bulk-Produkte. Fertigprodukt. Critical Quality Attributes (CQA). Critical Process Parameters (CPP).Der Design Space definiert sich nachdem Annex-15-Glossar wie folgt:

„The multidimensional combina-tion and interaction of input varia-bles (e. g., material attributes) andprocess parameters that have beendemonstrated to provide assuranceof quality. Working within the designspace is not considered as a change.Movement out of the design space isconsidered to be a change and wouldnormally initiate a regulatory postapproval change process. Designspace is proposed by the applicantand is subject to regulatory assess-ment and approval.“ (ICH Q8)

Im Rahmen der Prozessentwick-lung wird der Design Space üblicher-weise auf Laboratory- oder Pilot-Sca-le-Ebene festgelegt. Innerhalb des De-sign Space kann mit sehr hoher Wahr-scheinlichkeit sichergestellt werden,dass der Prozess die spezifizierte Qua-lität liefert und sich somit im State of

Control befindet. Belastbare Datensind erforderlich, um den State ofControl über mathematische Modellenachweisen zu können. Der DesignSpace ist vom Antragsteller zu defi-nieren und wird dann im Zulassungs-verfahren zu Grunde gelegt und vonder Behörde genehmigt. Ein Verlassendieses Bereiches (Out of Design Spa-ce) ist folglich als Abweichung oderÄnderung anzusehen und erfordertentsprechende Maßnahmen (z.B.Post-Approval-Change-Prozess beider Zulassungsbehörde).

Der Routineprozess läuft in demdefinierten Zielbereich innerhalb desDesign Space ab (Normal OperatingRange – NOR). Er ist folglich auchinnerhalb des NOR-Bereiches zu vali-dieren. Die hierfür erforderliche An-zahl der Validierungschargen ist vomAntragsteller/Hersteller zu definierenund wissensbasiert zu begründen.

Im revidierten Annex 15 wirdschließlich auch noch der Hybrid Ap-proach eingeführt. Es handelt sichdabei um eine Kombination (Hybrid)des traditionellen mit dem Continu-ous-Prozess-Verification-Ansatz. Diegenaue Ausgestaltung dieser Mög-lichkeit bleibt das Dokument aller-dings schuldig. Es ist nicht eindeutigzu entnehmen, wie sich der Gesetz-geber einen solchen Hybrid vorstellt.Die diesbezügliche Formulierunglautet wie folgt: „This approach mayalso be used for any validation acti-vities after changes or during on-going process verification eventhough the product was initially va-lidated using a traditional approach.“

Für den Hybrid-Ansatz sind fol-gende Grundvoraussetzungen zu er-füllen:. substanzielles Produkt- und Pro-zesswissen/-verständnis

. ausreichend Erfahrung

. ausreichend historische Chargen-daten.

Dem Annex 15 ist zu entnehmen,dass der Hybridansatz für die bereitsnach traditionellem Konzept vali-dierten Prozesse gedacht ist. So kanndamit zu einem späteren Zeitpunktim Lebenszyklus der CPV-Ansatz ein-geführt werden.

GMP-Regularien

TechnoPharm 5, Nr. 2, 103–107 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)104 Gnibl und Peither . Annex 15, Revision 1 – was nun?

reits nach dem Quality-by-Design-Konzept entwickelt wurden.

2. Die Grundprinzipien zur Validie-rung gem. Annex 15 Kap. 5.1 – 5.14gelten gleichermaßen.

3. Die Zulassungsrelevanz des CPV-Ansatzes ist über den gesamtenLebenszyklus hinweg zu beachten.

Das Glossar zum Annex 15 definiertdie Continuous Process Verificationwie folgt:

„An alternative approach to pro-cess validation in which manufactu-ring process performance is continu-ously monitored and evaluated.“(ICH Q8)

Die Leistungsparameter des Her-stellungsprozesses werden über dengesamten Prozess hinweg kontinu-ierlich gesammelt, betrachtet undausgewertet. Somit kann bei negati-ven Trends unmittelbar im Prozessgegengesteuert werden (Real TimeApproach). Dies geht mit extensivenIn-, At- und On-line-Kontrollen derkritischen Prozessparameter undQualitätsattributen einher.

Die Umsetzung des CPV-Ansatzesbeschreibt der Annex 15 nicht. Daherbeschränken sich die folgenden Aus-führungen auf die Rahmenbedingun-gen, die der Annex 15 umreißt.

Die zentralen Begriffe einer Con-tinuous Process Verification sind:. Quality by Design und. Design Space.Quality by Design ergibt sich aus demGlossar des Annex 15 wie folgt:

„A systematic approach that be-gins with predefined objectives andemphasises product and process un-derstanding and process control, ba-sed on sound science and quality riskmanagement.“

Die Formulierung „systematic ap-proach“ zeigt, dass diesem Konzepteine von Anfang an geplante und sys-tematisch umgesetzte Strategie zuGrunde liegt. Diese basiert wiederumauf einem breiten Prozesswissen undtiefem Prozessverständnis und ist ri-sikobasiert zu implementieren. Es istder wissenschaftliche (science-based)Nachweis zu erbringen, dass die Rou-tineprozesskontrollen mit hoherWahrscheinlichkeit die Produktquali-

tät sicherstellen. Eine robuste Daten-lage ist hierzu unabdinglich.

Die dabei einzusetzenden neuenTechnologien und Konzept werdenmit den Schlagwörtern. Process Analytical Technology(PAT),

. Design Space, Design of Experi-ment (DOE) oder

. Multivariate Statistical ProcessControl (MSPC)

im Annex 15 verdeutlicht.Konsequenterweise steht damit

die Prozess- und Produktentwick-lung im Fokus. In dieser Phase kannbereits ausreichendes Wissen für ro-buste Herstellprozesse beschriebenwerden (Design Space). Neben demProzess ist gleichzeitig auch eine wis-senschaftlich basierte, eindeutigeKontrollstrategie mit harten Akzep-tanzkriterien zu entwickeln und fest-zulegen. Diese Kontrollstrategiesollte regelmäßig – zum Beispielüber ein Review – bewertet und hin-terfragt werden. Sie umfasst mindes-tens folgende Parameter:. eingehende Materialien. Bulk-Produkte. Fertigprodukt. Critical Quality Attributes (CQA). Critical Process Parameters (CPP).Der Design Space definiert sich nachdem Annex-15-Glossar wie folgt:

„The multidimensional combina-tion and interaction of input varia-bles (e. g., material attributes) andprocess parameters that have beendemonstrated to provide assuranceof quality. Working within the designspace is not considered as a change.Movement out of the design space isconsidered to be a change and wouldnormally initiate a regulatory postapproval change process. Designspace is proposed by the applicantand is subject to regulatory assess-ment and approval.“ (ICH Q8)

Im Rahmen der Prozessentwick-lung wird der Design Space üblicher-weise auf Laboratory- oder Pilot-Sca-le-Ebene festgelegt. Innerhalb des De-sign Space kann mit sehr hoher Wahr-scheinlichkeit sichergestellt werden,dass der Prozess die spezifizierte Qua-lität liefert und sich somit im State of

Control befindet. Belastbare Datensind erforderlich, um den State ofControl über mathematische Modellenachweisen zu können. Der DesignSpace ist vom Antragsteller zu defi-nieren und wird dann im Zulassungs-verfahren zu Grunde gelegt und vonder Behörde genehmigt. Ein Verlassendieses Bereiches (Out of Design Spa-ce) ist folglich als Abweichung oderÄnderung anzusehen und erfordertentsprechende Maßnahmen (z.B.Post-Approval-Change-Prozess beider Zulassungsbehörde).

Der Routineprozess läuft in demdefinierten Zielbereich innerhalb desDesign Space ab (Normal OperatingRange – NOR). Er ist folglich auchinnerhalb des NOR-Bereiches zu vali-dieren. Die hierfür erforderliche An-zahl der Validierungschargen ist vomAntragsteller/Hersteller zu definierenund wissensbasiert zu begründen.

Im revidierten Annex 15 wirdschließlich auch noch der Hybrid Ap-proach eingeführt. Es handelt sichdabei um eine Kombination (Hybrid)des traditionellen mit dem Continu-ous-Prozess-Verification-Ansatz. Diegenaue Ausgestaltung dieser Mög-lichkeit bleibt das Dokument aller-dings schuldig. Es ist nicht eindeutigzu entnehmen, wie sich der Gesetz-geber einen solchen Hybrid vorstellt.Die diesbezügliche Formulierunglautet wie folgt: „This approach mayalso be used for any validation acti-vities after changes or during on-going process verification eventhough the product was initially va-lidated using a traditional approach.“

Für den Hybrid-Ansatz sind fol-gende Grundvoraussetzungen zu er-füllen:. substanzielles Produkt- und Pro-zesswissen/-verständnis

. ausreichend Erfahrung

. ausreichend historische Chargen-daten.

Dem Annex 15 ist zu entnehmen,dass der Hybridansatz für die bereitsnach traditionellem Konzept vali-dierten Prozesse gedacht ist. So kanndamit zu einem späteren Zeitpunktim Lebenszyklus der CPV-Ansatz ein-geführt werden.

GMP-Regularien


5. Ongoing Process Verifi-cation ersetzt die Revali-dierung

Der Begriff Revalidierung wird imGegensatz zur Requalifizierung imrevidierten Annex 15 nicht mehr ge-nannt. Diese bewusste und folgerich-tige Entscheidung basiert auf derNeueinführung der Ongoing ProcessVerification (OPV) und der Existenzdes Product Quality Review (PQR).

Vorab sei erwähnt, dass bei we-sentlichen oder kritischen Änderun-gen eines etablierten Herstellungs-prozesses (Master Batch Record)nach wie vor eine Neuvalidierungdes Prozesses oder Teilprozesses er-wartet wird. Eine entsprechende Vor-gehensweise sollte im Validierungs-masterplan beschrieben sein.

Der Validierungsstatus der Herstel-lungsprozesse ist im PQR in der Regeljährlich zu bewerten. Dies schließtsämtliche kritischen Parameter mitein, die die Prozess- und die Produkt-qualität bestimmen. Trends müssenidentifiziert und Abweichungen erläu-tert werden. Dabei werden sämtlicheim Review-Zeitraum hergestelltenChargen berücksichtigt.

Die OPV ist grundsätzlich überden gesamten Lebenszyklus des Pro-zesses/Produktes hinweg durch-zuführen, unabhängig von dem ge-wählten Ansatz zur initialen Validie-rung (z.B. traditionell, continuousoder hybrid). Hierbei handelt es sichum eine skalierbare (mathematisch-statistische) Auswertung der kriti-schen Prozessparameter (CPP) undQualitätsattribute des Produktes(CQA). Die Intention ist, Trends zuentdecken und die Variabilität undLeistungsfähigkeit des Prozesses(Process Capability) fortlaufend zuüberwachen: „Statistical tools shouldbe used, where appropriate, to sup-port any conclusions with regard tothe variability and capability of a gi-ven process and ensure a state ofcontrol.”

Die oben beschriebene Datenaus-wertung im Rahmen der OPV musshäufiger erfolgen als die des PQR.Eine jährliche, retrospektive Daten-

auswertung wie beim PQR käme zuspät, um negativen Trends frühzeitigentgegenzuwirken. Es bleibt abernach dem Annex 15 weiterhin dempharmazeutischen Hersteller über-lassen, die OPV-Frequenz und derenUmfang initial festzulegen. Lebens-zyklus und QRM sollte man berück-sichtigen und dem veränderten Pro-zessverständnis und -wissen dieOPV-Häufigkeit anpassen (z.B. beiZunahme von Änderungen und Ab-weichungen).

Ein Vergleich von OPV und PQRist Tab. 1 zu entnehmen.

Es empfiehlt sich, beide Instru-mente zu kombinieren oder mindes-tens zu synchronisieren. Die notwen-digen Rohdaten (CPP, CQA) sindidentisch und bislang bereits fürden PQR gesammelt worden. Bezüg-lich dieser Rohdaten sind die Fre-quenzen zur Auswertung im Rahmender OPV enger zu fassen. Im PQRmüssten diese Ergebnisse dann abernur noch zitiert oder die OPV refe-renziert werden. Die Dokumentationhat in beiden Fällen über einen pro-spektiven PQR- und/oder OPV-Planund einen diesbezüglichen Berichtzu erfolgen.

Die Kombination und Synchronisa-tion von Ongoing Process Verificationund Product Quality Review ersetztsomit die bisherige Revalidierung.

Eine Verknüpfung mit den ent-sprechenden Schnittstellensystemen(z.B. Change Management, CAPA)muss im Sinne einer kontinuierli-chen Verbesserung als selbstver-ständlich vorausgesetzt werden.

Abschließend ist es noch wichtig,darauf hinzuweisen, dass aus Behör-densicht in jedem Fall firmeninterneine eindeutige Definition des Be-griffs Trend und eine genaue Fest-legung der anzuwendenden mathe-matisch-statistischen Tools und Leis-tungsparameter nach Stand von Wis-senschaft und Technik zu erfolgenhat. Denn hierfür existiert bislangkeine Legaldefinition in den pharma-zeutischen Regularien. Dies kannauch als Chance für individuelle Lö-sungen gesehen werden.

6. Der Annex 15 harmoni-siert auch US-FDA-Anfor-derungen

Das US-amerikanische Gegenstückzum Annex 15 ist die Guidance forIndustry „Process Validation: GeneralPrinciples and Practices“ der FDA(Inkraftsetzung Januar 2011). Sowohlder strukturelle Aufbau dieser Guide-line als auch deren Begrifflichkeitenstellen sich etwas anders dar als dereuropäische Ansatz. Beide Doku-mente sind jedoch vergleichbar, was


Tabelle 1

Vergleich von Ongoing Process Verification und ProductQuality Review

Ongoing ProcessVerification (OPV)

Product QualityReview (PQR)

Ziel Aufrechterhaltung desvalidierten Status

Aufrechterhaltung desvalidierten Status

Fokus Critical ProcessParameterCritical QualityAttributes

Gesamtprozess inkl.Änderungen undAbweichungen

Frequenz kontinuierlich odermehrmals pro Jahr

jährlich

Auswertung mathematisch-statistische Methoden

keine Anforderung

die fachlichen Inhalte zur ordnungs-gemäßen Umsetzung der Qualifizie-rungs- und Validierungsaktivitätenangeht. Der Betrieb von zwei Parallel-systemen für Firmen, welche den eu-ropäischen und den US-amerikani-schen Markt beliefern, ist bei genaue-rer Betrachtung nicht notwendig.

Der vergleichbare fachliche Auf-bau soll hier kurz skizziert werden,ohne einen Anspruch auf detaillierteVollständigkeit zu erheben. Die we-sentlichen Vorgaben zur US-FDA-konformen Umsetzung der Qualifi-zierung und Validierungstätigkeitenfinden sich in Kapitel IV („Recom-mendations“) wieder. Dieses stelltgemäß der bisherigen Über-wachungspraxis der FDA-Investiga-toren eine verbindliche Erwartungder US-Behörde dar und ist wenigerals Empfehlung zu sehen.

Um grundlegende Missverständ-nisse zu vermeiden, muss voran-gestellt werden, dass die europäischeTrennung und gezielt unterschiedli-che Verwendung der Begrifflichkei-ten Qualifizierung und Validierungim US-Dokument nicht stattfindet.Hier wird der Begriff „Qualification“sowohl im Validierungs- als auch imQualifizierungskontext verwendet.

In Abschnitt A „General Conside-rations for Process Validation“ wer-den die Rahmenbedingungen abge-steckt. Hier sind der Geltungsbereichder Guideline (Human- und Tierarz-neimittel, Active Pharmaceutical In-gredients, Biologics), der Life-CycleApproach, die risikobasierte Vor-gehensweise und die Definition von„Quality Attributes“ beziehungsweise„Quality Parameters“ skizziert.

Die US-FDA gibt darauffolgend ei-nen dreistufigen Aufbau („Stage 1-3“)vor.

Die erste Stufe (Kap. IV AbschnittB) „Stage 1 – Process Design“ be-schäftigt sich im ersten Teil „Buildingand Capturing Process Knowledgeand Understanding“ mit den Vor-gaben zur Prozessentwicklung. Dasnotwendige Prozesswissen und -ver-ständnis für das Design eines konsis-tenten und reproduzierbaren Routi-neprozesses („Master Production Re-

cord“) soll gewonnen werden. DieArzneimittelentwicklung muss nichtunter vollumfänglichen GMP-Anfor-derungen („cGMP“) durchgeführtwerden. Jedoch weist auch das US-Dokument auf eine R&D(F&E)-Phasehin – nach Stand von Wissenschaftund Technik unter Beachtung der„Good Documentation Practice“.Mögliche Eingangsvariabilitäten be-züglich der Robustheit des Routine-prozesses sollten hier schon beachtetwerden. Der zweite Teil „Establishinga Strategy for Process Control“ wid-met sich der Entwicklung einer ange-messenen Kontrollstrategie für denHerstellungsprozess („Master Con-trol Record“). Hierunter sind Kon-trollen der Ausgangsmaterialien, In-Prozess-Kontrollen, aber auch Equip-

ment Monitoring zu verstehen. Zu-sammenfassend beschreibt der Ab-schnitt B (Stage 1) also die R&D-Pha-se, welche in einem potenziellen(„planned“) „Master Production andControl Record“ endet. Dieser ist inder darauffolgenden „Stage 2“ zu be-stätigen.

Die zweite Stufe (Abschnitt C)(„Stage 2 – Process Qualification“)entspricht der Equipment-Qualifizie-rung und der Prozessvalidierung ge-mäß Annex 15. Hierbei deckt Teil 1die Qualifizierung von Räumen, An-lagen und Ausstattung ab. Dies ent-

spricht der europäischen Design(DQ), Installation (IQ) und Operatio-nal Qualification (OQ) einschließlichder User Requirement Specification(URS). Die Teile 2 bis 4 sind vergleich-bar mit der europäischen Perfor-mance Qualification beziehungs-weise der Validierung des Herstel-lungsprozesses und werden unterdem Begriff „Process PerformanceQualification (PPQ)“ zusammenge-fasst. Hier werden die Prozess-parameter und die Kontrollstrategiefür den Routineprozess („commer-cial process“) bestätigt und etabliert.Die durchgeführten Kontrollen unddie Probenahmen werden im Rah-men der PPQ häufiger angelegt seinals im darauffolgenden Routinepro-zess. Zur Dokumentation der PPQ-

Aktivitäten ist ein PPQ-Plan („PPQProtocol“) und ein PPQ-Bericht(„PPQ Report“) vorgeschrieben –wie auch im Annex 15. DetaillierteInhalte zum PPQ-Plan sind in Teil 3des Abschnittes C geregelt. Die Vor-gaben zur Herstellung der PPQ-Char-gen („PPQ Protocol Execution“) müs-sen exakt dem PPQ-Plan entsprechenund die späteren Routinebedingun-gen widerspiegeln. Eine Aussage zurMindestanzahl der erforderlichenPPQ-Chargen ist dem Dokumentnicht zu entnehmen. Abweichungenvom PPQ-Plan müssen nach einem

GMP-Regularien


A. General Considerations for Process ValidationB. Stage 1 ― Process Design

1. Building and Capturing Process Knowledge and Understanding2. Establishing a Strategy for Process Control

C. Stage 2 ― Process Qualification1. Design of a Facility and Qualification of Utilities and Equipment2. Process Performance Qualification3. PPQ Protocol4. PPQ Protocol Execution and Report

D. Stage 3 ― Continued Process Verification

B. Stage 1 ― Process Design1. Building and Capturing Process Knowledge and Understanding2. Establishing a Strategy for Process Control

die fachlichen Inhalte zur ordnungs-gemäßen Umsetzung der Qualifizie-rungs- und Validierungsaktivitätenangeht. Der Betrieb von zwei Parallel-systemen für Firmen, welche den eu-ropäischen und den US-amerikani-schen Markt beliefern, ist bei genaue-rer Betrachtung nicht notwendig.

Der vergleichbare fachliche Auf-bau soll hier kurz skizziert werden,ohne einen Anspruch auf detaillierteVollständigkeit zu erheben. Die we-sentlichen Vorgaben zur US-FDA-konformen Umsetzung der Qualifi-zierung und Validierungstätigkeitenfinden sich in Kapitel IV („Recom-mendations“) wieder. Dieses stelltgemäß der bisherigen Über-wachungspraxis der FDA-Investiga-toren eine verbindliche Erwartungder US-Behörde dar und ist wenigerals Empfehlung zu sehen.

Um grundlegende Missverständ-nisse zu vermeiden, muss voran-gestellt werden, dass die europäischeTrennung und gezielt unterschiedli-che Verwendung der Begrifflichkei-ten Qualifizierung und Validierungim US-Dokument nicht stattfindet.Hier wird der Begriff „Qualification“sowohl im Validierungs- als auch imQualifizierungskontext verwendet.

In Abschnitt A „General Conside-rations for Process Validation“ wer-den die Rahmenbedingungen abge-steckt. Hier sind der Geltungsbereichder Guideline (Human- und Tierarz-neimittel, Active Pharmaceutical In-gredients, Biologics), der Life-CycleApproach, die risikobasierte Vor-gehensweise und die Definition von„Quality Attributes“ beziehungsweise„Quality Parameters“ skizziert.

Die US-FDA gibt darauffolgend ei-nen dreistufigen Aufbau („Stage 1-3“)vor.

Die erste Stufe (Kap. IV AbschnittB) „Stage 1 – Process Design“ be-schäftigt sich im ersten Teil „Buildingand Capturing Process Knowledgeand Understanding“ mit den Vor-gaben zur Prozessentwicklung. Dasnotwendige Prozesswissen und -ver-ständnis für das Design eines konsis-tenten und reproduzierbaren Routi-neprozesses („Master Production Re-

cord“) soll gewonnen werden. DieArzneimittelentwicklung muss nichtunter vollumfänglichen GMP-Anfor-derungen („cGMP“) durchgeführtwerden. Jedoch weist auch das US-Dokument auf eine R&D(F&E)-Phasehin – nach Stand von Wissenschaftund Technik unter Beachtung der„Good Documentation Practice“.Mögliche Eingangsvariabilitäten be-züglich der Robustheit des Routine-prozesses sollten hier schon beachtetwerden. Der zweite Teil „Establishinga Strategy for Process Control“ wid-met sich der Entwicklung einer ange-messenen Kontrollstrategie für denHerstellungsprozess („Master Con-trol Record“). Hierunter sind Kon-trollen der Ausgangsmaterialien, In-Prozess-Kontrollen, aber auch Equip-

ment Monitoring zu verstehen. Zu-sammenfassend beschreibt der Ab-schnitt B (Stage 1) also die R&D-Pha-se, welche in einem potenziellen(„planned“) „Master Production andControl Record“ endet. Dieser ist inder darauffolgenden „Stage 2“ zu be-stätigen.

Die zweite Stufe (Abschnitt C)(„Stage 2 – Process Qualification“)entspricht der Equipment-Qualifizie-rung und der Prozessvalidierung ge-mäß Annex 15. Hierbei deckt Teil 1die Qualifizierung von Räumen, An-lagen und Ausstattung ab. Dies ent-

spricht der europäischen Design(DQ), Installation (IQ) und Operatio-nal Qualification (OQ) einschließlichder User Requirement Specification(URS). Die Teile 2 bis 4 sind vergleich-bar mit der europäischen Perfor-mance Qualification beziehungs-weise der Validierung des Herstel-lungsprozesses und werden unterdem Begriff „Process PerformanceQualification (PPQ)“ zusammenge-fasst. Hier werden die Prozess-parameter und die Kontrollstrategiefür den Routineprozess („commer-cial process“) bestätigt und etabliert.Die durchgeführten Kontrollen unddie Probenahmen werden im Rah-men der PPQ häufiger angelegt seinals im darauffolgenden Routinepro-zess. Zur Dokumentation der PPQ-

Aktivitäten ist ein PPQ-Plan („PPQProtocol“) und ein PPQ-Bericht(„PPQ Report“) vorgeschrieben –wie auch im Annex 15. DetaillierteInhalte zum PPQ-Plan sind in Teil 3des Abschnittes C geregelt. Die Vor-gaben zur Herstellung der PPQ-Char-gen („PPQ Protocol Execution“) müs-sen exakt dem PPQ-Plan entsprechenund die späteren Routinebedingun-gen widerspiegeln. Eine Aussage zurMindestanzahl der erforderlichenPPQ-Chargen ist dem Dokumentnicht zu entnehmen. Abweichungenvom PPQ-Plan müssen nach einem

GMP-Regularien


A. General Considerations for Process ValidationB. Stage 1 ― Process Design

1. Building and Capturing Process Knowledge and Understanding2. Establishing a Strategy for Process Control



B. Stage 1 ― Process Design1. Building and Capturing Process Knowledge and Understanding2. Establishing a Strategy for Process Control

diesbezüglich etablierten System ab-gearbeitet werden. Der abschlie-ßende PPQ-Bericht entspricht demValidierungsbericht und muss einepositive Aussage zum State of Con-trol treffen, um die Process Perfor-mance Qualification erfolgreich ab-zuschließen zu können.

Der im revidierten Annex 15 zi-tierte neue Validierungsansatz (Con-tinuous Process Verfication) wird imUS-Dokument als „more advancedstrategy“ oder „PATprocess“ bezeich-net. Dieser wird ebenfalls nur amRande erwähnt. Nähere Ausführun-gen zu dessen Umsetzung sind nichtzu finden. Hierfür wird auf weiter-führende Dokumente der US-FDAverwiesen („FDA’s guidance for in-

dustry on PAT – A Framework forInnovative Pharmaceutical Develop-ment, Manufacturing, and QualityAssurance“).

Die dritte Stufe (Abschnitt D)(„Stage 3 – Continued Process Verifi-cation“) darf nicht mit der eben ge-nannten Continuous Process Verifi-cation des revidierten Annex 15 ver-wechselt werden. Sie entspricht viel-mehr dem europäischen ProductQuality Review in Verbindung mitder neuen Ongoing Process Verifica-tion. Hierbei geht es ebenfalls um dieÜberwachung und Erhaltung desState of Control (validierter Status)im Rahmen der kommerziellen Her-stellung („commercial batches“).Leistungsfähigkeit, Stabilität und Va-riabilität des Prozesses sind anhandstatistisch-mathematischer Werk-zeuge regelmäßig und fortlaufendim Rahmen des Lebenszyklus zuüberwachen und zu bewerten. Im Fo-kus des Monitoring liegen Parameter,

welche allesamt bereits im Zuge ei-nes EU-GMP-gerechten ProductQuality Review Berücksichtigung fin-den. Die statistisch-mathematischeKomponente des US-amerikanischenAnsatzes reflektiert daher die neueingeführte europäische OngoingProcess Verification. Es spricht alsovieles dafür, den PQR und die OPVmiteinander zu verknüpfen, um denAnforderungen der US-FDA bezüg-lich der Continued Process Verifica-tion nachzukommen.

Dies ergibt auch Sinn im Hinblickauf die Harmonisierung der Regel-werke beider Kontinente: Der AnnualProduct Review (APR) der US-FDAwar bereits lange vor Einführung deseuropäischen Product Quality Review

etabliert worden. Die Anforderungendes PQR überstiegen nach dessen Im-plementierung deutlich diejenigendes APR, um dem Stand von Wissen-schaft und Technik Rechnung zu tra-gen. Diese Lücke wurde anschließenddurch die US-FDA mittels Stage 3(Continued Process Verification) ge-schlossen.

Die Einführung der US-FDA Gui-dance for Industry „Process Validati-on: General Principles and Practices“im Jahr 2011 war hingegen die US-Reaktion auf den aktuell noch gülti-gen „alten“ Annex 15. Hier war Eu-ropa mit der Qualifizierung von Räu-men und Ausstattung und den frü-hen Stufen der Prozessvalidierung(DQ, IQ) den US-Anforderungen vo-raus. Die jetzt aus europäischer Sichthinsichtlich der „statistical methodsand procedures used in measuringand evaluating process stability andprocess capability“ aufgetretene Dif-ferenz zu den US-amerikanischen

Vorgaben wird durch die OPV wie-derum ausgeglichen.

Fazit

Die neuen Anforderungen, die sichaus dem veränderten Annex 15 erge-ben, sind eine Reaktion auf die stän-digen Verbesserungen in der Praxisund dem regulatorischen Umfeld.Der neue Annex 15 dient sowohlder international-regulativen alsauch der unternehmensübergreifen-den Harmonisierung. Wer bislang einkonformes GMP-System betreibt undmit Sachverstand die Prozesse imUnternehmen weiterentwickelt, er-füllt auch weiterhin die Anforderun-gen. Der Annex 15 und auch die US-Guidelines zeigen aber heute schonauf, wohin die Reise geht. Niemanddarf sich daher auf seiner GMP-Com-pliance ausruhen. Das langfristigeZiel ist die Sicherstellung von robus-ten und verlässlichen Prozessen, diesich täglich in der Routine bewähren.Der Nachweis ist nur möglich mit derzukunftssicheren Variante des Conti-nuous & Ongoing Process Verifica-tion nach Annex 15.

Mittelfristig besteht daher in vie-len Unternehmen Handlungsbedarf.Die Richtlinien lassen jedoch genugSpielraum, diese im Unternehmenoptimal zu gestalten.

Weiterführende LiteraturEU-GMP-Leitfaden, Annex 15 Qualification &Validation (Entwurf), Februar 2014EU-GMP-Leitfaden, Annex 15 Qualification &Validation, Juli 2001US-FDA Guidance for Industry: Process Vali-dation: General Principles and Practices, Ja-nuar 2011ICH-Guidelines ICH Q8 Pharmaceutical De-velopment, Juni 2009, GenfICH-Guideline ICH Q9 Quality Risk Manage-ment, November 2005, GenfICH Guideline ICH Q10 Pharmaceutical Qua-lity Systems, Juni 2008, GenfICH Guideline ICH Q11 Development andManufacturing of Drug Substances (ChemicalEntities and Biotechnological/Biological Enti-ties), Mai 2012, GenfEMA-Guideline: Guideline on process valida-tion for finished products – information anddata to be provided in regulatory submissions(EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev1), Februar 2014GMP-BERATER, Maas & Peither AG, GMP-Verlag, Schopfheim




175 Jahre B. Braun Melsungen AGDas Jubiläumsjahr der B. Braun Mel-sungen AG ging vor Kurzem zu Ende.Das Unternehmen feierte im vergan-genen Jahr 175-jähriges Bestehen.

Am 23. Juni 1839 erwarb JuliusWilhelm Braun die Rosenapothekein Melsungen und legte damit denGrundstein für den heute weltweittätigen Konzern mit Niederlassun-gen in 61 Ländern und 50000 Mit-arbeitern.

Die vier Sparten des Gesundheits-versorgers haben ihre Produkte undDienstleistungen auf unterschiedli-che medizinische Felder ausgerich-tet: Klinik, Chirurgie, niedergelasse-ner Bereich (Pflege und Arztpraxen)sowie das Segment der extrakorpora-len Blutbehandlung.

Heute produziert B. Braun mehrals 5000 Produkte und 120000 Arti-kel. Der Konzernjahresumsatz imJahr 2013 lag bei 5,2 Mrd. Euro. ImJahr 2013 investierte das Unterneh-men 219 Mio. Euro in Forschungund Entwicklung.

Fortschritt in der Medizin

„Unter demMotto ‚175 Years of Lead-ing Innovation‘ werden wir im Ver-lauf des Jahres an vielen Beispielenbelegen, was es bei B. Braun bedeu-tet, innovativ zu sein“, erklärte Prof.Dr. Heinz-Walter Große, Vorstands-vorsitzender der B. Braun MelsungenAG zu Beginn des Jubiläumsjahres.Viele Produktmeilensteine in der Ge-schichte belegen, dass das Unterneh-men den Fortschritt in der Medizinmit vorangetrieben hat.

Sharing Expertise

Der Claim „Sharing Expertise“ fassttreffend zusammen, wie das Unter-nehmen arbeitet. Dieser Leitsatz be-schreibt, was B. Braun seinen Kun-den verspricht und seit Jahren erfolg-reich praktiziert hat: Zu überzeugendurch das Wissen über Produkte und

Therapien sowie über Verfahren undProzesse. B. Braun will Wissen fürden Gesundheitsmarkt bewahren, er-werben und erweitern. Dabei wirdWissen im Dialog mit allen Partnerngeteilt, genutzt und ausgebaut.

Meilensteine

Zu den Meilensteinen des Unterneh-mens gehören neben dem Erwerbder Rosenapotheke in Melsungenim Jahr 1839 unter anderem der Be-ginn der Fertigung von Sterofundin®

im Jahr 1930, Basis für alle späterenVollelektrolytlösungen, oder auch dieEntwicklung des Perfusor® als erstemechanische Spritzenpumpe zurDauerinfusion. Im Jahr 1962 erfolgtedie Markteinführung der Braunüle®,der ersten einteiligen Plastikkanülefür Dauerinfusionen. 1971 wurdeB. Braun in eine Aktiengesellschaftumgewandelt. Im Jahr 2011 über-nahm Dr. Heinz-Walter Große denVorstandsvorsitz von Prof. Dr. h. c.Ludwig Georg Braun.

B. Braun als Partner derIndustrie

Als Partner der Industrie ist dieB. Braun Melsungen AG heute auchals Original Equipment Manufactu-rer (OEM) tätig. Als Teil der Kliniks-parte versorgt dieser Bereich Kundenaus der pharmazeutischen Industriemit einem umfassenden Portfolio anStandard- und kundenspezifischenProdukten. Darunter fallen nebender Lohnherstellung auch die Berei-che Produktentwicklung und PrivateLabel sowie Produktkombinationenin kundenspezifischen Sets.

Weitere Informationen:B. Braun Melsungen AGOEM DivisionCarl-Braun-Straße 134212 Melsungen (Germany)Tel. +49 5661 71 2826Fax +49 5661 71 3562e-mail: [email protected]

Spektrum

TechnoPharm 5, Nr. 2, 108 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)108 Spektrum

Die Rosenapotheke in Melsungen.

175 Jahre B. Braun Melsungen AGDas Jubiläumsjahr der B. Braun Mel-sungen AG ging vor Kurzem zu Ende.Das Unternehmen feierte im vergan-genen Jahr 175-jähriges Bestehen.

Am 23. Juni 1839 erwarb JuliusWilhelm Braun die Rosenapothekein Melsungen und legte damit denGrundstein für den heute weltweittätigen Konzern mit Niederlassun-gen in 61 Ländern und 50000 Mit-arbeitern.

Die vier Sparten des Gesundheits-versorgers haben ihre Produkte undDienstleistungen auf unterschiedli-che medizinische Felder ausgerich-tet: Klinik, Chirurgie, niedergelasse-ner Bereich (Pflege und Arztpraxen)sowie das Segment der extrakorpora-len Blutbehandlung.

Heute produziert B. Braun mehrals 5000 Produkte und 120000 Arti-kel. Der Konzernjahresumsatz imJahr 2013 lag bei 5,2 Mrd. Euro. ImJahr 2013 investierte das Unterneh-men 219 Mio. Euro in Forschungund Entwicklung.

Fortschritt in der Medizin

„Unter demMotto ‚175 Years of Lead-ing Innovation‘ werden wir im Ver-lauf des Jahres an vielen Beispielenbelegen, was es bei B. Braun bedeu-tet, innovativ zu sein“, erklärte Prof.Dr. Heinz-Walter Große, Vorstands-vorsitzender der B. Braun MelsungenAG zu Beginn des Jubiläumsjahres.Viele Produktmeilensteine in der Ge-schichte belegen, dass das Unterneh-men den Fortschritt in der Medizinmit vorangetrieben hat.

Sharing Expertise

Der Claim „Sharing Expertise“ fassttreffend zusammen, wie das Unter-nehmen arbeitet. Dieser Leitsatz be-schreibt, was B. Braun seinen Kun-den verspricht und seit Jahren erfolg-reich praktiziert hat: Zu überzeugendurch das Wissen über Produkte und

Therapien sowie über Verfahren undProzesse. B. Braun will Wissen fürden Gesundheitsmarkt bewahren, er-werben und erweitern. Dabei wirdWissen im Dialog mit allen Partnerngeteilt, genutzt und ausgebaut.

Meilensteine

Zu den Meilensteinen des Unterneh-mens gehören neben dem Erwerbder Rosenapotheke in Melsungenim Jahr 1839 unter anderem der Be-ginn der Fertigung von Sterofundin®

im Jahr 1930, Basis für alle späterenVollelektrolytlösungen, oder auch dieEntwicklung des Perfusor® als erstemechanische Spritzenpumpe zurDauerinfusion. Im Jahr 1962 erfolgtedie Markteinführung der Braunüle®,der ersten einteiligen Plastikkanülefür Dauerinfusionen. 1971 wurdeB. Braun in eine Aktiengesellschaftumgewandelt. Im Jahr 2011 über-nahm Dr. Heinz-Walter Große denVorstandsvorsitz von Prof. Dr. h. c.Ludwig Georg Braun.

B. Braun als Partner derIndustrie

Als Partner der Industrie ist dieB. Braun Melsungen AG heute auchals Original Equipment Manufactu-rer (OEM) tätig. Als Teil der Kliniks-parte versorgt dieser Bereich Kundenaus der pharmazeutischen Industriemit einem umfassenden Portfolio anStandard- und kundenspezifischenProdukten. Darunter fallen nebender Lohnherstellung auch die Berei-che Produktentwicklung und PrivateLabel sowie Produktkombinationenin kundenspezifischen Sets.

Weitere Informationen:B. Braun Melsungen AGOEM DivisionCarl-Braun-Straße 134212 Melsungen (Germany)Tel. +49 5661 71 2826Fax +49 5661 71 3562e-mail: [email protected]

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Die Rosenapotheke in Melsungen.

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Pfizer DeutschlandPeter Albiez (49) wird zum 1. März2015 Vorsitzender der Geschäfts-führung der Pfizer DeutschlandGmbH. Bereits seit 2009 ist er Mit-glied der Geschäftsführung des for-schenden Pharmaunternehmens Pfi-zer in Deutschland und leitet in die-ser Funktion seit Anfang 2014 denGeschäftsbereich Global InnovativePharma. Der studierte Biologe star-tete seine Karriere bei Pfizer 1996 alsPharmaberater. Er übernahm zu-nächst Führungspositionen im Ver-

trieb und Marketing, bevor er 2006zum Leiter der Vertriebsorganisationaufstieg und 2009 zum Leiter der Ge-schäftseinheit Primary Care ernanntwurde.

Albiez folgt auf Dr. Andreas Penk(49), der den Vorsitz der deutschenPfizer-Geschäftsführung acht Jahreinnehatte und nun zusätzliche Ver-antwortung im Unternehmen, wiedie Leitung des GeschäftsbereichsOnkologie in den Regionen Europa/Afrika/Mittlerer Osten, Asien/Pazifiksowie China, übernimmt.

MerckAndreas Stickler hat die Leitung Con-trolling des UnternehmensbereichsHealthcare übernommen. Seine bis-herige Position als Leiter Mergers &Acquisitions (M&A) übernimmt Ro-man Morten Werth. In seiner neuenRolle verantwortet Stickler den zum1. Jan. 2015 eingeführten Unterneh-mensbereich Healthcare, der nebendem biopharmazeutischen GeschäftMerck Serono auch die GeschäfteConsumer Health, Biosimilars undAllergopharma umfasst.

Stickler ist seit 2002 für Mercktätig, nachdem er zuvor Stationenbei Degussa, Aventis und Hoechst

durchlaufen hatte, und war seit 2008Leiter M&A. Werth arbeitet seit 2008für Merck und war zuvor mehrere

Jahre im M&A-Bereich bei Siemensund Continental AG tätig.

Bayer HealthCareWerner Baumann, Mitglied des Vor-stands der Bayer AG, übernimmtzum April 2015 die Führung des Teil-konzerns Bayer HealthCare. Bau-mann bleibt Mitglied des Vorstandsder Bayer AG sowie des ExecutiveCouncils des Unternehmens und be-hält seine bisherige Verantwortungfür die Bereiche Strategie und Port-foliomanagement sowie für die Re-gion Europa bei. Er folgt auf OlivierBrandicourt, Vorsitzender des Vor-stands der Bayer HealthCare AGund Mitglied im Executive Councilder Bayer AG, der das Unternehmenzum 31.03.2015 verlässt, um neuerCEO bei Sanofi zu werden.

Baumann ist seit dem 1. Januar 2010Mitglied des Vorstands der Bayer AG.Seit dem 1. Oktober 2014 verantworteter die Bereiche Strategie und Portfolio-management und ist darüber hinaus

für die Region Europa zuständig. Zu-vor war Baumann Finanzvorstand derBayer AG und arbeitete bereits seit2002 in verschiedenen führenden Posi-tionen bei Bayer HealthCare.

Peter Albiez

Andreas Stickler Roman Morten Werth

Werner Baumann Olivier Brandicourt

Produkte

TechnoPharm 5, Nr. 2, 110–111 (2015)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)110 Produkte

FeuchtekalibrierungMit dem Huminator II hat Testo In-dustrial Services* die zweite Genera-tion des Feuchtekalibrators auf denMarkt gebracht. Durch die inte-grierte Temperaturregelung werdenmithilfe eines Peltier-Elements (Wär-metauscher) Temperaturen im Be-reich von 5 °C bis 50 °C erzeugt. Dasleistungsstarke Befeuchtersystem ge-neriert innerhalb kurzer Zeit eine re-lative Feuchte im Bereich von 5 bis95 %rF. So beträgt bei einem An-gleich der Feuchte von 35 auf 80 %rF die Stabilisierungszeit nur drei Mi-nuten. Eine weit gehende Automati-sierung der Kalibrierungen wirddurch die zeitliche Programmier-funktion ermöglicht. Das großeTouch-Display ermöglicht eine intui-tive Nutzung und visualisiert tabella-rische und grafische Auswertungenvon Messdaten. Der in der Messkam-mer integrierte, leicht zugänglicheReferenzfühler kann problemlos ent-nommen oder zur Rekalibrierung ge-trennt vom Gerät eingereicht wer-

den. Dank seines geringen Gewichts(< 20 kg) und der kompakten Größeist das Gerät für den mobilen undflexiblen Einsatz geeignet.

KugelhähneBormann & Neupert* bietet Kugel-hähne mit metallischer Sitzdichtung– bestens geeignet, wenn aggressiveMedien auf hohe Temperaturen undgroße Druckdifferenzen treffen. DieStandardausführungen dieser Kugel-hähne sind bei Temperaturen bis350 °C einsetzbar; sie verfügen überhartverchromte Kugeln mit stellitier-ten Kugelsitzen. Für Hochtempera-turanwendungen bis 500 °C – etwadie Steuerung von Heißdampf – wer-den wolframcarbid- oder chromcar-bidbeschichtete Armaturen geliefert.Die DIN- oder ANSI-gemäßen Norm-baulängen und Flanschanschlüsseder Gehäuse aus Kohlenstoffstahl,Edelstahl oder anderen hoch legier-ten Stählen sichern die passgenaueIntegration in neue und bestehendeAnlagen. Standardmäßig umfasst dasPortfolio die Durchmesser DN 15 bisDN 300 bzw. 0,5 bis 12 Zoll. Optionalsind auch Sonderabmessungen undAusführungen mit Innen- oder Au-

ßengewinde sowie mit Anschweißen-den verfügbar. Alle Varianten erfüllendie Anforderungen der TA-Luft. AufWunsch sind auch ATEX-zertifizierteoder feuersichere Ausführungen ge-mäß BS 6755 Pt. 2 erhältlich.

* Testo Industrial Services GmbHGewerbestraße 379199 Kirchzartenwww.testotis.de

* Bormann & Neupert GmbH & Co.KGVolmerswerther Str. 3040221 Düsseldorfwww.bormann-neupert.de

Feuchtekalibrierung von Messgeräten, Fühlern und Datenloggern aller Hersteller.

Metallisch dichtende Kugelhähne für hohe Temperaturen, große Druckdifferenzen und abrasiveMedien.

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Anwendungshilfen fürAugentropfenGerresheimer* bietet mit DropAideine Anwendungshilfe für Augen-tropfen. Die Anwendungshilfe Dro-pAid ist denkbar einfach und daherauch ganz besonders für Seniorenund Kinder geeignet. Sie hilft beimÖffnen der Augentropferflasche mitihrer kreisrunden Öffnung, die inForm und Größe genau auf derenVerschluss passt. So kann man auchohne viel Kraft oder Druck die Fla-sche öffnen. Setzt man DropAidsenkrecht mit der halbrunden Öff-nung an den Flaschenhals der geöff-neten Flasche, kann man diese da-mit am Auge stabil platzieren, umsich die Tropfen in der richtigen An-zahl verabreichen zu können.

DropAid passt zu allen bestehen-den "Tropfflaschen - System A" fürophthalmische Applikationen.

Die Produkte von Gerresheimerfür ophthalmologische und nasaleAnwendungen umfassen LDPE-Fla-schen und Tropfer, CLC-Flaschenund Flaschen für Nasensprays mitZerstäubern oder Pumpsystemen.

Pharma-Big BagsKunden aus dem Bereich Pharmavertrauen EMPAC* bei Behälternzum Verpacken von pharmazeuti-schen Rohstoffen bis hin zu fertigenAPIs (Active Pharmaceutical Ingre-dients). Pharma-Big Bags von EM-PAC sind elektrostatisch ableitfähigverfügbar (gemäß IEC 61340-12 4-4)und mit PE-Folien und Aluminium-verbund-Folien (als Hochbarrierefo-lie) lieferbar. Möglich ist auch eineZulassung für den Transport von ge-fährlichen Gütern.

Diese Folien werden unter Einsatzspezieller pharmazeutisch zugelasse-ner Rohstoffe hergestellt, die jeweilsmit den Kunden abgestimmt werden.

Die Rohstoffe erfüllen dabei folgendeKriterien:– lebensmittelunbedenklich nach10/2011/EG (PIM) und FDA 21CFR 177.1520

– berücksichtigen die europäischePharmakopöe 3.1.3 und 3.1.4 sowiedie US-Pharmakopöe <88> Class VI70°-24h requirements

– enthalten keine Additive.Das Füllen und Entleeren des FIBCerfolgt mittels spezieller Seitenarmeam Füll- und Entleerstutzen sowiebesonderer Abdichtung durchO-Ringe aus Silikon oder TPU beson-ders kontaminationsarm. Die Inlinerwerden vollautomatisch in Reinräu-men der Klasse 7 gefertigt und ent-halten als Primärverpackung keineAdditive.

DropAid hilft beim Öffnen und Anwenden von Augentropfen.

* Gerresheimer AGKlaus-Bungert-Straße 440468 Düsseldorfwww.gerresheimer.com

* EMPAC GmbHHollefeldstraße 2248282 Emsdettenwww.empac.de

Pharma-Big Bags von EMPAC sind elektro-statisch ableitfähig verfügbar.

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APVNEWS 02 • 2015

Nachrichten und Mitteilungen

APV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V.

MAKING SCIENCE WORK

Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.Gemeinnütziger wissenschaftlicher VereinInternational Association for Pharmaceutical Technology

APV NEWS 02_2015_APVnews TP 26.03.2015 16:50 Seite 1

APV NEWS 2-2015

APV NEWS – Aus der Geschäftsstelle

Seit jeher ist es ein grundlegendes Prinzip, in der pharmazeutischen Herstellung und Qualitätskontrolle nur Substanzen höchster, nach-vollziehbarer Qualität und bewiesener Stabilität zu verwenden. Dies dient einerseits zur Erfüllung der Arzneimittelqualität, andererseitsder korrekten Beurteilung der Produktqualität ohne Einfluss auf die Richtigkeit und Vergleichbarkeit der erhaltenen analytischen Er-gebnisse durch die verwendeten Materialien und Substanzen.

Aufgrund ihres direkten Einflusses auf die Produktqualität und deren Beurteilung werden bei der regulatorischen Betrachtung Wirkstoffeund Standardsubstanzen priorisiert. Neuerdings wird v.a. im Rahmen von GMP-Inspektionen dieser Fokus jedoch auch auf Reagenziensowie Ausgangsstoffe ausgeweitet und die regulatorischen Anforderungen nähern sich denen der Wirkstoffe und Standardsubstanzenan. Dies ist zum großen Teil nachvollziehbar, da sowohl Reagenzien als auch Ausgangsstoffe, obwohl sie nur einen indirekten Einflusshaben, zu kritischen Produktqualitäten sowie einer Fehleinschätzung der Produktqualität führen können. Bei Inspektionen und Behör-denaudits schließt sich an Fragen zur originären Qualität immer öfter die Frage nach einer Rationale sowie Daten zur Stabilität undden daraus resultierenden Haltbarkeiten sowie Lagerungsbedingungen an.

In den aktuellen Revisionen relevanter GMP-Richtlinien wird dieses Thema, teilweise zum ersten Mal, adressiert. Zu nennen ist hier dieseit Oktober 2014 gültige Revision des EU-GMP-Leitfadens Kapitel 6 „Qualitätskontrolle“. Bezüglich Reagenzien, daraus hergestelltenLösungen sowie Kulturmedien werden klare Angaben zur Haltbarkeit und Lagerbedingungen gefordert. Diese müssen wissenschaftlichbelegt sein. Auch die geplanten Änderungen des Kapitels 5 „Herstellung“ des EU-GMP-Leitfadens (gültig ab 30.3.2015) sehen fürAusgangsstoffe, neben der Freigabe durch die Qualitätskontrolle, die Angabe von Haltbarkeit und Lagerbedingungen vor. Insbesondereder korrekte Umgang mit den Substanzen und die Einhaltung der Lagerbedingungen werden gefordert. Zusätzlich ist der Einfluss vonAbweichungen auf die Qualität zu evaluieren. Aufgabe der verantwortlichen Personen in der Qualitätskontrolle ist es nun zu evaluieren,welche Vorkehrungen den Anforderungen der Behörde genügen, dabei jedoch den Aufwand und die resultierenden Kosten im Rahmenzu halten. Die APV Fachgruppe Analytik und Qualitätssicherung hat sich intensiv mit diesem Thema befasst. Im Folgenden wollen wir einen Lö-sungsansatz für die Bereiche Reagenzien und Kulturmedien vorschlagen.

Bereits bei der Beschaffung der Reagenzien ist auf die erforderliche Reagenzienqualität zu achten. Die Vorgaben aus Arzneibuch oderaus Prüfvorschriften, welche bei der Methodenentwicklung und –validierung definiert wurden, sind strikt einzuhalten. Die Bezugsquellenmüssen überdies einer Lieferantenqualifizierung unterzogen werden. Die Herstellung, Qualitätskontrolle sowie Evaluierung und Angabevon Haltbarkeit und Lagerbedingungen von Reagenzien sollte vorab klar definiert und im SOP-System dokumentiert sein. Generellmuss für jedes Reagenz das Haltbarkeitsdatum bzw. das Haltbarkeitsdatum nach Anbruch angegeben werden.

Wie legt man aber die Haltbarkeit mit Sachverstand und Augenmaß fest?Haltbarkeit von Reagenzien für chemisch-physikalische Prüfverfahren

Hierzu sind mehrere Ansätze möglich. Prospektiv sollte anhand einer Risikoanalyse evaluiert werden, welchen Einfluss das Reagenzauf die Analytik hat und welchen Einfluss die Alterung des Reagenzes auf das Prüfergebnis haben kann. Dies vereinfacht die darauffolgende Festlegung des notwendigen Aufwandes.

Kann ein Einfluss wissenschaftlich begründet ausgeschlossen werden, kann auf die Bestimmung der Haltbarkeit verzichtet werden.Eine weitere Option ist die Bezugnahme auf die Angaben des Zertifikates oder der Begleitdokumentation des Lieferanten/Herstellers.Hierbei muss eine Lieferantenqualifizierung vorliegen, welche die GMP-konforme Erhebung der Daten verifiziert.Haltbarkeiten der hergestellten Lösungen können den entsprechenden Prüfvorschriften oder Validierungsdokumenten (Robustheit)entnommen werden. Ergebnisse aus Literaturrecherchen für die spezifische Substanz oder Substanzfamilie können ebenfalls herange-zogen werden.

Bieten die oben genannten Optionen keine verwertbaren, validen Informationen zur Haltbarkeit, muss diese mittels geeigneter Unter-suchungen für einen definierten Bereich belegt werden. Relevant für den Umfang der Experimente sind die benötigte In-Prozessstabilität(geplanter Zeitraum über welchen das Reagenz für die Prüfung genutzt wird) sowie die Prozessbedingungen (Umweltparameter wel-chen das Reagenz ausgesetzt ist).

Haltbarkeit von ReagenzienLösungsansatz mit Sachverstand und Augenmaß!Ein Positionspapier der Fachgruppe „Analytik und Qualitätssicherung“ der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V. (APV)



Ein gemäß ICH Q1A Richtlinie geforderter Umfang für Stabilitätsstudien ist nicht erforderlich. Jedoch müssen für die Experimentevalide Methoden verwendet werden, welche die qualitäts- und prüfverfahrensrelevanten Eigenschaften erfassen. Die von uns bevor-zugte Option ist die Erhebung experimenteller Daten im Rahmen der Validierung und Robustheitsuntersuchung, sodass die Vorgabenfür die Haltbarkeit der Reagenzien zum Zeitpunkt der Nutzung zur Produktprüfung bereits vorliegen und nicht jeweils neu evaluiertwerden müssen! Der Einfluss des frischen bzw. gealterten Reagenzes auf die Ergebnisse kann gemäß den Vorgaben der Richtlinie ICHQ2B im Rahmen der Ermittlung der Stabilität der Lösungen evaluiert werden. Dementsprechend kann eine Haltbarkeit vergebenwerden. Die fortlaufende Überprüfung kann überdies für jede Analysenkampagne im Rahmen der Systemeignungsprüfung erfolgen.

Eine Ausnahme wird durch die FDA definiert: für Proben- und Standard- sowie Titrationslösungen, welche zur quantitativen Bestimmungvon Gehalt und Verunreinigungen verwendet werden, werden experimentelle Stabilitätsuntersuchungen gefordert.

Haltbarkeit von Kulturmedien für die Mikrobiologischen Reinheitsprüfungen

Anders als für viele Reagenzien, die für chemisch-physikalische Prüfverfahren eingesetzt werden, bei denen ein integrierter, ggf. ausder Validierung abgeleiteter Systemeignungstest indirekt Aufschluss über die Eignung der eingesetzten Reagenzien liefern kann, istdies für Kulturmedien nicht möglich, deshalb ist für die Kulturmedien, die für die mikrobiologische Reinheitsprüfungen nach Arzneibucheingesetzt werden, eine Eignungsprüfung vor der Verwendung vorgesehen.

Die Kulturmedien werden hierbei auf Sterilität, ihre nutritiven Eigenschaften und je nach Verwendungszweck auch auf Selektivität ge-prüft. Darüber hinaus können weitere Tests wie pH-Wert oder die Prüfung zugesetzter Indikatoren notwendig sein, um die Eignungeines Nährmediums zu belegen. Angaben dazu finden sich sowohl in der Ph. Eur. als auch der USP. Die Eignungsprüfung ist dabei anjeder selbst hergestellten Charge und lt. WHO Technical Report Series No 961, Annex 2, “WHO good practices for pharmaceutical mi-crobiology laboratories“ für zugekaufte Fertignährmedien nicht nur an jeder Charge, sondern an jeder Lieferung eines Fertignährme-diums durchzuführen. Von der WHO wird wie in den Arzneibüchern auch der Umfang der durchzuführenden Eignungstestsvorgegeben.

Kulturmedien sollen steril sein, deshalb werden sie nach validierten Verfahren hergestellt und sterilisiert. Sinnvoll ist es, alle Einheitender Kulturmedien vor der Verwendung auf Wachstum zu kontrollieren. Die Prüfung auf Sterilität kann für Kulturmedien durch Bebrü-tung der Medien selbst erfolgen, ein Steriltest z. B. nach Ph. Eur. 2.6.1 ist dagegen eher unpraktisch, da es zu sekundären Kontami-nationen bei der Durchführung kommen kann. Für flüssige Pufferlösungen dagegen sollte eine Prüfung auf Sterilität nach Ph. Eur.2.6.1 erfolgen, da sie selbst kaum nutritive Eigenschaften aufweisen. Auch für Kulturmedien sind der Einkauf, die Qualifizierung derZulieferer, die Eingangskontrollen bei zugekauften Medien, die Herstellung und Prüfung selbst hergestellter Medien, die Lagerung undHaltbarkeit in den Vorschriften des QS-Systems des Anwenders wie z. B. SOPs, Herstell- und Prüfanweisungen für die Kulturmedien,festzulegen.

Zur Haltbarkeit von Nährmedien selbst gab es früher in der USP Regelungen für Medien, die für die Sterilitätsprüfung eingesetztwurden, diese sind in der aktuellen Ausgabe aber nicht mehr enthalten. Derzeit gibt es in den Arzneibüchern und im Kapitel 6.24 desEU-GMP-Leitfadens nur allgemeine Hinweise, die i. d. R. besagen, dass die Nährmedien unter definierten Bedingungen gelagert unddie Haltbarkeit definiert und validiert bzw. verifiziert werden soll. Dabei wird nicht näher darauf eingegangen, ob, wie es in den USAderzeit verstärkt diskutiert und gefordert wird, die einzelnen Chargen der Kulturmedien während der Laufzeit in regelmäßigen Ab-ständen einer erneuten Eignungsprüfung unterzogen werden sollten oder ob ein Stabilitätsprogramm für die Nährmedien aufgelegtwerden muss, um deren Haltbarkeit festlegen und in regelmäßigen Abständen verifizieren zu können.

Zur Festlegung und Überprüfung der Haltbarkeit von Kulturmedien halten wir folgende Vorgehensweisen für sinnvoll und praktikabel:Die Haltbarkeit von Kulturmedien ist für jedes Kulturmedium je nach Lagerbedingungen sowie Herstellung und Behältnis spezifisch zudefinieren. Generell ist ein Einfrieren, also auch eine kurzfristige Lagerung unter 0 Grad, genauso zu vermeiden wie Lagerungsbedin-gungen, die zu einem Austrocknen der Nährmedien führen können.

Sind die Lagerungsbedingungen definiert und werden sie kontinuierlich oder zumindest regelmäßig überwacht, können die Haltbar-keiten unter den definierten Bedingungen festgelegt werden. Hierbei sind die vorhandenen Informationen der Nährmedienherstellernutzbar, sie können einen ersten Hinweis auf die mögliche Lagerdauer geben. Die so definierte Haltbarkeit der Kulturmedien ist dannim Rahmen eines Stabilitätsprogramms mit den in den Arzneibüchern vorgeschriebenen Eignungsprüfungen experimentell zu validierenund regelmäßig zu verifizieren. Dieses Vorgehen ist für regelmäßig eingesetzte Kulturmedien gut anwendbar. Bei Medien, die seltenzum Einsatz kommen oder bei denen die Lagerung und Anwendung nicht exakt vorgegeben werden können, kann die regelmäßigeÜberprüfung der nutritiven und selektiven Eigenschaften an der einzelnen Charge über die Laufzeit hinweg sinnvoller sein.

Hierzu wird der für die Eignungsprüfung vor Einsatz der Medien vorgesehene Prüfumfang zur Bestimmung der nutritiven und selektivenund ggf. weiterer Eigenschaften mindestens am Ende des vorgesehenen Haltbarkeitszeitraumes wiederholt. In der Praxis hat es sichals hilfreich erwiesen, eine weitere Kontrolle nach einer zusätzlichen Lagerungszeit durchzuführen, die mindestens die maximal zu er-

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wartende Bebrütungsdauer der Methode abdeckt, für die das Medium eingesetzt werden soll. Wenn wenig Erfahrungen mit einemMedium vorliegen oder z. B. bei Änderungen im Herstellungsprozess, können Untersuchungen in kürzeren Zeitintervallen als nur zuBeginn und zum Ende der vorgesehenen Lagerungszeit durchgeführt werden. Die Validierung sollte nicht nur an einer, sondern meh-reren Chargen eines Mediums erfolgen, um Einflüsse von Ausgangsstoffen und des Herstellungsprozesses auf die Haltbarkeit aus-schließen zu können. Zudem ist die Validierung in angemessenen Zeiträumen und z. B. bei Änderung des Herstellungsverfahrens undder Lagerungsbedingungen erneut zu verifizieren.

Bei Nährmedien, die nur selten verwendet werden, kann statt eines Stabilitätsprogramms eine regelmäßige Eignungsprüfung innerhalbder Zeit, in der die Charge verwendet wird und parallel zur durchgeführten mikrobiologischen Prüfung, erfolgen. Somit ist die Eignungregelmäßig überprüft und zum Einsatz der Charge quasi in Form einer „Positivkontrolle“ sichergestellt. Diese Daten können dannebenso wie Daten aus einer Stabilitätsstudie zur Verifizierung der Haltbarkeit ausgewertet werden. Es ist ebenso möglich, dieses Ver-fahren zur Verifizierung einer durch eine Stabilitätsstudie validierten Haltbarkeitsfrist eines Kulturmediums zu nutzen und auf eine Re-validierung durch eine erneute Stabilitätsstudie zu verzichten. Die nutritiven und selektiven Eigenschaften eines Kulturmediums müssenin jedem Fall innerhalb der definierten Haltbarkeitsfrist gegeben sein, dies kann nur durch experimentelle Überprüfung sichergestelltwerden. Bei Änderung des Herstellungsverfahrens, Einsatz neuer Ausgangsstoffe für die Herstellung der Kulturmedien und Änderungder Lagerungsbedingungen sollte durch eine Risikobewertung hinterfragt werden, ob die definierte Haltbarkeitsfrist davon betroffenist. Im Zweifelsfall sollten neue experimentelle Daten zur Verifizierung der Haltbarkeit generiert werden.

Ein weiterer Punkt, der zur Betrachtung der Haltbarkeit von Kulturmedien gehört, sind die Bedingungen während der eigentlichenProduktprüfung. Die oben beschriebene Stabilitätsprüfung gilt für die Bedingungen im Medienlager. Bei Einsatz der Nährmedien ändernsich die Bedingungen, da die Bebrütung in Brutschränken oder Kammern bei deutlich höheren Temperaturen erfolgt und die Nährme-dien ggf. stärkeren Luftströmungen durch Ventilatoren oder Klimaanlagen in den Brutkammern ausgesetzt sind. Die Bebrütung dauertnormalerweise mehrere Tage, so dass z. B. Nährmedien in Petrischalen austrocknen können und nicht mehr ausreichende nutritive Ei-genschaften besitzen. Im Rahmen einer Stabilitätsprüfung sind die Eignungsprüfungen also unter den gleichen Bebrütungsbedingungenvorzunehmen, wie später die Produktprüfungen.

Die Gefahr des Austrocknens während der Anwendung besteht für Nährmedien, die für Umgebungskontrollen eingesetzt werden wiez. B. Sedimentationsplatten, insbesondere wenn sie unter LF-Einheiten aufgestellt werden. Die Eignung kann hier z. B. überprüftwerden, indem Kulturmedien nach Abschluss der eigentlichen Prüfung mit Keimen beimpft werden, um zu belegen, dass die nutritivenEigenschaften nach Verwendung noch gegeben sind. Bei einer großen Anzahl von entsprechenden Monitoringproben ist es dagegeneher sinnvoll, die Standzeit an einigen Chargen zu validieren. Dabei sollte der Zeitraum der zu erwartenden oder vorgeschriebenen Ex-positionsdauer plus eines Sicherheitszuschlags von 50 % oder 100 % der Expositionsdauer als Standzeit validiert werden. Um die Va-lidierung regelmäßig zu verifizieren, können in vordefinierten Abständen Positivkontrollen nach der eigentlichen Prüfung wie obenbeschrieben durchgeführt werden. Eine parallele Positivkontrolle mit Kulturmedien, die mit den zur Eignungsprüfung vorgesehenenKeimen beimpft und parallel mit verwendet wird, ist nicht sinnvoll, da z. B. bei Sedimentationsplatten die zur Positivkontrolle verwen-deten Keime offen in eine LF-Einheit verbracht werden müssten, das Risiko einer Sekundärkontamination ist hierbei zu groß.

Die Kontrolle der Sterilität der Kulturmedien insbesondere die von Pufferlösungen kann in die Haltbarkeitsuntersuchungen mit einbe-zogen werden. Diese Prüfung gibt bei Einsatz validierter Sterilisationsverfahren aber nur Aufschluss darüber, ob die eingesetzten Gefäßeausreichend dicht und für die Lagerung geeignet sind. Diese Prüfungen könnten auch durch z. B. Container Closure Integrity Tests er-setzt werden, wenn Bördelflaschen für Kulturmedien eingesetzt werden, die in einem validierten Prozess verschlossen werden oderdicht schließende Schraubgefäße zum Einsatz kommen (Analog zur Guidance for Industry „Container and Closure System IntegrityTestung in Lieu of Sterility Testung as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products“; (FDA; Feb. 2008;www.fda.gov/cber/guidelines.htm). Im Routinebetrieb können für die Verifizierung der Sterilität über die Laufzeit auch indirekte Kon-trollen mit ausgewertet werden. Dazu gehören z. B. die regelmäßig im Rahmen der Sterilprüfung durchzuführenden Negativkontrollen.Bei Schalen oder ausschließlich mit Kappen verschlossenen Gefäßen ist weder die Sterilprüfung noch ein Container Closure IntegrityTest aussagekräftig; hier ist eine visuelle 100%-Kontrolle der Medien vor der Verwendung angezeigt, bei steril verpackten Medien wieKontaktplatten für Reinräume sollte die Umverpackung und das Medium selbst vor Verwendung kontrolliert werden. Die hier beschrie-benen Vorgehensweisen sind nur auf Nährmedien, die für die in den Arzneibüchern beschriebenen mikrobiologischen Reinheitsunter-suchungen genutzt werden, anwendbar. Die Eignungsprüfung ist hier durch die Arzneibücher vorgeschrieben, die Testmodelle sinddazu geeignet, die allgemeine Eignung der Nährmedien für die im Arzneibuch beschriebenen Verfahren, zu belegen. Wenn Kulturme-dien für bioanalytische Assays eingesetzt werden, werden spezifischere, auf den einzelnen Assay oder das einzelne Produkt abgestimmteAnforderungen an sie gestellt. Deshalb basieren diesen Medien nicht auf Standardrezepturen, sie sind individuell auf die einzelnen As-says abgestimmt und oft sehr komplex in ihrer Zusammensetzung. Hier müssen sowohl die zur Eignungsprüfung genutzten Tests alsauch die Haltbarkeit im Rahmen der jeweiligen Validierung des analytischen Verfahrens mit bearbeitet werden.

Kontakt:Dr. Markus Limberger, Quasaar GmbH, [email protected]. Frank Böttcher, Labor L+S AG, [email protected]


APV NEWS 2-2015


APV NEWS 2-2015

APV NEWS – Aus dem Vereinsleben

Lokale Gruppen

Donnerstag, 16. April 2015

Lokale APV-Gruppe Oberbayern ab 19:30 Uhr in der Essence-Lounge, Gottfried-Keller-Str. 35, 81245 München, Telefon 089 80040025.

Anmeldung erforderlich bis zum 10. April 2015 bei Dr. (USA) Julia Schulze-Nahrup.

Mittwoch, 27. Mai 2015

Lokale APV-Gruppe Nord ab 18:30 Uhr im Hofbräuhaus (Esplanade 6, 20354 Hamburg)

Anmeldung erforderlich bis zum 20. Mai 2015 bei Birgit Mootz.

Mittwoch, 27. Mai 2015

Lokale APV-Gruppe Rhein-Main ab 19:30 Uhr. Ort wird noch bekanntgegeben.

Weitere Informationen erhalten Sie bei Cathrin Pauly.

Donnerstag, 03. September 2015

Lokale APV-Gruppe Berlin um 19:00 Uhr. Ort wird noch bekanntgegeben.

Anmeldung erforderlich bis zum 28. August 2015 bei Dr. Andreas Sachse.

4th Galenus Workshop on Drug Deliveryto Human Skin (February 25th – 27th , 2015)

The 4th in the series of Galenus Workshops, this time onDrug Delivery to Human Skin, took place at Saarland Uni-versity in February 25 -27th, 2015 and was hosted by DrMaike Windbergs and Prof. Claus-Michael Lehr.

The proceedings were opened by Prof. Michael Roberts(University of Queensland, Brisbane, Australia) who gavethe listeners an interesting perspective on contemporary de-velopments in skin drug delivery (SDD), describing our in-creasingly sophisticated understanding of the mechanismsthat underlie such processes.


APV NEWS 2-2015

APVnews – Infos aus der Hochschule

APV NEWS – Aus dem Vereinsleben

D. Francis et al./European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 89 (2015) 56–61Ion milling coupled field emission scanningelectron microscopy reveals current misun-derstanding of morphology of polymericnanoparticlesDonny Francis, Samiha Mouftah, Robert Steffen, ArnaudBeduneau, Yann Pellequer, Alf Lamprecht

Nanoparticles (NPs) are currently used as drug deliverysystems for numerous therapeutic macromolecules, e.g.proteins or DNA. Based on the preparation by doubleemulsion solvent evaporation a sponge-like structure waspostulated entrapping hydrophilic drugs inside an internalaqueous phase. However, a direct proof of this hypothesi-zed structure is still missing today. NPs were prepared fromdifferent polymers using a double-emulsion method and

characterized for their physicochemical properties. Combi-ning ion milling with field emission scanning electronmicroscopy allowed to cross section single NP and to visua-lize their internal morphology. The imaging procedure per-mitted cross-sectioning of NPs and visualization of theinternal structure as well as localizing drugs associatedwith NPs. It was observed that none of the model activeswas encapsulated inside the polymeric matrix when parti-cle diameters were below around 470 nm but predomi-nantly adsorbed to the particle surface. Even at larger dia-meters only a minority of particles of a diameter below 1µm contained an internal phase. The properties of such-drug loaded NPs, i.e. drug release or the observations incellular uptake or even drug targeting needs to beinterpreted carefully since in most cases NP surface proper-ties are potentially dominated by the ‘encapsulated’ drugcharacteristics.

What’s hot in European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics?Stefanie Funke, Ludwig-Maximilians-Universität, D-München

The workshop was divided into themed sessions, eachdealing with one particular aspect of SDD, and the first twosessions were also accompanied by young researchers gi-ving short presentations on current research findings.

During the coffee breaks all attendees of the workshopavailed themselves of the opportunity to peruse the 19 pos-ter contributions submitted for the second Galenus PosterAward, which saw Branko Vukosavljevic (Saarland UniversityGermany) become the worthy recipient of the prize.

During the workshop all attendees had the opportunity toupdate their knowledge on recent international research inthe field of drug delivery to human skin. At the same timethis workshop promoted awareness of the dynamic andsupportive activities of the Galenus Foundation (Vienna).

As an adjunct to the oral presentations the participants ofthe workshop were given further insights into the lab tech-niques that lie behind the research into Skin Drug Delivery.

The complete conference report can be found at: www.galenusprivatstiftung.at/65.0.html


APVnews – Infos aus der Hochschule

APV NEWS 2-2012

Impressum:

Redaktion

Prof. Dr. Jörg Breitkreutz (Präsident)Dr. Martin Bornhöft (Leiter Geschäftsstelle)

Vorstand der APV

Dr. Rainer Alex · Dr. Hermann Allgaier ·Dr. Kathrin Bartscher · Prof. Dr. JörgBreitkreutz · Prof. Dr. Heribert Häusler · Prof. Dr. Sandra Klein · Dr. AlexandraSteckel · Dr. Andreas Rummelt

Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeu tischeVerfahrenstechnik e. V. (APV) Kurfürstenstraße 5955118 Mainz (Germany)Telefon +49 6131 9769-0Telefax +49 6131 9769-69e-mail: [email protected]://www.apv-mainz.de

Verlag

ECV · Editio Cantor Verlag für Medizinund Naturwissenschaften GmbHBaendelstockweg 2088326 Aulendorf, Germany

Telefon +49 7525 940-0Telefax +49 7525 940-180

e-mail: [email protected]://www.ecv.de

Alle Rechte bei APV e. V.All rights reservedPrinted in GermanyJede Form des Nachdrucks verboten

Druck

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Satz

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G.G.P. van de Wijdeven et al./European Journal of Pharma-ceutics and Biopharmaceutics 89 (2015) 126–133Phase 1 clinical study with Bioneedles, adelivery platform for biopharmaceuticalsGijsbertus G.P. van de Wijdeven, Hoang J.H.B. Hirschberg,Wolfgang Weyers, Wolfgang Schalla

Vaccination campaigns using syringes, needles, vials andrefrigeration have a heavy logistic burden. A vaccinationplatform that circumvents these problems would improvethe quality of vaccination campaigns by faster and safervaccination of populations anywhere. A clinical phase Istudy in eighteen volunteers has been carried out, usingbiodegradable mini-implants (Bioneedles™), made of apolymer based on starch, allowing for high speed vaccina-tion of thermostable vaccines and omitting the use ofsyringes, needles, vials and refrigeration. Clinical and histo-logical assessment demonstrated excellent local tissuetolerance for the Bioneedle polymer. Histological findingswere those of normal tissue restitution without evidencefor infection, allergic or granulomatous response, or scarformation. The Bioneedle polymer was mostly degradedwithin hours, remnants of it being cleared by macropha-ges. The technique of subcutaneous insertion of Bioneed-les with a kinetic energy of 0.33 Joule and higheris 100% effective and pain free. All volunteers graded glo-bal tolerance of Bioneedles as ‘‘very good’’ or ‘‘good’’. Bio-needles offer a safe, effective and very fast alternative vac-cination platform.

M. Milewski et al./European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 89 (2015) 134–144Analysis of the absorption kinetics ofmacromolecules following intradermal andsubcutaneous administrationMikolaj Milewski, Kimberly Manser, Becky P. Nissley, Amit-ava Mitra

Recent years have witnessed rapid growth in the area ofmicroneedle-assisted intradermal drug delivery. Severalpublications involving in vivo studies in humans and mini-pigs have demonstrated distinct change in pharmacokine-tics of peptides and proteins following intradermal (ID)administration as compared to subcutaneous (SC) injecti-ons. Specifically, ID administration produced a ‘‘left-shift’’in pharmacokinetic profiles i.e. shorter time to achievemaximum plasma concentrations (shorter Tmax), andoften higher maximum plasma concentrations (higherCmax), as compared to the SC route. In the present workdifferences in the kinetics of drug absorption after ID andSC administration were explored for eight peptides andproteins with the focus on obtaining quantitative informa-tion about the absorption process and identifying similari-ties and differences in the absorption behavior across com-pounds. We confirmed that systemic uptake, as judged byapparent absorption rate constants, was 2- to 20-fold hig-her from the dermis as compared to the subcutis. Additio-

nally, shapes of time-resolved absorption rate profilesdemonstrated notable differences in absorption kineticsbetween ID and SC routes. For both administration routesevaluated herein there was a general trend of small macro-molecules absorbing at higher rates as compared to thelarge macromolecules.


Hersteller/Typ Listenpreis mtl. Rate

Audi A1 Sportback sport 1.4 TFSI 92kW/125PS inkl. Klimaanlage, Radioanlage chorus, LM-Felgen, Sportfahrwerk, Audi Drive select, Sportsitze etc. 18.252,00 € 219,00 €

Audi A3 Cabrio Attraction 1.4 TFSI 110kW/150PS inkl. Klimaanlage, LM-Felgen, Verdeck vollautomatisch, Einparkhilfe, Lichtpaket etc. 27.655,00 € 298,00 €

Audi TT Roadster 2.0 TFSI 169kW/230PS inkl. S line Sportpaket, Metallic, Klimaautomatik, LED-Scheinwerfer, Navi plus, PDC hinten, Sitzheizung etc. 39.088,00 € 469,00 €

BMW 218i Cabrio 100kW/136PS inkl. Navigation, Klimaautomatik, Lederlenkrad mit Multifunktion, PDC, Tempomat, LM-Felgen, etc. 28.983,00 € 359,00 €

BMW 218i Gran Tourer 100kW/136PS inkl. Metallic, Navigation, Klimaauto- matik, Sitzverstellung elektr., Automatic, PDC, Tempomat, LM-Felgen etc. 29.504,00 € 309,00 €

BMW X4 xDrive20d 140kW/190PS inkl. Metallic, Automatic, Navigationspaket ConnectedDrive, PDC, LM-Räder, Klimaautomatik, Tempomat, Xenon etc. 45.395,00 € 549,00 €

Jaguar XF Sportbrake „Vfw“ 2.2 L Diesel 147kW/200PS inkl. Automatik, Navi, Leder, beheizbare Frontscheibe, Spiegel-Paket, 18" LM-Felgen etc. 47.538,00 € 369,00 €

Jaguar F-Type Coupé „Vfw“ 250kW/340PS inkl. Metallic, Technology-Pack, Sportsitze in Leder, beheizbare Vordersitze, Sicht-Paket, 19"-Felgen etc. 63.382,00 € 669,00 €

Mazda MX-5 Roadster „Sendo“ 1.8l MZR 93kW/126PS inkl. Metallic, Lederpolster, Klimaautomatik, Multimedia-Navigationssystem, LM-Felgen etc. 20.773,00 € 239,00 €

Mazda CX-5 CenterLine D-150 FWD 110kW/150PS Diesel inkl. Metallic, Navigationssystem, Klimaautomatik, Tempomat, LM-Felgen etc. 25.647,00 € 259,00 €

MINI Cooper Cabrio 90kW/122PS inkl. Metallic, Klimaautomatik, LM-Räder, Lichtpaket, PDC hinten, Radio/CD, Ablagenpaket, LED-Nebelscheinw. etc. 20.924,00 € 249,00 €

Porsche Cayman 202kW/275PS inkl. Metallic, PCM, Alcantara, Sound-Package Plus, Porsche Dynamic Light System, ParkAssistent, Klimaautomatik etc. 51.676,00 € 739,00 €

SEAT Leon ST FR 2.0 TDI DSG 110kW/150PS inkl. Metallic, Navi, Klimaauto- matik, Geschwindigkeitsregelanlage, LM-Räder, Einparkhilfe, Sitzheizung etc. 26.134,00 € 239,00 €

Toyota Avensis Touring Sports Business Edition 1,6l D-4D 82kW/112PS inkl. Perleffekt, Klimaautomatik, Navi, Voll-LED, Rückfahrkamera etc. 28.017,00 € 299,00 €

VW Beetle Cabrio „CLUB“ 1,2l TSI 77kW/105PS inkl. Klimaautomatik, Navigation, 17" LM-Räder, ParkPilot, Tempomat, Sitzheizung vorne etc. 21.828,00 € 229,00 €

VW Golf Cabrio „LOUNGE“ 1,4l TSI 90kW/122PS inkl. Metallic, Navi, Klima- automatik, ParkPilot, 17" LM-Räder, Vordersitze beheizbar, Tempomat etc. 24.673,00 € 229,00 €

Vfw = Vorführwagen zu Sonderkonditionen, DW = Dienst-/Werkswagen (genannter Listenpreis=Kaufpreis)

Kfz-Leasing: Vorteile für APV-MitgliederDie APV hat für ihre Mitglieder einen Rahmenvertrag mit einem bekannten Leasing-Unternehmen geschlossen. Als Koopera-tionspartner der APV bietet das Unternehmen Leasing von Neu- und Gebrauchtfahrzeugen zu Sonderkonditionen. Alle Markenund Modelle sind lieferbar. Die nachfolgende Tabelle gibt nur wenige aktuelle Beispiele möglicher Modelle und Marken wieder.NEU: Vorführwagen (VFW) aus dem Leasing-Pool und Dienst-/Werkswagen (DW) zu attraktiven Konditionen erhältlich.

Alle Preise in Euro zuzüglich gesetzlicher Mehrwertsteuer. Beschaffung durch die Leasing-Gesellschaft. 36 Monate Laufzeit,15.000 km pro Jahr, Angebote freibleibend. Der Nachlass auf den Listenpreis ist in die ermäßigte Rate einkalkuliert.

Anfragen bitte an [email protected], das Leasing-Unternehmen wird sich dann mit Ihnen in Verbindung setzen.

Leasing und Finanzierung zu günstigen Konditionen sind auch für Investitionsgüter wie Walzenpressen,Verpackungsmaschinen, Laboreinrichtungen etc. über die APV möglich. Sprechen Sie uns an.

JETZT NEU: Leasing auch für andere Investitionsgüter

APV NEWS – Leasing-Highlights zu Sonderkonditionen


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Save the date!

23 to 24 September 2015 · Barcelona, Spain

Course No. 3144

MAKING SCIENCE WORK

APV/IPEC Europe Excipient Conference 2015– An update on regulatory and application developments

APV/IPEC Europe Excipient Conference 2015– An update on regulatory and application developments

Tabletop Exhibition / Sponsoring OptionsAs well as in the last three years, we are offering you the opportunitiy to present yourcompany, products and services to a truly focused target market. More information can be found on www.apv-mainz.de or by contacting Antonia Herbert, [email protected]

Formulating better medicines for childrenMeeting the needs of the children

7th conference of the European Paediatric Formulation InitiativeA conference organised by the International Association for Pharmaceutical Technology in partnership with the European Paediatric Formulation Initiative

16 to 17 September 2015

Antwerp, Belgium

Course No. 6606

International Association for Pharmaceutical Technology

Soap box sessionsPoster sessionExhibition

© Antwerpen Toerisme & Congres

www.apv-mainz.de

IPEC_APV-goes-green_AnzDinA4_Layout 1 09.03.2015 10:21 Seite 9

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OPTIMA pharma GmbH | Otto-Hahn-Straße 1 | 74523 Schwäbisch HallTelefon +49 791 9495-0 | [email protected] | www.optima-pharma.com

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intelligent solutionsErleben Sie live auf der Achema die Experten-Interviews O! talks zu den Themen sterile Abfüllung, Isolatoren, Strömungsvisualisierung und Gefriertrocknung. Präsentiert werden zudem intelligente Lösungen, die exakt auf Ihre Bedürfnisse zugeschnitten sind.

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