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Formas orales sólidas especialesJuan M. Irache

Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de Navarra

I. Formas Destinadas a la Vía Oral Formas orales sólidas especiales

1. CPs rápida disgregación / fast-dissolving tablets

Objetivo: facilitar la deglución / administración de la forma sólida por paciente50% población (ancianos, niños...) problemas deglución: incumplimiento tratamiento, mala administración: fallo terapéutico

- Solución: formas que se puedan disolver/ dispersar en aguaformas masticablesformas rápida disolución/ disgregación en boca

Ventajas formas disgregación rápida (bucodispersables)- No requiere etapas previas de preparación (caso efervescentes, CPs solubles)- Tiempos de residencia muy cortos: minimiza malos sabores durante tiempos largos (caso: chicles y disoluciones)- No hay que masticar



1. CPs rápida disgregación / fast-dissolving tablets

Comprimidos bucodispersables: comprimidos no recubiertos destinados a ser colocados en la boca donde se dispersan rápidamente antes de ser tragados.Disgregación. Se disgregan en menos de 3 min. Liofilizados orales: preparaciones sólidas destinadas a ser colocadas en la boca o a ser dispersadas (o disueltas) en agua antes de su administración. Se obtienen por criodesecación (liofilización), que implica las etapas de división en dosis unitarias, congelación, sublimación y secado de las preparaciones generalmente acuosas, líquidas o semisólidas.Disgregación. Se disgrega en menos de 3 min.

- Sublimación agua o disolvente desde producto congelado- P.a.(s) procesados a baja temperatura- Velocidad disolución inmediata: estructura amorfa porosa- Proceso largo (24-48 h) y caro (equipo, energía, locales)- Producto final con baja resistencia física- Problemas para acomodar C adecuadas de fármaco



Zydis® (Basking Ridge, USA): Fármaco mezclado o atrapado físicamente en una matriz soluble en agua (mezcla de sacárido + agua), que es dosificada en los alveolos de un blister. Este blister se coloca en túneles de congelación con N2 líquido.Posteriormente los blisters se cierran con hojas Aluminio.Dosis limitada a 6 mg



Qdis™: se desintegra en la boca en aprox. 10-20 segundos Funde en la boca: fácil de tragar (ideal en geriatría, pediatría…)Conveniente en tratamientos de dolor, migrañas, alergias…el CP es fuerte y robusto, facilitando su acondicionamiento

Lyoc® (CIMA Labs Inc): Forma galénica porosa y sólida obtenida por liofilización de una emulsión O/A colocada directamente en un blister.

Quicksolv® (Janssen, B): Forma sólida porosa obtenida por congelación de una dispersión o solución acuosa de una matriz conteniendo un p.a. Después congelación, se seca la matriz eliminado el agua mediante uso de exceso de alcohol (extracción por disolvente)

baja cantidad fármaco, con p.a. insolubles en disolvente extracción



Moldeado / Extrusióna. Compresión de una mezcla de polvos previamente humectada con un dte. (EtOH / agua) en alvéolos hasta formar una masa humedecida (moldeado + compresión)- Dispersiones sólidasb. Moldeado por calor: Matriz moldeada donde p.a. está disuelto/dispersoFlashdose (Fuisz Techn., USA)La matriz se forma desde sacáridos o polisacáridos procesados mediante la acción simultánea de su fusión rápida y de la fuerza centrífuga (algodón de azúcar).- Inconveniente: elevada temperatura

Compresión directaBasados en la acción simple o combinada de superdisgregantes, excipientes solubles en agua y agentes efervescentes.Ziplets® (Eurand, I)

P.a. insolubles en agua + excipiente inorgánico insoluble en agua + 1 o varios desintegrantes.

Elevada resistencia física y rápida desintegraciónOtros: Flashtab (Ethypharm); Durasolv (CIMA Lab); Wowtab (Yamanouchi Pharm Technologies); Advatab (Eurand)



Resumen de ventajas e inconvenientesTecnología Ventajas InconvenientesLiofilización Disolución inmediata (<5”) Baja resistencia física

Elevado costeBajas dosis p.a. hidrosoluble

Moldeado Disolución rápida (5-15”)Altas dosis

Alto coste producciónBaja resistencia mecánicaProblemas estabilidad

CPs standard Bajo coste productoUso equipo standardAltas dosisBuena resistencia física

Tamaño y dureza limitancapacidad desintegrar

CPsefervescentes

Uso equipo standardAltas dosisBuena resistencia físicaSensación agradableefervescente en boca

Operación a baja humedad ycontroladaBlister totalmenteimpermeable

Ziplets Bajo coste producciónUso de equipo standardBuena resistencia física

No aplicable a p.a.(s)solubles en agua

Interés- gran porosidad- gran hidrofília- facilita su dispersión en agua

Controles- humedad residual- uniformidad de masa- ensayo disgregación (< 5 min en 200 mL agua a 10-20ºC)



2. Sistemas matriciales

El principio activo es comprimido tras haber sido mezclado, recubierto y/o granulado con uno o más excipientes insolubles en los líquidos digestivos. Tras la compresión tenemos un esqueleto alrededor del principio activo.

- deben presentar resistencia mecánica suficiente- mantener cierta integridad en el organismo

Clasificación sistemas matriciales f(naturaleza química) soportematrices inertes: minerales, plásticasmatrices hidrófilas o hinchables

de hinchamiento ilimitadode hinchamiento limitado

matrices biodegradables o erosionableshidrófilaslipídicas



2.1. Matrices inertes o insolublesConstituidas por polímeros inertes e insolubles que tras compresión se forma esqueleto poroso no digerible e insoluble en jugos gástricos. Ninguna modificación forma durante tratamiento Ventajasesqueleto poroso no degradado por pH, sales biliares, enzimas Polímeros (10-90% p/p): formar estructura porosa, estableminerales: SO4Ca (matrices minerales)plásticos: polietileno, etil celulosa, siliconas, copolímeros acrílicos PVC/AC, poliamidas, copolímeros acetato y cloruro viniloObtencióni) Compresión directaii) Compresión tras granulación por vía húmeda

principio activo polímero

excipientes diluyentes lubricantes

mezclarcomprimir

matrices

tamizarpesarprincipio activo

polímero excipientes diluyentes lubricantes

principio activo

mezclar

mezcla en polvolíquido

humectante

mezcla húmedagranularsecar

tamizar

grano

matrices

lubricantes

excipientes polímero

moler

comprimir

dtes. orgánicos polímero

soluciones acuosas aglutinantes

solución orgánica del p.a.

EtOH acetona IsoPro ClMe



Factores que afectan a la liberación

penetración de los fluidos digestivospor capilaridad a través poros

disolución p.a.

difusión p.a. a través poros matriz

porosidad y tortuosidad de la matriz

fuerza compresión

naturaleza disolvente

tamaño granulado

% polímeropresencia otros

excipientes

aglutinanteslubrificantesdiluyentes

penetración fluidos

digestión

disolución p.a. en la matriz

difusión p.a. a través canalículos matriz

t=1 t>>1

aumenta distancia de difusión



2.2. Matrices hidrófilas o hinchablesAquellas constituidas por agentes gelificantes que al entrar en contacto con los fluidos gástricos se hidratan progresivamente, dando lugar a hidrogeles que permiten controlar la transferencia del principio activo.Polímeros (30-70% p/p)Derivados celulósicos: EC, HPMC, CMC Na, MC

Otros polisacáridos: galactomanos, alginatos, agar-agar, gomasPolímeros del ácido acrílico: Carbopol®

Metilcelulosa Viscotran MCMethocel A

Metolose USP SMTylose M

HenkelDow Chemical

SeppicHoechst AG

Carboximetilcelulosa DehydazolBlanose

Cellulose GumTylose C

HenkelHercules IncHercules IncHoeschst AG

Hidroxietilcelulosa Viscontran HECNatrosol 250

Cellobond HECTylose H

HenkelHercules IncBr. PetroleumHoeschst AG

Hidroxipropilcelulosa Klucel Hercules IncHidroxipropilmetilcelulosa

Viscontran MHPCMethocel E

Metolose SM

HenkelDow Chemical

Shinetsu Chem.

agua

p.a.



Obtencióni) Compresión directaSi agente gelificante (polímero) presenta propiedades cohesión y entrelazamiento suficiente. Ejemplo: HPMC con 50% KCl puede formar matriz hidrófila ii) Compresión tras granulación por vía húmeda

Aglutinantes (5%): agua, sol. alcohólica (EtOH, IsoP) goma laca, gelatinaLubricantes (0,75%): estearato de magnesioDiluyentes (15%): lactosa, celulosas, fosfato Ca

Liberacióna. disolución dosis inicial principio activo externob. hinchamiento de la matriz y formación

barrera gelificadac. penetración agua y disolución principio activod. difusión principio activo fuera matriz

fuerza compresión

tamaño granulado

naturaleza polímero

HINCHAMIENTO

viscosidad

Vliberación

viscosidad C. Gelificante

agua

p.a.

2.2. Matrices hidrófilas o hinchables



Matriz hidrófila

Isoptin SR 240verapamilo

Calan SR 120verapamilo

Plendil 10 mg (felodipine)

Plendil 10 mg (felodipine)



Matrices lipídicas (céreas o hidrófobas)El principio activo se encuentra disperso o disuelto en una matriz lipófila. Excipientes

Cadena PF IA Indicehidrox.

Sensib.lipasa

TriglicéridosTriestearina Glycowax C18 55-73 +Tripalmitina C16 45-66 +Aceite ricino H2 Cutina HR C18 70-80 2,5 158 +Aceite algodón H2 Sterotex C18 59-63 1,5 +DiglicéridosDiestearina C18 74-78 90 +Dipalmitina C18 69-70 99 +MonoglicéridosMonoestearina C18 59-79 3 180-313 ±Monopalmitina C18 74-79 339 ±Glicéridos mixtosMono-di-tri- palmitoestearina Precirol C18-C16 52-55 3 90-100 +Acidos grasosEstárico C18 52-70 200 -Palmítico C16 56-63 230 -Laúrico C12 41-44 280 -Alcoholes grasosEstearílico C18 56-60 0,1 200-220 -Cetílico C16 46-51 0,5 220-235 -Cetoestearílico C16-C18 41-44 0,3 215-220 -Esteres diversosME de PG C18 44 2 150-170 ±DE sacarosa C18 100 385 -

2.3. Matrices biodegradables o erosionables



Preparacióni) Técnica de fusión- fusión masa de excipientes, adición lenta p.a.- agitación hasta enfriamiento, pulverización, tamizaciónii) Técnica de evaporación- dispersión y agitación p.a en excipiente fundido- enfriamiento masa, tamizacióniii) Técnica de congelación tras pulverización- nebulización dispersión p.a. en excipiente, corriente aire fríoiv) Técnica del spray drying- nebulización de suspensión del fármaco en solución orgánica excipiente, dentro de corriente de aire calientev) Compresión tras granulación por vía húmeda- mezcla seca lípido y p.a. se humecta con solución aglutinante o dte, granulación, secado, tamizaciónvi) Compresión directa- p.a. mezclado en seco con lípido pulverizado y adyuvantes, compresión LiberaciónDos fenómenos conjuntos: difusión lenta del principio activo a través canalículos matriz y erosión continua de la superficie

medio

pH enzimas

Erosión

2.3. Matrices biodegradables o erosionables



Matrices lipídicas

Imdur 60 mg (isosorbide mononitrate)

Procan SR 1000 mg (procainamide HCl)

MagTab SR (Mg)



polímeros solubilidad pH dependiente: gastroresistentes: acetophtalato de celulosa, Eudragit L®, Eudragit E®, PVAP

Sales de Fe + ácido fólico

Gradumets

Matriz plástica biodegradable

2.4. Geomatrix® Núcleo matricial hidrofílico

Una o dos cubiertas poliméricas impermeables o semipermeables (mediante películas o capas comprimidas) que se aplican en 1-2 bases del núcleo

Recubrimiento modifica velocidad hidratación e hinchamientoPara fármacos con solubilidad muy baja: Geomatrix II (CP trilaminar)

Aplicaciones: diltiazem, nifedipina, diclofenaco sódico


I. Formas Farmacéuticas de Administración oralFormas orales sólidas especiales

Sistema Geomatrix

Dilacor XR 240

Dilacor XR-180



3. Sistemas de liberación controlada por cubiertas

recubrimiento de CPs, formas sólidas/ partículas/ granulados (posterior compresión)

Cubiertas / Recubrimientos en función pH IPDAS (Intestinal Protective Drug Absorption System) (Elan Corp)CP multiparticular desarrollado para mejorar la tolerancia gastrointestinal de fármacos irritantes o ulcerogénicosMinigránulos matriciales alta densidad fabricados en dos etapas

Impregnación de la matriz con una solución de fármacoRecubrimiento con cubiertas semipermeables que condicionan liberaciónLiberación por difusiónSe distribuyen de forma amplia a lo largo TGI y se minimiza efecto irritante

Ej.: Naprelan, Naproxeno Na (1 dosis/ día): USA

Naprelan



MODAS (Multiporous Oral Drug Absorption System) (Elan Corp.)CP tradicional recubierto con película polímero impermeable e insoluble junto con pequeñas cantidades de excipientes solublesEj.: Brou-12 (KCl 1 vez/día)

- compresión fármaco soluble + excipientes- recubrimiento no degradable en tracto gastro intestinal: copolímero

cloruro vinilo y vinil acetato (+ bajo % de lauril sulfato de Mg) y dioctil phtalatoMultipor Technology (Ethical Holdings Plc., UK)Pharmazome or Microparticulate Drug Delivery Technology (Elan Corp.)

Micropartículas 5-125 m (fármaco + polímero insoluble)SODAS or Spheroidal Oral Drug Absorption SystemGránulos o partículas de 1-2 mm recubiertos con cubierta (i) insoluble y (ii) soluble. Dosificados en cápsulas duras o comprimidos. Liberación por difusiónEj.: Diltiazem: Cardizem SR, Cardizem CD, Verapamilo: Verelan

Verelan SR Cardizem SRCardizem CD

Minigránulos

Pequeñas esferas (1-2 mm) de sacarosa o sacarosa y maltodextrinas.

- se utilizan como soporte - recubiertas por

p.a.agente de recubrimiento o PVP (impregnación), colorante

- Lecho fluido (Top spray, bottom spray, wurster)- dosificadas en cápsulas de gelatina dura

Verelan SR

Cardizem CD



4. Sistemas osmóticosdV/dt = A l

dV/dt: flujo de agua a través membranaA: área de la membranal: espesor de la membrana: permeabilidad osmótica (cm3.cm/cm2.h.atm): diferencia de presión osmóticaEcuación valida para membranas completamente impermeables al solutoEn liberación controlada, se utilizan presiones muy altas: 30-500 atmosferas

Presión osmótica(atm)

Lactose-Fructose 500Dextrose-Fructose 450Sucrose-Fructose 430Mannitol-Fructose 415Sodium Chloride 356Fructose 355Lactose-Sucrose 250Potassium Chloride 245Mannitol-Dextrose 225Dextrose-Sucrose 190Sucrose 150Mannitol-Lactose 130Dextrose 82Potassium Sulfate 39Mannitol 38Sodium Phosphate Tribasic . 12H 36Sodium Phosphate Dibasic . 7H 31Sodium Phosphate Dibasic . 12H 31Sodium Phosphate Dibasic Anydrous 29Sodium Phosphate Monobasic . H 28



4.1. Bombas osmóticas elementales

Bomba Rose-Nelson (1955): precursorPosee tres cámaras: fármaco, sal, aguaVelocidad de bombeo: dMt/dt = dV/dt x C

dMt/dt = velocidad liberación principio activodV/dt = flujo de agua que entra en cámara de salC = concentración principio activo en su cámara

Velocidad permeación agua a través membrana permanece constante mientras exista sal que permita mantener la solución saturada

Sistema OROS® (Alza Corp.)comprimido principio activorecubrimiento con membrana semi-permeable (acetato de celulosa)realización orificio (laser)

Importante: p del p.a. disuelto sea mayor que p organismo



Ecuaciones que rigen el proceso de liberacióni) formación de gradiente osmótico donde el p.a. es continuamente bombeado durante un periodo prolongado de tiempo (orden 0) a velocidad determinada(Q/t)z = Pw Am/hm (ps-pe) Sd (1)

(Q/t)z = cantidad principio activo liberado por unidad de tiempo

Pw = permeabilidad acuosaAm = superficie efectivahm = espesor membranaps = presión osmótica solución saturada del

p.a. o del sistema salinope = presión osmótica fluido gastro intestinalSd = solubilidad del principio activoii) cuando el p.a. disminuye a un nivel inferior a la solubilidad de saturación se establece un comportamiento de liberación que no es de orden 0dQ/dt = (Q/t)z/{[1+(Q/t)z/Sd Vt](tr-tz)}2 (2)(Q/t)z = velocidad liberación del fármaco según mecanismo orden 0Vt = volumen total del reservorio de principio activotz = tiempo en el cual el sistema libera el fármaco con una cinética de orden 0.tr = tiempo de residencia de la forma

t

(Q/ t)

(1) (2)




Características de membranas- semipermeables (200-300 µm espesor)- mezclas de éster y éter de celulosa, con baja permeabilidad al agua- puede usarse con fármacos muy solubles y p bajas- aumentar espesor membrana: formular p.a. muy soluble

Cámara del principio activo- si moderadamente soluble: adición carbonatos y bicarbonatos para prevenir

precipitación y taponamiento orificio- si pequeñas dosis: adición material hidrofóbico y/o adición hidrogeles

(hinchamiento) Preparación de estos sistemas

- membrana semipermeable: optimizar propiedades- formación del orificio

Ejemplos- Osmosin® (Merck), indometacina

OROS/ efervescente, retirado del mercado- Volmax®, salbutamol

S = 270 mg/ml en agua; S = 11 mg/ml en NaCl 0,9 %OROS + sal + exceso salbutamolaplicación tratamiento asma nocturno




a. Sistemas con segunda cámara expandible (Push-pull) comprimido bicapa

- capa superior de fármaco + agentes osmóticos- capa inferior de agente osmótico polimérico (elástica)- aplicable a principios activos con solubilidades muy limitadas- película interna movible (diafragma, desde estado de reposo a expandido)

Ejemplos: Procardia XL®membrana externa de acetato de celulosacámara p.a. : nifedipina, HPMC, polioxietileno, NaClcámara hidrogel: HPMC, polioxietileno

4.2. Sistemas osmóticos dos compartimentos



Procardia XL

Sistemas osmóticos push-pull

Glucotrol XL

Covera HS (verapamilo)

Covera HS)



5. Chicles medicamentosos Preparaciones sólidas, unidosis, cuya base se compone principalmente de goma, que están destinadas a ser masticadas pero no tragadas. Contienen uno o más p.a., que se liberan al masticar. Tras la disolución o dispersión del o los p.a. en la saliva, las gomas de mascar están destinadas a ser empleadas en:— tratamiento local de enfermedades bucales,— liberación sistémica tras absorción a través mucosa bucal o del TGILas gomas de mascar medicamentosas están elaboradas con una base de goma masticatoria, insípida, que se compone de elastómeros naturales o sintéticos. Pueden contener otros excipientes, tales como sustancias de relleno, ablandadores, sustancias edulcorantes, aromatizantes, estabilizantes y plastificantes, así como colorantes autorizados. Las gomas de mascar medicamentosas se fabrican por compresión, ablandamiento o fusión de la base de goma y adición sucesiva de las demás sustancias. En el último caso, las gomas de mascar se someten a un procesado posterior, a fin de obtener el aspecto de goma deseado.

ENSAYOSUniformidad de contenido: ensayo A.Uniformidad de masa CONSERVACIÓNAlmacenar las gomas de mascar no recubiertas al abrigo de la luz y la humedad.



6. Dispositivos intrarruminalesPreparaciones sólidas con uno o más p.a. destinados a ser administrados por vía oral a los rumiantes, y están diseñados para que sean retenidos en la panza o rumen y liberen el p.a., de forma pulsátil o continua. El período de liberación puede variar de varios días a varias semanas, dependiendo del tipo de formulación y del dispositivo de liberación. Los dispositivos intrarruminales pueden administrarse con un aplicador para administración intrarruminal. Algunos de estos dispositivos están destinados a flotar en la superficie del jugo ruminal y otros a permanecer en el suelo del rumen o del retículo. Cada dispositivo tiene una densidad adecuada para el uso al que está destinado. Para una liberación continua, el dispositivo está diseñado para liberar el p.a. a una velocidad definida durante un período de tiempo definido. Esto puede lograrse por erosión, corrosión, difusión, presión osmótica o por cualquier otro proceso físico, químico o fisicoquímico adecuado.Para una liberación pulsátil, el dispositivo intrarruminal está diseñado para liberar una cantidad específica del p.a. en uno o varios intervalos de tiempo definidos. Esta liberación puede lograrse por corrosión de los elementos metálicos del dispositivo intrarruminal por los jugos ruminales, lo que conduce a la liberación secuencial de las unidades constituyentes (normalmente CPs).

ENSAYOSUniformidad de contenido: ensayo A Uniformidad de masa La etiqueta indica:— dispositivos de liberación continua: dosis liberada por unidad de tiempo,— dispositivos de liberación pulsátil: dosis liberada en los tiempos especificados

7. Premezclas medicamentosas para piensosMezclas de uno o más p.a.(s), presentados en una base adecuada, que se preparanpara facilitar la administración de los p.a.(s) a animales por vía alimentaria. Seemplean exclusivamente en la preparación de alimentos medicamentosos. Sepresentan en forma granulada, polvo, semi-sólido o líquido. En polvo o gránulosfluyen fácilmente, son homogéneas y los aglomerados eventuales se deshacendurante una manipulación normal. En forma líquida, son suspensiones odisoluciones que pueden obtenerse a partir de geles tixotrópicos o líquidosestructurados. El tamaño partículas y otras propiedades son tales que garanticenuna distribución uniforme del principio o principios activos en el alimento final. Salvoexcepción justificada y autorizada, las instrucciones de uso indican que laconcentración de una premezcla en forma granulada o polvo no es inferior al 0,5%.ENSAYOSPérdida por desecación. Para premezclas que están en forma granulada o en polvo,como máximo el 15,0%, determinada en 3 kg de muestra por desecación en estufaa 100-105°C, durante 2 h.ETIQUETA: indica- Tipo de animal al que va destinado- Instrucciones para su preparación- Tiempo a transcurrir entre interrupción administración y sacrificio para consumo



Bibliografía complementaria

• Formas de disolución rápida– Cardinal Health: http://www.cardinal.com/pts/– Janssen Cilag: http://www.quicksolv.be/– Biovail: http://www.biovail.com/ – Eurand: http://www.eurand.it/

• Sistemas de liberación Controlada– Skye Pharma: www.skyepharma.com/oral.html– Elan Corporation: http://www.elan.com/EDT/oral%5Fcontrolled%5Frelease/– Concerta: http://www.concerta.net/html/concerta/difference/how.jsp– Alza: http://www.alza.com/alza/about– Volmax:

http://medguides.medicines.org.uk/document.aspx?name=Volmax&use=asthma&section=full

• Artículos– CMSP Medical Book-Volume Three:

http://catalog.cmsp.com/datav3/im030034.htm – Ticó J.R., García-Montoya E., Miñarro M., Orriols A., Pérez Lozano P., Suñé

J.M., Comprimidos Osmóticos, El Farmacéutico Hospitales, nº 158, 32-44, http://www.edicionesmayo.es/fotos/efh/efh158/32-44.pdf



tf3 16 ff-oral-esp

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