GuaCaPISSSTE

Guas para el Manejo del Carcinoma de Prstata en los

Centros de Atencin Hospitalaria del ISSSTE

Participantes

Autor principal: Dra. Aura A. Erazo Valle-Sols. Coordinadora de Oncologa del CMN 20 de Noviembre, del ISSSTE. Participantes: Dr. Juan Manuel Aguilar Melchor. Onclogo del Hospital Vasco de Quiroga, del ISSSTE, en Morelia, Michoacn; Dr. Salvador Aguilar Patio. Onclogo del Hospital Vasco de Quiroga, del ISSSTE, en Morelia, Michoacn; Dr. Carlos Arce Toledo. Urlogo del Hospital Zaragoza, del ISSSTE, en Mxico, DF; Dr. Ignacio Carvajal Snchez. Cirujano y Urlogo del Hospital Regional del ISSSTE, en Puebla, Puebla; Dr. Sergio Ceballos Gonzlez. Maestro en Ciencias y Urologa del HMTO del ISSSTE, en Colima, Colima; Dr. Friedman Rafael Cepeda Lpez. Onclogo de la Clnica Hospital Dr. Miguel Trejo Ochoa, del ISSSTE, en Colima, Colima; Dra. Mara Guadalupe Cervantes Snchez. Jefe del Servicio de Oncologa Mdica del CMN 20 de Noviembre, del ISSSTE, en Mxico, DF; Dr. Roberto Cortez Betancourt. Jefe del Servicio de Urologa del CMN 20 de Noviembre, del ISSSTE, en Mxico, DF; Dr. Martn Cruz Rodrguez. Urlogo del Hospital Regional 1 de Octubre, del ISSSTE, en Mxico, DF; Dra. Mara Isabel Enrquez Aceves. Onclogo del Hospital Regional del ISSSTE, de Len, Guanajuato; Dr. Jess Rodolfo Favela Camacho. Urlogo del Hospital Regional del ISSSTE de Culiacn, Sinaloa; Dr. Armando Fernndez Orozco. Jefe del Servicio de Radioterapia del CMN 20 de Noviembre, del ISSSTE, en Mxico DF; Dr. Mario Flores Martnez. Cirujano y Urlogo, Servicio de Urologa del Hospital del ISSSTE en Tepic, Nayarit; Dr. Amancio Gatica Prez. Cirujano Onclogo del Hospital Regional del ISSSTE en Puebla; Dr. Rafael Gonzlez Hernndez. Urlogo del Hospital Regional del ISSSTE, en Len, Guanajuato; Dr. Agustn Gemes Meza. Cirujano Onclogo, Hospital Regional del ISSSTE de Irapuato, Guanajuato; Dr. Carlos Hernndez Hernndez. Onclogo Adscrito al Hospital Regional del ISSSTE en Oaxaca; Dr. Mario G. Juregui Chiu. Patlogo, Hematlogo, Coordinador de Programas Secretariales del CMN 20 de Noviembre del ISSSTE, en Mxico DF; Dr. Ricardo A. Leal Marroqun. Urlogo del Hospital Regional del ISSSTE en Len, Guanajuato; Dr. Carlos Armando Leos Gallego. Urlogo del Hospital Regional del ISSSTE de Hermosillo, Sonora; Dr. Fernando Mendoza Pea. Urlogo del Hospital Adolfo Lpez Mateos del ISSTE, en Mxico DF; Dr. Jaime Osvaldo Monzoy Vsquez. Urlogo del Hospital Regional Presidente Jurez del ISSSTE en Oaxaca; Dra. Karina Plascencia Garca, Cirujano y Urlogo del Hospital Regional del ISSSTE Dr. Francisco Galindo Chvez, en Torren, Coahuila; Dr. Edmundo Ramrez Corona. Urlogo del Hospital Vasco de Quiroga, del ISSSTE, en Morelia, Michoacn; Dr. Marco Antonio Rodrguez Zamudio. Urlogo del Hospital General del ISSSTE en Hermosillo, Sonora; Dr. Pedro Romero Garca. Onclogo y Radioterapeuta del Hospital Regional del ISSSTE, en Veracruz; Dra. Mnica Edith Serna Camacho, Onclogo del Hospital Regional del ISSSTE, Adolfo Lpez Mateos, en Mxico, DF; Dr. Julio Csar Velasco Rodrguez. Onclogo del Hospital del ISSSTE 1 de Octubre, en Mxico, DF.

Correspondencia: Dra. Aura A. Erazo Valle-Sols, Coordinadora de Oncologa del CMN 20 de Noviembre, del ISSSTE. Oficina de Servicio de Coordinacin Modulares, 2 Piso. Telfono: 5200-5003. Extensiones 14256/14258, Cel.: 04455-5402-3310

E-Mail: aerazo@issste.gob.mx, auraer@prodigy.net.mx, aurae@terra.com.mx

Resumen

El carcinoma prosttico (CaP) es una neoplasia que ha aumentado su incidencia durante los ltimos aos, a pesar de que la medicina ha progresado de una manera significativa en la comprensin de los mecanismos fisiopatolgicos implicados, y de que hoy se dispone de un arsenal ms amplio y efectivo para llevar a cabo su diagnstico, el tratamiento mdico y el abordaje quirrgico. Mxico muestra las mismas tendencias epidemiolgicas que el resto de las naciones, y los diversos especialistas que participan en el tratamiento de CaP requieren de una actualizacin constante de los criterios que rigen en el manejo actual. Por ello, este documento establece recomendaciones idneas, en formato de guas para la atencin del CaP para los hospitales del Instituto de Seguridad Social al Servicio de los Trabajadores del Estado (ISSSTE) de Mxico.

Objetivos

Estas guas pretenden actualizar, optimizar y regular el manejo del carcinoma prosttico en los servicios de Oncologa y de Urologa de los hospitales de tercer nivel del Instituto de Seguridad Social y Servicios de los Trabajadores al Servicio del Estado, estableciendo una teraputica idnea de esta neoplasia que representa un grave problema de salud pblica en nuestro pas y en el resto del mundo. De tal manera que la unificacin de criterios para su abordaje teraputico, slo puede redundar en mejores resultados clnicos en general. El manejo del CaP, como el del cncer en general, suele ser complejo y exigir el concurso de varios especialistas calificados. Por ello se requieren las pautas correctas que estandaricen el tratamiento de los muchos casos clnicos que la institucin atiende a nivel nacional, y que promuevan la atencin interdisciplinaria del CaP.

Metodologa

Un grupo de especialistas mexicanos que laboran en diversos hospitales de 3 nivel del Instituto de Seguridad Social y Servicios de los Trabajadores al Servicio del Estado (ISSSTE), los cuales son expertos en el tratamiento de pacientes con carcinoma de prstata, desde la perspectiva de diversas especialidades (oncologa mdica, urologa, oncologa quirrgica y radio-oncologa) se reuni en marzo de 2010 con el fin de discutir los aspectos ms relevantes del tratamiento actual del cncer de prstata, a la luz de datos recientes de la literatura especializada y en concordancia con los lineamientos que han sido publicados y actualizados. Lo discutido en la reunin y los conceptos incluidos en este documento estn orientados casi especficamente a los aspectos relativos al tratamiento del CaP, sin ahondar en la naturaleza del mismo, en su etiologa y en aspectos fisiopatolgicos bien conocidos por los expertos participantes; mientras que el diagnstico, la clasificacin y estadificacin de la enfermedad son referidos slo en funcin de las propuestas de tratamiento. Se aplic un cuestionario de tipo Delphi previamente a dicha reunin para, en funcin del mismo preestablecer los conceptos nuevos y potencialmente controversiales a comentar. El tema se dividi en grupos de trabajo. Cada grupo, despus de deliberar, present sus resultados ante el pleno para su discusin abierta. Se otorg un valor de recomendacin y un peso de la evidencia para cada recomendacin siempre que fue posible.

Antecedentes

Mejorar el manejo clnico del carcinoma prosttico es uno de los objetivos perennes de las instituciones mayores de salud en Mxico y el resto del mundo, pues se trata de una de las neoplasias con mayor impacto en la sociedad moderna, con tasas importantes de prevalencia y morbi-mortalidad entre los varones mayores. La causa primaria del CaP es desconocida todava, a pesar de conocerse en buena medida los mecanismos implcitos. Por ello se conoce la necesidad de su manejo a nivel hormonal, desde 1941, cuando los trabajos de Huggins y Hodges demostraron que la supresin de testosterona entre los enfermos tena efectos teraputicos.1 A casi setenta aos de esta observacin, la ablacin hormonal as como la ciruga y la quimioterapia siguen siendo los pilares del manejo de CaP.

El abordaje quirrgico que, en la forma de castracin, fuera el abordaje primario del CaP para eliminar la produccin de hormonas, se consolid en el tiempo como prostatectoma radical: una decisin teraputica inmediata o mediata para la mayor parte de pacientes. Sin embargo, en aos recientes se ha cuestionado su valor entre enfermos de edad avanzada o con una comorbilidad significativa quienes, de cualquier manera, habrn de fallecer, en una gran proporcin, por causas distintas al cncer. Muchos de estos pacientes reciben hoy en da un manejo sintomtico, con recursos paliativos para no afectar su calidad de vida. La mayora de estos pacientes son de edad avanzada y aquellos que no lo son cursan con otras enfermedades o enfrentan circunstancias que limitan sus posibilidades de tratamiento de tipo convencional. Por ello, son controlados con una muy estrecha vigilancia de los valores de antgeno prosttico especfico o APE, mientras que reciben slo tratamiento paliativo (incluida la ciruga paliativa), dentro del concepto teraputico que se reconoce como vigilancia expectante (seguimiento minucioso sin tratamiento inmediato). Esto quiere decir que cada vez son ms los pacientes ancianos o con un estado fsico comprometido que no cursan por ciruga radical.

En 2006, Cullen y colaboradores, reportaron un estudio con >3,000 pacientes, en el que se valor el uso de la vigilancia expectante en una poblacin con edad media de 68.7 aos, los que tuvieron una vigilancia promedio de 54.7 meses, observndose que la vigilancia de los niveles de APE es de una importancia trascendental para el pronstico.3 Hoy en da, el antgeno prosttico especfico o APE, no slo se estudia en funcin de sus niveles sricos, sino que se estima adems a su velocidad y densidad como marcadores pronsticos que pueden ser an ms sensibles que los niveles sricos del antgeno. 4

Sistema GRADE de clasificacin de la evidencia

El sistema GRADE clasifica la evidencia y establece la fuerza de las recomendaciones o guas clnicas. Es fruto de un esfuerzo internacional por uniformar el registro de la calidad de la evidencia presentada en los trabajos publicados, as como una forma para orientar la metodologa en la elaboracin de guas, lineamientos y recomendaciones clnicas. Fue recomendado por el British Journal of Medicine en 2006, ya que ofrece una independencia clara entre la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones. Al valorar la calidad de la evidencia se estiman 4 aspectos: riesgo, diagnstico, pronstico y tratamiento. La calidad se define como alta cuando es poco probable realizar ms investigacin que cambie la estimacin del efecto ya establecida. Se define como moderadamente alta cuando se considera que realizar ms investigacin podra tener repercusiones que cambien el estimado del efecto. Se califica baja cuando es muy probable realizar ms investigacin que cambie la percepcin del efecto. Por ltimo, se estima muy baja, cuando cualquier estimacin del efecto es incierta. El sistema GRADE considera la calidad de la evidencia como A, B, C y D para calidad alta, moderada, baja y muy baja, respectivamente; mientras que la fuerza de las recomendaciones se califica como 1, 2, 3 y 4 para fuerte (1), dbil para recomendar el uso (2), dbil para desaconsejar el uso (3) y fuerte para desaconsejar el uso (4).

Tratamiento por etapas: T1a/T1b-T2c

El abordaje teraputico del cncer de prstata localizado (CPL) incluyen cuatro formas: 1) prostatectoma radical (PR); 2) radioterapia (Rt conformacional, IMRT (radioterapia de intensidad modulada) y Rt intersticial (braquiterapia); 3) hormonoterapia, y 4) vigilancia activa. En cuanto al manejo sugerido para los cnceres de prstata rgano confinados, se seal que stos deberan contemplarse por etapas de la siguiente manera: Etapa T1 (tumor no evidente clnicamente, no palpable ni visible mediante tcnicas de imagen)

Etapa T1a (tumor detectado como hallazgo, una extensin menor o igual al 5% del tejido resecado)

Etapa T1b (tumor detectado como hallazgo fortuito en una extensin mayor del 5% del tejido resecado)

Etapa T1c (tumor identificado mediante biopsia)

Etapa T2 (tumor limitado a la prstata, clnicamente evidente)

Etapa T2a (el tumor abarca la mitad de un lbulo o menos)

Etapa T2b (tumor que abarca >50% de un lbulo)

Etapa T2c (el tumor abarca ambos lbulos).No existe consenso sobre el tratamiento ideal para el CPL. Falta realizar estudios clnicos aleatorios y controlados que demuestren que el tratamiento activo disminuye la mortalidad en comparacin con la vigilancia activa o watchful waiting (WW). Adems, el tratamiento activo conlleva el riesgo de eventos adversos, que impactan la calidad de vida. Por lo tanto, debe individuarse el abordaje teraputico, en funcin de las caractersticas de cada paciente, y ste debe ser involucrado en la terapia, con su participacin en la toma de decisiones ante las alternativas a seguir.Tratamiento por Etapa

T1a:

Vigilancia activa Es el tratamiento recomendado para el CPL con un puntaje de Gleason ( 7 y ( 10 aos de expectativa de vida. Grado 3 de recomendacin

Prostatectoma radical Tratamiento opcional en pacientes jvenes con una buena expectativa de vida, en especial con Gleason de 8-l0. Grado 3 de recomendacin Radioterapia Tratamiento opcional en pacientes jvenes con una larga expectativa de vida, en especial con Gleason de 8-l0. Considerar mayor grado de complicacin en caso de RTUP previa, especialmente con braquiterapia. Grado B de evidencia Hormonoterapia No se considera un tratamiento opcional. Grado C de evidencia Combinacin No se considera un tratamiento opcional. Grado C de evidenciaT1b-T2c

Vigilancia activa Se recomienda en pacientes con Gleason (7, APE ( 10 ng/ml y expectativa de vida ( 10 aos, as como en los que rehsen abordajes curativos por sus complicaciones potenciales. Grado B de evidencia Prostatectoma radical Se recomienda en pacientes con una expectativa de vida de ( 10 aos, que acepten las complicaciones asociadas al tratamiento. En los varones con riesgo intermedio (T2a, APE 10-20 ng/ml, Gleason 7) y alto (T2b y T2c, APE ( 20 ng/ml, Gleason de 8 a 10), debe realizarse linfadenectoma ampliada, por el riesgo alto de afectacin a ganglios linfticos. Grado A de evidencia Radioterapia Equivalente en resultados a la ciruga, siempre y cuando se cuente con terapia conformacional o IMRT. En especial entre pacientes con expectativa de vida de ( 10 aos que acepten las complicaciones derivadas del tratamiento. Entre pacientes con contraindicacin de ciruga. La braquiterapia se recomienda en subgrupo de pacientes con riesgo bajo. Hormonoterapia En pacientes sintomticos que precisan de paliacin sintomtica y que no son aptos para un tratamiento curativo. Grado C de evidencia Terapia Combinada La HTN (Hormonoterapia neoadyuvante ms prostatectoma radical) no ha demostrado ningn beneficio. Grado A de evidencia HTN ms RT Mejor control local. Sin beneficio en supervivencia. Grado B de evidencia HT + RT Hormonoterapia (2-3 aos) ms Radioterapia: Mejor que Radioterapia sola en tumores de alto riesgo. Grado A de evidenciaEtapas T3-T4

T3 Pacientes con invasin focal a la cpsula prosttica

T3a Extensin extracapsular unilateral o bilateral

T3b Extensin a vesculas seminales unilateral o bilateral

T4 Tumor que invade estructuras adyacentes

El manejo primario del cncer de prstata en estadio o etapa T3 debe ser multimodal, debido a la probabilidad importante de afectacin de ganglios linfticos y/o mrgenes positivos de la reseccin. Grado 1A

El bloqueo andrognico neoadyuvante anterior a prostatectoma radical no ofrece una ventaja significativa en la supervivencia global ni en la supervivencia libre de progresin, de acuerdo con un meta-anlisis. Grado 1B La terapia neoadyuvante no se asocia con mejora en variables patolgicas locales. El bloqueo andrognico adyuvante tras una PR ha sido siempre controversial. Grado 2C La actualizacin ms reciente del Early Prostate Cancer Trial ha mostrado que no hay ningn beneficio en supervivencia libre de progresin aadiendo 150 mg/da de bicalutamida posterior a prostatectoma radical, aunque mostr beneficio en la tasa de supervivencia global de los varones con CaP localmente avanzado.

Tratamiento Primario del Cncer de Prstata

Los trminos tratamiento diferido, vigilancia activa o watchful waiting (WW) se usan para describir una estrategia de tratamiento que incluye una poltica activa de posponer el tratamiento hasta que sea preciso. Hay que seguir de forma estrecha a los pacientes a los que se les ofrece WW. La vigilancia activa ha surgido como una alternativa teraputica en pacientes con riesgo bajo progresin basndose en datos que demostraron que el CaP bien diferenciado tiene una supervivencia cncer especifica a 20 aos de 80%-90%. Por esa misma razn, tambin se ha recomendado en el manejo de pacientes muy ancianos con diagnsticos de CaP, que muy probablemente fallezcan por otras causas diferentes al CaP y no hay razn para afectar su calidad de vida con un abordaje radical. El grado Gleason, el estadio clnico y el PSA son factores de riesgo ampliamente aceptados que predicen la probabilidad de progresin. La literatura de que se dispone permite hacer algunas recomendaciones como las que se presentan en el siguiente cuadro de abordaje, presentndose las opciones teraputicas de acuerdo con el estadio de la neoplasia.

Prostatectoma Radical (PR) El manejo primario del CaP de estadio T3a debe ser multimodal, dada la alta probabilidad de afectacin de ganglios linfaticos y/o mrgenes positivos de la reseccin. El sobrestadiaje de CaP cT3 es relativamente frecuente y ocurre en el 13- 27% de los casos. Aunque todava est en discusin, es cada vez ms evidente que la ciruga tiene un lugar en el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada, con excelentes tasas de supervivencia global, as como cncer especfica a los 5, 10 y 15 aos, de 95%, 90% y 79%, respectivamente. Grado 2B Hormonoterapia La hormonoterapia como nico tratamiento se recomienda slo entre pacientes que cursan con enfermedad localmente avanzada, y que no aceptan los riesgos que conllevan otros tratamientos con fines curativos; o bien, que tengan una sobrevida menor a 5 aos. Esto se observa en el estudio realizado por Irvensen y colaboradores, donde no se demostr aumento en la sobrevida en los pacientes que utilizaron bloqueo andrognico. Grado 1ARadioterapia En pacientes con enfermedad T3 de bajo riesgo, se recomienda radioterapia de 75 Gr en adelante, fraccionndose en 36 a 41 sesiones, lo cual obtiene un mejora en la sobrevida de 69% vs 60% cuando se utiliza una dosis menor a 75 Gr. Grado 2A

Terapia Combinada En enfermedad de alto riesgo, la radioterapia externa con dosis escaladas mejora la supervivencia libre de enfermedad bioqumica, pero parece ser insuficiente para prevenir el riesgo de recidiva fuera de las pelvis. Por tanto, es obligatorio el bloqueo andrognico neoadyuvante y adyuvante durante 2 aos para mejorar significativamente la supervivencia global y cncer especifica. Grado 2ARadioterapia postquirurgica inmediata Ha demostrado mejora en la supervivencia libre de recidiva clnica o biolgica en 20% a 5 aos en aquellos pacientes con mrgenes positivos multifocales y Gleason menor de 7 y APE 75Gy.

T3 de alto riesgo con una esperanza de vida >5-10 aos. Parece ser beneficioso un aumento de dosis

>78Gy + hormonoterapia.

Si esto no est disponible, se podra recomendar una combinacin con tratamiento

hormonal (Grado 2A)

HormonoterapiaPacientes sintomticos, extensa enfermedad T3-T4, niveles de PSA elevados (>25 ng/ml), pacientes con una expectativa de vida menor de 5 aos. Mejor que vigilancia (WW). (Grado 1A)

CombinacinRadioterapia + tratamiento hormonal parece ser mejor que la radioterapia sola (grado 2A de recomendacin). 4,5, 6 y 7

HTN + prostatectoma radical: no se ha demostrado ningn beneficio (grado 2B de recomendacin).10 y 11

Prostatectoma y radioterapia inmediata en paciente con mrgenes quirrgicos positivos multifocales. (Grado 2B)

Tratamiento por etapas: N+ y Mo

El cuadro de N+ y Mo se define como enfermedad diseminada. Los escenarios a contemplar son:

1. Evaluacin preoperatoria con N+ categricamente sugestiva de metstasis ganglionares2. Examen transoperatorio positivo

3. N+ luego de una prostatectomia radical con LPB extensa

TratamientoTerapia Hormonal con bloqueo andrognico total y con una mejora en la sobrevida total de 49 a 72%. El valor de la terapia hormonal como adyuvante, es decir en el paciente operado ofrece un beneficio en la sobrevida con duracin del manejo de 2 a 3 aos. Hemos considerado que el sustento racional para el uso de terapia hormonal es:1. Se trata de una enfermedad hormono-dependiente

2. No existe beneficio de un tratamiento radical como ciruga y RT en presencia de enfermedad diseminada3. El beneficio de la terapia hormonal es ampliamente conocido en etapas clnicas por arriba de la N+ Mo tambin consideradas, como enfermedad diseminada4. El paciente con N+ Mo tiene enfermedad diseminada y el valor de cualquier modalidad en el tratamiento para la enfermedad metastsica microscpica es desconocido5. Los niveles de evidencia para las otras alternativas tales como: ciruga, radioterapia y vigilancia activa (WW), son de categora C

El equipo propone la integracin de un grupo de investigacin en cncer de prstata del ISSSTE, y que se aporten pacientes de manera multi-hospitalaria, al menos para establecer de manera correcta las distintas epatas clnicas al momento del diagnstico, en virtud de que esta etapa clnica arriba analizada conlleva en particular un dificultad en su diagnstico.

Quimioterapia En pacientes con slo elevacin del PSA, es preciso documentar dos elevaciones consecutivas del PSA srico por encima de un valor de referencia. Grado B de evidencia

Previo al tratamiento, el PSA srico debe ser >5 ng/ml para asegurar una correcta interpretacin de la eficacia teraputica. Grado B de evidencia Se debe discutir con cada paciente los beneficios potenciales de la quimioterapia y los efectos secundarios esperables. Grado B de evidencia En CaP metastsico hormono-refractario, docetaxel a dosis de 75 mg/m2 c/3 semanas ofrece un beneficio significativo en la supervivencia y representa el tratamiento de referencia. Grado A de evidencia El paciente debe continuar con anlogo de LhRh. Grado B de evidencia En metstasis seas sintomticas secundarias a CaP hormono-refractario, el tratamiento de eleccin es docetaxel con prednisona (hasta progresin o intolerancia con un mximo de 10 ciclos) + cido zoledrnico (nico aprobado por FDA para cncer de prstata). Grado A de evidencia Segunda lnea de tratamiento con Mitoxantrona-Prednisona hasta progresin o intolerancia (mximo de 10 ciclos). Grado B de evidencia Se debe considerar para el CaP indiferenciado o variedad neuroendocrina el esquema de quimioterapia de eleccin (CBP-Etoposido en neuroendocrinos).

Grado ? de

En pacientes hormonorrefractarios, sin histologa neuroendocrina, recomendamos esquema de quimioterapia con Docetaxel en dosis de 75mg/m2 c/3 semanas con prednisona 5 mg BID. Grado 1ATratamiento paliativo Administracin de zoledronato a pacientes con metstasis esquelticas (hasta por 2 aos como mximo, con control de depuracin de creatinina en orina de 24 h. previa aplicacin y evaluacin estomatolgica por el riesgo de necrosis de mandbula). Grado A de evidencia Administracin temprana en el manejo de las metstasis seas dolorosas de tratamientos paliativos tales como radionclidos, radioterapia externa y uso adecuado de analgsicos. Grado B de evidencia Se debe realizar evaluacin clnica con BH QS PFH y depuracin de creatinina Grado ? de

Quimioterapia

En pacientes con slo elevacin del PSA, se requiere documentar dos elevaciones consecutivas del PSA srico por encima de un valor de referencia. Grado B de evidenciaPrevio al tratamiento, el PSA srico debe ser >5 ng/ml para asegurar una correcta interpretacin de la eficacia teraputica . Grado B de evidencia

Se debe discutir con cada paciente los beneficios potenciales de la quimioterapia y los efectos secundarios esperables. Grado B de evidencia

En CaP metastsico hormono-refractario, docetaxel es el tratamiento de primera lnea en dosis de 75 mg/m2 c/3 semanas, ofreciendo beneficio significativo en la tasa de supervivencia. Grado A de evidencia

En metstasis seas sintomticas secundarias a CaP hormono-refractario, el tratamiento de eleccin es docetaxel + prednisona (hasta progresin o intolerancia con un mximo de 10 ciclos) + cido zoledrnico (nico aprobado por FDA para cncer de prstata) Grado A de evidenciaSegunda lnea de tratamiento con mitoxantrona-prednisona hasta progresin o intolerancia (mximo de 10 ciclos.). Grado B de evidenciaSe recomienda uso de tratamientos paliativos tales como radionclidos, radioterapia externa y uso adecuado de analgsicos. Grado B de evidenciaDespus de una segunda lnea existen otros frmacos como vinorelbine

Docetaxel + Prednisona o Mitoxantrona + Prednisona para CaP Avanzado El estudio con quimioterapia basada en docetaxel en CaP avanzado TAX 327 se llev a cabo para evaluar a docetaxel administrado cada 3 semanas (D3), semanalmente (D1) + mitoxantrona (M), cada esquema (D3 y D1) con prednisona (P) entre 1,006 varones con cncer de prstata metastsico hormono-resistente (CPHR). El anlisis original, realizado en agosto de 2003 mostr tasas significativamente mejores de supervivencia, y respuesta para dolor, antgeno prosttico especfico (APE) y calidad de vida con D3P comparado con MP. El trabajo se public en el 2008, reportndose en marzo de 2007 datos de 310 muertes adicionales (total = 867 muertes). El efecto sobre la tasa de supervivencia con D3P comparado con MP fue significativo con un seguimiento prolongado (p= .004). La mediana de tiempo de supervivencia fue de 19.2 meses (IC 95%, 17.5 a 21.3 meses) en el grupo con D3P, 17.8 meses (IC 95%, 16.2 a 19.2 meses) en el grupo con D1P y de 16.3 meses (IC 95%, 14.3 a 17.9 meses) en el grupo con MP.

Ms pacientes sobrevivieron 3 anos en los grupos con D3P y D1P (18.6% y 16.6%, de manera respectiva) comparados contra el grupo con MP (13.5%). Se observaron tendencias similares en supervivencia entre los grupos de tratamiento en varones > y < 65 aos de edad, en aquellos con y sin dolor en el periodo inicial, y aquellos con un APE > y < a la mediana del valor de 115 ng/mL. En conclusin, los autores sealan que el estudio TAX 327 confirma que la supervivencia de varones con CPHR metastsico es significativamente mayor despus del tratamiento con D3P que con MP. Se observaron resultados constantes entre los subgrupos de pacientes.Terapia Hormonal (Supresin de Testosterona)

Los anlogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GNRH) de accin de largo plazo como buserelina, goserelina y leuprolida tienen un lugar muy importante en el tratamiento mdico moderno del CaP. En neoadyuvancia, el sustento racional para usar estos anlogos consiste en usarles para reducir el volumen tumoral, as como los campos de radiacin y los efectos adversos, renovando la sensibilidad del tejido a la radioterapia. Este manejo tiene como desventajas la prdida de la libido y la potencia, as como los rubores. Diversos estudios publicados apoyan el uso de goserelina, leuprolida, buserelina y acetato de ciproterona. Aunque la deprivacin andrognica a largo plazo se asocia con riesgo de refractariedad a la terapia, nuestros conocimientos sobre la recuperacin son limitados, y pocos pacientes han descrito cul es el tiempo de recuperacin posteriormente a periodos de 3 meses de terapia con leuprolida o goserelina. El tiempo de recuperacin con buserelina tampoco se ha investigado.7La neoadyuvancia disminuye la incidencia de mrgenes positivos en 6 de 7 estudios prospectivos aleatorizados. Sin embargo, el beneficio no se acompaa de efectos en tiempo de la ciruga, menor sangrado, porcentaje de transfusin y das de estancia hospitalaria. Y no hay un menor porcentaje de ganglios metastticos o diferencias en supervivencia libre de recidiva y supervivencia global. La neoadyuvancia puede disminuir el volumen y mejorar el porcentaje de reseccin completa en pacientes con CaP cT3. Sin embargo, la mayora de estudios aleatorizados no ha demostrado incremento en la supervivencia aunque se registre disminucin del APE en prcticamente todos los pacientes. Por la tanto, la neoadyuvancia no es una recomendacin estndar en el manejo del cncer de prstata localmente avanzado. Grado 2 de recomendacinAdyuvancia

El bloqueo andrognico adyuvante posterior a prostatectoma radical siempre ha sido controvertido. El estudio Early Prostate Cancer Trial, refiere que, no se pueden hacer recomendaciones en pacientes con afeccin microscpica de los ganglios linfticos, lo que permite concluir que existe un beneficio en supervivencia global en cncer de prstata localmente avanzado, mas no beneficio de supervivencia libre de progresin. Por otro lado, Sartor, Lifsey y colaboradores, nos dicen que, entre pacientes con CaP posterior a orquiectoma quirrgica o a base de LHRH se busca controlar los niveles de APE, como un paliativo que no afecte su calidad de vida. En un trabajo realizado con esta clase de pacientes, se prob a nilutamida en la dosis aprobada por la FDA (150 mg/d). En un 50% de los pacientes se haban usado antiandrgenos como bicalutamida y flutamida. La administracin de nilutamida disminuy sustancialmente el APE en 9 de 12 pacientes, con reduccin >50% en 4 de 12 pacientes. Slo un paciente curs con nuseas. Los autores concluyeron que nilutamida puede retrasar la progresin en pacientes sin respuesta a la deprivacin hormonal primaria. Tres pacientes requirieron de discontinuacin de la terapia por efectos adversos.11

Indicaciones de la Hormonoterapia

Indicacin de la castracinComentarios

M1 sintomticaPara paliar los sntomas y reducir el riesgo de secuelas potencialmente catastrficas

de la enfermedad avanzada (compresin de la mdula espinal, fracturas patolgicas,

obstruccin ureteral, metstasis extraesquelticas) (Grado 3 de recomendacin)

M1 asintomticaCastracin inmediata para retrasar la progresin a un estadio sintomtico y prevenir complicaciones importantes relacionadas con la progresin de la enfermedad (Grado 1b)

N+Castracin inmediata en metstasis macroscpicas para prolongar la supervivencia libre de progresin (nivel de evidencia: 1b) e incluso supervivencia global (nivel de evidencia: 3). No se puede hacer una recomendacin final para afectacin ganglionar

microscpica.

Localmente avanzado M0Castracin inmediata para mejorar la supervivencia global(Grado 1b)

Localmente avanzado sintomtico

Localmente avanzado asintomtico yno apto para tratamiento local definitivo(Grado 4 de recomendacin)

Antiandrgenos

Administracin a corto plazo:Para reducir el riesgo del fenmeno llamarada en pacientes con enfermedad metastsica avanzada que van a recibir agonistas LHRH

(Grado 1b)

Antiandrgenos no esteroideos:Monoterapia primaria como alternativa a la castracin en pacientes con CaP localmente

avanzado (Grado 1b)

Bloqueo hormonal intermitente

La idea del bloqueo hormonal intermitente es la de mejorar la calidad de vida (recuperar la vida sexual) y la de disminuir los costos del tratamiento sin comprometer la eficacia de la terapia, y se recomienda iniciar la intermitencia despus de un ao del tratamiento, con un seguimiento cada 3 meses con APE y reiniciar el tratamiento cuando el APE este en 10 ng/ml.

Seguimiento tras Hormonoterapia

En el seguimiento posterior a hormonoterapia, es necesario evaluar a los pacientes a los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento. Se debe realizar una medicin del PSA srico, tacto rectal y una cuidadosa evaluacin de los sntomas para poder valorar la respuesta al tratamiento y los efectos secundarios.

Se debe ajustar el seguimiento a cada paciente en particular, de acuerdo con los sntomas, factores pronsticos y el tratamiento prescrito. Grado C de evidencia

En pacientes con enfermedad estadio M0 con buena respuesta al tratamiento, se debe realizar revisin cada 6 meses, con anamnesis dirigida de la enfermedad, tacto rectal y la determinacin de un PSA srico. Grado C de evidencia

En pacientes con enfermedad estadio M1 con buena respuesta al tratamiento, se debe programar revisiones cada 3-6 meses. Un seguimiento mnimo debera incluir una anamnesis dirigida de la enfermedad, tacto rectal y una medicin del PSA srico, frecuentemente complementada con la determinacin de la hemoglobina, creatinina srica, y fosfatasa alcalina. Grado C de evidencia Si se registra progresin de la enfermedad o el paciente no responde al tratamiento prescrito, se debe individualizar el seguimiento. Grado C de evidencia No realizar pruebas de imagen de rutina en pacientes estables. Grado B de evidenciaGua para maniobras hormonales secundarias, quimioterapia y manejo paliativo en pacientes con cncer de prstata hormonorrefractario

Debe considerarse el efecto del retiro del antiandrgeno tras suspender flutamida o la bicalutamida y nilutamida, a 4 y 6 semanas respectivamente. Grado B de evidencia No existe una clara recomendacin acerca de cul es la medicacin ms efectiva en las maniobras hormonales secundarias, ya que no hay datos disponibles de ensayos clnicos aleatorizados. Grado C de evidencia

Definicin de cncer de prstata hormonorefractario Niveles sricos de castracin de la testosterona

Tres elevaciones consecutivas de PSA separadas 2 semanas entre s con dos incrementos del 50% sobre el nadir.

Retirada del antiandrgeno al menos durante 4 semanas.*

Progresin del PSA a pesar de las maniobras hormonales secundarias*

Progresin de lesiones seas o de partes blandas.

* Se debe haber realizado al menos la retirada del antiandrgeno u otra manipulacin hormonal secundaria para poder cumplir los criterios de CaP hormonorrefractario.CONCLUSIONES DE LA HORMONOTERAPIA

En neoadyuvancia, la hormonoterapia en cncer de prstata localmente avanzado previo a radioterapia con anlogos LHRH disminuye la carga tumoral y mejora la sensibilidad de radioterapia. La neoadyuvancia prequirrgica no se considera una opcin.2

En adyuvancia, la hormonoterapia es controversial. No existen recomendaciones en enfermedad ganglionar microscpica exclusivamente y su beneficio es nicamente en enfermedad localmente avanzada al mejorar la supervivencia global, sin beneficio en SLP.

El bloqueo hormonal en CaP avanzado, retrasa la progresin, disminuye el riesgo de complicaciones y ayuda a paliar sntomas efectivamente. No incrementa la supervivencia.1b

En CaP avanzado, todas las formas de castracin tienen eficacia teraputica equivalente (orquiectoma, DES, anlogos LHRH: buserelina 9.45mg trimestral SC, goserelina 10.8mg trimestral 3.6mg mensual SC, leuprolide trimestral IM)1b

En CaP metastsico, agregar un antiandrgeno no esteroideo (bicalutamida, nilutamida) a la castracin puede brindar una discreta ventaja en supervivencia global, si bien, se asocia a incremento en eventos adversos, disminucin de calidad de vida y aumento de costos1

El tratamiento hormonal intermitente mejora la calidad de vida sin comprometer la eficacia. Existen estudios aleatorios y prospectivos cuyos resultados estn en espera.2

En cncer de prstata avanzado, el bloqueo hormonal inmediato, reduce significativamente la progresin as como las complicaciones en comparacin con el tratamiento diferido.1b

FLUJOGRAMA:

BLOQUEO ANDROGENICO TOTAL

SUSPENDER ANTIANDROGENO 4- 6 sem

CAMBIAR DE ANTIANDROGENO con otro mecanismo de accin

(ketoconazol 400 mg c 8 h, acetato de ciproterona, DES)

HORMONORREFRACTARIO: QUIMIOTERAPIA

(criterios establecidos)Bibliografa

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