Tenofovir Disoproxil Fumarate versus

Adefovir Dipivoxil untuk Hepatitis B Kronis

Patrick Marcellin, M.D., E. Jenny Heathcote, M.D., Maria Buti, M.D., Ed Gane,

M.D., Robert A. de Man, M.D., Zahary Krastev, M.D., George Germanidis, M.D.,

Sam S. Lee, M.D., Robert Flisiak, M.D., Kelly Kaita, M.D., Michael Manns,

M.D., Iskren Kotzev, M.D., Konstantin Tchernev, M.D., Peter Buggisch, M.D.,

Frank Weilert, M.D., Oya Ovung Kurdas, M.D., Mitchell L. Shiffman, M.D.,

Huy Trinh, M.D., Mary Kay Washington, M.D., Jeff Sorbel, M.S., Jane Anderson,

Ph.D., Andrea Snow-Lampart, B.S., Elsa Mondou, M.D., Joe Quinn, M.P.H.,

dan Franck Rousseau, M.D.

ABSTRAK

LATAR BELAKANG

Tenofovir disoproxil fumarat (DF) adalah analog nukleotida dan inhibitor poten

Human Immunodeficiency Virus tipe 1 virus transkriptase dan hepatitis B

polimerase.

METODE

Dalam dua penelitian double-blind tahap 3, kita acak pasien hepatitis B kronis

dengan hepatitis B e antigen (HBeAg) – negatif atau HBeAg – positif untuk

menerima tenofovir DF atau adefovir dipivoxil (rasio, 2:1) sekali sehari selama 48

minggu. Titik akhir efikasi utama adalah plasma HBV DNA tingkat salinan

kurang dari 400 per milliliter (69 IU per mililiter) dan peningkatan histologis

(yaitu, pengurangan skor nekroinflammasi Knodell. Skor poin 2 atau lebih tanpa

memburuknya fibrosis) pada minggu ke-48. Titik akhir sekunder termasuk virus

penindasan (yaitu, tingkat HBV DNA dari < salinan 400 per mililiter),

peningkatan histologis, respon serologi, normalisasi alanin aminotransferase

tingkat, dan perkembangan resistensi mutasi.

HASIL

Pada minggu 48, di kedua penelitian, proporsi pasien yang menerima tenofovir

DF lebih tinggi secara signifikan daripada mereka yang menerima adefovir

dipivoxil setelah mencapai titik akhir utama (P < 0.001). Pengurangan virus

terjadi lebih banyak di pasien HBeAg – negatif yang menerima tenofovir DF

daripada pasien yang menerima adefovir dipivoxil (93% vs 63%, P < 0.001) dan

di pasien HBeAg – positif yang menerima tenofovir DF daripada pasien yang

menerima adefovir dipivoxil (76% vs 13%, P < 0.001). Secara signifikan, pasien

HBeAg – positif yang dirawat dengan tenofovir DF mengalami normalisasi

tingkat alanin aminotransferase daripada mereka yang dirawat dengan adefovir

dipivoxil (68% vs 54%, P = 0.03) dan hilangnya antigen hepatitis B di permukaan

(3% vs 0%, P = 0,02). Pada minggu 48, asam amino substitusi dalam HBV DNA

polymerase terkait dengan fenotipik perlawanan terhadap tenofovir DF atau obat

lain untuk mengobati infeksi HBV tidak berkembang di satu pun pasien.

Tenofovir DF memproduksi respon HBV DNA serupa pada pasien yang

sebelumnya telah menerima lamivudine dan mereka yang tidak. Profil

keselamatan di kedua penelitian sudah serupa.

KESIMPULAN

Di antara pasien dengan hepatitis B kronis, tenofovir DF di dosis 300 mg sehari-

hari terbukti antivirus unggul dan manjur dengan profil keamanan yang sama

dibandingkan dengan adefovir dipivoxil pada dosis harian 10 mg melalui minggu

48. (ClinicalTrials.gov nomor, NCT00116805 dan NCT00117676.)

Hepatitis B adalah masalah kesehatan utama. Oleh karena pasien hepatitis

B kronis membutuhkan terapi jangka panjang, ada kebutuhan untuk obat baru

dengan aktivitas antivirus yang kuat dan aman untuk jangka panjang, terbukti

rendah tingkat resistensi antivirus HBV-nya, serta tinggi tingkat genetic

penghalangnya (memerlukan lebih dari satu asam amino substitusi untuk menjadi

resisten terhadap pengobatan HBV).

Tujuan utama dari pengobatan hepatitis B kronis adalah untuk mencegah

komplikasi hati. Tujuan ini jarang dicapai melalui hilangnya antigen hepatitis B

permukaan (HBsAg) dan konversi serologis, yang mana terkait dengan kontrol

imunologis dan virologis dari virus yang berkelanjutan. Dalam pasien hepatitis B

kronis dengan hepatitis B antigen e (HBeAg) – positif, kehilangan HBeAg dan

konversi serologis dikaitkan dengan penurunan tingkat HBV DNA tetapi mereka

tidak bersifat kuratif, dan kegawatdaruratan mutasi dapat mengakibatkan aktifnya

HBeAg – negatif dengan komplikasi hepatitis kronis jangka panjang.

Pemeliharaan supresi virus dengan terapi oral adalah pilihan terbaik yang dapat

dicapai. Supresi virus yang disebabkan oleh pengobatan dengan lamivudine telah

telah terbukti mengurangi perkembangan penyakit menuju dekompensasi dan

perkembangan karsinoma hepatoselular pada pasien dengan sirosis.

Tujuh obat-obatan telah dilisensi untuk pengobatan hepatitis B kronis:

lamivudine, interferon alfa, adefovir dipivoxil, peginterferon alfa - 2A, entecavir,

telbivudine, dan tenofovir disoproxil fumarat (DF). Interferon tidak

direkomendasikan untuk digunakan pada pasien dengan dekompensasi atau

imunosupresi; mereka mungkin memiliki efek samping, dan memerlukan cara

parenteral. Nukleosida oral, meskipun kuat, dibatasi oleh mutasi yang memicu

resistensi terhadap polimerase HBV transkriptase. Tenofovir DF, obat oral dari

tenofovir, adalah analog nukleotida yang menghambat virus polymerase dan

setelah penggabungan ke dalam DNA, oleh memutus rantai DNA karena tidak

adanya hidroksil 3 ' pada molekul tenofovir.

Tenofovir DF saat ini disetujui di Amerika Serikat dan lebih dari 50

negara lain untuk pengobatan HIV-1, dan baru saja disetujui untuk pengobatan

hepatitis B kronis di Amerika Serikat, Kanada, Eropa, Australia, dan Turki.

Tenofovir adalah inhibitor poten dan selektif dari HBV DNA polimerase –

transkriptase secara in vitro. Obat ini tetap aktif pada HBV yang resisten terhadap

lamivudine, dan telah dikenal aktivitas melawan HBV pada pasien HBV

monoinfeksi dan pada pasien dengan koinfeksi HIV-1 dan HBV. Dua penelitian

fase 3 dirancang untuk membandingkan keamanan dan kemanjuran dari tenofovir

DF dengan dosis dari 300 mg dengan adefovir dipivoxil pada dosis 10 mg,

diberikan sekali sehari, pada pasien HBeAg-negatif (Penelitian 102) atau HBeAg-

positif pasien (Penelitian 103).

METODE

Desain Penelitian

Dengan menggunakan sistem pusat interaktif respon suara (ClinPhone), kami

acak pasien dengan rasio 2:1 untuk menerima tenofovir DF atau adefovir

dipivoxil. Tugas-tugas perawatan yang bertingkat menurut tingkat serum alanin

aminotransferase (< 4 kali batas atas kisaran normal atau ≥4 kali batas atas kisaran

normal) di Penelitian 103 dan mengikuti pengobatan sebelumnya dengan

lamivudine atau emtricitabine (< 12 minggu atau ≥12 minggu) di Penelitian 102.

Di kedua penelitian, tugas perawatan yang bertingkat juga dibagi menurut wilayah

geografis (Eropa, Amerika Utara, atau Australia dan Selandia Baru). Dalam setiap

stratum, kelompok-kelompok perawatan yang seimbang dibagi menjadi blok yang

masing-masing terdiri dari 6 pasien. Pasien mendaftar di situs klinis 106 di 15

negara di seluruh Amerika Utara (31 situs), Eropa (60 situs),dan wilayah Asia-

Pasifik (15 situs).

Pasien direkrut dari Mei 2005 sampai Juni 2006 dan dirawat dengan obat

yang ditetapkan di penelitian double-blind untuk 48 minggu. Pasien menjalani dua

biopsy hati: biopsy pertama dilakukan dalam waktu 6 bulan sebelum penelitian

dan biopsi kedua dilakukan antara minggu 44 dan 48. Pasien kembali ke klinik

setiap 4 minggu untuk pemeriksaan laboratorium, berupa serum kima dan nilai-

nilai nematologi, fungsi hati, tingkat HBV DNA, dan dokumentasi kejadian tak

diduga. Penanda serologis hepatitis B (HBeAg dan HBsAg) dinilai setiap 12

minggu. Laboratorium Covance dan laboratorium afiliasi menjadi tempat

dilakukannya tes. Pasien yang menyelesaikan 48 minggu pengobatan dan

menjalani biopsi hati kedua diberi pilihan untuk memulai perawatan dengan

tenofovir DF label terbuka hingga 7 tahun lagi. Membutakan penetapan

pengobatan asli tetap dipertahankan. Pasien yang dihentikan pengobatan double-

blind diikuti setelah pengobatan untuk 24 minggu atau sampai inisiasi terapi

alternatif hepatitis B.

Surveilans resistensi termasuk analisa genotip polimerase HBV pada

semua pasien di ambang batas, pada pasien dengan viremia yang tingkat HBV

DNA salinan 400 per mililiter (69 IU per mililiter) atau lebih di minggu 48 (atau

pada saat bahwa pengobatan dihentikan, dalam kasus pasien yang tidak

menyelesaikan 48 minggu pengobatan), pada pasien dengan terobosan virologis

(yaitu, dikonfirmasi tingkat HBV DNA salinan ≥400 per mililiter setelah

didokumentasikan kurang dari 400 eksemplar per mililiter atau log10

dikonfirmasi

meningkatkan 1.0 atau lebih dari tingkat nadir). Sekuensing pengujian dideoksi

yang berdasarkan populasi memiliki persyaratan muatan virus salinan 400 per

mililiter atau lebih. Pengujian surveilans resistensi dilakukan oleh Gilead

Sciences.

Selama pengobatan double-blind, komite pemantauan data independen

meninjau keamanan lima kali. Penelitian ini sesuai dengan kaidah ilmiah

internasional dan standar etika, termasuk namun tidak terbatas, yaitu International

Conference on Harmonization Guidelines for Good Clinical Practice dan

Declaration of Helsinki. Penelitian ini disetujui komite etika independen yang

terakreditasi di situs penelitian. Persetujuan tertulis diperoleh dari semua pasien

sebelum prosedur dilakukan.

Penelitian ini dirancang oleh Gilead Sciences, bekerja sama dengan

penasehat ilmiah mereka, dan titik akhir primer dinegosiasikan dengan Food and

Drug Administration. Data klinis dikumpulkan dan dipantau oleh penelitian klinis

ikon (di Amerika Utara, Eropa Barat, dan wilayah Asia-Pasifik) dan Quintiles (di

Eropa Timur). Data dari laporan kasus bentuk masuk ke dalam database dengan

ICON Clinical Research (Dublin), dan data yang unblinded untuk analisia statistik

setelah database dikunci. Gilead Sciences melakukan semua analisis statistic dan

menulis laporannya bekerjasama dengan penulis akademis utama. Para penulis

akademis menjamin kebenaran dan kelengkapan dalam melaporkan data dan

analisis data.

Populasi Penelitian

Penelitian ini mengambil pasien hepatitis B kronis berusia18 sampai 69 tahun

dengan HBeAg – negatif atau HBeAg – positif dengan kompensasi penyakit hati

dan biopsi spesimen yang menunjukkan nilai nekroinflamasi Knodell 3 atau lebih

(pada skala dari 0 ke 18, dengan nilai yang lebih tinggi menunjukkan hepatitis

kronis lebih parah). Semua pasien sudah terbukti HBsAg positif setidaknya 6

bulan sebelum penelitian. Dalam Penelitian 102, pasien punya tingkat alanin

aminotransferase yang lebih dari 1 kali dan kurang dari 10 kali batas atas kisaran

normal dan tingkat HBV DNA yang lebih tinggi dari 105 salinan per mililiter.

Pasien baik telah menerima kurang dari 12 minggu pengobatan dengan nukleosida

atau nukleotida atau telah menerima lamivudine atau emtricitabine untuk

setidaknya 12 minggu (lamivudine-pengobatan subgrup). Dalam penelitian 103,

pasien punya tingkat alanin aminotransferase itu lebih dari 2 kali dan kurang dari

10 kali batas atas kisaran normal dan tingkat HBV DNA salinan lebih dari 106 per

mililiter; pasien ini telah menerima kurang dari 12 minggu pengobatan dengan

nukleosida atau nukleotida. Kriteria eksklusi adalah kunci koinfeksi dengan HIV

1 atau hepatitis C atau D virus, terbukti karsinoma sel hepar, bersihan kreatinin

dari kurang dari 70 ml per menit, tingkat hemoglobin kurang dari 8 g per desiliter,

netrofil kurang dari 1000 per kubik milimeter, dan dekompensasi hati atau

kegagalan.

Titik Akhir

Titik akhir efikasi primer pada minggu ke-48 didefinisikan sebagai kombinasi

tingkat HBV DNA salinan kurang dari 400 per mililiter dan perbaikan histologis

(yaitu, pengurangan 2 atau lebih poin skor necroinflammatory Knodell tanpa

fibrosis yang makin memburuk). HBV DNA diukur dengan menggunakan dari

Roche Cobas Taq-Man, reaksi berantai polimerase assay, yang memiliki batas

kuantisasi 169 eksemplar per mililiter (29 IU per mililiter). Karena persyaratan

untuk pengujian dideoksi yang berdasarkan populasi dalam surveilans resistensi

adalah 400 eksemplar per mililiter, ini menjadi ambang untuk titik akhir primer.

Slide pasangan biopsy hati (yaitu, spesimen dari pertama biopsi, dilakukan

sebelum perawatan, dan specimen dari biopsi kedua, dilakukan selama

pengobatan) dievaluasi oleh satu dokter patologi, yang tetap tidak menyadari

pengobatan yang ditetapkan dan urutan biopsi; slide biopsi yang dicetak sesuai

dengan skema Knodell.

Titik akhir sekunder termasuk tingkat HBV DNA dan alanin

aminotransferase dari waktu ke waktu dan proporsi pasien dengan tingkat HBV

DNA kurang dari 400 lembar per mililiter, tingkat alanine aminotransferase

normal, perbaikan histologis, kehilangan HBeAg dan HBsAg dan konversi

serologis, dan resistensi mutasi pada HBV polimerase.

Analisa Keamanan

Analisa keamanan meliputi semua pasien yang menerima setidaknya satu dosis

obat studi dan semua peristiwa-peristiwa yang terjadi selama pengobatan double

blind. Efek samping, kejadian buruk serius, kelainan hasil laboratorium,

penghentian studi obat karena efek samping, dan kematian dievaluasi. Dalam

protokol ini, alanin aminotransferase suar, dianggap efek samping serius. Suar

yang didefinisikan sebagai tingkat alanin aminotransferase yang lebih dari dua

kali tingkat dasar dan lebih dari 10 kali batas atas rentang normal, dengan atau

tanpa terkait gejala, atau elevasi dikonfirmasi di tingkat alanin aminotransferase

dengan dikonfirmasi perubahan di luar kisaran normal di laboratorium lainnya,

seperti nilai-nilai yang sugestif dari semakin buruknya fungsi hati (yaitu, total

bilirubin tingkat ≥2 mg per desiliter [34 μmol per liter] di atas dasar nilai,

prothrombin waktu ≥2 detik lebih tinggi daripada nilai dasar atau internasional

dinormalisasi rasio ≥0.5 atas dasar, atau kadar serum albumin ≥1 g per desiliter di

bawah nilai dasar).

Surveilans Resistensi dan Ambang Batas Genotip

Pemetaan filogenetik HBsAg individual dengan urutan nukleotida digunakan

untuk menentukan viral genotipe (A sampai H) pada awal. Pada minggu ke-48,

perubahan dalam polimerase HBV – transkriptase dari ambang batas telah

diidentifikasi dalam pasien, baik dengan terus-menerus viremia atau terobosan

virologis. Perubahan dalam urutan asam amino polimerase HBV – transcriptase

dievaluasi untuk menentukan apakah substitusi ini terjadi pada area polimorfik

atau tertentu. Semua area tertentu dinilai dengan tes kultur sel secara in vitro

untuk mengukur kerentanan tenofovir DF. Perubahan polimorfik itu juga

merupakan fenotipe jika mereka terjadi di lebih dari satu pasien.

Analisa Statistik

Titik akhir primer adalah gabungan penurunan HBV DNA dan perbaikan

histologis. Analisa meliputi semua pasien yang ditugaskan secara acak untuk

pengobatan dan yang menerima setidaknya satu dosis obat studi; pasien tidak

dikecualikan dari analisis karena sebuah protokol penyimpangan. Dalam

Penelitian 102, kami menghitung bahwa ukuran sampel direncanakan 300 pasien

(200 dalam kelompok tenofovir DF dan 100 di kelompok adefovir dipivoxil) akan

memberikan setidaknya 85% kekuatan untuk mendeteksi perbedaan mutlak

sebesar 19% dalam proporsi pasien lengkap dengan respon pada minggu ke-48,

berdasarkan dua sisi tingkat kepentingan 0.05 dan asumsi tingkat respon lengkap

28% di kelompok adefovir dipivoxil. Dalam Penelitian 103, kita menghitung

bahwa ukuran sampel direncanakan 240 pasien (160 di kelompok tenofovir DF

dan 80 di kelompok adefovir dipivoxil) akan memberikan setidaknya 85%

kekuatan untuk mendeteksi perbedaan mutlak 13% dalam proporsi pasien dengan

respons yang lengkap di minggu 48, berdasarkan dua sisi tingkat kepentingan 0,05

dan dengan asumsi tingkat 18% tanggapan di kelompok adefovir dipivoxil.

Perbedaan antara pengobatan kelompok itu dievaluasi dengan

menggunakan tingkat keyakinan 95% dua sisi interval berlapis menurut dasar

tingkat alanin aminotransferase (dalam Penelitian102, nilai yang kurang dari atau

sama dengan dua kali batas atas dari rentang normal vs nilai yang ini lebih dari

dua kali batas atas; dalam Penelitian 103, nilai yang kurang dari atau sama dengan

empat kali batas atas kisaran normal vs nilai yang empat kali lebih dari atas batas).

Untuk analisis pasien yang ditargetkan untuk diobati, pasien yang tidak memiliki

pasangan spesimen biopsi hati yang dapat dievaluasi atau yang tidak menjalani

penilaian HBV DNA dianggap tidak memiliki respon pengobatan.

Akhirnya, mengamati data (analisis pada pengobatan) HBV DNA dan

tingkat alanin aminotransferase berdasarkan waktu serta proporsi pasien dengan

tingkat HBV DNA yang kurang dari 400 salinan per mililiter dianalisis.

Untuk menilai apakah efek pengobatan konsisten di antara subpopulasi

pasien berbeda-beda, dievaluasi titik akhir primer dan komponen dalam 10

analisis subkelompok terpadu. Berdasarkan data dari Penelitian 102 dan Penelitian

103, subkelompok didefinisikan menurut kelompok usia, jenis kelamin, ras atau

etnis, dasar tingkat HBV DNA, tingkat alanin aminotransferase dasar dalam

hubungannya dengan batas atas dari rentang normal, garis pangkal normal tingkat

alanin aminotransferase versus abnormal tingkat, skor nekroinflamasi Knodell,

skor fibrosis Knodell, genotipe dasar, dan ada atau tidaknya pengobatan

sebelumnya dengan lamivudine atau emtricitabine. Selain respon dalam setiap

subgrup, heterogenitas respon di seberang subkumpulan dievaluasi dengan

menggunakan model regresi logistik untuk setiap subgrup belajar.

Istilah-istilah yang independen dalam model termasuk pengobatan,

subgrup, dan interaksi antara perawatan dan subkumpulan. Jika interaksi tidak

signifikan pada tingkat 0.01 (setelah penyesuaian untuk beberapa perbandingan),

kemudian disimpulkan bahwa ada keseragaman respon di kategori subgrup. Selain

itu, plot hutan dibangun untuk membandingkan efek pengobatan antara

subkumpulan.

Demografi dan dasar karakteristik yang dibandingkan dengan

menggunakan dua sisi Mantel-Haenszel tes untuk kategoris data dan Wilcoxon

peringkat-sum tes untuk data yang kontinu, dengan makna tingkat 0,05. Semua

melaporkan nilai-nilai P dua sisi dan tidak telah disesuaikan untuk beberapa

pengujian. Analisis sementara tidak dilakukan. Selain ringkasan tabulasi data,

adapula analisa keamanan oleh komite independen.

HASIL

Populasi Penelitian

Dalam Penelitian 102, di antara 846 pasien dengan HBeAg-negatif, 382

pasien menjalani pengacakan dan 375 pasien menerima setidaknya satu dosis

yang ditetapkan dalam penelitian (250 pasien menerima tenofovir DF dan 125

pasien menerima adefovir dipivoxil). Sebagian pasien yang tidak memenuhi

kriteria kelayakan memiliki tingkat alanin aminotransferase rendah (31%),

rendahnya HBV DNA (40%), atau keduanya, atau berdasarkan temuan serologi

— yaitu, koinfeksi, tes positif untuk HBeAg, atau tes yang negatif untuk antibodi

terhadap HBeAg (anti-HBe antibodi) (14%). Enam pasien yang menerima

tenofovir DF (2%) dan empat menerima adefovir dipivoxil (3%) mengundurkan

diri dari penelitian sebelum minggu 48. Lima pasien dihentikan tenofovir DF

karena kejadian tak terduga, dan satu pasien telah hilang untuk ditindaklanjuti;

Tidak ada pasien yang dihentikan pemberian tenofovir DF sebelum minggu

48 karena kurang manjur.

Dalam Penelitian 103, di antara 603 pasien dengan HBeAg-positif, 272

pasien menjalani pengacakan dan 266 pasien menerima setidaknya satu dosis

yang ditetapkan dalam penelitian (176 pasien menerima tenofovir DF dan 90

menerima adefovir dipivoxil). Kebanyakan pasien yang tidak memenuhi kriteria

kelayakan memiliki tingkat alanin aminotransferase rendah (54%), tingkat HBV

DNA rendah (12%), atau keduanya atau ada temuan serologi tertentu(20%).

Sepuluh pasien yang menerima tenofovir DF (6%) dan lima pasien yang

pengobatan dihentikan menerima adefovir dipivoxil (6%) sebelum minggu 48;

paling menarik persetujuan atau hilang untuk ditindaklanjuti. Pasien tidak

dihentikan pemberian tenofovir DF karena efek samping atau kekurangan dari

efikasi.

Diagram yang menampilkan skrining, pendaftaran, dan pengobatan pasien

dalam kedua penelitian termasuk dalam lampiran tambahan, tersedia dengan teks

lengkap dari artikel ini di www.NEJM.org.

Dalam kedua penelitian, dua kelompok pengobatan seimbang dengan

melihat demografis dan karakter klinis (Tabel 1). Secara keseluruhan, 20% dari

pasien memiliki sirosis pada awal. Pasien yang terdaftar dalam Penelitian 102

umumnya lebih tua dari orang-orang dalam Penelitian 103 (Usia rata-rata, 44

tahun vs 34 tahun). Tingkat HBV DNA adalah tentang 2 log10 eksemplar per

mililiter lebih rendah pada pasien dalam Penelitian 102 dengan HBeAg-negatif,

daripada pasien dalam Penelitian 103 dengan HBeAg-positif; 18% HBeAg-negatif

pasien mengalami sebelumnya diterima lamivudine. Total 347 dari 375 pasien

dalam Penelitian 102 (93%) dan 236 dari 266 pasien (89%) dalam Penelitian 103

selesai 48 minggu pengobatan dan telah dipasangkan spesimen biopsy yang dapat

dievaluasi dan hasil HBV DNA.

Respon histologis dan Virologis

Dalam kedua penelitian, proporsi yang lebih besar dari pasien yang menerima

tenofovir DF dibanding pasien yang menerima adefovir dipivoxil mencapai titik

akhir primer tingkat HBV DNA dari kurang dari 400 eksemplar per mililiter dan

perbaikan histologis (71% vs 49% antara pasien HBeAg-negatif dan 67% vs 12%

antara pasien HBeAg-positif (Tabel 2). Perbaikan Histologis serupa antara

kelompok pengobatan; sebagian pasien telah berkurang nekroinflamasinya, dan

beberapa pasien telah memburuk fibrosisnya.

Diantara pasien HBeAg-negatif, 93% dari semua pasien yang menerima

tenofovir DF, tingkat plasma HBV DNA salinan kurang dari 400 per mililiter

minggu 48 (niat-to-treat analisis), dan 97% yang yang menerima tenofovir DF di

minggu 48 memiliki tingkat HBV DNA kurang dari 400 eksemplar per mililiter

(diamati data) (Tabel 2). Pada minggu ke-24, total 85% dari pasien yang

menerima tenofovir DF telah kehilangan HBV DNA di bawah tingkat ini (Fig.

1A). Perubahan di tingkat DNA HBV ditandai dengan penurunan terjal minggu 4.

Pada minggu ke-12, permukaan HBV DNA adalah salinan log10 3 per milliliter

dibandingkan dengan dasar tingkat HBV DNA 7 salinan log10 per milliliter

(Gambar 2A). Pasien dengan tingkat dasar HBV DNA rendah telah terdeteksi

HBV DNA cepat daripada pasien dengan tingkat dasar yang lebih tinggi (Gambar

3A dan 3B).

Di antara pasien HBeAg-positif, 76% pasien yang menerima tenofovir DF

telah tingkat HBV DNA salinan kurang dari 400 per milliliter di minggu 48 dan

49% dari pasien yang menerima tenofovir DF memiliki tingkat HBV DNA kurang

dari 400 salinan per mililiter pada minggu ke-24. Dengan menggunakan data

diamati, 83% pasien yang menerima tenofovir DF pengobatan di minggu 48

memiliki tingkat HBV DNA salinan kurang dari 400 per milliliter (Gambar 1B

dan Tabel 2). Penekanan HBV DNA adalah pada pengurangan 4.5-log cepat

tingkat HBV DNA di minggu 12, dengan kehilangan virus

meningkatkan jumlah dari waktu ke waktu (Fig. 2B).

Evaluasi respon pengobatan di subkumpulan yang didefinisikan oleh

karakteristik dasar menunjukkan signifikan interaksi di tingkat alpha 0,01. Antara

pasien yang diobati dengan tenofovir DF, 90% dari pasien yang telah menerima

lamivudine versus 88% dari mereka yang belum menerima lamivudine telah

kehilangan HBV DNA sampai kurang dari 400 eksemplar per mililiter (Lihat plot

hutan dalam lampiran tambahan).

Respon Biokimia dan Serologis

Pada awal, 94% dari pasien dalam Penelitian 102 dan 97% dari pasien dalam

Penelitian 103 telah ditinggikan tingkat alanine aminotransferase (mengatakan 34

IU per mililiter di perempuan dan mengatakan 43 IU per mililiter pada pria).

Dalam Penelitian 102 (pasien HBeAg-negatif), proporsi yang sama dari pasien

dalam dua kelompok pengobatan telah menormalkan tingkat alanin

aminotransferase di minggu 48, sedangkan dalam Penelitian 103 (HBeAg-positif

pasien), proporsi yang lebih besar dari pasien tenofovir DF kelompok telah

memiliki tingkat alanin aminotransferase normal (68% vs 54%, P = 0.03). Secara

keseluruhan, pada minggu ke-48, pasien yang menerima tenofovir DF telah berarti

tingkat aminotransferase alanine sekitar 35 IU per mililiter (Tabel 2).

Dalam Penelitian 103, proporsi yang serupa dari pasien di kelompok

tenofovir DF dan kelompok adefovir dipivoxil memiliki konversi serologis

HBeAg (21% dan 18%, masing-masing, P = 0,36), dan secara signifikan lebih

banyak pasien dalam tenofovir DF kelompok telah kehilangan HBsAg (3% vs 0%,

P = 0,02) (Tabel 2). Dua pasien dengan kehilangan HBsAg juga telah mengalami

konversi serologis untuk antibody melawan antigen hepatitis B permukaan (anti-

HBs antibodi). Semua lima pasien yang kehilangan HBsAg putih (tiga laki-laki

dan dua perempuan), dan mereka berkisar dari 24 Usia-44 tahun; dua pasien yang

terinfeksi HBV genotipe A dan tiga pasien terinfeksi HBV genotipe D. Empat-

lima pasien telah menjembatani fibrosis atau sirosis pada awal penelitian. Tak satu

pun dari pasien yang HBeAg-seronegatif pada awal (i.e., semua pasien dalam

Penelitian 102) memiliki HBsAg kerugian atau konversi serologis.

Surveilans Resistensi

Tidak ada penggantian genotip polimerase – transkriptase dikaitkan dengan

penurunan sensitivitas untuk tenofovir terdeteksi antara pasien yang menerima

tenofovir DF dan dievaluasi pada minggu 48 di Penelitian 102 atau 103. Antara

426 pasien menerima tenofovir DF, 39 pasien (8 pasien dalam Penelitian 102 dan

31 pasien dalam Penelitian 103) telah viremia (HBV DNA tingkat ≥400 salinan

per mililiter); 10 pasien mengalami terobosan virologis dan 29 tidak. Lima belas

pasien memiliki perubahan tempat polimorfik, 2 telah perubahan area yang

ditentukan, 11 tidak mengalami perubahan, dan 10 tidak bisa dibaca genotipnya.

Salah satu tambahan pasien, yang dihentikan pengobatan awal, memiliki virus

dengan perubahan tempat polimorfik. Dua perubahan area yang ditentukan terjadi

tanpa terobosan virologis; Evaluasi fenotipik menunjukkan adanya kerentanan

terhadap tenofovir DF atau tidak. Dari 10 pasien dengan terobosan virologis, 7

berubah dan 3 mengalami polimorfik perubahan, tetapi tidak perubahan yang

sama. Analisis fenotipik untuk empat pasien sisa bisa untuk tidak dilakukan

karena beban virus rendah sehingga tidak memungkinkan untuk amplifikasi dan

cloning genom HBV. Yang didokumentasikan untuk pengobatan, tingkat serum

tenofovir DF di bawah tingkat kuantisasi (10 ng permililiter) mungkin telah

menyumbang kepada terobosan virologis dalam setidaknya dua pertiga pasien ini.

Antara pasien 215 yang secara acak ditetapkan untuk menerima adefovir

dipivoxil, mutasi rtN236T yang dikembangkan dalam 1 pasien, dan mutasi

rtA181T dikembangkan di 3 pasien. Analisis klonal pasien dasar HBV

mengungkapkan kehadiran quasi spesies dengan mutasi rtA181T (0,2-11.3%) dan

mutasi rtM204I (1.2 sampai 16.1%), menunjukkan sebelumnya paparan

lamivudine atau infeksi dengan virus resisten lamivudine. Hasil ini konsisten

dengan penelitian sebelumnya yang menunjukkan tingkat yang lebih tinggi dari

perlawanan adefovir dipivoxil di pasien dengan lamivudineresistant.

Keamanan

Profil keamanan yang diamati dalam kedua penelitian konsisten dengan profil

keamanan yang diketahui untuk tenofovir DF pada pasien dengan infeksi HIV dan

untuk profil adefovir dipivoxil di dalam keamanan pasien dengan infeksi HBV.

Mual adalah kejadian merugikan yang konsisten terjadi lebih sering dalam

kelompok pasien yang menerima tenofovir DF daripada dalam kelompok pasien

yang dipivoxil adefovir. Antara kasus-kasus mual yang dianggap berkaitan

dengan tenofovir DF, semua dikategorikan mual ringan kecuali satu kasus

kelas 2 (moderat) mual (Tabel 3).

Dalam kedua penelitian, proporsi kejadian serius merugikan ternyata

serupa dari pasien dalam dua kelompok pengobatan, dan beberapa peristiwa

dianggap berhubungan dengan studi obat (Tabel 3). Secara keseluruhan, hanya

peristiwa klinis serius yang dilaporkan dalam lebih dari satu pasien adalah

karsinoma hepatoselular (dalam tiga pasien dalam Penelitian 102), yang

merupakan komplikasi yang terkenal kronis Infeksi HBV. Tidak ada kematian

yang dilaporkan selama studi baik.

Berikut lima acara yang buruk menyebabkan penghentian dari tenofovir

DF dalam Penelitian 102 dan terjadi pada satu pasien: anoreksia, neoplasma

kandung kemih, kelelahan, serviks karsinoma, dan merasakan panas. Tidak ada

pasien dalam Penelitian 103 dihentikan tenofovir DF karena kejadian yang tidak

diharapkan. Frekuensi alanin aminotransferase suar selama pengobatan adalah

serupa dalam dua kelompok (Tabel 3). Hampir semua alanin aminotransferase

suar terjadi dalam 8 minggu pertama setelah memulai pengobatan dengan

tenofovir DF, terbatas untuk peningkatan aminotransferase yang lebih besar

daripada 10 kali batas atas rentang normal dan dua kali ambang batas, dengan

penurunan terus dan mendalam dalam tingkat DNA HBV, dan diselesaikan dalam

4 untuk 8 minggu tanpa gangguan atau pemutusan pengobatan. Kelas 4 alanin

aminotransferase suar dikaitkan dengan kerugian HBeAg atau konversi serologis

63% pasien, satu di antaranya akhirnya memiliki konversi serologis untuk anti-

HBs antibodi. Ada atau tidak adanya bukti ginjal fungsi dikompromikan atau

disfungsi tubulus ginjal pada pasien setiap yang menerima tenofovir DF (Tabel 3).

Tidak ada pasien yang menerima tenofovir DF telah dikonfirmasi peningkatan

dari ambang batas serum kreatinin tingkat 0,5 mg per desiliter (44.2 μmol per

liter) atau lebih atau dihitung dikonfirmasi bersihan kreatinin kurang dari 50

mililiter per menit (Tabel 3). Dalam Penelitian 103, dikonfirmasi ada peningkatan

tingkat kreatinin serum 0.5 mg per desiliter di atas dasar dalam satu pasien yang

menerima adefovir dipivoxil.

DISKUSI

Pada pasien dengan hepatitis B kronis, tenofovir DF terbukti lebih unggul

dari adefovir dipivoxil sehubungan dengan titik akhir efikasi primer. Kehilangan

virus yang terjadi di sekitar 80% dari pasien HBeAg-positif dan 95% dari pasien

HBeAg-negatif yang menerima tenofovir DF, dan hampir tiga perempat dari

pasien punya perbaikan histologis. Dalam kedua penelitian, perbaikan histologis

adalah serupa dalam dua pengobatan kelompok di 48 minggu. Beberapa

laporantelah menunjukkan bahwa pemeliharaan supresi virus adalah kunci

penentu keberhasilan terapi untuk penderita hepatitis B kronis. Laporan ini

meliputi ulasan 26 calon penelitian klinis yang menunjukkan bahwa respon HBV

DNA yang berkelanjutan berkorelasi dengan respon serologi, histologis atau

biokimia.

Dalam studi tahap 3 melibatkan pasien HBeAg-positif, proporsi pasien

dengan hilangnya HBsAg selama 48-periode minggu pengobatan lebih tinggi

secara signifikan dalam kelompok tenofovir DF daripada di adefovir dipivoxil

kelompok. Dalam ketiadaan kehilangan HBsAg, pengobatan dengan terapi oral

jangka panjang ini sering diperlukan untuk mempertahankan supresi virus.

Akibatnya, terapi baik ditoleransi dan ampuh dalam menawarkan penghalang

genetik yang kuat terhadap perkembangan perlawanan diinginkan. Proporsi tinggi

pasien yang menerima tenofovir DF dan memiliki supresi virus menandakan

potensi keuntungan jangka panjang dalam mencegah munculnya perlawanan dan

hilangnya respon. Tidak ada substitusi genotipik di polimerase – transcriptase

terkait dengan kepekaan untuk tenofovir atau dikenal perlawanan terhadap lain

terapi anti-HBV yang terdeteksi di baik pasien HBeAg-negatif atau pasien

HBeAg-positif setelah 48 minggu pengobatan, tapi pola perlawanan dengan

perawatan jangka panjang tidak diketahui. Dalam upaya untuk menentukan profil

perlawanan untuk tenofovir DF, perlawanan surveilans akan terus selama minimal

7 tahun lagi.

Tidak ada sinyal keamanan yang harus diwaspadai untuk tenofovir DF

pada pasien dengan Infeksi HBV kronis. Meskipun gangguan ginjal telah diamati

dengan penggunaan tenofovir DF pada pasien dengan infeksi HIV, terutama pada

pasien dengan ada sebelumnya ginjal penyakit, tidak ada efek beracun ginjal

diamati selama 48 minggu pengobatan dengan tenofovir DF di pasien hepatitis B

kronis yang telah diawetkan fungsi ginjal pada awal. Dalam studi ini, dari

tenofovir DF untuk hepatitis B kronis, tidak ada cukup data untuk menandai

eksaserbasi setelah pengobatan. Namun, ada risiko yang diketahui setelah

penghentian pengobatan anti-HBV oral, dan pemantauan tes fungsi hati untuk

beberapa bulan diperlukan. Alanin aminotransferase suar selama pengobatan

dengan tenofovir DF jarang, sementara dan dikaitkan denganterus-menerus dan

mendalam penurunan tingkat HBV DNA akibat konversi serologis untuk anti-

HBe. Pengobatan dengan nukleosida analog juga dapat mengakibatkan asidosis

laktat dan hepatomegali dengan steatosis, tapi tidak ada pasien dalam studi ini

punya inieristiwa-peristiwa buruk. Dalam penelitian tahap 3 selama 48 minggu

ini, tenofovir DF ditunjukkan untuk menjadi terapi yang ampuh untuk pengobatan

HBeAg-negatif dan HBeAg positif kronis. Tenofovir DF adalah hanya sebagai

efektif dalam menekan tingkat HBV DNA pada pasien yang memiliki tidak

menerima perawatan pada pasien yang sebelumnya lamivudine diterima.

Tenofovir DF harus dipertimbangkan untuk pengobatan hepatitis B kronis.