The Candida genus is comprised of over 150 species of asporogenous ‘yeast-like’ fungi. Members of this

genus are ubiquitously distributed, persisting as saprophytes in soil and aquatic environments, as well as

colonising several animal reservoirs (1_3). The majority of Candida species are unable to grow at 378C

and are, therefore, not normally associated with human colonization (4). However several species do

persist as commensal microorganisms within humans and these can act as opportunistic pathogens in

debilitated individuals (Table 1). Candida albicans is the species most frequently associated with normal

oral carriage in humans, occurring in the mouths of up to 80% of healthy individuals (13).

A change from the harmless commensal existence of Candida to a pathogenic state can occur following

alteration of the oral cavity environment to one that favours the growth of Candida. The causes of such

changes are the so-called predisposing factors for Candida infection (candidosis) and most often these

relate to a weakening of host immune defences (Table 2).

Infections caused by Candida are most frequently superficial, occurring on moist mucosal surfaces in

individuals suffering with a mild debilitation. In severely immunocompromised patients, infections can be

systemic and are significant because of their associated high mortality. To highlight this, in intensive care

unit patients the mortality rate for individuals with systemic candidosis is approximately 30_50% (24).

Recent decades have seen a significant increase in the incidence of all forms of candidosis and this

reflects changes in medical practice with a greater use of invasive surgical procedures, a more widespread

use of immunosuppressive therapies as well as broad-spectrum antibiotics. Key to the increase in oral

candidosis has, however, been the escalation of HIV-infection and AIDs (25).

The most prevalent Candida species involved in human infection is C. albicans. In oral candidosis, C.

albicans generally accounts for around 50% of cases (26, 27) and whilst a similar prevalence of C.

albicans occurs in systemic candidosis, in recent years higher incidences of non-C. albicans Candida

(NCAC) species have been reported (28, 29). The reasons for the increasing incidence of NCAC species

in human infection are multifactorial and undoubtedly improved diagnostic methods, changes in medical

practices such as the more widespread use of invasive medical procedures (e.g. use of indwelling

catheters, organ transplants) and immunosuppressive therapy may all have facilitated increased rates (30).

Oral candidosis is not a single infection and generally four primary oral forms are described based on

clinical presentation (Fig. 1). Pseudomembranous candidosis (oral thrush) presents as creamy white

lesions on the oral mucosa and a diagnostic feature of this infection is that these plaques can be removed

by gentle scraping leaving behind an underlying erythematous mucosal surface (31, 32). Histological

examination of recovered pseudomembranes reveals desquamated epithelial cells together with yeast and

filamentous forms of Candida.

The infection has traditionally been regarded as an acute condition often affecting newborn babies where

there is

an immature immune system. In older individuals, acute pseudomembranous candidosis often occurs

when there

is a nutritional limitation, local immune suppression (e.g. steroid inhaler administration for the treatment

of asthma), or an underlying disease most notably HIVinfection and AIDS (26, 33, 34).

In the case of AIDS, or other instances where the individual is immunocompromised long-term, chronic

pseudomembranous candidosis can develop and whilst antifungal therapy can temporarily resolve the

condition,

recurrent infection is frequent. Of additional concern with chronic forms of pseudomembranous

candidosis is the subsequent progression of infection to oesophageal involvement, which in turn can lead

to difficulties in swallowing and chest pains.

In addition to pseudomembranous candidosis, another acute form of Candida infection is acute

erythematous candidosis. This form of oral candidosis frequently occurs after receipt of a broad-spectrum

antibiotic, which, by

lowering the oral bacterial population, facilitates subsequent overgrowth of Candida by alleviating

competitive

pressures. The infection can occur on the buccal mucosa, but most frequently presents as reddened lesions

on the

dorsum of the tongue and also the palate (32, 35).

Erythematous candidosis is the only form of oral candidosis that is consistently painful. Where antibiotic

treatment

has been associated with predisposition, cessation of treatment leads to spontaneous resolution of the

lesions once the bacterial population of the mouth recovers to pretreatment levels (22).

Chronic forms of erythematous candidosis can also occur and traditionally these infections encompassed

the atrophic lesions associated with angular cheilitis and denture stomatitis. However, both infections are

also linked to bacterial colonisation and, therefore, these are now often categorised under Candida-

associated lesions (see later). Chronic erythematous candidosis is prevalent in HIV-positive individuals

and AIDS patients, and depending on the study can represent over a third of the Candida lesions

encountered (36).

Chronic hyperplastic candidosis (occasionally referred to as candidal leukoplakia) can present on any oral

mucosal surface and appears either as smooth (homogenous) or nodular white lesions (37). Unlike the

lesions of pseudomembranous candidosis, those of chronic hyperplastic candidosis cannot be removed by

gentle scraping.

Most frequently, chronic hyperplastic candidosis occurs bilaterally in the commissural regions of the

buccal mucosa with highest prevalence in middle-aged men who are smokers (38). A characteristic

feature of this form of oral candidosis is the penetration of the oral epithelium by C. albicans hyphae,

which are detected in biopsy sections following Periodic Acid-Schiff (PAS) or equivalent staining

methods (Fig. 2). Histological examination is indeed the diagnostic tool for this infection and in addition

to the presence of Candida hyphae, an inflammatory cell infiltrate is invariably present within the lamina

propria together with marked variations in epithelial thickness (39). An important feature of chronic

hyperplastic candidosis is its possible association with malignant transformation (40). A confirmed link

between Candida and the development of oral cancer remains to be established, although it has been

shown in vitro that yeast can generate the carcinogenic nitrosamine, N-nitrosobenzylmethylamine from

suitable precursor molecules (41).

Secondary forms of oral candidosis can also occur and are frequently described as Candida-associated

lesions. Angular cheilitis is a condition where lesions manifest at the angles of the mouth and

microbiological sampling of these sites frequently reveal the presence of C. albicans, often in

combination with the bacterium Staphylococcus aureus (42). The exact role of Candida in this infection

remains unclear, but it is worth noting that angular cheilitis often occurs in patients with existing forms of

intraoral candidosis and where the Candida load is already high.

Median rhomboid glossitis is a chronic condition that presents as a diamond-shaped lesion at the posterior

midline on the dorsum of the tongue (31). High levels of Candida can be recovered from these lesions,

which are often associated with individuals who frequently use steroid inhalers or who are tobacco

smokers (43).

The most prevalent oral infection involving Candida is Candida-associated denture stomatitis, which

occurs in up to 65% of denture wearers, often asymptomatically (44). As this name suggests, denture

wearing is the major predisposing factor, particularly in cases where the denture is not adequately

cleansed or is retained overnight in the oral cavity. Under these conditions, the stagnant area above the

upper fitting surface of the denture provides an ideal environment for the growth of Candida, which is

adept at adhering to acrylic used as the base material for the denture (45). Furthermore, the limited flow

of saliva at this location means that loosely adherent Candida may not be efficiently removed from the

site, as would be the case at other oral locations. In situations where there is an illfitting denture, frictional

irritation can damage the normally protective mucosal barrier, allowing infiltration of Candida into the

tissue thereby promoting infection. Candida have also been associated with linear gingival erythema,

which, whilst rare, is occasionally seen in HIVinfected patients (46, 47). The precise role of Candida in

part be due to the frequent use of systemic antifungal agents in HIV patients.

In a discussion on the oral forms of candidosis, mention needs to be made of chronic mucocutaneous

candidosis (CMC), characterised by the widespread occurrence of superficial candidosis of the skin, nails,

and mucosal membranes (including those of the oral cavity) of infected individuals (48, 49). CMC is

primarily associated with disorders resulting in the incorrect functioning of T-lymphocytes (48).

Candida virulence factors

Given the high prevalence of Candida as a harmless commensal in humans, it is not surprising that no

single primary virulence factor has been identified with the organism. However, a number of putative

virulence factors (Table 3) have been proposed that in the event of host debilitation contribute to tissue

damage and persistence of the organism within the host.

The ability of Candida to adhere to host surfaces is a prerequisite for both successful commensal carriage

as well as persistence during active infection.Within the oral cavity, removal of loosely attached Candida

by the physical flushing action of salivary flow or the process of sloughing off of epithelial cells from

mucosal surfaces are important factors in host defence against Candida overgrowth. An enhanced ability

to overcome these removal mechanisms can therefore be regarded as a virulence attribute.

Adherence of Candida to human epithelial cells is initiated through weak and reversible interactions

involving hydrophobic and electrostatic forces (50). The nature of these forces are in part governed by the

local environment in the oral cavity; however, studies have shown that strain variation does occur in

terms of cell surface hydrophobicity that may give certain isolates greater pathogenic potential (51).

Specific adhesion between Candida and receptors on host tissues results in a stronger covalent

attachment. Candida genes of the ALS (agglutinin-like sequence) family (52) and also HWP1 (hyphal

wall protein) (53) encodes for cell wall associated glycoproteins that promote adhesion of C. albicans to

epithelial surfaces. In addition, specific interaction of Candida with oral bacteria has also been

demonstrated that could encourage biofilm formation on dentures and in dental plaque (54).

Biofilms can be defined as microbial communities that are often (but not necessarily) attached to a solid

surface; invariably the biofilm microorganisms are encased within an extracellular polysaccharide matrix

that has been

generated by the organisms themselves. Candida species are adept at forming biofilms (55, 56) and this

has been

linked to both increased expression of virulence factors (57) as well as reduced susceptibility to

antimicrobial

agents (58). Candida biofilms in human disease are widely recognised and occur on tissue surfaces as

well as the

biomaterials of medical devices. Candida biofilms on artificial voice box prostheses have been identified

as a major cause of their failure. Urinary tract infections caused by Candida biofilms in catheterised

patients are recognised, whilst biofilms at other sites including on prosthetic heart valves, intravascular

catheters, and replacement joints have also been linked with infection (59). Candidal biofilms in

haemodialysis and peritoneal dialysis catheters are a common occurrence and associated with an infection

rate of up to 20% in patients undergoing treatment (55).

In terms of oral candidosis, biofilms on an oral prosthesis, most commonly a denture, are a major

predisposing factor to chronic oral candidosis. Candida readily adhere to the polymethylacrylate material

of dentures, and also exploit micro fissures and cracks within the material to facilitate retention (60).

Biofilm formation on denture surfaces is further promoted by poor oral hygiene and retention of dentures

in the mouth whilst sleeping.

Several Candida species are described as polymorphogenic (61) and whilst in nutrient rich culture media

at 378C, yeast growth would appear to be prevalent, filamentous growth can occur and indeed is

frequently seen in clinical situations. Both C. albicans and Candida dubliniensis are species associated

with the generation of true hyphae (62). True hyphae are distinct from pseudohyphae (which are

effectively elongated yeast cells), as the former lack constriction at yeast/hyphal junctions and also

possess septa within the filaments (Fig. 3). The pathogenic significance of being able to produce hyphae

could relate to the greater resistance of hyphae to phagocytosis compared with yeast, enhanced adherence

to host surfaces, and the ability of hyphae to invade epithelial layers resulting in tissue damage (Fig. 2).

Hyphal production is also linked with enhanced expression of several putative virulence genes, some of

which are not involved in the morphogenic process itself (63). It should be noted that both filamentous

and yeast forms are encountered in the oral cavity of healthy individuals, highlighting the importance of

host factors in controlling Candida and the fact that no single predominant virulence factor is associated

with the organism (64).

A phenomenon referred to as ‘high frequency phenotypic switching’ is evident in vitro for certain strains

of C. albicans when cultured on appropriate agar media. Colonies generated by isolates that are ‘high

frequency switchers’ exhibit variation in terms of colour, shape, and translucency. The cause of these

colony switch variants relates to cell morphology and differential gene expression by the variants (56,

61). The so-called white-opaque switching is associated with mating in C. albicans as well as the up-

regulation of biofilm genes (65, 66). High frequency switching strains have been proposed to have greater

virulence, as replication of this property in vivo might aid in evading recognition by adaptive immune

responses as well as promoting biofilm formation. Candida produces several extracellular enzymes that

could have a locally damaging effect on host structures (67). Significant attention has been given to the

secreted aspartyl proteinases (SAPs) of Candida. C. albicans possesses at least 10 different genes that

encode for SAPs, and the resulting proteins are in turn designated SAPs 1_10. SAPs 1_8 are released

extracellularly, whilst SAPs 9 and 10 are thought to be membrane bound. SAP enzymes belong to the

same class of proteinases as the HIV aspartyl proteinase as well as human pepsin and renin. All Candida

SAPs are inhibited by the agent pepstatin A. Candida SAPs have optimal activity at acidic pH (pH 2_7

activity range), although distinct differences in pH optima are evident with SAPs 1_3 being most active at

the lower end of the pH scale and SAPs 4_6 at higher pH. This heterogeneity in activity optima of the

SAPs could benefit Candida in its survival under different environmental conditions. Of the Candida

SAPs, the most widely studied are SAPs 1_6. From

research it has been shown that SAP 2 is induced when C. albicans is cultured in media containing

proteins as the only nitrogen source (68). SAP 1 and SAP 3 are specifically expressed during switching of

C. albicans, whilst SAPs 4_6 are involved in promoting hyphal growth (69). C. albicans proteinases have

keratinolytic activity that can both serve to facilitate initial penetration of keratinised cells as well as

providing a valuable source of nitrogen during colonisation (70, 71).

In terms of virulence, SAP activity can therefore directly induce damage to host cells, facilitate hyphal

growth for invasion of tissue, increase adherence following exposure of receptor sites, and also degrade

host immunoglobulins and other defence proteins (55, 72_75). Another group of hydrolytic enzymes

produced by Candida species are the phospholipases (PLs) and seven distinct encoding genes have been

identified in C. albicans. These genes have been given the designations PLA, PLB1, PLB2, PLC1, PLC2,

PLC3, and PLD1 (76). Through the hydrolysis of ester linkages of phospholipids,

PLs can effectively degrade the membrane of host cells leading to cell lysis and death. By this process,

both adherence of Candida to receptor sites and its subsequent penetration of damaged tissue can be

facilitated.

The role of extracellular lipase and esterase production by Candida in pathogenic processes is less well

understood

(77). Both lipases and esterases share the ability to hydrolyse the ester bonds in glycerides, although the

latter only act on soluble substrate molecules. A total of 10 Candida lipase (LIP1_10) genes have been

identified in C. albicans and sequence-related genes found in C. tropicalis, C. parapsilosis, and C. krusei

(78). Lipases of C. albicans have recently been shown to exhibit cytotoxic effects on host cells (79) and

LIP gene expression detected in oral candidosis (80).

Haemolysins are substances that lyse red blood cells and their production by Candida is considered an

important attribute in promoting survival within the host through an increased ability to sequester iron.

Luo et al. (81) demonstrated a- and b-haemolysis by clinical isolates of C. albicans, C. dubliniensis, C.

kefyr, C. krusei, C. zeylanoides, C. glabrata, C. tropicalis, and C. lusitaniae. Candida haemolysin

production positively correlates with glucose concentration and that this could be a predisposing factor in

candidosis of poorly controlled diabetics where higher blood and salivary glucose levels occurs (76, 82).

Host response to oral candidosis

Immunocompetent individuals rarely suffer from oral candidosis even when Candida is present in the oral

cavity. Prevention of mucosal infection by Candida is mediated primarily by the functions of the innate

immune response. In particular, neutrophils and macrophages are key to successful phagocytosis and

killing of Candida. Professional phagocytes recognise Candida through pattern recognition receptors

(PRRs), which interact with specific molecules (pathogen-associated molecular patterns; PAMPs)

exposed on the surface of Candida (83).

Following recognition, these cells release cytokines and chemokines to further modulate the immune

response. Dendritic cells (DCs) are professional antigen presenting cells that provide a sentinel role in

mucosal tissue. Interaction of DCs with Candida leads to DC activation and phagocytosis. Following

phagocytosis, DCs migrate to the lymph nodes where the Candida antigen is processed and presented on

the surface of the DC to naı¨ve CD4_ T-cells (84_88). Interaction between DCs and T-cells cause the

latter to differentiate into mature effective T-cells (89). The type of T-cell generated is thought to be

under direction of the DC and examples of effective T-cells include T-helper 1 (Th1), T-helper 2 (Th2),

T-helper 17 (Th17), and regulatory T-cells (Tregs). Previously it was generally accepted that a Th1

elicited response was a protective one, whilst Th2 responses were implicated in infection. More recently,

evidence suggests that a Th17 response is predominant in protection of mucosal surfaces (90).

Treatment and management of oral candidosis

A priority in the treatment of oral candidosis is the alleviation of any identifiable predisposing factor.

Acquiring a thorough medical history is, therefore, an essential component in the management process.

An example of this are the recommendations made to patients suffering from chronic erythematous

candidosis in order to improve oral hygiene through adequate denture cleansing. Such recommendations

would include the regular and frequent use of a denture cleanser with anti-candidal properties such as 1%

sodium hypochlorite preparations, together with the removal of dentures overnight. Chlorhexidine (0.2%)

should be used if the denture has metal components since hypochlorite will otherwise cause

discolouration.

However, it should also be noted that discolouration of teeth and mucosal surfaces have been reported

with the use of chlorhexidine (91). Certain predisposing factors are, however, more difficult if not

impossible to eradicate such as where there is an underlying disease (e.g. leukaemia or AIDS). In these

cases, targeted antifungal therapy, as discussed later,

plays an important role in the management strategy. Both the physical and chemical reduction of Candida

load in the oral cavity can be achieved by good oral hygiene practices including tooth brushing and the

use of antimicrobial mouthwashes. Manual tooth brushing is limited to accessible oral surfaces, although

powered or electrical tooth brushing may be more effective as cavitation within surrounding fluids could

disrupt Candida biofilms at otherwise inaccessible sites (92).

Several mouthwashes exhibit anti-candidal activity including triclosan, chlorhexidine gluconate, and

essential

oil formulations. The latter tend to contain natural plant extracts such as thymol, eucalyptol, and

bioflavanoids and these can have a direct anti-candidal activity in vitro through cell membrane disruption

and enzyme inhibition (93, 94).

When compared with antibacterial agents, the availability of antifungal agents is significantly lower. The

reason for this relates to the relatively recent recognition of the significance of human fungal infections

and also the fact that fungal organisms are eukaryotic and share many features with mammalian cells

making selection of suitable targets for antifungal agents problematic. Classification of antifungal agents

is based on the target of activity, and in the treatment of candidosis the two classes most commonly used

are the polyenes and the azoles (Table 4).

Polyenes include the drugs amphotericin B and nystatin and their mode of action is through direct binding

to the sterol ergosterol found within fungal cell membranes. Polyene binding to ergosterol induces

leakage of cytoplasmic contents leading to fungal cell death (95). The equivalent mammalian sterol is

cholesterol, which has a lower binding affinity for polyenes and this makes host cells less susceptible to

their toxic effects. Nevertheless, at higher therapeutic concentrations polyenes do exhibit a degree of

toxicity in humans. The use of polyenes is limited further as they are poorly absorbed through the gut and,

therefore, topical application in the form of lozenges and oral suspensions are the principle means of

administration in oral infection. Polyenes are frequently used in the treatment of chronic erythematous

candidosis, and oral suspension of amphotericin B may be employed in treating refractory oral candidosis

frequently seen in HIV-infected and AIDs patients.

Unlike the polyenes, azole antifungals are fungistatic rather than fungicidal (96). The mechanism of

action is by inhibiting the enzyme lanosterol demethylase that is a cytochrome P-450 3-A dependent

enzyme involved in the synthesis of ergosterol. Subsequent depletion of ergosterol in the fungal cell

results in inhibition of fungal growth and impairment of membrane permeability. Since azoles are

fungistatic, complete resolution of the infection will be aided by simultaneously addressing predisposing

host factors. The two most frequently administered azole antifungals in the treatment of oral candidosis

are fluconazole and itraconazole and these drugs have the advantage of being readily absorbed through

the gut with the result that oral administration is an effective means of delivery (97). Furthermore,

fluconazole is secreted in high

levels in saliva making the agent particularly suitable for treating oral infection (98).

Unfortunately, in recent years Candida resistance to azole antifungals has been detected and this can arise

through several mechanisms including the over production of the lanosterol demethylase enzyme, an

alteration in the demethylase enzyme structure that makes it less susceptible to azole inhibition, the use of

multi-drug transporter pumps to remove azoles from the cell, and the incorporation of alternative sterols

to ergosterol within the cell membrane (99). Several NCAC species are

inherently more resistant to azoles than other species. For example, 35% and 75% of C. glabrata and C.

krusei isolates exhibit resistance to fluconazole and this could be a reason why the prevalence of certain

NCAC species in human disease has increased in recent years (29, 100).

As the need to expand antifungal options increases, newer azole drugs such as itraconazole have been

used in the treatment of oral candidosis, whilst others including voriconazole and pozoconazole are

alternatives for invasive infections by Candida. Recently, the echinocandin class of antifungals have

emerged as alternatives to the azoles and polyenes (101). Echinocandins act through inhibition of the D-

glucan synthase, which is an enzyme required for the synthesis of the fungal cell wall. This enzyme is

absent from mammalian cells thereby reducing potential host cell toxicity. Whilst echinocandins such as

caspofungin, micafungin, and anidulafungin are fungicidal against Candida, their use is somewhat limited

by their large molecular size that dictates the need for intravenous administration. Echinocandins are

again primarily used in the treatment of invasive fungal infections.

Successful treatment of candidosis can be hampered where there is an established biofilm. Candida

biofilms exhibit significantly higher tolerance to both antimicrobial mouthwashes and also traditional

antifungal agents. As a consequence, alternative strategies have been suggested to combat such infections.

These have included the modification of biomaterials such as those used in denture prosthesis to inhibit

adherence of Candida. Examples include the use of coatings with silanes, chlorhexidine, histatins,

antifungals, as well as the incorporation of surface-modifying groups (102_105).

Alternative strategies could exploit quorum-sensing agents to promote biofilm disruption with the agent

farnesol already having been shown to induce instability in Candida biofilms (106). Other possible

strategies could involve the use of probiotics (107), which would induce an added microbiological

pressure on Candida within the oral cavity and may also promote local immune function. The potential

benefits of probiotics in the management of Candida biofilms have already been reported for indwelling

voice box prostheses (108), as well as in lowering the Candida prevalence in the oral cavity (109).

The Candida genus terdiri dari lebih dari 150 spesies asporogenous ' seperti ragi - ' jamur . Anggota genus

ini didistribusikan ubiquitously , bertahan sebagai saprophytes dalam tanah dan lingkungan perairan ,

serta

berkoloni beberapa waduk hewan ( 1_3 ) . Sebagian besar spesies Candida tidak dapat tumbuh pada 37 0C

dan , karena itu, tidak biasanya terkait dengan kolonisasi manusia ( 4 ) . Namun beberapa spesies yang

bertahan sebagai mikroorganisme komensal dalam manusia dan ini dapat bertindak sebagai patogen

oportunistik pada individu lemah ( Tabel 1 ) . Candida albicans adalah spesies yang paling sering

dikaitkan dengan kereta mulut normal pada manusia , terjadi di mulut hingga 80% dari individu yang

sehat ( 13 ) .

Perubahan dari keberadaan komensal berbahaya dari Candida ke keadaan patogen dapat terjadi setelah

perubahan lingkungan rongga mulut ke salah satu yang mendukung pertumbuhan Candida . Penyebab

perubahan tersebut adalah yang disebut faktor predisposisi untuk infeksi Candida ( kandidosis ) dan

paling sering ini berhubungan dengan melemahnya pertahanan kekebalan inang ( Tabel 2 ) .

Infeksi yang disebabkan oleh Candida yang paling sering superfisial , terjadi pada permukaan mukosa

lembab pada individu yang menderita dengan kelemahan ringan . Pada pasien immunocompromised yang

berat , infeksi dapat menjadi sistemik dan signifikan karena berhubungan dengan tingginya angka

kematian. Untuk menyoroti hal ini , pada pasien di unit perawatan intensif, angka kematian bagi individu

dengan kandidosis sistemik adalah sekitar 30-50 % ( 24 ) .

Dekade terakhir telah melihat peningkatan yang signifikan dalam kejadian segala bentuk kandidosis dan

ini mencerminkan perubahan dalam praktek medis dengan penggunaan lebih besar dari prosedur bedah

invasif , penggunaan yang lebih luas dari terapi imunosupresif serta antibiotik spektrum luas . Kunci

peningkatan kandidiasis rongga mulut , bagaimanapun, telah eskalasi - infeksi HIV dan AIDS ( 25 ) .

Spesies Candida yang paling umum yang terkait dengan infeksi manusia adalah C. albicans . Dalam oral

kandidosis, C. albicans biasanya terjadi sekitar 50 % kasus ( 26 , 27 ) dan sementara itu prevalensi serupa

C. albicans terjadi pada kandidosis sistemik , dalam beberapa tahun terakhir insiden yang lebih tinggi

telah dilaporkan dari spesies non - C . Candida albicans ( NCAC) ( 28 , 29 ) . Alasan meningkatnya

insiden spesies NCAC pada infeksi manusia multifaktorial dan tidak diragukan lagi ditingkatkan

diagnostik metode , perubahan dalam praktek medis seperti penggunaan lebih luas dari invasif prosedur

medis ( misalnya penggunaan kateter , transplantasi organ ) dan terapi imunosupresif semua mungkin

meningkatkan ratio ( 30 ) .

oral kandidosis bukan infeksi tunggal dan umumnya dalam empat primary oral form dijelaskan

berdasarkan presentasi klinis (Gambar 1 ) . Kandidosis pseudomembran ( oral thrush ) muncul sebagai

creamy white lesions pada mukosa mulut dan fitur diagnostik infeksi ini adalah bahwa plak ini dapat

dihilangkan dengan gesekan lembut meninggalkan permukaan dasar mukosa yang eritematosa ( 31 , 32 ) .

Pemeriksaan histologis pseudomembranes pulih mengungkapkan sel epitel desquamated bersama dengan

ragi dan bentuk filamen dari Candida .

Infeksi secara tradisional dianggap sebagai kondisi akut sering mempengaruhi bayi yang baru lahir di

mana ada

sistem kekebalan tubuh yang belum matang . Pada individu yang lebih tua , kandidosis pseudomembran

akut sering terjadi ketika ada adalah keterbatasan gizi , penekanan kekebalan lokal (misalnya administrasi

steroid inhaler untuk pengobatan asma ) , atau penyakit yang mendasari terutama infeksi HIV dan AIDS (

26 , 33 , 34 ) .

Dalam kasus AIDS , atau contoh lain di mana individu immunocompromised jangka panjang , kandidosis

pseudomembran kronis dapat mengembangkan dan sementara terapi antijamur sementara dapat mengatasi

keadaan tersebut , Infeksi berulang sering terjadi . Perhatian tambahan dengan bentuk kronis kandidosis

pseudomembran adalah perkembangan selanjutnya dari infeksi keterlibatan esofagus , yang pada

gilirannya dapat menyebabkan kesulitan menelan dan nyeri dada .

Selain kandidosis pseudomembran , bentuk akut lain infeksi Candida adalah kandidosis eritematosa akut .

Bentuk kandidosis mulut sering terjadi setelah menerima antibiotik spektrum luas , yang , dengan

menurunkan populasi bakteri oral, memfasilitasi pertumbuhan Candida berlebih berikutnya dengan

mengurangi kompetitif tekanan . Infeksi dapat terjadi pada mukosa bukal , tetapi paling sering muncul

sebagai lesi kemerahan pada dorsum lidah dan juga langit-langit ( 32 , 35 ) . Kandidosis eritematosa

adalah satu-satunya bentuk kandidiasis oral yang secara konsisten menyakitkan . Dimana pengobatan

antibiotic telah dikaitkan dengan predisposisi , penghentian pengobatan menyebabkan resolusi spontan

lesi sekali populasi bakteri mulut pulih ke tingkat pretreatment ( 22 ) .

Bentuk kronis dari kandidosis eritematosa juga dapat terjadi dan tradisional infeksi ini meliputi lesi atrofi

terkait dengan cheilitis angular dan denture stomatitis . Namun, kedua infeksi juga terkait dengan

kolonisasi bakteri dan , oleh karena itu , ini sekarang sering dikategorikan di bawah lesi Candida terkait

( lihat nanti ) . Kandidosis eritematosa kronis adalah lazim pada orang HIV - positif dan pasien AIDS ,

dan tergantung pada studi ini dapat mewakili lebih dari sepertiga dari lesi Candida ditemui ( 36 ) .

Kandidosis hiperplastik kronis ( kadang-kadang disebut sebagai leukoplakia candida ) dapat hadir pada

setiap permukaan mukosa mulut dan muncul baik lesi putih ( homogen ) atau nodular halus ( 37 ) .

Berbeda dengan lesi kandidosis pseudomembran , orang-orang dari kandidosis hiperplastik kronis tidak

dapat dihapus oleh gesekan lembut . Paling sering, kandidosis hiperplastik kronis terjadi bilateral di

daerah commissural dari mukosa bukal dengan prevalensi tertinggi pada laki-laki paruh baya yang

perokok ( 38 ) . Sebuah fitur karakteristik dari bentuk kandidosis oral penetrasi epitel lisan oleh C.

albicans hifa , yang terdeteksi di bagian biopsi berikut Periodic Acid -Schiff ( PAS ) atau metode

pewarnaan yang setara (Gambar 2 ) . Pemeriksaan histologi memang alat diagnostik untuk infeksi ini dan

di samping kehadiran Candida hifa , infiltrasi sel inflamasi adalah selalu hadir dalam lamina propria

bersama dengan variasi ditandai ketebalan epitel ( 39 ) . Sebuah fitur penting dari kandidosis hiperplastik

kronis adalah hubungan yang mungkin dengan transformasi ganas ( 40 ) . Sebuah link dikonfirmasi antara

Candida dan perkembangan kanker mulut masih harus dibentuk , meskipun telah terbukti secara in vitro

bahwa ragi dapat menghasilkan nitrosamine karsinogenik , N - nitrosobenzylmethylamine dari cocok

prekursor molekul ( 41 ) .

Bentuk sekunder dari kandidosis mulut juga dapat terjadi dan sering digambarkan sebagai lesi Candida

terkait . Angular cheilitis adalah suatu kondisi dimana lesi nyata di sudut mulut dan mikrobiologi sampel

dari situs ini sering mengungkapkan adanya C. albicans , sering dalam kombinasi dengan bakteri

Staphylococcus aureus ( 42 ) . Peran yang tepat dari Candida infeksi ini masih belum jelas , tetapi perlu

dicatat bahwa cheilitis angular sering terjadi pada pasien dengan bentuk yang ada dari kandidosis

intraoral dan di mana beban Candida sudah tinggi .

Median rhomboid glossitis adalah suatu kondisi kronis yang muncul sebagai lesi berbentuk berlian di

garis tengah posterior pada dorsum lidah ( 31 ) . Tingginya kadar Candida dapat pulih dari lesi ini , yang

sering dikaitkan dengan individu yang sering menggunakan inhaler steroid atau yang perokok tembakau

( 43 ) .

Infeksi oral yang paling umum melibatkan Candida adalah Candida terkait denture stomatitis , yang

terjadi di hingga 65 % dari pemakai gigitiruan , sering asymptomatically ( 44 ) . Seperti nama ini

menunjukkan , gigi tiruan mengenakan merupakan faktor predisposisi utama , terutama dalam kasus di

mana gigi tiruan tidak cukup dibersihkan atau disimpan semalam di rongga mulut . Dengan kondisi

tersebut , daerah stagnan di atas permukaan pas atas gigi tiruan menyediakan lingkungan yang ideal untuk

pertumbuhan Candida , yang mahir mengikuti akrilik digunakan sebagai bahan dasar untuk gigi tiruan

( 45 ) . Selain itu , aliran air liur terbatas di lokasi ini berarti bahwa longgar patuh Candida mungkin tidak

efisien dihapus dari situs , seperti yang akan terjadi di lokasi mulut lainnya . Dalam situasi di mana ada

gigitiruan illfitting , iritasi gesekan dapat merusak penghalang mukosa biasanya pelindung , yang

memungkinkan infiltrasi Candida ke dalam jaringan sehingga meningkatkan infeksi . Candida juga telah

dikaitkan dengan eritema gingiva linear , yang, sementara jarang , kadang-kadang terlihat pada pasien

HIVinfected ( 46 , 47 ) . Peran yang tepat dari Candida sebagian disebabkan oleh sering menggunakan

agen antijamur sistemik pada pasien HIV .

Dalam sebuah diskusi tentang bentuk-bentuk oral kandidosis , menyebutkan perlu dibuat dari kandidosis

mukokutan kronis ( CMC ) , ditandai dengan terjadinya luas kandidosis superfisial kulit , kuku , dan

membran mukosa ( termasuk orang-orang dari rongga mulut ) dari terinfeksi individu ( 48 , 49 ) . CMC

terutama terkait dengan gangguan yang mengakibatkan fungsi yang salah dari T - limfosit ( 48 ) .

Faktor virulensi Candida

Mengingat tingginya prevalensi Candida sebagai komensal yang tidak berbahaya pada manusia , maka

tidak mengherankan bahwa tidak ada faktor virulensi utama tunggal telah diidentifikasi dengan organisme

. Namun, sejumlah faktor virulensi diduga ( Tabel 3 ) telah diusulkan bahwa dalam hal host kelemahan

berkontribusi terhadap kerusakan jaringan dan ketekunan organisme dalam host.

Kemampuan Candida untuk mematuhi tuan permukaan merupakan prasyarat bagi keberhasilan kereta

komensal serta ketekunan selama aktif infection.Within rongga mulut , penghapusan longgar melekat

Candida oleh aksi pembilasan fisik aliran saliva atau proses peluruhan off sel epitel dari permukaan

mukosa merupakan faktor penting dalam pertahanan host terhadap Candida pertumbuhan berlebih .

Kemampuan ditingkatkan untuk mengatasi mekanisme penghapusan ini karena itu dapat dianggap

sebagai atribut virulensi .

Kepatuhan Candida pada sel epitel manusia dimulai melalui interaksi lemah dan reversibel yang

melibatkan pasukan hidrofobik dan elektrostatik ( 50 ) . Sifat kekuatan ini sebagian diatur oleh

lingkungan lokal di rongga mulut ; Namun , penelitian telah menunjukkan bahwa variasi regangan tidak

terjadi dalam hal hidrofobik permukaan sel yang dapat memberikan tertentu isolat potensial patogen yang

lebih besar ( 51 ) .

Adhesi spesifik antara Candida dan reseptor pada host hasil jaringan dalam lampiran kovalen kuat .

Candida gen dari ALS ( urutan agglutinin - seperti ) keluarga ( 52 ) dan juga HWP1 ( hifa protein

dinding ) ( 53 ) mengkode untuk dinding sel glikoprotein terkait yang mempromosikan adhesi C. albicans

pada permukaan epitel . Selain itu, interaksi spesifik Candida dengan bakteri mulut juga telah

menunjukkan bahwa dapat mendorong pembentukan biofilm pada gigi palsu dan plak gigi ( 54 ) .

Biofilm dapat didefinisikan sebagai komunitas mikroba yang sering (tapi tidak selalu ) melekat pada

permukaan padat ; selalu mikroorganisme biofilm yang terbungkus dalam suatu polisakarida matriks

ekstraselular yang telah

dihasilkan oleh organisme itu sendiri . Spesies Candida mahir membentuk biofilm ( 55 , 56 ) dan ini telah

terkait dengan kedua peningkatan ekspresi faktor virulensi ( 57 ) serta mengurangi kerentanan terhadap

antimikroba

agen ( 58 ) . Candida biofilm dalam penyakit manusia diakui secara luas dan terjadi pada permukaan

jaringan serta

biomaterial perangkat medis . Candida biofilm pada buatan prostesis kotak suara telah diidentifikasi

sebagai penyebab utama kegagalan mereka . Infeksi saluran kemih yang disebabkan oleh Candida biofilm

pada pasien dengan kateter diakui , sementara biofilm pada situs lain termasuk pada katup prostetik

jantung , kateter intravaskular , dan sendi pengganti juga telah dikaitkan dengan infeksi ( 59 ) . Biofilm

candida di hemodialisis dan kateter peritoneal dialisis adalah umum terjadi dan terkait dengan tingkat

infeksi hingga 20 % pada pasien yang menjalani pengobatan ( 55 ) .

Dalam hal kandidosis oral, biofilm pada prosthesis oral, paling sering gigitiruan , merupakan faktor

predisposisi utama kandidosis mulut kronis . Candida siap mematuhi bahan polymethylacrylate gigi palsu

, dan juga mengeksploitasi celah mikro dan retak dalam materi untuk memfasilitasi retensi ( 60 ) .

Pembentukan biofilm pada permukaan gigi tiruan ini lebih dipromosikan oleh kebersihan mulut yang

buruk dan retensi gigi palsu dalam mulut sementara tidur .

Beberapa spesies Candida digambarkan sebagai polymorphogenic ( 61 ) dan sementara di nutrisi media

kultur yang kaya di 378C , pertumbuhan ragi akan muncul menjadi lazim , pertumbuhan berfilamen dapat

terjadi dan memang sering terlihat dalam situasi klinis . Kedua albicans C. dan Candida dubliniensis

adalah spesies yang terkait dengan generasi hifa sejati ( 62 ) . Benar hifa berbeda dari pseudohyphae

( yang efektif memanjang sel ragi ) , sebagai mantan penyempitan kurangnya di persimpangan ragi / hifa

dan juga memiliki septa dalam filamen (Gambar 3 ) . Signifikansi patogen mampu menghasilkan hifa

bisa berhubungan dengan resistensi yang lebih besar dari hifa ke fagositosis dibandingkan dengan ragi ,

kepatuhan ditingkatkan menjadi tuan permukaan , dan kemampuan hifa untuk menyerang lapisan epitel

yang mengakibatkan kerusakan jaringan (Gambar 2 ) .

Produksi hifa juga terkait dengan peningkatan ekspresi beberapa gen virulensi diduga , beberapa di

antaranya tidak terlibat dalam proses morphogenic itu sendiri ( 63 ) . Perlu dicatat bahwa bentuk-bentuk

baik berserabut dan ragi yang dihadapi dalam rongga mulut orang sehat , menyoroti pentingnya faktor

tuan rumah dalam mengendalikan Candida dan fakta bahwa tidak ada faktor virulensi dominan tunggal

dikaitkan dengan organisme ( 64 ) .

Sebuah fenomena yang disebut sebagai ' frekuensi tinggi fenotipik beralih ' jelas in vitro untuk strain

tertentu dari C. albicans pada medium media agar sesuai. Koloni yang dihasilkan oleh isolat yang variasi

pameran ' frekuensi beralih tinggi ' dalam hal warna, bentuk , dan tembus . Penyebab varian beralih koloni

berkaitan dengan morfologi sel dan ekspresi gen diferensial dengan varian ( 56 , 61 ) . Yang disebut

beralih putih buram dikaitkan dengan kawin di C. albicans serta up- regulasi gen biofilm ( 65 , 66 ) .

Tinggi frekuensi beralih strain telah diusulkan untuk memiliki virulensi yang lebih besar , sebagai

replikasi in vivo ini properti mungkin membantu dalam pengakuan menghindari oleh imun adaptif

tanggapan serta mempromosikan pembentukan biofilm . Candida menghasilkan beberapa enzim

ekstraseluler yang dapat memiliki efek merusak secara lokal pada struktur host ( 67 ) . Perhatian yang

signifikan telah diberikan kepada proteinase aspartil disekresikan ( SAP ) dari Candida . C. albicans

memiliki setidaknya 10 gen yang berbeda yang menyandikan untuk SAP , dan protein yang dihasilkan

pada gilirannya ditunjuk SAP 1_10 . SAP 1_8 dirilis ekstrasel , sementara SAP 9 dan 10 dianggap terikat

membran . SAP enzim milik kelas yang sama proteinase sebagai proteinase HIV aspartil serta pepsin

manusia dan renin . Semua SAP Candida dihambat oleh agen Pepstatin A. Candida SAP memiliki

aktivitas optimal pada pH asam ( pH kisaran aktivitas 2_7 ) , meskipun perbedaan yang jelas dalam pH

optima yang jelas dengan SAP 1_3 yang paling aktif di ujung bawah dari skala pH dan SAP 4_6 pada pH

yang lebih tinggi . Heterogenitas ini dalam kegiatan optima dari SAP bisa menguntungkan Candida dalam

kelangsungan hidup di bawah kondisi lingkungan yang berbeda . Dari SAP Candida , yang paling banyak

dipelajari adalah SAP 1_6 . dari

penelitian telah menunjukkan bahwa SAP 2 diinduksi ketika C. albicans dibiakkan dalam media yang

mengandung protein sebagai satu-satunya sumber nitrogen ( 68 ) . SAP dan SAP 1 3 secara khusus

disajikan selama beralih dari C. albicans , sementara SAP 4_6 terlibat dalam mempromosikan

pertumbuhan hifa ( 69 ) . C. albicans proteinase memiliki aktivitas keratinolytic yang dapat baik berfungsi

untuk memfasilitasi penetrasi awal sel keratinised serta menyediakan sumber yang berharga dari nitrogen

selama penjajahan ( 70 , 71 ) .

Dalam hal virulensi , kegiatan SAP oleh karena itu secara langsung menyebabkan kerusakan pada sel

inang , memfasilitasi pertumbuhan hifa untuk invasi jaringan , meningkatkan kepatuhan mengikuti

paparan dari situs reseptor , dan juga menurunkan imunoglobulin host dan protein pertahanan lainnya ( 55

, 72_75 ) . Kelompok lain dari enzim hidrolitik yang dihasilkan oleh spesies Candida adalah

phospholipases ( PL ) dan tujuh gen encoding yang berbeda telah diidentifikasi dalam C. albicans . Gen

ini telah diberi sebutan PLA , PLB1 , PLB2 , PLC1 , PLC2 , PLC3 , dan PLD1 ( 76 ) . Melalui hidrolisis

ikatan ester dari fosfolipid ,

PL dapat secara efektif menurunkan membran sel inang menyebabkan lisis sel dan kematian . Dengan

proses ini , baik kepatuhan Candida ke situs reseptor dan penetrasi selanjutnya dari jaringan yang rusak

dapat difasilitasi .

Peran ekstraseluler lipase dan esterase produksi oleh Candida dalam proses patogenik kurang dipahami

( 77 ) . Kedua lipase dan esterase berbagi kemampuan untuk menghidrolisis ikatan ester pada gliserida ,

meskipun yang terakhir hanya bertindak pada molekul substrat larut . Sebanyak 10 Candida lipase

( LIP1_10 ) gen telah diidentifikasi dalam C. albicans dan gen - urutan terkait ditemukan di C. tropicalis ,

C. parapsilosis , dan C. krusei ( 78 ) . Lipase dari C. albicans baru-baru ini telah ditunjukkan untuk

menunjukkan efek sitotoksik pada sel inang ( 79 ) dan ekspresi gen LIP terdeteksi dalam kandidosis oral (

80 ) .

Haemolysins adalah zat yang sel-sel darah merah dan produksi melisiskan mereka dengan Candida

dianggap sebagai atribut penting dalam mempromosikan kelangsungan hidup dalam host melalui

peningkatan kemampuan untuk menyerap zat besi . Luo et al . ( 81 ) menunjukkan - dan b - hemolisis

oleh isolat klinis dari C. albicans , C. dubliniensis , C. kefyr , C. krusei , C. zeylanoides , C. glabrata , C.

tropicalis , dan C. lusitaniae . Candida produksi hemolisin positif berkorelasi dengan konsentrasi glukosa

dan bahwa ini bisa menjadi faktor predisposisi pada kandidosis penderita diabetes yang kurang terkontrol

di mana kadar glukosa darah dan saliva lebih tinggi terjadi ( 76 , 82 ) .

Respon terhadap kandidosis mulut tuan rumah

Individu imunokompeten jarang menderita kandidosis mulut bahkan ketika Candida hadir dalam rongga

mulut . Pencegahan infeksi mukosa oleh Candida dimediasi terutama oleh fungsi respon imun bawaan .

Secara khusus, neutrofil dan makrofag adalah kunci untuk sukses fagositosis dan pembunuhan Candida .

Fagosit profesional mengakui Candida melalui reseptor pengenalan pola ( PRRs ) , yang berinteraksi

dengan molekul tertentu ( pola molekul patogen terkait , PAMPs ) terkena pada permukaan Candida ( 83 )

.

Setelah pengakuan , sel-sel ini melepaskan sitokin dan kemokin untuk lebih memodulasi respon imun .

Sel dendritik ( DC ) adalah antigen presenting sel profesional yang memberikan peran sentinel dalam

jaringan mukosa . Interaksi DC dengan Candida menyebabkan aktivasi DC dan fagositosis . Setelah

fagositosis , DC bermigrasi ke kelenjar getah bening di mana antigen Candida diolah dan disajikan pada

permukaan DC ke Nai ¨ ve T - sel CD4_ ( 84_88 ) . Interaksi antara DC dan T - sel menyebabkan kedua

untuk berdiferensiasi menjadi sel - T yang efektif dewasa ( 89 ) . Jenis T - sel yang dihasilkan dianggap di

bawah arahan dari DC dan contoh T - sel yang efektif termasuk T - helper 1 ( Th1 ) , T - helper 2 ( Th2 ) ,

T - helper 17 ( Th17 ) , dan peraturan - sel T ( Treg ) . Sebelumnya itu umum diterima bahwa respon

elisitasi Th1 adalah satu pelindung , sementara respon Th2 yang terlibat dalam infeksi . Baru-baru ini ,

bukti menunjukkan bahwa respon Th17 dominan dalam perlindungan permukaan mukosa ( 90 ) .

Pengobatan dan pengelolaan kandidosis mulut

Prioritas dalam pengobatan kandidosis oral pengentasan faktor predisposisi yang dapat diidentifikasi .

Mendapatkan riwayat kesehatan menyeluruh , oleh karena itu , komponen penting dalam proses

manajemen . Contoh dari hal ini adalah rekomendasi yang dibuat untuk pasien yang menderita kandidosis

eritematosa kronis dalam rangka meningkatkan kebersihan mulut melalui gigi tiruan pembersihan yang

memadai . Rekomendasi tersebut akan mencakup penggunaan teratur dan sering pembersih gigi tiruan

dengan sifat anti - kandida seperti persiapan 1 % sodium hipoklorit , bersama dengan penghapusan gigi

palsu dalam semalam . Chlorhexidine ( 0,2 % ) harus digunakan jika gigi tiruan memiliki komponen

logam sejak hipoklorit jika tidak akan menyebabkan perubahan warna .

Namun, juga harus dicatat bahwa perubahan warna gigi dan permukaan mukosa telah dilaporkan dengan

penggunaan chlorhexidine ( 91 ) . Faktor predisposisi tertentu , bagaimanapun , lebih sulit jika tidak

mustahil untuk memberantas seperti di mana ada penyakit yang mendasarinya ( misalnya leukemia atau

AIDS ) . Dalam kasus ini , ditargetkan terapi antijamur , seperti dibahas kemudian,

memainkan peran penting dalam strategi manajemen . Kedua pengurangan fisik dan kimia dari Candida

beban di rongga mulut dapat dicapai dengan praktik kebersihan mulut yang baik termasuk menyikat gigi

dan penggunaan obat kumur antimikroba . Gigi menyikat Manual terbatas pada permukaan mulut

diakses , meskipun listrik atau listrik menyikat gigi mungkin lebih efektif sebagai kavitasi dalam cairan

sekitarnya dapat mengganggu Candida biofilm di situs tidak dapat diakses ( 92 ) .

Beberapa obat kumur menunjukkan aktivitas anti - candida termasuk triclosan , chlorhexidine glukonat ,

dan penting

formulasi minyak . Yang terakhir cenderung mengandung ekstrak tumbuhan alami seperti timol ,

eucalyptol , dan bioflavanoids dan ini dapat memiliki aktivitas anti - kandida langsung in vitro melalui sel

gangguan membran dan enzim inhibisi ( 93 , 94 ) .

Bila dibandingkan dengan agen antibakteri , ketersediaan agen antijamur secara signifikan lebih rendah .

Alasan untuk ini berkaitan dengan pengakuan yang relatif baru tentang pentingnya infeksi jamur manusia

dan juga fakta bahwa organisme jamur eukariotik dan berbagi banyak fitur dengan sel mamalia membuat

pilihan target yang cocok untuk agen antijamur bermasalah . Klasifikasi agen antijamur didasarkan pada

target kegiatan , dan dalam pengobatan kandidosis dua kelas yang paling umum digunakan adalah poliena

dan azol ( Tabel 4 ) .

Poliena termasuk obat amfoterisin B dan nistatin dan modus tindakan adalah melalui mengikat langsung

ke ergosterol sterol yang ditemukan dalam membran sel jamur . Poliena mengikat ergosterol menginduksi

kebocoran isi sitoplasma menyebabkan kematian sel jamur ( 95 ) . The sterol mamalia setara adalah

kolesterol , yang memiliki afinitas pengikatan yang lebih rendah untuk poliena dan ini membuat sel inang

kurang rentan terhadap efek racun mereka. Namun demikian , pada konsentrasi terapi yang lebih tinggi

poliena lakukan menunjukkan tingkat toksisitas pada manusia . Penggunaan poliena dibatasi lebih lanjut

karena mereka kurang diserap melalui usus dan , oleh karena itu , aplikasi topikal dalam bentuk tablet

hisap dan suspensi oral sarana prinsip

administrasi infeksi oral . Poliena sering digunakan dalam pengobatan kandidiasis eritematosa kronis, dan

suspensi oral amfoterisin B dapat digunakan dalam mengobati kandidiasis mulut tahan api sering terlihat

pada pasien yang terinfeksi HIV dan AIDS .

Berbeda dengan poliena , antijamur azol yang fungistatic daripada fungisida ( 96 ) . Mekanisme tindakan

adalah dengan menghambat enzim lanosterol demethylase yang merupakan sitokrom P - 450 3 -A enzim

bergantung terlibat dalam sintesis ergosterol . Deplesi berikutnya ergosterol dalam hasil sel jamur

penghambatan pertumbuhan jamur dan gangguan permeabilitas membran . Karena azoles yang fungistatic

, resolusi lengkap infeksi akan dibantu oleh sekaligus mengatasi faktor tuan rumah predisposisi . Dua

antijamur azol paling sering diberikan dalam pengobatan kandidosis oral flukonazol dan itrakonazol dan

obat-obatan ini memiliki keuntungan yang mudah diserap melalui usus dengan hasil bahwa pemberian

oral adalah cara yang efektif untuk pengiriman ( 97 ) . Selanjutnya , flukonazol disekresi dalam tinggi

tingkat dalam air liur membuat agen sangat cocok untuk mengobati infeksi oral ( 98 ) .

Sayangnya , dalam beberapa tahun terakhir perlawanan Candida ke antijamur azol telah terdeteksi dan ini

dapat timbul melalui beberapa mekanisme , termasuk produksi lebih dari enzim lanosterol demethylase ,

perubahan dalam struktur enzim demethylase yang membuatnya kurang rentan terhadap penghambatan

azol , penggunaan multi - obat transporter pompa untuk menghapus azoles dari sel , dan penggabungan

sterol alternatif untuk ergosterol dalam membran sel ( 99 ) . Beberapa spesies yang NCAC

inheren lebih tahan terhadap azol dibandingkan spesies lainnya . Sebagai contoh, 35 % dan 75 % dari C.

glabrata dan C. krusei isolat resistensi pameran untuk flukonazol dan ini bisa menjadi alasan mengapa

prevalensi spesies NCAC tertentu dalam penyakit manusia telah meningkat dalam beberapa tahun

terakhir ( 29 , 100 ) .

Sebagai kebutuhan untuk memperluas pilihan antijamur meningkat , obat azol yang lebih baru seperti

itrakonazol telah digunakan dalam pengobatan kandidiasis oral, sedangkan yang lain termasuk

vorikonazol dan pozoconazole alternatif untuk infeksi invasif oleh Candida . Baru-baru ini , kelas

echinocandin antijamur telah muncul sebagai alternatif untuk azoles dan poliena ( 101 ) . Echinocandins

bertindak melalui penghambatan sintase D - glucan , yang merupakan enzim yang diperlukan untuk

sintesis dinding sel jamur . Enzim ini tidak hadir dari sel mamalia sehingga mengurangi toksisitas sel

inang potensial. Sementara echinocandins seperti caspofungin , micafungin , dan anidulafungin adalah

fungisida terhadap Candida , penggunaannya agak dibatasi oleh ukuran molekul yang besar yang

mendikte kebutuhan untuk pemberian intravena . Echinocandins yang lagi terutama digunakan dalam

pengobatan infeksi jamur invasif .

Keberhasilan pengobatan kandidosis dapat terhambat di mana ada biofilm didirikan . Candida biofilm

menunjukkan toleransi signifikan lebih tinggi untuk kedua obat kumur antimikroba dan juga agen

antijamur tradisional . Akibatnya , strategi alternatif telah diusulkan untuk memerangi infeksi tersebut .

Hal ini termasuk modifikasi biomaterial seperti yang digunakan dalam gigi tiruan prosthesis untuk

menghambat perlekatan Candida . Contohnya termasuk penggunaan pelapis dengan silane , chlorhexidine

, histatins , antijamur , serta penggabungan kelompok permukaan - memodifikasi ( 102_105 ) .

Strategi alternatif bisa mengeksploitasi agen kuorum -sensing untuk mempromosikan gangguan biofilm

dengan farnesol agen sudah yang telah ditunjukkan untuk mendorong ketidakstabilan di Candida biofilm (

106 ) . Strategi lain yang mungkin bisa melibatkan penggunaan probiotik ( 107 ) , yang akan

menyebabkan tekanan mikrobiologi ditambahkan pada Candida dalam rongga mulut dan juga dapat

meningkatkan fungsi kekebalan tubuh lokal . Potensi manfaat probiotik dalam pengelolaan Candida

biofilm telah dilaporkan untuk berdiamnya prostesis kotak suara ( 108 ) , serta dalam menurunkan

prevalensi Candida di rongga mulut ( 109

Pit dan fisura gigi molar posterior dianggap menjadi sangat rentan terhadap adhesi mikroorganisme dan ,

akibatnya menjadi karies . Oleh karena itu , sejumlah besar kerusakan gigi terjadi pada gigi tersebut .

Fissure sealant digunakan untuk mencegah karies permukaan oklusal dengan 71 % persen kavitas di

oklusal dapat dicegah setelah sekali aplikasi fissure sealant . Bahan sealant paling umum digunakan

adalah resin komposit. efek preventif karies bergantung pada penutupan pit dan fisura melalui micro -

retensi , dibuat melalui tag setelah asam enamel etsa . Namun, bahan ini mudah dihancurkan oleh

kontaminasi saliva , yang dapat mengurangi micro - retensi dan akibatnya , Efek preventif karies hilang (.

Di bawah kondisi yang umumnya basah di mulut rongga , Glass Ionomer Cement ( GIC )

menawarkan alternatif . Karena sifat hidrofilik , GIC tidak sebagai moisturesensitive seperti hidrofobik

resin. Ia telah mengemukakan bahwa 'standar emas' dalam pencegahan karies melalui sealant tidak boleh

didasarkan pada fisik ( materi retensi pada permukaan gigi ) melainkan , pada hasil biologi. Hasil biologis

seperti yang diukur dalam Sehubungan dengan adanya karies pada pit dan fisura setelah aplikasi sealant .

Sejauh ini, tiga tinjauan sistematis termasuk penilaian mengenai efektivitas GIC fissure sealant telah

diterbitkan . Salah satunya , dengan Mejare et al, tidak termasuk perbandingan langsung antara GIC dan

sealant berbasis resin . dua lainnya tinjauan sistematistelah membandingkan efek GIC dengan resin

berbasis sealant celah .

Salah satunya adalah Cochrane Systematic Review yang digunakan ketat kriteria inklusi , yang

mengakibatkan sejumlah besar percobaan yang dikeluarkan dari analisis akhir . sistematis review oleh

Beiruti et al menjadi studi eksklusi karena kurang cukup melaporkan statistik untuk perhitungan relatif

dan risiko yang timbul . Di ketiga tinjauan sistematis ini , hanya database Inggris yang dicari dan terdapat

artikel Ulasan . Selain itu , temuan dapat dilaporkan di setiap ulasan ini didasarkan pada penulis penilaian

setiap percobaan termasuk menggunakan Picos (pasien, intervensi, control, hasil kesimpulan studi

penulis) Format dan sintesis narasi dari artikel disertakan . Namun, kelemahan dari narasi sebuah sintesis

dalam tinjauan sistematis adalah bahwa bias dapat dimasukkan jika hasil dari beberapa studi yang tidak

tepat stress atas orang lain. Keuntungan dari meta - analisis atas sintesis narasi adalah bahwa ia

menyediakan kesempatan untuk mendeteksi efek pengobatan sebagai signifikan secara statistik (P < 0,05)

dan untuk meningkatkan estimasi dari efek pengobatan oleh mengukur hasilnya , sehingga membuat

estimasi yang lebih tepat. Sementara kelemahan metodologi, membatasi apa yang dapat disimpulkan

dalam hal kemanjuran, yang berat kumulatif bukti ( seperti yang disorot , di mana mungkin, dalam meta -

analisis) memberikan tujuan yang lebih penilaian analisis sistematis literature. Temuan meyakinkan

dilaporkan dalam tiga diterbitkan tinjauan sistematis mungkin mencerminkan kebalikan harus

metaanalisis yang uji coba yang melaporkan hasil yang sama akan ditambahkan. Memang, hal ini telah

terbukti menjadi kasus di sejumlah tinjauan sistematis di mana studi individu telah bervariasi hasil tetapi

berat kumulatif bukti (dilakukan dengan menggabungkan bersama-sama hasil uji coba dengan sejenis

hasil ) ditemukan menjadi konklusif untuk itu tertentu hasil. Karena kurangnya analisis kuantitatif

konklusif ulasan masa lalu, tujuan sistematis review ini tidak hanya untuk memperluas pencarian bukti

dan meninjau ke non –uji klinis, tetapi juga untuk melakukan meta - analisis dalam rangka untuk menilai

kuantitatif bukti saat ini mengenai efek - mencegah karies dari GIC dibandingkan resin sebagai bahan fissure sealant.Bahan dan Metode strategi CariPencarian literatur tertutup sembilan database Anglophone : Biomed Central , Cochrane Ulasan Oral Health , Cochrane Library , Directory Of Open Access Journals , Expanded Akademik secepatnya PLUS , Meta Register Of Trials Controlled - mRCT , PubMed , Ilmu - Direct , Hasil Penelitian Daftar Electronic - lihat dan dua database Lusophone : Bibliografia Brasileira Em Odontologia - BBO , Literatura Latino - Americana E Caribenha Em Ciencias Da Saúde - LILACS . Dalam rangka untuk mencari database , string istilah pencarian dibangun , yang terdiri dari kata-kata teks yang relevan dan link Boolean . String bahasa Inggris istilah pencarian : " ( GIC sealant * ATAU Kaca ionomer sealant semen ) DAN ( karies gigi ATAU pembusukan ) " digunakan untuk mencari database Anglophone dan string istilah pencarian Portugis : " SELANTE " [ palavras ] dan " CIMENTOS DE IONOMEROS DE Vidro " [ palavras ] dan " Carie " [ palavras ] " digunakan untuk mencari database Lusophone . Semua publikasi tercantum dalam database sampai dengan 15 Januari 2008 telah dimasukkan dalam pencarian .

Kriteria inklusi dan eksklusiKedua uji klinis dan tinjauan sistematis oleh penulis lain yang memenuhi syarat untuk dimasukkan . publikasi yang termasuk dari hasil pencarian atas dasar bahwa judul dan abstrak mereka sesuai dengan kriteria broadinclusion : ( i) judul / abstrak yang relevan dengan tujuan tinjauan ; dan ( ii ) artikel itu diterbitkan dalam bahasa Inggris , Jerman, Portugis atau Spanyol . Dimana hanya judul yang relevan tanpa abstrak terdaftar yang tersedia , salinan lengkap dari publikasi dinilai untuk dimasukkan . Sesuai dengan rekomendasi diterbitkan ( 17 ) , termasuk artikel ditinjau secara independen oleh dua pengulas. Ketidaksepakatan diselesaikan melalui diskusi dan konsensus . Setelah diperiksa, artikel yang diterima hanya jika mereka memenuhi semua kriteria eksklusi yang dijelaskan pada Tabel 1 . Dalam kasus beberapa laporan mengenai sidang yang sama , laporan yang mencakup periode terpanjang dan kurang kriteria eksklusi diterima . Untuk tinjauan sistematik , hanya analisis deskriptif dicoba .

Ekstraksi data dari percobaan diterimaHasil pengukuran efek pencegahan karies adalah adanya karies pada gigi di sealant . Dua ulasan ( VY dan SM ) secara independen mengambil data dari artikel diterima , dengan menggunakan formulir data ekstraksi diuji-coba yang termasuk informasi yang terdapat pada Tabel 2 . Jika memungkinkan , data yang hilang dihitung dari informasi yang diberikan dalam tabel dan teks percobaan dalam rangka untuk menyelesaikan The 2 2 tabel untuk analisis meta . Ketidaksepakatan antara pengulas selama ekstraksi data diselesaikan melalui diskusi dan konsensus .Hal ini diantisipasi bahwa mayoritas studi yang memenuhi syarat untuk dimasukkan akan split- mulut dalam desain . Desain penelitian splitmouth umumnya digunakan dalam kedokteran gigi untuk menguji intervensi dan memiliki keuntungan memiliki seorang individu berfungsi baik sebagai eksperimen dan kontrol . Dalam desain

penelitian ini , satu atau lebih pasang gigi ( misalnya geraham primer) membentuk unit pengacakan . Strictly , pasangan ini tidak independen dan harus dianalisis sebagai "data dipasangkan " secara pasien . Namun, mirip dengan ulasan lain di mana uji coba split- mulut termasuk ( 2 ) , diputuskan untuk menganalisis pasangan independen seperti itu akan berarti bahwa sebagian besar uji coba dipertimbangkan untuk dimasukkan di sini akan dikeluarkan .Kualitas percobaanPenilaian kualitas percobaan termasuk yang dilakukan secara independen oleh dua ulasan ( VY dan SM ) .Proses penilaian kualitas dikemudikan menggunakan uji tidak termasuk dalam review ini dan selanjutnya ; Peringkat kualitas penilaian dicetak oleh kedua pengulas berasal melalui konsensus dalam kelompok ulasan. Empat kriteria kualitas utama diperiksa :1 ) Generasi urutan pengacakan ( Alokasi ) , dicatat sebagai :( A ) yang memadai - misalnya nomor acak yang dihasilkan komputer , tabel angka acak.( B ) tidak jelas .( C ) tidak memadai - misalnya Kasus catatan jumlah , tanggal lahir , tanggal administrasi , pergantian .2 ) Alokasi penyembunyian , dicatat sebagai :( A ) yang memadai - misalnya pengacakan pusat, berurutan nomor amplop tertutup buram .( B ) tidak jelas .( C ) tidak memadai - misalnya jadwal alokasi terbuka , amplop membukanya atau non -opak .3 ) penilaian hasil Blind , dicatat sebagai :( A) Ya .( B ) tidak jelas .( C ) No( D ) Tidak digunakan / mungkin.4 ) Kelengkapan menindaklanjuti ( penjelasan untuk penarikan dan kerugian - to- follow up dalam setiap kelompok perlakuan ) dinilai sebagai :( A ) Ya , drop out kurang dari 30 % .( B ) Ya , drop out lebih dari 30 % .( C ) Tidak ada penjelasan .

Meta - analisisKaries dan adanya karies gigi yang di sealant diperlakukan sebagai data dikotomis . Ujian dinilai untuk heterogenitas klinis dan metodologis mereka mengikuti pedoman Cochrane ( 13 ) . Ujian dianggaphomogen , jika mereka tidak berbeda secara substansial dalam klinis dan metodologis aspek berikut: usiapasien ; tindak lanjut periode ; jenis bahan sealant yang digunakan ; frekuensi sealant aplikasi material; maupun diukur hasilnya . Hanya uji coba dianggap klinis dan metodologis homogen dimasukkan untuk meta - analisis , dimana model efek tetap dari software metaanalisis , RevMan 4.2 digunakan . Perbedaan dalam efek pencegahan karies dihitung berdasarkan odds ratio ( OR ) dari masing-masing percobaan dan masing-masing 95 % confidence interval ( CI ) . Studi ditugaskan berat Mantel - Haenszel dalam proporsi langsung dengan ukuran sampel mereka .

hasilDari hasil penelusuran awal , 112 artikel diidentifikasi , 25 di antaranya dipilih untuk diperiksa. Review independen ini 25 artikel mengakibatkan pengucilan lebih lanjut dari 2 orang ( 8,18 ) dan 12 percobaan ( 19-30 ) . Tabel 3 memberikan informasi mengenai alasan untuk pengecualian . Empat uji coba ( 19,20,23,29 ) dikeluarkan karena tingkat drop- out dari peserta lebih besar dari 33 % . Persidangan oleh Boksman et al . ( 21 ) ditinggalkan 6 bulan ke 3 - tahun masa percobaan , karena hanya 1,7 % dari sealants fisura GIC ditempatkan yang tersedia untuk evaluasi . Delapan percobaan ( 31-38 ) dan tiga kajian literatur artikel ( 2,11,12 ) , telah diterima dan dengan demikian membentuk dasar untuk evaluasi bukti mengenai dampak karies - pencegahan GIC dibandingkan yang berbasis resin sealant celah .

Keterangan yang diterima ulasanTiga literatur ( 2,11,12 ) diterima . The Cochrane review sistematis ( 2 ) berusaha untuk mengevaluasikaries efek pencegahan dari resin dan GIC semen dalam uji membandingkan dua intervensi ini satu sama lain atau dengan plasebo ( atau tanpa pengobatan ) . Kriteria inklusi dan eksklusi yang ketat berarti bahwa 40 dari 56 penelitian yang termasuk untuk review dikeluarkan , misalnya percobaan split- mulut , di mana penulis tidak menyajikan data dalam cara yang dipasangkan dikeluarkan dalam ulasan ini tanpa upaya untuk menghitung data yang hilang dari informasi yang tersedia . Kriteria ini ditambahkan ke kekuatan kekakuan metodologis dari 377 ulasan ini tapi menghasilkan temuan serupa di review yang disajikan oleh Mejare et al . ( 12 ) : meskipun ada bukti tentang efektivitas sealant resin , bukti yang berkaitan dengan sealant berbasis GIC dianggap menjadi kurang meyakinkan atau tidak lengkap . Selain itu, hasil dari perbandingan sealant resin dan GIC sealant yang bertentangan , seperti dua dari percobaan dinilai ( 23,31 ) yang mendukung resin , sedangkan satu percobaan ( 35 ) melaporkan bahwa GIC fissure sealant dilakukan secara signifikan lebih baik pada 44 bulan setelah penempatan . Sebagai hasil dari uji coba ini berbeda secara substansial , penulis tidak mencoba melakukan meta - analisis .Kedua review oleh Mejáre et al . ( 12 ) tidak termasuk percobaan membandingkan satu jenis bahan fissure sealant dengan yang lain . Oleh karena itu , uji coba yang diadu GIC fissure sealant terhadap sealant berbasis resin untuk berbagai ukuran hasil dikeluarkan . Semua 13 studi dinilai dalam review oleh Mejáre et al . ( 12 ) terdapat kelompok kontrol yang tidak menerima intervensi (yaitu , karies fissure sealant efek pencegahan per gigi / anak dibandingkan dengan ' tidak ada perawatan ' ) . Dari penelitian ini , tidak ada yang dinilai sebagai memberikan " bernilai tinggi " bukti ; hanya 2 yang dinilai sebagai menawarkan bukti " moderat " dan sebagian besar dinilai memiliki " nilai terbatas " . Ukuran hasil utama adalah pengurangan risiko relatif ( jumlah permukaan oklusal membusuk di kontrol dikurangi jumlah permukaan membusuk pada gigi disegel , dibagi dengan jumlah permukaan membusuk di kontrol ) atau dicegah fraksi ( karies kenaikan di minus control karies kenaikan pada kelompok disegel , dibagi dengan karies kenaikan di kontrol ) . Pengurangan risiko relatif dilaporkan adalah variabel ; berkisar antara 4 % dan 93 % untuk semua studi dinilai. Sebuah meta - analisis , pelaporan pada efek cariespreventive dari satu aplikasi berbasis resin sealant celah pada permukaan oklusal gigi molar 1 , menunjukkan bahwa risiko relatif berkembang karies pada gigi celah - disegel dalam kaitannya dengan kontrol yang tidak diobati adalah 0,67 ( Confidence Interval 95 % CI : 0,55-0,83 ) , yang berhubungan dengan

pengurangan risiko relatif dari 33 % . Hanya 2 dari 13 studi di Mejáre et al . ( 12 ) Ulasan ditangani secara khusus dengan GIC tipe sealant celah ( 31,39 ) . Kedua uji coba melaporkan karies signifikan efek pencegahan untuk GIC sealant tapi kekuatan bukti itu dinilai sebagai nilai terbatas . Akibatnya penulis menyimpulkan bahwa bukti tentang penggunaan GIC fissure sealant adalah lengkap .Sistematis review oleh Beiruti et al . ( 11 ) kritis dari Cochrane ( 2 ) dan Mejáre et al . ( 12 ) Ulasan , sebagai mantan dikecualikan banyak cobaan dan yang terakhir uji coba hanya dianggap di mana kelompok kontrol tidak menerima intervensi . Beiruti et al . ( 11 ) juga terbatas pencarian mereka untuk Medline dan entri database PubMed sampai dengan Desember 2004 dan dianalisis artikel yang dipublikasikan dalam bahasa Inggris ( 94 publikasi diidentifikasi dan dianalisis 12 ) . Dari jumlah tersebut , hanya percobaan acak - kontrol ( RCT ) dianalisis , dari mana risiko relatif ( RR ) atau risiko yang timbul ( AR ) dapat dihitung sebagai ukuran hasil untuk efek karies - preventif . Bahan GIC dikategorikan sebagai viskositas menengah , viskositas rendah , dan viskositas rendah resin - modified ( rongga kapal ) . Berbasis bahan resin dikelompokkan menjadi ' auto - sembuh ' dan ' light - sembuh ' . Meskipun metodologi seperti dikandung sebagai lebih tepat untuk meninjau percobaan membandingkan GIC dan sealant berbasis resin , kesimpulan yang dicapai serupa dengan yang mengenaiCochrane Review : bahwa tidak ada bukti yang diberikan mengenai keunggulan relatif berbasis resin atau GIC sealants bahan dalam mencegah perkembangan karies pada pit dan Tabel 3 artikel Dikecualikan dan alasan utama untuk dikecualikan 378 celah dari waktu ke waktu .

Deskripsi percobaan diterimaDari 8 uji klinis ( 31-38 ) termasuk dalam ulasan ini sistematis ( Tabel 2 ) , 7 mengikuti desain penelitian split- mulut ( 32-38 ) dan 1 adalah studi paralel - kelompok ( 31 ) . Dalam persidangan splitmouth , unit pengacakan adalah gigi . Uji coba split- mulut dilaporkan periode tindak lanjut yang berbeda secara signifikan dan ukuran sampel . Semua gigi yang sedang diselidiki adalah gigi geraham permanen 1 pada anak-anak berusia 6 sampai 11 tahun , kecuali di pengadilan oleh Kervanto - Seppälä et al . ( 38 ) . Dalam percobaan ini, pengaruh karies - pencegahan GIC dibandingkan sealant resin diselidiki dalam geraham ke-2 saja, anak-anak berusia 12-16 tahun . Dalam semua studi split- mulut kecuali pengadilan oleh Tostes ( 33 ) , intervensi secara acak dialokasikan ke permukaan gigi dalam setiap sepasang gigi per pasien ( 1 atau 2 pasang gigi molar ) . Sebaliknya , uji coba oleh Tostes ( 33 ) acak gigi setiap anak agar dapat menerima 3 intervensi , dengan molar yang dipilih keempat menjabat sebagai kontrol ( Tabel 2 ) .Dengan pengecualian dari Kervanto - Seppälä et al . ( 38 ) percobaan , di mana anak-anak peserta klinik , semua cobaan lain ( 31-37 ) anak-anak tertutup direkrut dari sekolah-sekolah lokal . Semua uji coba memberikan gambaran yang jelas dari intervensi yang diberikan ( Tabel 2 ) tapi hanya 2 percobaan ( 31,35 ) memberikan informasi mengenai karies dasar prevalensi dalam bentuk DMFT / skor DMFT : DMFT 1.81 ± 1.84 untuk anak usia 12-13 tahun ( 31 ) dan DMFT 1,64 ± 2,45 untuk rata-rata usia 7 tahun ( 35 ) . Dua uji coba ( 31,36 ) melaporkan konsentrasi fluoride mulai 0,1-0,7 ppm dalam pasokan air . Lima uji coba ( 32-35,38 ) tidak memberikan informasi tentang konsentrasi fluoride air . Hanya tiga percobaan ( 31,36,38 ) memberikan informasi tentang reliabilitas antar / intra - pemeriksa dengan cara nilai kappa dan tidak ada percobaan termasuk meneliti efek pembaur potensial pada hasil mereka melaporkan. Hanya 2 - Data tahun diterima dari satu percobaan ,

yang juga melaporkan hasil 4 tahun . Data 2 - tahun dipilih karena tingkat drop -out tinggi ( 49 % ) setelah 4 tahun ( 36 ) .Kualitas percobaan diterimaTabel 4 memberikan informasi tentang aspek-aspek kualitas dinilai untuk studi termasuk . Hanya satu studi ( 31 ) bisa dianggap sebagai uji coba terkontrol secara acak dengan desain kelompok paralel . Semua yang lain adalah studi split- mulut , yang dianggap sebagai kuasi - acak . Rincian tentang lossto - follow -up dilaporkan dalam semua studi disertakan. Alokasi pengobatan dinilai A ( memadai ) ( 36,37 ) dalam dua percobaan , B ( tidak jelas ) dalam lima ( 32-34 ) dan C ( tidak memadai ) dalam sisa dua ( 35,38 ) .

Studi yang membandingkan GIC dengan sealants ResinDari 8 diterima percobaan ( 31-38 ) yang membandingkan efek cariespreventive dari GIC dan sealant resin , 4 percobaan ditemukan dalam mendukung sealant resin ( 31,36-38 ) , 3 percobaan ( 32-34 ) menemukan bahwa keduanya efektif , dan 1 percobaan ( 35 ) disukai GIC atas sealant resin . The Songpaisan et al . trial ( 31 ) dibandingkan GIC , resin dan 0,5 % asam fluorida terhadap kelompok kontrol tidak menerima pengobatan. Namun, resin diterapkan hanya pada anak-anak berusia 12-13 tahun , sedangkan intervensi lain ditempatkan di anak-anak berusia 7-8 tahun dan 12-13 tahun .Meskipun setiap intervensi hanya dibandingkan dengan kelompok kontrol , data yang disajikan dalam tabel dalam uji coba ini memungkinkan tim peneliti ini untuk membandingkan resin dan GIC sealant . Ditemukan bahwa sealant resin dilakukan secara signifikan lebih baik daripada GIC sealant ketika skor DFS rata-rata dibandingkan pada 24 bulan ( Tabel 2 ) .The Kervanto - Seppälä et al . ( 38 ) percobaan mempelajari geraham permanen 2nd saja, dan sealant GIC diterapkan hanya sekali dalam periode follow-up 3 tahun , sedangkan sealant resin yang disegel kembali selama evaluasi tahunan , dalam acara menjadi rusak atau hilang .Uji coba oleh Lovadino et al . ( 32 ) dan Arrow et al . ( 35 ) melaporkan tingkat retensi secara signifikan lebih besar untuk GIC sealant bila dibandingkan dengan sealant resin . Namun, semua percobaan lain yang dilaporkan justru sebaliknya ; yaitu , tingkat retensi secara signifikan lebih rendah untuk GIC sealant . Tostes ( 33 ) tidak menemukan perbedaan signifikan secara statistik dalam efek pencegahan karies antara kelompok intervensi dan kontrol setelah 2 tahun .

Meta - analisisPenilaian untuk klinis dan metodologis heterogenitas antara uji coba menunjukkan bahwa dua percobaan( 31,38 ) berbeda secara substansial dari yang lain . The Songpaisan et al . ( 31 ) percobaan memiliki kenaikan DMFT / DFS sebagai ukuran hasil . The Kerrvanto - Seppälä et al . ( 38 ) uji coba menggunakan aplikasi berulang dari bahan sealant berbasis resin seluruh penyelidikan dan termasuk anak-anak yang lebih tua ( usia 12-16 tahun ) . Oleh karena itu , percobaan tidak termasuk dalam meta - analisis .Semua enam dari percobaan lain ( 32-37 ) menggunakan desain split- mulut , memiliki kejadian karies pada gigi disegel sebagai hasilnya ukuran , menggunakan aplikasi bahan tunggal selama penyelidikan , termasuk anak-anak berusia antara 6 to11 tahun dan dibandingkan dengan GIC viskositas rendah terhadap bahan sealant berbasis resin . Percobaan ini akibatnya termasuk untuk meta - analisis . Data tidak disajikan dengan cara yang dipasangkan pada 3 percobaan ( 34,36,37 ) . Namun,

hal itu mungkin untuk menghitung data yang hilang dari informasi yang diberikan dalam tabel ( 36,37 ) dan pada bagian hasil dari artikel tersebut ( 34 ) . Hasil meta - analisis ditunjukkan pada Gambar 1 . Rasio odds dikumpulkan ( 0,96 , 95 % CI 0,62-1,49 ) menunjukkan bahwa materi tidak lebih efektif dalam mencegah karies gigi pada pit dan fisura .

Materials and MethodsSearch strategyThe literature search covered nine Anglophone databases: Biomed Central, Cochrane Oral Health Reviews, Cochrane Library, Directory Of Open Access Journals, Expanded Academic ASAP PLUS, Meta Register Of Controlled Trials – mRCT, PubMed, Science-Direct, Research Findings Electronic Register – ReFeR and two Lusophone databases: Bibliografia Brasileira Em Odontologia – BBO, Literatura Latino-Americana E Caribenha Em Ciências Da Saúde – LILACS. In order to search databases, strings of search terms were constructed, consisting of relevant text words and Boolean links. The string of English search terms: “(GIC sealant* OR Glass ionomer cement sealant) AND (caries OR tooth decay)” was used to search the Anglophone databases and the string of Portuguese search terms: “SELANTE” [Palavras] and “CIMENTOS DE IONOMEROS DE VIDRO” [Palavras] and “CARIE” [Palavras]” was used to search the Lusophone databases. All publications listed in the databases until 15 January 2008 were included in the search.Inclusion and exclusion criteriaBoth clinical trials and systematic reviews by other authors were eligible for inclusion. Publications wereincluded from the search results on the basis that their titles and abstracts were in accordance with broadinclusion criteria: (i) titles/abstracts were relevant to the review objective; and (ii) the article was published in English, German, Portuguese or Spanish. Where only a relevant title without a listed abstract was available, a full copy of the publication was assessed for inclusion. In accordance with published recommendations (17), included articles were reviewed independently by two reviewers. Disagreements were resolved through discussion and consensus. After review, articles were accepted only if they complied withall the exclusion criteria described in Table 1. In cases of multiple reports regarding the same trial, the report covering the longest period and lacking the exclusion criteria was accepted. For the systematic reviews, only a descriptive analysis was attempted.Data extraction from accepted trialsThe outcome measure of the caries preventive effect was the caries absence on sealed teeth. Two reviewers (VY and SM) independently extracted data from the accepted articles, using a pilot-tested data-extraction form that included information contained in Table 2. Wherever possible, missing data was calculated from information given in tables and text of trials in order to complete the2 2 table for meta analysis. Disagreements between reviewers during data extraction were resolved through discussion and consensus.It was anticipated that the majority of studies eligible for inclusion would be split-mouth in design. The splitmouth study design is commonly used in dentistry to test interventions and has the advantage of having an individual serve as both the experiment and control. In this study design, one or more pairs of teeth (e.g. primary molars) form the unit of randomization. Strictly, these pairs are not independent and should be analyzed as “paired data” on a patient basis. However, similar to other reviews where split-mouth trials are included (2), it was decided to analyze the pairs

independently as it would have meant that most trials considered for inclusion here would have been excluded.Quality of trialsThe quality assessment of the included trials was undertaken independently by two reviewers (VY and SM).The quality assessment process was piloted using trials not included in this review and subsequently; quality assessment rating scored by both the reviewers was derived by consensus within the review group. Four main quality criteria were examined:1) Generation of randomization sequence (Allocation), recorded as:(A) Adequate – e.g. computer generated random numbers, table of random numbers.(B) Unclear.(C) Inadequate – e.g. case record number, date of birth, date of administration, alternation.2) Allocation concealment, recorded as:(A) Adequate – e.g. central randomization, sequentially numbered sealed opaque envelopes.(B) Unclear.(C) Inadequate – e.g. open allocation schedule, unsealed or non-opaque envelopes.3) Blind outcome assessment, recorded as:(A) Yes.(B) Unclear.(C) No.(D) Not used/possible.4) Completeness of follow up (clear explanation for withdrawals and loss-to-follow-up in each treatment group) assessed as:(A) Yes, drop outs less than 30%.(B) Yes, drop outs more than 30%.(C) No explanation.Meta-analysisThe caries absence and caries presence in sealed teeth were treated as dichotomous data. Trials were assessed for their clinical and methodological heterogeneity following Cochrane guidelines (13). Trials were consideredhomogenous, if they did not differ substantially in the following clinical and methodological aspects: age ofpatients; follow-up period; type of sealant material used; frequency of sealant material application; as well asmeasured outcome. Only trials considered to be clinically and methodologically homogenous were included for meta-analysis, for which the fixed effects model of the metaanalysis software, RevMan 4.2 was used. The differences in the caries preventive effect were computed on the basis of odds ratios (OR) from each trial and the respective 95% confidence interval (CI). Studies were assigned a Mantel-Haenszel weight in direct proportion to their sample size.ResultsFrom the initial search results, 112 articles were identified, 25 of which were selected for review. Independent review of these 25 articles resulted in further exclusion of 2 reviews (8,18) and 12 trials (19-30). Table 3 provides information on the reasons for exclusion. Four trials (19,20,23,29) were excluded because the drop-out rates of participants were greater than 33%. The trial by Boksman et al. (21) was abandoned 6 months into the 3- year trial period, because only 1.7% of the GIC fissure sealants placed were available for evaluation.

Eight trials (31-38) and three literature review articles (2,11,12), were accepted and thus formed the basis for the evaluation of evidence regarding the caries-preventive effect of GIC versus that of resin-based fissure sealants.Description of accepted reviewsThree literature reviews (2,11,12) were accepted. The Cochrane systematic review (2) sought to evaluate thecaries preventive effect of resin and GIC cements in trials comparing these two interventions with each other or with a placebo (or no treatment). The strict inclusion and exclusion criteria meant that 40 of the 56 studies included for review were excluded, e.g. split-mouth trials, in which the authors did not present data in a paired way were excluded in this review without the attempt to calculate the missing data from available information. These criteria added to the strength of methodological rigor of this review 377 but resulted in similar findings in the review presented by Mejare et al. (12): although there was evidence regarding the effectiveness of resin sealants, the evidence related to GIC based sealants was perceived to be less convincing or incomplete. Moreover, the results from the comparison of resin sealants and GIC sealants were conflicting, as twoof the assessed trials (23,31) were in favor of resin, while one trial (35) reported that GIC fissure sealants performed significantly better at 44 months after placement. As the results of these trials differed substantially, the authors did not attempt a meta-analysis.The second review by Mejáre et al. (12) did not include trials comparing one type of fissure sealant material with another. Therefore, trials that pitted GIC fissure sealants against resin-based sealants for a variety of outcome measures were excluded. All of the 13 studies assessed in the review by Mejáre et al. (12) contained control groups that did not receive any intervention (i.e., fissure sealant caries preventive effect per tooth/child was compared to ‘no treatment’). Of these studies, none was graded as providing “high value” evidence; only 2 were graded as offering “moderate” evidence and most were rated as having “limited value”. The main outcome measures were relative risk reduction (the number of decayed occlusal surfaces in the controls minus the number of decayed surfaces in the sealed teeth, divided by the number of decayed surfaces in the controls) or prevented fraction (caries increment in the control minus caries increment in the sealed group, divided by the caries increment in the controls). The relative risk reductions reported were variable; ranging between 4% and 93% for all of the studies assessed. A meta-analysis, reporting on the cariespreventive effect of a single application of resin-based fissure sealants on the occlusal surfaces of 1st molars, showed that the relative risk of developing caries in a fissure-sealed tooth in relation to an untreated control was 0.67 (Confidence interval 95% CI: 0.55-0.83), which corresponded to a relative risk reduction of 33%. Only 2 of the 13 studies in the Mejáre et al. (12) review dealt specifically with GIC-type fissure sealants (31,39). Both trials reported significant caries preventive effects for GIC sealants but the strength of the evidence was rated as being of limited value. Consequently the authors’ concluded that the evidence regarding use of GIC fissure sealants wasincomplete.The systematic review by Beiruti et al. (11) was critical of the Cochrane (2) and Mejáre et al. (12) reviews, as the former excluded many trials and the latter only considered trials in which the control groups did not receive an intervention. Beiruti et al. (11) also limited their search to Medline and PubMed database entries to December 2004 and analyzed articles published in English only (94 publications identified and 12 analyzed). Of these, only randomized-control trials (RCT) were analyzed, from which a relative risk (RR) or an attributable risk (AR) could be calculated as an outcome measure for a caries-preventive effect. The GIC materials were categorized as medium viscosity, low-

viscosity, and low-viscosity resin-modified (cavity liner). The resin-based materials were grouped into ‘auto-cured’ and ‘light-cured’. Although such methodology was conceived as being more appropriate for reviewing trials comparing GIC and resin based sealants, the conclusions reached were similar to that regarding theCochrane Review: that no evidence is provided regarding the relative superiority of resin-based or GIC sealants materials in preventing caries development in pits and Table 3 Excluded articles and main reasons for exclusion 378 fissures over time.Description of accepted trialsOf the 8 clinical trials (31-38) included in this systematic review (Table 2), 7 followed a split-mouth study design (32-38) and 1 was a parallel-group study (31). In the splitmouth trials, the unit of randomization was the tooth. The split-mouth trials reported significantly different followup periods and sample sizes. All teeth under investigation were 1st permanent molars in children 6 to 11 years old, except in the trial by Kervanto-Seppälä et al. (38). In this trial, the caries-preventive effect of GIC versus resin sealants was investigated in the 2nd molars only, of children aged 12-16 years. In all split-mouth studies except the trial by Tostes (33), the interventions were randomly allocated to tooth surfaces within each pair of teeth per patient (either 1 or 2 pairs of molar teeth). In contrast, the trial by Tostes (33) randomized the teeth of each child in order to receive 3 interventions, with the fourth selected molar serving as a control (Table 2).With the exception of the Kervanto-Seppälä et al. (38) trial, where children were clinic attendees, all the other trials (31-37) covered children recruited from local schools. All the trials provided a clear description of the interventions given (Table 2) but only 2 trials (31,35) provided information on baseline caries prevalence in the form of DMFT/dmft scores: DMFT 1.81 ± 1.84 for 12-13 year olds (31) and dmft 1.64 ± 2.45 for the mean age 7 years (35). Two trials (31,36) reported a fluoride concentration ranging from 0.1 to 0.7 ppm in the water supply. Five trials (32-35,38) provided no information about the water fluoride concentration. Only three trials (31,36,38) gave information about inter/intra-examiner reliability by means of kappa scores and none of the included trials examined the effect of potential confounders on their reported results. Only 2- year data was accepted of one trial, which also reported on 4-year results. The 2-year data was chosen due to the high drop-out rate (49%) after 4 years (36).Quality of accepted trialsTable 4 provides information about quality aspects assessed for included studies. Only one study (31) couldbe regarded as a randomized controlled trial with a parallel group design. All the others were split-mouth studies, which are regarded as quasi-randomized. Details about lossto- follow-ups were reported in all included studies. Treatment allocation was rated A (Adequate) (36,37) in two trials, B (Unclear) in five (32-34) and C (Inadequate) in the remaining two (35,38).Studies that compared GIC with Resin SealantsOf the 8 accepted trials (31-38) that compared the cariespreventive effect of GIC and resin sealants, 4 trials were found in favor of resin sealants (31,36-38), 3 trials (32- 34) found that both were effective, and 1 trial (35) favored GIC over resin sealants. The Songpaisan et al. trial (31) compared GIC, resin and 0.5% hydrofluoric acid against a control group receiving no treatment. However, resin was applied only in childrenaged 12-13 years, whereas the other interventions were placed in children 7-8 years old and 12-13 years old.Although each intervention was only compared against the control group, data presented in tables in this trial enabled this research team to compare resin and GIC sealants. It was found that resin sealants performed significantly better than GIC sealants when mean DFS scores were compared at 24 months (Table 2).

The Kervanto-Seppälä et al. (38) trial studied 2nd permanent molars only, and the GIC sealant was applied only once in a 3-year follow-up period, while the resin sealants were resealed during annual evaluations, in theevent of being defective or lost.The trials by Lovadino et al. (32) and Arrow et al. (35) reported significantly greater retention rates for GICsealants when compared to resin sealants. However, all the other trials reported exactly the opposite; i.e., significantly lower retention rates for GIC sealants. Tostes (33) found no statistically significant difference in the caries preventive effect between the intervention and control groups after 2 years.Meta-analysisThe assessment for clinical and methodological heterogeneity between trials showed that the two trials(31,38) differed substantially from the others. The Songpaisan et al. (31) trial had DMFT/DFS increment asthe outcome measure. The Kerrvanto-Seppälä et al. (38) trial used repeated application of the resin-based sealant material throughout the investigation and included older children (aged 12-16 years). Therefore, neither trial was included in the meta-analysis.All six of the other trials (32-37) used split-mouth design, had caries incidence on sealed teeth as the outcomemeasure, used single material application during the investigation, included children aged between 6 to11 years and compared a low-viscosity GIC against a resin-based sealant material. These trials were consequently included for meta-analysis. Data was not presented in a paired way in 3 trials (34,36,37). However, it was possible to calculate the missing data from information provided in the tables (36,37) and in the results section of these articles (34). The result of the meta-analysis is shown in Figure 1. The pooled odds ratio (0.96, 95% CI 0.62-1.49) suggests that neither material is more effective in preventing dental karies in pits and fissures.