1

T17- Introducción. Relación entre concentraciones plasmáticas y velocidades de excreción en orina. Curvas distributivas. Cálculo de las constantes cinéticas en los modelos monocompartimenal y bicompartimental.

T 18- Curvas acumulativas de excreción urinaria. Cálculo de las constantes cinéticas en los modelos monocompartimenal y bicompartimental. Alcance y limitaciones de las curvas de excreción urinaria.

Temas 17 y 18.-Curvas de Excreción Urinaria

Temas 17 y 18.-Curvas de Excreción Urinaria

• Introducción.

• Relación ConcPLASMA ⇔ Velocidad excreción en orina.

• Curvas distributivas.

• Cálculo de las constantes cinéticas• Modelo Monocompartimenal• Modelo Bicompartimental.

Curvas de Excreción UrinariaCurvas de Excreción Urinaria

2

Excreción UrinariaExcreción Urinaria

Filtración glomerular

Reabsorción Tubular

Secreción Tubular

sangreQ . ku= tU

∆∆

Curvas de Excreción Urinaria

TIPOS DE GRÁFICAS: ◊ DISTRIBUTIVAS

◊ ACUMULATIVAS

RECOGIDA DE DATOS:•Se administra la formulación.

• Se recoge Volumen Total de Orina (intervalos).

• Se calcula la cantidad total de fármacoCu x Vu = ∆ Ut

• Se calcula la Velocidad media de Excreción∆ Ut /∆ t

3

Curvas de Excreción Urinaria

Tabla de Niveles urinarios: Datos acumulativos y distributivos. T(min)

muestra ∆U

Cu x Vu Ut Cantidad Acumulado

∆t intervalo

Ti. medio intervalo

Vel excreción ∆U/∆t

Log(∆U/∆t)

Gráfica Acumulativa• Todas tienen el mismo perfil

• No se pueden obtener las constantes

• Cantidad máxima excretada y Biodisponibilidad

Gráficas Distributivas• El perfil de las curvas depende de la vía de administración y del modelo farmacocinético

• Perfil es semejantes al de las curvas plasmáticas

• Permiten obtener las constantes farmacocinéticasVelocidad de excreción

(∆U/ ∆t)

Tiempo medio intervalo

Log. Velocidad de excreción(log. ∆U/ ∆t)

Tiempo medio del intervalo

Cantidad Acumulada(Ut)

Tiempo toma muestra

Excreción Urinaria

D Intravascular

Kel

Qt

Qe

D

D Extravascular

DKel

Qt

Qe

Ka

Qa

e . C = C t . Ke -ot

e . A e . C = C t Ka. -t . Ke -t

00 −

Administración I.V.MONOCOMPARTIMENTAL

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Tiempo (h)

Con

c. (µ

g/m

L)

Ka = 5Ka = 2Ka = 1I.V. Ke=0,64

Modelo Monocompartimental: Datos sanguíneosModelo Monocompartimental: Datos sanguíneos

4

e . D . k= tU .t k -

ue

∆∆

Kel

Qt

Qe

D

Modelo Monocompartimental: Velocidad de Excreción

Modelo Monocompartimental: Velocidad de Excreción

Administración Intravascular Rápida

GRÁFICAS DISTRIBUTIVAS

Velocidad de excreción(∆U/ ∆t)

Tiempo medio intervalo (h)

Log. Velocidad de excreción(log. ∆U/ ∆t)

Tiempo medio del intervalo(h)

sangreQ . ku= tU

∆∆

Excreción Urinaria Modelo MonocompartimentalModelo Monocompartimental

GRÁFICAS DISTRIBUTIVAS

e A -e C= )e -e( k -k

k . F. D . k= tU t . k -

1t . k -

1 t . k -t . k -

ea

au

aeae ′′∆∆

DKel

Qt

Qe

Ka

Qa

Administración Extravascular

CURVA DISTRIBUTIVA

0

510

15

2025

30

3540

45

0 5 10 15 20 25

Tiempo medio

Vel.

excr

eció

n

0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0

0 5 10 15 20 25

Tiempo medio

Log.

Vel

. exc

reci

ón

5

Curvas ACUMULATIVASCurvas ACUMULATIVAS

IVIVkk . F. D= U

e

u∞

Cantidad Excretada

0

50

100

150

200

250

300

350

0 10 20 30Tiempo

Can

tidad

Acu

mul

ada

(Ut)

Cantidad Remanente

Cantidad máxima excretada

e . U= ) U-U( .t k -t

e∞∞

e A- e C = ) U-U( .t k -'2

.t k -'2t

ae

∞

k - k k · UAC

ea

a'2

'2 ∞==

EVEV

FarmacocinéticaUAH

Qc = Q de fármaco en el C. C.Vc = Volumen C.C.Qp y Vp = Cantidades y volumen C.P.K12 y K21 = constantes de distribuciónK13 = constante de eliminaciónQel = Cantidad de fármaco eliminada

K12 K21

C. CENTRAL

C. PERIFERICO

K13

Representación Cp/tiempo

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Cp

(µg/

mL)

Representación semilogarítmica

0.0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Log

Cp (µ

g/m

L) Fase Distribuciónsin equilibrio α + β

Fase Distribuciónen equilibrio β

Tanto α como β Distribución+Eliminaciónα --> Distribución SIN Equilibrio β --> Distribución EN Equilibrio

6

e . B + e . A= tU t . -

1t . -

1βα

∆∆

e . R -e . B + e . A= tU t . k -

1t . -

1t . -

1a′′′

∆∆ βα

Velocidad de ExcreciónVelocidad de Excreción

Modelo BicompartimentalModelo Bicompartimental

C. CENTRAL

C. PERIFERICO

K13

K21K12

C. CENTRAL

C. PERIFERICO

K13

K21K12

K01

e . B + e . A= ) U-U( .t -2

.t -2t

βα∞

e . R -e . B + e . A= ) U-U( .t k -2

.t -2

.t -2t

a′′′∞βα

kk . F. D= U

e

u∞►Cantidad máxima excretada:►Cantidad máxima excretada:

► Remanente: lo que queda por excretarse en el orgnismo► Remanente: lo que queda por excretarse en el orgnismo

Modelo BicompartimentalModelo Bicompartimental

IVIV

EVEV

7

Calcular:

Las constantes Ka, Ke y Ku.¿Existe periodo de latencia?

El ClPLASMÁTICO si la CPLASMÁTICA

a las 5,5 h es 21,13 µg/ml.

El volumen de distribución.

EJEMPLO CLASE.- Se administra 1 comprimido de 500 mg a un voluntario sano, y se recoge su orina obteniéndose los datos de la tabla. Si F = 0.8 y QeORINA (25 a 48h) = 3,21 mg.

Tiempo Corina Volorina

(h) (mg/mL) mL1 0 602 0.256 803 1.365 284 0.979 405 1.398 256 0.824 367 0.549 4510 0.846 6013 0.559 5019 0.25 9525 0.053 135

Excreción Urinaria

Tiempo Corina Volorina Cantidad Vexcrec log Vexcrec Ti. medio(h) (mg/mL) mL excretada (∆U/∆t) log(∆U/∆t) de intervalo

(∆U) (mg) mg/h τ1 0 60 0 0,00 0,502 0,256 80 20,48 20,48 1,3113 1,503 1,365 28 38,22 38,22 1,5823 2,504 0,979 40 39,16 39,16 1,5928 3,505 1,398 25 34,95 34,95 1,5434 4,506 0,824 36 29,66 29,66 1,4722 5,507 0,549 45 24,71 24,71 1,3928 6,5010 0,846 60 50,76 16,92 1,2284 8,5013 0,559 50 27,95 9,32 0,9693 11,5019 0,25 95 23,75 3,96 0,5975 16,0025 0,053 135 7,16 1,19 0,0765 22,00

Desde las 25 a las 48 h --> 3,21

Tratamiento de datos

8

Vexcrec log Vexcrec Ti. medio(∆U/∆t) log(∆U/∆t) de intervalomg/h τ0,00 0,5020,48 1,3113 1,5038,22 1,5823 2,5039,16 1,5928 3,5034,95 1,5434 4,5029,66 1,4722 5,5024,71 1,3928 6,5016,92 1,2284 8,509,32 0,9693 11,503,96 0,5975 16,001,19 0,0765 22,00

CURVA DISTRIBUTIVA

0

510

15

2025

30

3540

45

0 5 10 15 20 25

Tiempo medio

Vel.

excr

eció

n

0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0

0 5 10 15 20 25

Tiempo medio

Log.

Vel

. exc

reci

ón

y = -0.0846x + 1.943R2 = 0.9999

y = -0.4868x + 2.3989R2 = 0.999

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0 5 10 15 20 25Tiempo medio

Log.

Vel

. exc

reci

ón

EliminaciónVEXCR t=0 = (C'1) = 87,70 mg/h

Ke = 0,1948 h-1

AbsorciónVEXCR t=0 = (A'1) = 250,55 mg/h

Ka = 1,121 h-1

ABSO

RCIO

N

ELIM

INAC

ION

log Vexcrec Ti. medio Extrapolación Residuales log(∆U/∆t) de intervalo log Vextrap. Vextrap. Vextrap-Vexc log (R)

------ 0.50 --------- --------- --------- --------- 1.3113 1.50 1.8161 65.4787 45.00 1.6532 1.5823 2.50 1.7315 53.889 15.67 1.1950 1.5928 3.50 1.6469 44.3507 5.19 0.7152 1.5434 4.50 1.5623 36.5006 1.55 0.1905 1.4722 5.50 1.3928 6.50 1.2284 8.50 0.9693 11.50 0.5975 16.00 0.0765 22.00

9

¿Existe perido de latencia?

k -k)'/C 'A( ln = t

ea

11o

e A -e C= tU t . k -1

t . k -1 ae ′′∆∆

to = 1,13 h

(C'1 ) y (A'1) SI iguales NO periodo de latencia

(C'1 ) y (A'1) NO iguales SI periodo de latencia

( )eeC= t

U t . k - t . k -e a−∆∆

1' k - kk . F . D . k

ea

auOrdenada en el Origen =

y = -0.0846x + 1.943R2 = 0.9999

y = -0.4868x + 2.3989R2 = 0.999

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0 5 10 15 20 25Tiempo medio

Log.

Vel

. exc

reci

ón

Periodo de latencia

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0 5 10 15 20 25

Tiempo medio

Log.

Vel

. exc

reci

ón

Periodo de latencia

Eliminación y = 1,943 - 0,0846 · t

Calcular Vel (y) para t= to

Ordenada en t = to

Absorción y = 2,3989 - 0,4868 · t

Calcular Vel (y) para t= to

Constante de Excreción urinaria

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

ke -ka

ka . F. D . kulog= tUlog

∆∆

10

Eliminación y = 1,943 - 0,0846 · to Vel (∆U/∆t)= 70, 33 mg/h

Absorción y = 2,3989 - 0,4868 · to Vel (∆U/∆t)= 70, 33 mg/h

Calcular Vel (y) para t= toto = 1,13 h Vel = antilog y

k -k

k . F. D . k= tU

ea

au∆

∆Ku = 0,145 h-1

Constante de Excreción urinaria

y = -0.0846x + 1.943R2 = 0.9999

y = -0.4868x + 2.3989R2 = 0.999

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0 5 10 15 20 25Tiempo medio

Log.

Vel

. exc

reci

ónVel excreciónt=to (1,13 h)

Cantidad Excretado excretada Acumulado Tiempo

(h) (∆U) (mg) Ut (mg) 1 0.00 0.00 2 20.48 20.48 3 38.22 58.70 4 39.16 97.86 5 34.95 132.81 6 29.66 162.47 7 24.71 187.18 10 50.76 237.94 13 27.95 265.89 19 23.75 289.64 25 7.16 296.79

25-48 3,21 300

Fracción excretada inalterada (fe)

F·D

Q= fe orinaexcr

Hay que comprobar que se ha recogido la orina durante un tiempo suficiente:

que se haya eliminado todo el fármaco.

Tiempo SUFICIENTE

fe = 0,75 K

K= fe

neliminació

urinariaexcr

Depués de 7 t1/2 solo queda (1/2)7 = 0,78%

t1/2 = 3,56 h7t1/2 = 24,92 h48 h = 13,5 t1/2

11

Cl

Cl= fe PLASMÁTICO

RENAL

Aclaramiento(Clp , Clr , Clm )

tiempodeIntervalo

Conc·Vol= Vel OrinaOrina

ExcrClRENAL =ConcentraciónPlasmática

VelocidadExreción Urrinaria

La Cp (5,5h) es de 21,13 µg/mlDe la tabla se obtiene que a las 5,5 h la Vel Excreción = 29,66 mg/ml

ClRENAL = 1,40 L/h

ClP = 1,87 L/h ClM = 0,47 L/h

ClPlasmático = VolumenDistribución x KEliminación

Vd = 9,6 L

Volumen de distribución

12

Método Sigma Menos

Cantidad Excretada

0

50

100

150

200

250

300

350

0 10 20 30

TiempoCant

idad

Acu

mul

ada

(Ut )

Cantidad Remanente

Tiempo

)e k -k

k -e k -k k ( U= ) U-U( .t k -

ea

e.t k -

ea

at ae∞∞

⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡−∞ e

k -kk -e

k -k k1 U= U .t k -

ea

e.t k -

ea

at ae

Método Sigma Menos

y = -0.0860x + 2.6532R2 = 1.0000

y = -0.5375x + 2.4138R2 = 0.9953

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

0 10 20 30

Tiempo (h)

log

(U&

-Ut)

C'2 = 449,99 mg Ke = 0,198 h-1

A'2 = 259,30 mg Ka = 1,238 h-1

ABSO

RCIO

N

ELIMINACION

Remanente U∞ -Ut

Ti. toma muestra

log. (U∞ -Ut) log. (U∞ -Ut) extrapolado

(U∞-Ut)extrap *Residuales Extrap-Reman

log Residuale

300.00 1 2.4771 2.5672 369.1476 69.1476 1.83978279.52 2 2.4464 2.4812 302.8308 23.3108 1.36756241.30 3 2.3826 2.3952 248.4277 7.1277 0.85295202.14 4 2.3057 2.3092 203.7980 1.6580 0.21959167.19 5 2.2232 137.53 6 2.1384 112.82 7 2.0524 62.06 10 1.7928 34.11 13 1.5329 10.36 19 1.0154 3.21 25 0.5060

13

e A - e C =)e k - k

k - e k - k k ( U = ) U-U( .t k -

2 .t k -

2 .t k -

ea

e.t k -

ea

at

aaae ′′∞∞

Método Sigma Menos

kk . F . D = U

e

u∞

C'2 = 449,99 mg Ke = 0,198 h-1

A'2 = 259,30 mg Ka = 1,238 h-1

e . 30,259e . 99,449= ) U-U( .t 238,1 -.t 198,0 -t −∞

Ku = 0,1485 h-1

ECUACIONES VELOCIDAD DE EXCRECIÓN

e . B + e . A= tU t . -

1t . -

1βα

∆∆

e . D . k= tU .t k -

ue

∆∆

)e -e( k -k

k . F. D . k= tU t . k -t . k -

ea

au

ae

∆∆

e . R -e . B + e . A= tU t . k -t . -t . - a'

1

'

1

'

1

βα

∆∆

e A -eC= tU t . k -t . k - ae .. '

1

'

1∆∆

14

kk . F. D= U

e

u∞

EXPRESIONES ACUMULATIVAS

►Cantidad máxima excretada

►Queda por excretar en el organismo (remanente)

e.B+e.A= )U-U( .t -2

.t -2t

βα∞

e . U= ) U-U( .t k -t

e∞∞

eA-eC= ) U-U( .t k - .t k -t

ae .. '

2

'

2∞

e.R-e.B+e.A= ) U-U( .t k -.t -.t -t

a'

2

'

2

'

2

βα∞

)e -e( k -k k U= ) U-U( .t k -.t k -

ea

at

ae∞∞