tema 9. receptores de membrana

7/31/2019 Tema 9. Receptores de Membrana

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Laura del Olmo

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Tema 9. RECEPTORES DE MEMBRANA

TIPOS DE RECEPTORES HORMONALES Y VAS DETRANSDUCCIN DE SEALES

CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS DISTINTOS TIPOS DERECEPTORES DE MEMBRANA MS IMPORTANTES

1. Receptores acoplados a canales de iones

2. Receptores acoplados a Protenas G

3. Receptores acoplados a Enzimas

4. Receptores de Citoquinas

1. RECEPTORES ACOPLADOS A CANALES DE IONES

- Respuesta: muy rpida (mili segundos)

- Ligandos: molculas orgnicas pequeas . Los ms importantes son losNEUROTRANSMISORES

- Unin (afinidad): de baja afinidad , con una KD (concentracin a la cual seproduce la mitad de la unin de receptores con sus ligandos) que est en elrango micro-milimolar . Si tiene baja afinidad significa que se necesitanconcentraciones altas para alcanzar la respuesta

Cuando el receptor se une con su ligando se produce un cambio deconformacin que se traduce en la apertura de un canal que permite la entrada

de iones, lo que produce finalmente un cambio en el potencial de membrana

- Transmisin de la seal: mediante la regulacin de otros canales, es decir,modulan canales dependientes de voltaje (Ca2+). Abren otros canales por esecambio en el potencial de membrana


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Tipos ms importantes de receptores acoplados a canales de iones.Se pueden dividir en 2 grupos:

(1) Aquellos que permiten el paso de CATIONES(+) producen una respuestaexcitatoria .

- Acetilcolina

- Glutamato

- Serotonina

- ATP

(2) Aquellos que permiten el paso de ANIONES(-) generan respuestas

inhibidoras de la seal.- GABA(cidoGamma-AminoButrico)

- Glicina

Ejemplo para explicar el funcionamiento del canal: ReceptorNicotnico de acetilcolina (se llama nicotnico porque tambin se le

puede unir nicotina)

Son receptores formados por varias subunidades proteicas (este en concreto tiene 5)que se disponen de forma concntrica.


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Cada una de las subunidades (protenas independiente) est formada a su vez porprotenas que tienen varios dominios transmembrana (trozos de la protena que estnatravesando completamente la membrana).

*Los cilindros representan alfa-hlices.

Va haber uno de los dominios que siempre estar orientado hacia el interior y haciael centro .

En el caso de este receptor la subunidad II es la que est orientada hacia el interior-centro y posee residuos de leucina (aa hidrfobo). La presencia de las leucinas en laalfa-hlice del dominio de ese receptor hace que el canal pueda estar cerrado paraque no pasen los iones.

Cuando el ligando se une al receptor (en este caso la acetilcolina) genera un pequeocambio de conformacin que produce un mnimo cambio en las alfa-hlices, demanera que la leucina deja de estar orientada hacia el interior, disponindose ahorahacia la parte interna del propio canal (parte proteica del canal) y permitiendo que elcanal est abierto .

Los canales que permiten el paso de cationes/aniones suelen tener aminocidoscargados que evitan el paso de cationes/aniones que no debieran de pasar.

Mutaciones puntuales en la estructura de la protena (por ejemplo cambios enlas leucinas) producirn alteraciones tales como que el canal estpermanentemente abierto.

Como ya hemos dicho, las respuestas de este tipo de receptores acoplados a canalesinicos son muy rpidas, de milisegundos, lo que significa que segn se abre el canalpasa el in y rpidamente se bloquea la respuesta.


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Formas a travs de las cuales se para la respuesta/seal:

I. Disociacin del neurotransmisor , de manera que el canal se vuelve a cerrar.

II. Cierra del canal a pesar de estar unido todava el ligando y el ligando seliberar en un tercer paso. Suele ser la forma ms rpida .

2. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G Prcticamente todas las clulas del organismo tiene algn tipo de estos

receptores y son diana de numerosos frmacos , como los antagonistas-adrenrgicos (empleados para problemas cardacos).

- Respuesta: algo ms lenta que en los receptores acoplados a canales

- Ligandos: gran variedad (distintos tamaos) y ejercen funciones o procesos desealizacin muy distintos

- Accin:autocrina , paracrina , endocrina o sinptica (neurotransmisores)

- Procesos: regulan los sentidos (olor, vista, sabor), estn implicados en lacontraccin cardaca y en procesos metablicos (regulacin de la liplisis)

- Unin (afinidad): media , con una KD que se encuentra en el rango nano-micromolar , es decir, con concentraciones mucho ms pequeas el receptor

produce la respuesta


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Funcionamiento (estructura):

La protena G es una protena integral transmembrana con varios dominios .

Se encuentra en el interior y es inactiva cuando tiene unido GDP.

Las protenas G tienen varias subunidades :

- SubU alfa: contiene el sitio de unin al nucletido de guanina (GDP/GTP)

- SubU beta y gamma : participan en la activacin y regulacin de la protena G

Cuando el ligando se une al receptor se produce un pequeo cambio de conformacinque se transmite a la parte interna del receptor, que tambin va a favorecer un cambiode conformacin en la protena G; entonces saldr el GDP y ya podr entrar el GTP en

el sitio de unin que queda libre.Al unirse el GTP a la protena G sta queda activa , generndose un cambio deconformacin: se separa la subunidad alfa de las subunidades beta y gamma(liberacin de las subunidades reguladoras ).

La subunidad alfa se va a desplazar y se va a unir a la molcula efectora de lasealizacin, que est cerca de la membrana, activndola.

Lamolcula efectora puede ser, en el caso de las protenas G:

- Un canal

- Una enzima

Una vez activado el efector la sealizacin ha de bloquearse.

El GTP se hidroliza a GDP + Pi, quedando de nuevo el GDP en el sitio de unin de laprotena G (estado inactivo). Esta reaccin es catalizada por una actividad GTPasa quecontiene la propia protena G.

La subunidad alfa ya puede volverse a unir con las subunidades reguladoras (beta ygamma) regresando a su conformacin inicial.

Esto se denomina el CICLO DE LAS PROTENAS Gy requiere un gasto de energa .


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EFECTOS DE TOXINAS BACTERIANAS sobre estas vas desealizacin: bloquean que se puedan reunificar la subunidad alfacon las subunidades reguladoras beta y gamma

Hay determinadas toxinas, como la botulnica o la del clera, que lo que hacen es queinhiben la actividad GTPasa de las protenas G , impidiendo su reunificacin con las

subunidades reguladoras ( y ), quedando la va de sealizacin permanentementeactivada .

Como algunas de estas protenas G estn implicadas en la regulacin de la contraccinmuscular del corazn, producen alteraciones en los ritmos cardacos pudiendo llegar aprovocar un paro cardaco, ya que dejan el sistema permanentemente activado.

En el clera la gastroenteritis que se produce se debe a la hiperactividad de uno de loscanales inicos que hace que se eliminen grandes cantidades de agua por el intersticio.

Distintos efectores para las protenas G clasificados en 5 grupos:

1. G s: activan a la AC >> AMPC

Tienen como efector a la adenilato ciclasa (AC) a la cualestimulan y por tantoaumentan el AMP C .

Ejemplos de hormonas que actan por esta va son: glucagn, aminas- -adrenrgicas

(adrenalina)


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2. G i: inhiben a la AC > segundos mensajeros

La sealizacin se lleva a cabo mediante la fosfolipasa C (actan sobre la PLC), la cualproduce un aumento intracelular de los segundos mensajeros como el inositoltrifosfato o el calcio.

4. G t: activan a la fosfodiesterasa de GMPC

Se activan por la accin de la luz sobre la protena G y actan activando lafosfodiesterasa de GMP C.

Estas protenas participan en el proceso de la visin .

5. G 1,3: abren canales catinicos (Na+ y H+)

Son las menos abundantes y su funcin es abrir canales catinicos , es decir, quepermitan el intercambio de cationes ( Na+ y H+).

Las vas ms importante de sealizacin son las de las protenas G s y G i, lasque actan activando /inhibiendo a la adenilato ciclasa respectivamente.Cuando el ligando se une al receptor que tenga estas protenas G, stas se

activan y se unen a la adenilato ciclasa alterando su actividad.


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ADENILATO CICLASA - AMPC

Como ya hemos dicho, las vas ms importantes de sealizacin a travs de losreceptores acoplados a protenas G son las que actan sobre la adenilato ciclasa, ystas son las protenas G que tienen las subunidades s y i.

Cuando el ligando se acopla a una protena G s sale GDP, entra GTP y la protena queactiva se une a la adenilato ciclasa, enzima que cuando est activa cataliza la formacinde AMPC a partir de ATP.

PROTENA KINASA A(PKA)

El AMPC se va a unir a la PKA, que es una quinasa muy importante en la regulacin delmetabolismo. La PKA es un tetrmero con 4 subunidades: 2 Reguladoras y 2 Catalticas(con la actividad enzimtica).

El AMPC se une a las subunidades reguladoras y al hacerlo se produce la separacin delas subunidades reguladoras de las subunidades catalticas.

Las subunidades catalticas libres (2C) activan la funcin de la PKA (actividad: unin deAMPC y separacin de las subunidades).

La PKA tiene numerosas dianas a las que va a fosforilar. Un grupo importante de estasdianas son enzimas que cuando se fosforilan se activan, por ejemplo la lipasa sensiblea hormonas (cuando se fosforila se activa y cataliza la sntesi s de TAG). Adems,cuando est activada es capaz de traslocar al ncleo y en el ncleo va a fosforilarfactores de transcripcin .


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Uno de los factores de transcripcin que se regula por la accin de la PKA es CREB:factor de transcripcin de respuesta a AMP C. Cuando se fosforila por la PKA sedimeriza y en la forma dimrica se une al DNA y modula la transcripcin de distintosgenes . Es decir, se une a ciertas secuencias de DNA o elementos de respuesta a AMPC

mediante los cuales incrementa o reduce la transcripcin regulada por estos genes.

3. RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS

Hay un gran nmero de receptores que son enzimas, es decir, el propio receptorcuando se activa presenta actividad cataltica. Los grupos ms importantes son los quepresentan las siguientes actividades:

*Actividad QUINASA*: mayoritariamente *tirosina*; tambin serina/treonina

ActividadFOSFATASA

ActividadPROTEASA

ActividadFOSFODIESTERASA DE NUCLETIDOS(como guanilato)

Los ms importantes y mayoritarios son:

I. Receptores con actividad tirosina-quinasa

II. Receptores con actividad guanilato-ciclasa

Caractersticas generales:

- Efectos: mucho ms lentos , largos. El tiempo de duracin depende mucho delreceptor y puede oscilar entre minutos y horas. Por ejemplo: si se activa laenzima tardar minutos; en cambio, si se activa la transcripcin tardar horas

- Procesos que regulan: estn implicados en la activacin/inhibicin de laexpresin gnica , en la divisin celular, en la diferenciacin celular y tambinen los procesos de apoptosis

Algunos tienen efectos muy importantes en la regulacin del metabolismo,como el RECEPTOR DE INSULINA, que pertenece a este grupo.

- Ligandos:protenas

- Unin (afinidad): alta , con una KD que suele oscilar en el rango picomolar (esdecir, con concentraciones de 10 -12 ya se estn produciendo efectos)
http://es.wikipedia.org/wiki/AMPchttp://es.wikipedia.org/wiki/AMPchttp://es.wikipedia.org/wiki/AMPchttp://es.wikipedia.org/wiki/Transcripci%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/Transcripci%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/AMPc


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I. RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA-QUINASA (RTK)

Es uno de los ms importantes. Este tipo de receptores los presentan los factores decrecimiento (molculas que inducen la divisin celular) as como el receptor deinsulina.

Los receptores suelen ser monmeros que atraviesan la membrana en la porcinextracelular donde tienen la zona de unin al ligando ; la porcin intracelular es la queposee la actividad cataltica tirosina-quinasa .

Elreceptor de insulina es una excepcin porque ya se encuentra en las clulas

en forma de dmero y el mero hecho de que se una la insulina (ligando) activaal receptor y hace que se fosforile.

Para que el receptor se active es necesario que se unan dos molculas del ligando yestas subunidades se aproximen (cross linking").

- Autofosforilacin del receptor : activacin

Una vez que se ha producido la aproximacin de dos receptores la actividad quinasa yaes activa y la primera diana va a ser el propio receptor, es decir, va a ser fosforilado entirosina.

- Fosforilacin de otras protenas

La autofosforilacin del receptor incrementa su actividad cataltica y adems a losresiduos de fosfotirosinas se podrn unir diferentes protenas adaptadoras que losreconocen. Al unirse a ellas, como el receptor est plenamente activado, estas mismasprotenas adaptadoras se van a fosforilar.


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Una vez que se ha producido la activacin a travs de la autofosforilacin del receptor,las otras protenas nos pueden dar 2 vas distintas de sealizacin:

i. VA DE LA PI3K(Fosfatidil-Inositol-3-Kinasa) & PKB (Akt)

En el caso concreto del receptor de insulina est implicado en los efectos metablicosde la hormona . Por ejemplo, regula el transporte de glucosa mediante latranslocacin de los trasportadores GLUT-4 del interior a la membrana plasmtica (enmusculo esqueltico o tejido adiposo preferentemente), activa la gluclisis , inhibe laliplisi s Todas estas vas que regula la insulina lo har a travs de esta va desealizacin de la PI3K.

El receptor se autofosforila para activarse y luego se unen protenas adaptadoras quepermitirn la unin de PI3K y que sea fosforilada por el receptor, lo que le va permitir

actuar sobre su sustrato, los cuales son fosfolpidos de membrana , en particular el PI-4,5-bisfosfato . Cuando acta la PI3K lo fosforila dando lugar alPI-3,4,5-trifosfato.

La presencia de este PI-3,4,5-trifosfato permite que protenas que tienen dominios PH (dominios de unin a fosfolpidos) se puedan aproximar y unir a la membranaplasmtica.


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PROTENAS CON DOMINIOS PH: (1) PKDy (2) PKB

Dos de las protenas que presentan estos dominios PH y que se unen al PI-3,4,5-trifosfato en la membrana plasmtica son 2 quinasas: PKD y la PKB.

La unin de la PKD a los inositoles de membrana la activa, y al activarse va a fosforilar ala PKB (como se han unido a la membrana van a estar fsicamente al lado).

Cuando la PKB (tambin llamada AKT) se fosforila por un lado se activa y por otro sedisocia de la membrana y se trasloca al interior de la clula, donde va a fosforilar a susdianas.

ii. VA DE LAS MAPK(Protena Activada por Mitgenos; factores queinducen la mitosis): RTK ras GTPasa

Es una va muy importante porque es la va que regula la mayor parte de los procesosde mitosis y divisin celular.

Losfactores de crecimiento sealizan a travs de esta va para inducir que la clula sedivida.

Estas vas de sealizacin en los tumores estn permanentemente activas, por lo queson rutas que tienen un inters muy alto sobre todo en el estudio molecular delcncer.


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PROTENA RAS(protena G): ACTIVACIN DE LA VA DE LAS MAPK

Una vez que el receptor se ha autofosforilado se une una protena adaptadora, que enesta va es una protena que finalmente va a permitir la activacin de una protena G ,la protena RAS, la cual se activa cuando se activan estos receptores.

La protena RAS se activa como todas las protenas G (con GTP) y cuando est activainduce la activacin de la va de las MAPK.

*Oncogn : gen que cuando muta induce un proceso tumoral. La protena RAS est fisiolgicamente en nuestro organismo y participa en procesos de divisin celular fisiolgicos.

Cuando muta se vuelve permanentemente activa.

VA DE LAS MAPKPROPIAMENTE DICHA

LasMAPKson quinasas que finalmente inducen procesos de divisin celular y que seactivan por mitgenos (factores que actan en el ciclo celularestimulando la divisincelular; factores de crecimiento).

Hay distintos tipos de MAPK y se conocieron asociadas aprocesos tumorales en losque se vea que su actividad era muy alta .
http://es.wikipedia.org/wiki/Ciclo_celularhttp://es.wikipedia.org/wiki/Ciclo_celular


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Tienen distintas dianas y la mayora activan factores de transcripcin y por tantomodulan la expresin gnica . Tambin fosforilan protenas produciendo la activacinde enzimas , cambios en la permeabilidad de las membranas...

Las MAPK para ser activas tienen que ser fosforiladas por lasMAPKK, las cualestambin tienen que estar fosforiladas para ser activas por las MAPKKK. Enmuchas de las rutas la MAPKKK se activa por la protena G.

MEK (MAPK) y Raf (MAPKK) son algunos de los nombres de las protenas quepertenecen a este grupo.

Como se trata de fosforilaciones, en cada uno de estos pasos necesitamos ATP,lo que conlleva un gasto energtico muy grande (cuando una hormona se unea un receptor).

En un proceso tumoral se estar gastando mucho ATP ya que en los tumores estas vasde las MAPK estarn permanentemente activas.

II. RECEPTORES CON ACTIVIDAD GUANILATO CICLASA: GMPC

Este tipo de receptores atraviesa la membrana y tambin consta de 2 dominios:

(1) Dominio extracelular sitio de unin al ligando

(2) Dominio intracelular donde se localiza la enzima

El receptor se tiene que unir al ligando para que se produzca un acercamiento entredos receptores , se dimericen y as se active la enzima.


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La enzimaGUANILATO-CICLASAcataliza la transformacin de GTP GMPC, el cual esun segundo mensajero que a su vez (de forma parecida al AMPC) activa a una quinasa,la PKG.

Al igual que ocurra con el AMPC, tambin hay una enzima, la fosfodiesterasa , queelimina el GMPC transformndolo en 5-GMP, con lo que la va se parar.

*Laviagra inhibe la fosfodiesterasa , por lo que aumenta el GMP C pudiendo llegar aproducirse un paro cardaco por la activacin permanente de la va.

En resumen:

I. Activacin: acercamiento y dimerizacin de los receptores

II. Guanilato-ciclasa: GTP GMPC

III. GMPC: activacin de la PKG

IV. PKG: actuacin sobre distintas dianas (canales, enzimas, algn factor detranscripcin)

V. Fosfodiesterasa (eliminacin del GMPC): GMPC 5-GMP

FACTOR NATRIURTICO ATRIAL(ANF): vasodilatador secretado enrespuesta a un aumento de TA regulacin de la TA

Un ejemplo de estos receptores acoplados a la guanilato-ciclasa es el FACTORNATRIURTICO ATRIAL, que es una protena que producen loscardiomiocitos (miocitosdel msculo cardaco) en respuesta a un aumento de la tensin arterial .

Lo que ocurre es que aumenta el GMP C, que a travs de su sealizacin por PKG, en elcaso del msculo liso de los vasos donde hay estos receptores, produce lavasodilatacin .

Adems acta con el fin de reducir el agua y el sodio del sistema circulatorio parareducir as la presin arterial, por lo que en las nefronas se une a canales de sodio regulando la eliminacin de Na+a nivel renal.

Efectos del ANF:

o Musculatura lisa de los vasos vasodilatacin (disminucin de la TA)

o Tbulos renales eliminacin de Na+

Una vez que se ha regulado la TA la fosfodiesterasa ha de eliminar el FNA.
http://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_circulatoriohttp://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_circulatorio


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FOSFOLIPASA C: hidrlisis del IP2 en (1) DAGy (2) IP3

Adems de estas vas existe posibilidad de interacciones con los receptoresenzimticos y los receptores acoplados a protenas G q (de convergencia) que seproducen a travs de la enzima fosfolipasa C, la cual se puede activar por ambosreceptores.

La fosfolipasa C hidroliza los fosfatidil inositol bifosfato, es decir, acta sobrefosfolpidos de membrana llevando a cabo la hidrlisis del PIbisfosfato en 2productos : (1) el diacilglicerol (DAG) y (2) el inositol trifosfato (IP3), y cada una deestas dos molculas son segundos mensajeros .

1. Diacilglicerol (DAG). Va a permanecer anclado a la membrana por suhidrofobicidad.

2. Inositol trifosfato (IP3). Va a difundir al interior del citoplasma . Va actuarcomo ligando de un canal de calcio que se localiza en la membrana del RE.

En el momento en el que se abre el canal sale el Ca ++ del interior del RE alcitoplasma (aumento brusco del calcio citoplasmtico).

El Ca2+ acta como una seal qumica y tambin como un segundo mensajero ya que acta como activador de distintas protenas quinasas que se activanpor la unin de calcio:

PKC

PK dependiente de Ca 2+/calmodulina

Efectos ms importantes mediados por el calcio: contraccin muscular omovimientos intracelulares con secrecin de vesculas

4. RECEPTORES DE CITOQUINAS

*Citocinas o citoquinas : protenas que regulan la funcin de las clulas que las producen uotros tipos celulares.

Los receptores de citocinas tienen vas de sealizacin menos conocidas porque stasse conocen desde hace poco tiempo.

Las citocinas son pptidos pequeos que pueden ser producidos por cualquier tipocelular, y dentro de todos esos grupos celulares, las que las producen en mayorescantidades son las clulas sanguneas .
http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADnahttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lulahttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lulahttp://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna


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Dentro del grupo de las citosinas encontramos:

- Interleuquinas (IL): regulan los procesos de diferenciacin de los leucocitos

- Interferones

- Factor de necrosis tumoral (TNF)

- Leptina

VA JAK/STAT

En general sus receptores presentan una va de sealizacin que se denomina VAJAK/STAT.

Los receptores no son enzimas pero tras la unin de su ligando (citocina) van a activara una enzima quinasa , la JAK(Janus Kinase).

La JAK se autofosforila y fosforila al receptor, es decir,el receptor se fosforila poraccin de la JAK. El hecho de fosforilar al receptor permite que aparezcan en ldominios de reconocimiento de fosfotirosinas y en uno de esos dominios se va a unirotra protena, la STAT(Seal Activadora y Transductora de la Transcripcin), que es unfactor de transcripcin .

En resumen:

I. Fosforilacin

II. Separacin del receptor

III. Dimerizacin. Para ello tieneque estar fosforilado. Eldmero transloca al ncleo yall se abre a regionesespecficas del DNAmodulando la transcripcin .

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