The Association of Acetaminophen and Asthma Prevalence and SeverityJohn T. McBride

Pediatrics 2011;128:1181-1185

Apresentação:Ricardo Silva Filho(R2 em Pediatria-HRAS/HMIB/SES/DF

Coordenação: Paulo R. Margottowww.paulomargotto.com.br

Brasília, 3 de dezembro de 2014

A associação do acetaminofeno e prevalência e severidade da asma

(ARTIGO INTEGRAL!)• The association of acetaminophen and asthma

prevalence and severity.• McBride JT.Pediatrics. 2011 Dec;128(6):1181-5. doi:

10.1542/peds.2011-1106. Epub 2011 Nov 7.PMID: 22065272 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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• Um grande número de estudos tem documentado uma forte associação entre o uso de acetaminofeno e asma, bem como o aumento do número de casos de crianças asmáticas nos últimos 30 anos relacionados ao uso do acetaminofeno.

• Embora essa possibilidade tenha sido amplamente reconhecida, especialistas não tem recomendado a mudança na prática devido a ausência de um ensaio clínico randomizado.

Muitas observações sugerem a associação epidemiológica entre paracetamol e asma:

1- A força da associação2- A consistência da associação através da idade, cultura e geografia3- A relação dose-resposta entre exposição ao acetaminofeno e asma4- A coincidência temporal entre o aumento da incidência da asma e o uso do acetaminofeno5- Nossa incapacidade de identificar qualquer outra mudança ambiental abrupta que poderia explicar esse aumento na morbidade da asma.6- A relação entre as vendas per capita de paracetamol e morbidade da asma.

• Além disso, o metabolismo do acetaminofeno fornece uma explicação biológica plausível:– A depleção da glutationa na mucosa das vias

aéreas poderia contribuir para a vulnerabilidade ao estresse oxidativo.

Objetivo

• O autor objetivou realizar uma breve revisão bibliográfica a fim de justificar a recomendação do não uso do acetaminofeno em pacientes asmáticos.

• Estudos têm abordado duas hipóteses sobre as possíveis formas que o paracetamol pode contribuir para a gravidade ou a prevalência da asma:

1- Acetaminofeno aumenta a resposta inflamatória das vias aéreas em pacientes asmáticos ou propensos.2- Pacientes expostos in utero ou no 1º ano de vida são mais propensos a desenvolver asma

• Estudos publicados até outubro de 2008 têm sido sistematicamente revisados. Desde então foram realizados 4 estudos sobre o assunto: 3 em crianças e um em adultos.

• A seguir uma revisão dos estudos epidemiológicos em crianças e adultos, algumas ressalvas sobre esses dados epidemiológicos, os dois estudos prospectivos relativos a esta questão, e as implicações clínicas destes dados e a possível relação entre o paracetamol e a epidemia de asma.

Estudos Epidemiológicos em crianças

• Estudo envolvendo 122 centros em 54 países

• Foram rigorosamente identificadas crianças com sintomas de asma e coletados dados sobre a exposição ao paracetamol e outros fatores ambientais que potencialmente contribuem para a patogênese ou gravidade da asma.

• 200.000 crianças entre 6 e 7 anos; e 320.000 entre 13 e 14 anos.

Estudos Epidemiológicos em crianças

• 13 e 14a – 30% faziam uso de paracetamol pelo menos 1 vez por mês

• Em ambos os grupos observou-se um aumento dose-dependente na prevalência e gravidade da asma.

• 6 e 7a - O risco de asma aumentou em 1,61 vezes em pacientes

que faziam uso de paracetamol mais de uma vez por ano mas menos que uma vez por mês (95% IC: 1.46 –1.77). Mas aumentou em 3,23 nos que faziam uso pelo menos uma vez por mês (95% IC: 2.91–3.60)

• 13 a 14a- O riscos foram 1,43 (95% IC: 1.33–1.53) e 2,51 (95% IC:

2.33–2.70)

• Em ambos os grupos a associação ocorreu independentemente da região, cultura e desenvolvimento econômico.

Estudos Epidemiológicos em crianças

• Uma meta-análise de seis outro estudos epidemiológicos em crianças publicados antes de novembro de 2008 calculou um odds ratio agrupado para sibilância de 1,97 (95% IC: 1.51 - 2.56) relacionados ao uso de paracetamol, num total de 27.000 indivíduos.

• Um estudo etíope de coorte de base populacional mostrou que a relação entre asma e paracetamol não se limita aos centros urbanos/industriais.

Estudos Epidemiológicos em crianças

• Em um grupo de crianças entre 5 e 6 anos de idade na Nova Zelândia, o uso de mais de 10 doses de paracetamol por ano foi associado a um maior risco de ocorrência de asma (odds ratio: 2,83 [95% IC: 1.63- 4,88]).

Ressalvas• Estudos epidemiológicos transversais podem

documentar uma associação entre exposição ao acetaminofeno e asma, mas eles não podem provar que o mesmo causa asma.

• Parte da associação pode ser explicada por fatores de confusão: indicação (febre ou infecção viral por exemplo), causalidade reversa (asma causando dor ou febre), preferência pelo uso do paracetamol em crianças (ao invés de AAS e AINEs).

Estudos Prospectivos• Dois estudos prospectivos realizados sobre o assunto

sustentam a possibilidade que a associação encontrada nos estudos epidemiológicos apresentam nexo de causalidade.

• 1º: duplo-cego, randomizado com 84.000 pacientes febris entre 6m e 12a, para receber, se necessário, baixa dose de ibuprofeno, alta dose de ibuprofeno e paracetamol (1879 asmáticos foram igualmente divididos nos 3 grupos)

Estudos Prospectivos• Para as crianças asmáticas com uma infecção

respiratória, a posterior necessidade de uma visita ambulatorial foi 2,3 vezes maior naqueles tratados com acetaminofeno (95% IC: 1.26 – 4.16) e o risco foi dose-dependente.

• Como não havia controle com placebo, poderia inferir que o resultado dever-se-ia a um efeito protetor do ibuprofeno. Mas alguns fatores tornam isso pouco provável, como: a dose-dependência do acetaminofeno, a falta de dose-dependência do ibuprofeno e outras evidências de que o paracetamol exacerba a asma.

Estudos Prospectivos

• 2º: realizado com mulheres, revelou um aumento dose-dependência no risco de desenvolver asma em relação à exposição ao acetaminofeno e pouco risco em relação à aspirina ou AINEs.

Acetaminofeno e a Epidemia da Asma

• A possibilidade da exposição ao paracetamol causar asma tem importância particular devido a coincidência da epidemia de asma e o aumento do uso do acetaminofeno que se deu após o reconhecimento da associação entre Sd de Reye e o uso de AAS.

• Entre 1980 e 2003 houve um aumento de 3,6% a 5,8% na prevalência de asma em crianças nos EUA. Aumentos similares foram observados em todo o mundo.

Acetaminofeno e a Epidemia da Asma

• Entretanto, a prevalência da asma estabilizou-se na década de 90, em um momento no qual o acetaminofeno já tinha se tornado o analgésico/antitérmico mais comumente usado.

• Embora algumas mudanças no meio ambiente têm sido sugeridas para explicar o aumento da asma na infância, nenhuma explica tão facilmente o rápido aumento na década de 80, bem como o nivelamento da prevalência da asma nos últimos 15 anos.

• Além disso, a prevalência de sibilância na infância em 36 países pode ser prevista pelas vendas per capita de paracetamol em cada país.

Implicações Clínicas

• Vários estudos estimam que o risco atribuível à população gira em torno de 20 a 40%.

• Mesmo em doses baixas• Mesmo riscos são atribuí ao desenvolvimento de

atopia.• Este risco estimado para a asma associada ao uso de

acetaminofeno é semelhante ao risco estimado para as contribuições de atopia e exposições residenciais para asma, fatores que não são tão facilmente modificados, como a exposição ao acetaminofeno...

Implicações Clínicas

• A possibilidade de que uma medida tão simples como limitar o uso de paracetamol pode resultar

em uma grande diminuição do sofrimento das crianças em todo o mundo (e uma redução no custo

do seu tratamento médico) é emocionante (comparável à campanha “Back to Sleep”)

Implicações Clínicas

• Sendo esta relação ainda não estabelecida completamente, quais considerações podem guiar um médico em dúvida sobre o real risco do uso do paracetamol em asmáticos?

• O princípio da não-maleficência!

• Medidas não-farmacológicas ou uso do ibuprofeno.

Implicações Clínicas

• São necessários mais estudos a fim de que se encontrem evidências, principalmente para os órgãos reguladores.

• Na opinião do autor, são necessários estudos para provar a segurança do uso do paracetamol, e não o contrário.

• Enquanto isso, o autor recomenda que se evite o uso do acetaminofeno em crianças asmáticas ou com risco de desenvolvê-la, além de alertar pacientes, pais e cuidadores sobre os reais riscos desta associação.

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

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Paracetamol para o fechamento do canal arterial no recém-nascido pré-termo

Paracetamol oral versus ibuprofeno oral no manuseio do ductus arteriosus em recém-nascidos pré-termos: ensaio controlado randomizado Autor(es): Oncel MY, Yurttutan S, Endeve O et al. Apresentação: Camila Rodrigues, Isabela Lobo, Karine Frausino, Márcia Pimentel de Castro, Paulo R. Margotto

Tratamento do ducto arterioso patente com paracetamol intravenoso em recém-nascido de extremo baixo pesoAutor(es): Oncel MY et al. Apresentação: Felipe Bozi, Murilo Meireles, Lizieux Fernandes, Paulo R. Margotto

• O paracetamol está chegando na Neonatologia, inclusive oral, para o fechamento do canal arterial (quando indicado!), principalmente em situações em que devemos fechar o canal arterial e no entanto impossibilita o uso de ibuprofeno e ou indometacina (hperbilirrubinemia próximo ao nível que indica exsanguíneotransfusão, em uso de corticosteróide pelo risco de perfuração intestinal, hemorragia intraventricular, trombocitopenia, insuficiência renal, sangramento).

• A prostaglandina sintetase, que cataliza o início da síntese de prostanóide a partir do ácido aracdônico) tem dois componentes: a cicloxigenase (COX) e a peroxidase (POX) O ibuprofeno e a indometacina competem com o ácido aracdônico, inibindo a COX. Por sua vez o paracetamol inibe a prostaglandina sintetase atuando no segmento da peroxidade (inibe a COX).

Da 38ª Conferência Internacional, entre os dias 12 e 15 de novembro de 2014, no Hotel Fontainebleau, Miami

Beach, Flórida Conferência do Dr. John N. van den Anker (EUA) sobre o Uso do

Paracetamol Endovenoso na UTI Neonatal: prós e contraProfessor of Pediatrics, Pharmacology, Physiology and Integrative Systems

Biology, George Washington University

• Não há evidência que indique diferença significativa na segurança com o uso de doses padrões de ibuprofeno versus acetaminofeno (paracetamol)

em crianças saudáveis entre 6 meses e 12 anos de idade com doença febril. No entanto: o ibuprofeno parece não piorar sintomas da asma; a

única preocupação é o efeito do paracetamol nos sintomas relacionados a asma

• Do New York Times ( 19 de dezembro de 2011):O acetaminofeno (paracetamol) pode causar aumento da constrição brônquica e chiado

• É realmente o paracetamol? As crianças que usam paracetamol o fazem devido a febre por infecções virais e estas associam-se com o desenvolvimento de asma mais tarde

• Com base no estudo de McBride (apresentado anteriormente) está bem estabelecida a associação entre paracetamol e asma (prevalência e severidade) tanto em crianças como em adultos. Em crianças com asma ou com história familiar deve evitar o uso de paracetamol

• O metabolismo do paracetamol provê uma plausível explicação: depleção de glutationa na mucosa que pode contribuir para a vulnerabilidade ao estresse antioxidante; Estudo internacional de Asma e Alergia na Infância (>500.000) mostrou maior risco de asma (1,61-3,23 na idade de 6-7 anos)

Drs. Yugi, Felipe,Paulo R. Margotto, Ricardo e Flávia