terapia ipoglicemizzante. trials clinici fondamentali intensive blood-glucose control with...

Terapia ipoglicemizzante Terapia ipoglicemizzante

Trials clinici fondamentali

Intensive blood-glucose control with sulphonlureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837-53

UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS)UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS)

DIABETE TIPO 2

Trattamento intensivo: -25% rischio di complicanze microvascolari

Obiettivi terapeutici Obiettivi terapeutici

GLICEMIA A DIGIUNO

GLICEMIA POSTPRANDIALE

EMOGLOBINA GLICATA

GLICEMIA A DIGIUNO

GLICEMIA POSTPRANDIALE

EMOGLOBINA GLICATA

80-120

100-140

< 6,5%

Atteggiamento vs diabete

Atteggiamento vs diabete INTERVENIRE SU ABITUDINI VITA

- Suggerimenti nutrizionali - Calo ponderale - Esercizio fisico - Astensione dal fumo

MIGLIORARE GLI ALTRI PARAMETR METABOLICI - Riduzione dei lipidi - Riduzione della PA

FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI - Secretagoghi - Insulino-sensibilizzanti

TERAPIA INSULINICA

Fisiopatologia diabete Fisiopatologia diabete

Condizioni fondamentali per sviluppo di diabete

DEFICIT AZIONE INSULINICA + DEFICIT SECREZIONE INSULINICA

Meccanismi su cui agiscono ipoglicemizzanti orali

Ridurre l’insulino-resistenza (fegato/rene, muscolo scheletrico, tessuto adiposo)

Ristabilire un appropriato profilo insulinemico (sufficiente secrezione basale e appropriata secrezione post-prandiale, specialmente nelle fasi più precoci susseguenti un pasto)

Contrastare la lipotossicità

Ridurre la glucotossicità

Ridurre l’insulino-resistenza (fegato/rene, muscolo scheletrico, tessuto adiposo)

Ristabilire un appropriato profilo insulinemico (sufficiente secrezione basale e appropriata secrezione post-prandiale, specialmente nelle fasi più precoci susseguenti un pasto)

Contrastare la lipotossicità

Ridurre la glucotossicità

Gli obiettivi fisiopatologici della terapia del diabete di Tipo 2

Gli obiettivi fisiopatologici della terapia del diabete di Tipo 2

Ridotta utilizzazioneRidotta utilizzazione del glucosiodel glucosio

Aumentata produzioneAumentata produzioneglucosioglucosio

Fisiopatologia diabeteFisiopatologia diabete

Alterata secrezione insulinica

SECRETAGOGHI

FARMACI CHE RIDUCONO INSULINO-RESISTENZA

Iperglicemia a digiuno

Fisiopatologia diabeteFisiopatologia diabete

Legata soprattutto ad aumento produzione epatica di glucosio

glucosio

insulina

Iperglicemia postprandiale

glucosio

glucosioLegata ad alterata soppressione Insulino-mediata) della produzioneEpatica glucosio+ ridotta utilizzazione(insulinostimolata) del glucosio da Parte del muscolo.

SECRETAGOGHI

• principale sito d’azione: pancreas

• meccanismo: stimolano il pancreas a

secernere più insulina

• classi: a) sulfoniluree

b) derivati dalla meglitinide

c) derivati dalla D-fenilalanina

d) incretino-mimetici

• Glibenclamide (Euglucon 5-Daonil)

• Gliclazide (Diamicron-Diabrezide)

• Glimepiride (Amaryl- Solosa)

• Glipizide (Minidiab)

• Repaglinide (Novonorm)

• Nateglinide (Starlix non presente in Italia)

Ipoglicemizzanti orali cheIpoglicemizzanti orali chestimolano la secrezione insulinicastimolano la secrezione insulinica

ATP-sensitiveATP-sensitive

K channelK channel++

voltagevoltage-dependentdependentCa channelCa channel 2+2+

membranemembranepotentialpotential

CaCa 2+2+

ATP/ADPATP/ADP

insulininsulin

glucoseglucose

Ca -dependentCa -dependent

K channelK channel

2+2+

++metabolismmetabolism

insulininsulingranulesgranules 11

44

Beta cell insulin secretionBeta cell insulin secretion

e-

22

33

Sulfoniluree

Sur 1Kir 1

farmaco

2. Sito ed affinità di legame

Potassium channels

K+

Ca++ Ca++-cell

Insulin secretion

5. Tempo di permanenza

del farmaco in circolo

farmaco

Potassium channels

K+

Ca++Ca++

-cell

Insulin secretion

Potassium channels

K+

Ca++ Ca++-cell

Insulin secretion

3. Interazione con la cellula

Fattori che influenzano lostimolo farmacologico della

secrezione insulinica

1. Farmacocinetica

farmaco

4. Durata del legame

Cinetica della attivazione (T1/2-on) e della disattivazione (T1/2-off) dei canali del K ATP-dipendenti

T 1

/2

(min

ute

s)

0

40

80

120

160

200

Nateglinide Repaglinide Glyburide Glimepiride

T1/2-on

T1/2-off

Weaver ML et al. Drug Metab Dispos 2001;29:415–21

farmaco


Potassium channels

K+

Ca++ Ca++-cell

Insulin secretion



farmaco

Potassium channels

K+

Ca++Ca++

-cell

Insulin secretion

Potassium channels

K+

Ca++ Ca++-cell

Insulin secretion

3. Interazione con la cellula

Fattori che influenzano lostimolo farmacologico della

secrezione insulinica

1. Farmacocinetica

farmaco


farmaco


Potassium channels

K+

Ca++ Ca++-cell

Insulin secretion



farmaco

Potassium channels

K+

Ca++Ca++

-cell

Insulin secretion

Potassium channels

K+

Ca++ Ca++-cell

Insulin secretion

farmaco


GLIMEPIRIDEGLICLAZIDE MR

1. Biodisponibilità

farmaco


Potassium channels

K+

Ca++ Ca++-cell

Insulin secretion



farmaco

Potassium channels

K+

Ca++Ca++

-cell

Insulin secretion

Potassium channels

K+

Ca++ Ca++-cell

Insulin secretion

farmaco


GLINIDI


Durata d’azione

Tolbutamide

Gliclazide

Glibenclamide

12 hours

< 24 hours

12–24 hours

Repaglinide32 minutes

3–5 hours

Nateglinide 45 minutes2–3 h

Gliclazide MR< 24 hours

12–24 hours

Chlorpropamide 24–72 hours

Sulfoniluree/Glinidi: quali le differenze ?

- Emivita lunga - Crisi ipoglicemiche- Non riproducono la secrezione fisiologica - Rischi cardiovascolari- Effetto su glicemia a digiuno

- Emivita breve e rapida insorgenza azione- Meno crisi ipoglicemiche- Riproducono meglio la secrezione fisiologica- Minori Rischi cardiovascolari- Effetto su glicemia postprandiale

Sulfoniluree Glinidi

Diabete mellito di tipo 2: fase precoce della secrezione insulinica nel soggetto sano e nel paziente

diabetico

Ward WK, et al. Diabetes Care 1984;7:491–502.

Soggetto sano Diabetico di tipo 2

120

100

80

60

40

20

0–30 0 30 60 90 120

Tempo (minuti)

–30 0 30 60 90 120

Tempo (minuti)

IRI

pla

smat

ica

(µ

U/m

l)

120

100

80

60

40

20

0IR

I p

lasm

atic

a (µ

U/m

l)

20 g glucosio20 g

glucosio

Fisiologia del periodo post-prandialeFisiologia del periodo post-prandiale

Rapido e marcato aumento della insulinemia

glucosio Captazione ed utilizzazione del glucosio

24018060 1200

0

5

15

10

Insu

lin s

ecre

tio

nIn

sulin

sec

reti

on

(

pm

ol/k

g/m

in)

(pm

ol/k

g/m

in)

glibenclamide (5.0 mg)

Rx

-15

repaglinide (1.0 mg )

placebo

Time (min)Owens et al, 1999

Repaglinide: ‘Early’ insulin secretionRepaglinide: ‘Early’ insulin secretion

Effetto della nateglinide in soggetti con Diabete Tipo 2

300

250

200

150

100

50

0

–50

In

suli

na

(pm

ol/

l)

Tempo (ore)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Glibenclamide 10 mg (n=50)

Nateglinide 120 mg (n=51)Placebo (n=51)

Hollander PA et al. Diabetes 2001

Pancreatic -cells / SUR1

Cardiac muscle / SUR2A

Vascular smooth muscle/ SUR2B

Physiologicalstimulus

Hyperglycemia Close channelsin T2D

Open channelsin IHD

Open channelsin IHDneurotransmitters

TherapeuticgoalTissue/receptors

Response

Muscle relaxation

Vasodilatation

Insulin secretion

Shorten action potential

Cardiac workHypoxia

Hypoxia

KKATPATP channel roles and distribution channel roles and distribution

SulfonilureeSulfoniluree

Farmaci di seconda linea in aggiunta alla metformina quando non si raggiungel’obiettivo di HbA1cPrevalente iperglicemia a digiuno

Insufficienza epatica

Insufficienza renale (si Glimeripide in forme lievi/moderate)

UTILIZZO

CONTROINDICAZIONI

IPOGLICEMIA

GLINIDI GLINIDI

Farmaci di seconda linea in aggiunta alla metformina quando non si raggiungel’obiettivo di HbA1cPrevalente iperglicemia postprand.Anche in pz con lieve/moderata IRC

Insufficienza epatica

Grave insufficienza renale (si in forme lievi/moderate)

UTILIZZO

CONTROINDICAZIONI

IPOGLICEMIA

principale sito d’azione: fegato, muscolo tessuto adiposo

classi: - biguanidi: metformina e fenforminafenformina

- glitazoni

Farmaci che migliorano la sensibilità insulinicaFarmaci che migliorano la sensibilità insulinicaFarmaci che migliorano la sensibilità insulinicaFarmaci che migliorano la sensibilità insulinica

MetforminaMetformina

migliora la sensibilità insulinica dei tessuti periferici bersaglio dell’ormone:

fegato, muscolo, tessuto adiposo

In particolare a livello epatico riducela produzione epatica di glucosio,

inibendo la gluconeogenesi

Fisiopatologia dell’iperglicemia a digiuno

Insulino-resistenza a livello epatico

insulina

glucosioglucosio

insulina

metformina

Trials clinici fondamentaliTrials clinici fondamentali

Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). (UKPDS 33).UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:854-63

UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS)

METFORMINA

-42% mortalità per diabete -39% rischio infarto -41% rischio stroke

METFORMINAMETFORMINA

Prima scelta in Diabete tipo 2Obesi e Sindrome Metabolica.Iperglicemia digiunoIn associazione con tutti gli OHA

Insufficienza epaticaInsufficienza renaleCondizioni di ipossiaCondizioni di ipossia: Insufficienza respiratoria Scompenso cardiaco

UTILIZZO

CONTROINDICAZIONI

Acidosi lattica in 90% dei casi

GlitazoniGlitazoni

migliorano la sensibilità insulinica dei tessuti periferici bersaglio dell’ormone:

fegato, muscolo, tesuto adiposo

In particolare a livello di muscolo e tessuto adiposo, aumentail trasporto di glucosio, all’interno delle cellule

Effetti dei TiazolidinedioniEffetti dei Tiazolidinedioni

•Agonisti dei PPR gamma, fattori di Agonisti dei PPR gamma, fattori di trascrizione nucleare che favoriscono la trascrizione nucleare che favoriscono la differenziazione dei fibroblasti in piccoli differenziazione dei fibroblasti in piccoli adipociti più sensibili all’azione adipociti più sensibili all’azione dell’insulinadell’insulina

•Agonisti dei PPR gamma, fattori di Agonisti dei PPR gamma, fattori di trascrizione nucleare che favoriscono la trascrizione nucleare che favoriscono la differenziazione dei fibroblasti in piccoli differenziazione dei fibroblasti in piccoli adipociti più sensibili all’azione adipociti più sensibili all’azione dell’insulinadell’insulina

captazione del glucosiocaptazione del glucosiodella lipolisidella lipolisiconcentrazione plasmatica di concentrazione plasmatica di FFAFFA

captazione del glucosiocaptazione del glucosiodella lipolisidella lipolisiconcentrazione plasmatica di concentrazione plasmatica di FFAFFA

Effetti dei TiazolidinedioniEffetti dei Tiazolidinedioni

•Stimolano la sintesi di Stimolano la sintesi di GLUT4GLUT4•Stimolano la sintesi di Stimolano la sintesi di GLUT4GLUT4

utilizzazione del utilizzazione del glucosioglucosio utilizzazione del utilizzazione del glucosioglucosio

•Riducono la Riducono la neoglucogenesi perneoglucogenesi per

• minore disponibilità di FFAminore disponibilità di FFA

•Riducono la Riducono la neoglucogenesi perneoglucogenesi per

• minore disponibilità di FFAminore disponibilità di FFA

GLITAZONIGLITAZONI

Diabete tipo 2 con prevalente insulino-resistenzaIperglicemia post-prandiale (con moderata glicemia a digiuno)MonoterapiaAssociazione con Metformina (quando Met inefficace)Associazione con SU (se intolleranza metformina)

Insufficienza epatica (non iniziare se ALT >2.5 v.n.)Scompenso cardiaco( > ritenzione idrica )Associazione insulina

UTILIZZO

CONTROINDICAZIONI

Aumento di pesoEdema periferico

Inibitori -glicosidasi intestinaleInibitori -glicosidasi intestinale

Inibisce azione enzimi deputati scissione carboidrati complessi in semplice

Riduce glicemia post-prandiale in misura proporzionale in dieta quantità carboidrati

ACARBOSE

Effetti gastrointestinali

Inibitori a-glicosidasi intestinale

Ernia iataleGravidanza ed allettamento

UTILIZZO

CONTROINDICAZIONI

In associazione altri ipoglicemizzanti (insulina)quando necessario correggere persistente iperglicemia postprandiale

La famiglia delle incretine

Analogo del GLP-1 umano, es. liraglutide

Terapie exendin-based, es. exenatide

Agonisti del recettore del

GLP-1

Inibitori di DPP-4, es. sitagliptin, vildagliptin

Terapie incretiniche

PROGLUCAGONE

GLP-1

• prodotto da cell. L della mucosa della parte distale del piccolo intestino e colon

• secreto in risposta ad ingestione di carboidrati e lipidi

The Multiple Actions of GLP-1

CNS: promotes satiety and reduction of appetite

Stomach: slows gastric emptying

Beta cell:stimulates glucose-dependent insulin secretioninceases gene expression of key beat cell genesincreases beta-cell mass (in animal models)

Alpha cell:inhibits glucagon secretion

Liver:reduces hepatic glucose

output by inhibiting alpha cell secretion of glucagon

Flint A et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520 Larsson H et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422Nauck MA et al., Diabetologia 1996, 1546-1553Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159–169.

ATP

[Ca 2+]

MitochondrialMetabolism

+

-

-

K +

Ca 2+

Sulfonylureas

Gs

GLP-1

PKA

cAMP

Potentiator

Trigger

Insulin

stores

[Ca 2+]

Glucose

Native GLP-1 is rapidly degraded Human ileum, GLP-1 producingL-cells

Capillaries,Di-Peptidyl Peptidase-IV(DPP-IV)

Double immunohistochemical staining for DPP-IV (red) and GLP-1 (green) in the human ileum

GLP-1 is a substratefor neutral endopeptidase

(NEP) that has a preferencefor smaller peptides

GLP-I1. Aumenta la produzione e la secrezione

insulinica in risposta al glucosio, in modo strettamente dose-dipendente

2. Riduce la secrezione di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e induce sazietà

3. Effetto “autolimitante” quando la glicemia si normalizza

4. Emivita breve (2-5 min); necessità di analoghi ad azione prolungata

(esendina, in sperimentazione)

Effects of GLP-1 on Βeta Cells

• Acute:Acute:– Enhances glucose-dependent insulin secretionEnhances glucose-dependent insulin secretion

• Subacute*:Subacute*:– Stimulates transcription of proinsulin and Stimulates transcription of proinsulin and

biosynthesisbiosynthesisof insulinof insulin

– Increases expressions of Glut-2 and glucokinaseIncreases expressions of Glut-2 and glucokinase• Chronic*:Chronic*:

– Stimulates proliferation and neogenesis of beta cells Stimulates proliferation and neogenesis of beta cells from precursor ductal cellsfrom precursor ductal cells

What is known about GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors

• GLP-1 receptor agonists– Pure GLP-1 effect

– Pharmacological levels of GLP-1

– Not limited by endogenous secretion

– Enhanced efficacy

– Some nausea

– Weight loss

– Injection

• DPP-4 inhibitors– GLP-1 and GIP enhanced

– Increased levels of GLP-1 in physiological range

– Limited by endogenous secretion

– Moderate efficacy

– Well tolerated

– No weight change

– Oral

GIP, gastric inhibitory peptide

Glu Gly PheThr Thr Ser AspVal Ser SerAlaHis Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg GlyPhe Ile TrpAla Leu Val Lys GlyGluLys

Glu Gly PheThr Thr Ser AspVal Ser SerAlaHis Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg GlyPhe Ile TrpAla Leu Val Arg GlyGluLys

Glu Gly PheThr Thr Ser Asp Val Ser SerD-AlaHis Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala ArgLysPhe Ile TrpAla Leu Val Lys GlyGluLys

Glu Gly PheThr Thr Ser AspLeu Ser LysGlyHis GlnMetGlu Glu Glu Ala Val Gly ProPhe Ile TrpGlu Leu Lys AsnGlyLeuArg

Glu

Glu Gly PheThr Thr Ser AspVal Ser SerAlaHis Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala ArgPhe Ile TrpAla Leu Val Lys GlyGluLys amide

Albumin

GLP-1

(7-36)amide

Liraglutide (NN2211; NovoNordisk)

Pro SerSerSer Gly Ala Pro Pro Amide

amide

OO

OHN

O

N

O

O

CJC-1131 (Conjuchem)

Albumin

Exenatide (Exendin-4/AC2993, Amylin Pharmaceuticals/Eli Lilly & Co. )

(7-37)

MPA

C-16 fatty acid (non-covalent binding to albumin)

Site of proteolytic inactivation (DPP IV)

Lys-AEEA linkerChemical reactant (covalent binding to albumin)

Glycine-extended form

7 302520

77

1510 35 36

37

GLP-1 analogs

Exenatide augments first- and second-phase Exenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose insulin secretion in response to intravenous glucose

in subjects with type 2 diabetesin subjects with type 2 diabetes

Fehse F, J Clin Endocrinol Metab. 2005 Nov

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

Consensus Statement ADA/EASD 2009:Consensus Statement ADA/EASD 2009:Algoritmo terapeutico del DMT2Algoritmo terapeutico del DMT2

Diagnosis:

Lifestyle+

Metformin

Lifestyle + Metformin+

Basal insulin


Sulfonylurea


Intensive insulin

Step 1 Step 2 Step 3


Pioglitazone (No hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss)

Tier 1Tier 1: well validated core therapies: well validated core therapies

Tier 2Tier 2: Less well validated core therapies: Less well validated core therapies


GLP-1 agonist b

(no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting )


Pioglitazone +

Sulfonylurea a


Basal Insulin

GLINIDI:Prandial Glucose Regulators

- Riproducono meglio la secrezione fisiologica - Emivita breve - Meno crisi ipoglicemiche- Minori Rischi cardiovascolari

24018060 1200

0

5

15

10

Insu

lin s

ecre

tio

nIn

sulin

sec

reti

on

(

pm

ol/k

g/m

in)

(pm

ol/k

g/m

in)

glibenclamide (5.0 mg)

Rx

-15

repaglinide (1.0 mg )

placebo

Time (min)Owens et al, 1999

Repaglinide: ‘Early’ insulin secretionRepaglinide: ‘Early’ insulin secretion

Glicemia delle 24 h nel soggetto sano e nel paziente diabetico

500

400

300

200

100

0800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 0000 0200 0400 0600 0800

Gli

cem

ia (

mg

/dl)

Tempo (ore)

Pasto

PPG

Pasto Pasto

GLINIDI: Farmaci indicati per ridurre i picchi glicemici post-prandiali (PGR)Farmaci a breve durata d’azione

Non-diabetico

Diabete tipo 2 scompensato

SECRETAGOGHI

• principale sito d’azione: pancreas

• meccanismo: stimolano il pancreas a

secernere più insulina

• classi: sulfoniluree

1) clorpropamide, tolbutamide

2) glibenclamide, gliclazide

3) glimepiride

farmaco


Potassium channels

K+

Ca++ Ca++-cell

Insulin secretion



farmaco

Potassium channels

K+

Ca++Ca++

-cell

Insulin secretion

Potassium channels

K+

Ca++ Ca++-cell

Insulin secretion

farmaco


GLIMEPIRIDEGLICLAZIDE MR


Glibenclamide: quali problemi nella pratica clinica?

- Emivita lunga - Crisi ipoglicemiche- Effetto sulla secrezione indipendente dai valori glicemici- Rischi cardiovascolari

SUR-1 KIR6.2

SUR-1 SUR-1

SUR-1

SUR-1

KIR6.2 KIR6.2

KIR6.2

KIR6.2

Pancreatic -cells / SUR1

Cardiac muscle / SUR2A

Vascular smooth muscle/ SUR2B

Physiologicalstimulus

Hyperglycemia Close channelsin T2D

Open channelsin IHD

Open channelsin IHDneurotransmitters

TherapeuticgoalTissue/receptors

Response

Muscle relaxation

Vasodilatation

Insulin secretion

Shorten action potential

Cardiac workHypoxia

Hypoxia

KKATPATP channel roles and distribution channel roles and distribution

Glicemia delle 24 h nel soggetto sano e nel paziente diabetico

500

400

300

200

100

0800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 0000 0200 0400 0600 0800

Diabete tipo 2 scompensato

Gli

cem

ia (

mg

/dl)

Tempo (ore)

Pasto

FG

PPG

Pasto PastoNon-diabetico

SULFONILUREEassicurano un effetto prolungato (monosomministrazione)minore rischio di ipoglicemieminori rischi cardiovascolari

-10 - 6 - 2 0 + 2 + 6 +10 +14

100

75

50

25

0

Fu

nzi

on

e b

eta

cellu

lare

Stadi del Diabete di tipo 2 in rapporto allafunzione beta cellulare

Lebovitz, 2000

IGT Iperglicemiapostprandiale

DMT2

Fase 1

DMT2

Fase 2 DMT2Fase 3

monoterapia

terapia combinata

• Vecchi e Nuovi farmaci

• Sono tutti uguali?

• Vantaggi / Svantaggi

• Quali/Quando

Ipoglicemizzanti orali cheIpoglicemizzanti orali chestimolano la secrezione insulinicastimolano la secrezione insulinica

Struttura dei secretagoghi

Repaglinide

Meglitinide

Glibenclamide(Glyburide)

H2N

HO O

HO O

HN

O

OH

O O

HN

N

HN

O

OHO

HN

O

S

O

O

O

HN

HNO

CI

Nateglinide

D-phenylalanineMitiglinide

Cinetica della attivazione (T1/2-on) e della disattivazione (T1/2-off) dei canali del K ATP-dipendenti

T 1

/2

(min

ute

s)

0

40

80

120

160

200

Nateglinide Repaglinide Glyburide Glimepiride

T1/2-on

T1/2-off

Weaver ML et al. Drug Metab Dispos 2001;29:415–21

terapia ipoglicemizzante. trials clinici fondamentali intensive blood-glucose control with...

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