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Artículos traducidos en español

SERIE DE ARTICULOS VANGUARDISTAS Tuberculosis resistente a medicamentos

Editada por: C-Y Chiang

EDITORIAL 1 Serie de artículos vanguardistas sobre la

tuberculosis resistente a medicamentos: Es momento de proteger a las fluoroquinolonas C. Y. Chiang

ARTICULOS VANGUARDISTAS 2 Mecanismos de resistencia a los

medicamentos en el Mycobacterium tuberculosis Y. Zhang, W. W. Yew

13 Infecciosidad, aptitud reproductiva y

evolución del Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos S. Borrell, S. Gagneux

23 Diagnostico de tuberculosis resistente a

medicamentos: confiabilidad y rapidez en Ia detección A. Van Deun, A. Martin, J. C. Palomino

33 Tuberculosis multidrogorresistente:

epidemiología, factores de riesgo y detección de casos J. A. Caminero

42 Consideraciones metodológicas en el

diseño de ensayos clínicos para el tratamiento de la tuberculosis multidrogorresistente: desafíos y oportunidades de casos C. Lienhardt, G. Davies

52 Manejo de la tuberculosis resistente a

medicamentos C-Y. Chiang, H. S. Schaaf

63 Cerrando el caño: reducción de la

transmisión de la tuberculosis resistente a medicamentos en lugares con recursos limitados E. Nardell, A. Dharmadhikari

The International

Journal of Tuberculosis and Lung Disease

Th ffi i l j l f h I i l U i A i T b l i d L Di

Serie de artículos vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: Es momento de proteger a las fluoroquinolonas¿SON LAS FLUOROQUINOLONAS medicamentos efectivos contra la tuberculosis? Sí lo son. ¿Existen recomendaciones internacionales claras sobre la protección de las fluoroquinolonas? Aparentemente no. ¿Cuántos países tienen una política nacional para proteger a las fluoroquinolonas? No se sabe con certeza. ¿Cuáles son las consecuencias? Un incremento en la prevalencia de la tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas.1–4

La historia del tratamiento de la tuberculosis se ha caracterizado por el desarrollo secuencial de la resistencia a los medicamentos contra la tuberculosis durante décadas. La resistencia a la estreptomicina (SM) se desarrolló poco tiempo después de utilizar la SM en monoterapia para el tratamiento de la tuberculosis en los años 1940s. El ácido para-aminosalicílico (PAS) y la isoniacida (INH) se introdujeron para reducir el desarrollo de la resistencia a la SM, lo que anunció el comienzo de la era del tratamiento combinado para la tuberculosis. En los siguientes 20 años, la resistencia tanto a la INH como a la SM ya constituía un desafío en el uso de INH, SM y PAS como el régimen estándar contra la tuberculosis. Aunque los regímenes que contienen rifampicina (RMP) son eficaces en el tratamiento de la tuberculosis resistente a la INH, la resistencia a la RMP empezó a emerger en los años 1980s. Como el régimen de 6 meses con RMP se utilizó ampliamente, la tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR), definida como la resistencia a, por lo menos, la INH y la RPM, se tornó ubicua. Hoy en día, a inicios del siglo veintiuno, la tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas se ha convertido en un problema, y la tuberculosis extremadamente drogorresistente (TB-XDR), definida como una TB-MDR que ha ampliado su resistencia a una fluoroquinolona y a un medicamento inyectable de segunda línea, aparece de manera amenazante en el horizonte.

Las fluoroquinolonas pueden tener el potencial de acortar la duración del tratamiento contra la tuberculosis5 y tienen un rol crucial en el tratamiento de la TB-MDR. Desafortunadamente, estamos perdiendo las fluoroquinolonas probablemente demasiado rápido.2–4 La tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas se genera principalmente por su uso durante el tratamiento de la tuberculosis; sin embargo, las fluoroquinolonas son también ampliamente utilizadas en el tratamiento de las infecciones agudas del tracto respiratorio inferior.1 Esta práctica podría ser particularmente dañina en entornos de alta prevalencia de tuberculosis,2–4 puesto que los pacientes diagnosticados con infección respiratoria baja pueden, de hecho, tener tuberculosis. Se estima que casi medio millón de casos de TB-MDR se produjeron en el año 2006, y que China y la India tienen el 50% de los casos incidentes de TB-MDR estimados en el mundo. En China, las fluoroquinolonas están ampliamente disponibles para el tratamiento de la infección bacteriana incluso en centros de salud en distritos segregados. Tanto en China como en la India, la prevalencia reportada de tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas es alarmantemente alta.3, 4

¿Es importante la tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas? Muchísimo. La TB-XDR es el resultado de las mutaciones secuenciales que conducen de manera acumulada a la resistencia a la INH, RMP, fluoroquinolonas y a un agente inyectable de segunda línea. El orden de la mutación puede variar ampliamente y puede empezar con la resistencia a las fluoroquinolonas. La creciente prevalencia de la resistencia a las fluoroquinolonas entre los bacilos tuberculosos con o sin resistencia a los medicamentos de primera línea crea un terreno fértil para la emergencia de la TB-MDR resistente a fluoroquinolonas y de la TB-XDR.2–4

La serie de artículos Vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a los medicamentos, que empieza con el artículo escrito por Zhang y Yew en esta edición de la Revista6, tratará sobre los mecanismos, idoneidad, virulencia, epidemiología, factores de riesgo, detección de casos, diagnóstico rápido y tratamiento de la tuberculosis resistente a medicamentos, así como el control de infecciones y ensayos clínicos. Estos artículos incrementarán nuestros conocimientos sobre la tuberculosis resistente a medicamentos. Se requiere urgentemente medicamentos nuevos para el tratamiento de la TB-XDR. No obstante, aunque muchos compuestos se encuentran en proceso de desarrollo, sería insensato no proteger a los pocos medicamentos actualmente disponibles. En la era de la TB-MDR y TB-XDR, las recomendaciones internacionales y las políticas nacionales deben ser una prioridad.

Chiang Chen-Yuan, MD, MPH

Director, Departamento de Salud Respiratoria y Enfermedades No Transmisibles

La UniónParís, Francia

Correo electrónico: [email protected] Devasia R A, Blackman A, Gebretsadik T, et al. Fluoroquinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis. The effect of duration and timing of fluoroquinolone exposure. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 365–370.2 Grimaldo E R, Tupasi T E, Rivera A B, et al. Increased resistance to ciprofloxacin and ofloxacin in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from patients seen at a tertiary hospital in the Philippines. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 546–550.3 Ramachandran R, Nalini S, Chandrasekar V, et al. Surveillance of drug-resistant tuberculosis in the state of Gujarat, India. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1154–1160.4 Xu P, Li X, Zhao M, et al. Prevalence of fluoroquinolone resistance among tuberculosis patients in Shanghai, China. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 3170–3172.5 Conde M B, Efron A, Loredo C, et al. Moxifloxacin versus ethambutol in the initial treatment of tuberculosis: a double-blind, randomised, controlled phase II trial. Lancet 2009; 373: 1183–1189.6 Zhang Y, Yew W W. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1320–1330.

EDITORIALINT J TUBERC LUNG DIS 13(11):1319 © 2009 The Union

INT J TUBERC LUNG DIS 13(11):1320–1330© 2009 The Union

ARTÍCULOS VANGUARDISTAS

R E S U M E N

SERIE DE ARTICULOS VANGUARDISTASTuberculosis resistente a medicamentos, Editada por C-Y. Chiang

NÚMERO 1 EN LA SERIE

Mecanismos de resistencia a los medicamentos en el Mycobacterium tuberculosis

Y. Zhang,* W. W. Yew†

* Departamento de Microbiología Molecular e Inmunología, Escuela Bloomberg de Salud Pública, Universidad Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, EE.UU; † Unidad de Tuberculosis y Tórax, Hospital Grantham, Hong Kong, China

La creciente aparición de la tuberculosis (TB) multidrogorresis-tente (MDR) y extremadamente drogorresistente (XDR) en la era en que la infección por el virus de la inmunodeficiencia hu-mana (VIH) representa una amenaza significativa para el control eficaz de la TB. La resistencia del Mycobacterium tuberculosis a los medicamentos surge a partir de mutaciones cromosómicas espontáneas de baja frecuencia. La TB clínicamente resistente a los medicamentos se presenta, en gran medida, como conse-cuencia de una selección artificial de cepas con estas alteraciones genéticas debido a un suministro errático de medicamentos, , la prescripción médica subóptima y la pobre adherencia al trata-miento por parte de los pacientes. Los mecanismos moleculares

LOS ESCENARIOS ACTUALMENTE PREPONDERAN-TES de la tuberculosis (TB) resistente a medicamentos1 son particularmente alarmantes y representan una amena-za significativa al control de la enfermedad a nivel mundial. También preocupa considerablemente que la situación de la TB empeore con la creciente pandemia mundial del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), puesto que la infección viral puede debilitar el sistema inmune del huésped y provo-car una predisposición a la reactivación endógena y a la rein-fección exógena de la TB. La TB resistente a medicamentos y la infección por el VIH, una combinación letal, representan un serio desafío para el control eficaz de la TB. En el informe más reciente sobre el Proyecto Global de Vigilancia de la Resistencia a los Fármacos Antituberculosos publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfer-medades Respiratorias (La Unión),2 la proporción de multi-drogorresistencia (MDR), que denota la resistencia a, por lo menos, la rifampicina (RMP) e isoniacida (INH), varía entre 0% y 22,3% en casos nuevos de TB. La proporción más alta de TB-MDR informada fue de 60% en casos tratados pre-viamente. Se ha estimado que, en el año 2006, se produjeron 489.139 casos de TB-MDR y que la proporción global de dicha resistencia en todos los casos ascendió a 4,8%. La pro-porción de TB extremadamente drogorresistente (TB-XDR), definida como TB-MDR con una resistencia bacilar adicio-

de resistencia a los medicamentos han sido dilucidados para los principales medicamentos de primera y segunda línea como la rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol, los aminoglu-cósidos y las fluoroquinolonas. La relación entre la resistencia a los medicamentos en cepas de M. tuberculosis y su virulencia y transmisibilidad requiere mayor investigación. Entender los mecanismos de resistencia a los medicamentos en el M. tubercu-losis permitiría el desarrollo de herramientas de diagnóstico mo-lecular rápido y ofrecería posibles hipótesis sobre el desarrollo de medicamentos nuevos para el tratamiento de TB.PALABRAS CLAVE: tuberculosis; resistencia a los medicamen-tos; mecanismos

nal a las fluoroquinolonas (FQ) y, por lo menos, a uno de los medicamentos inyectables de segunda línea, entre los casos de TB-MDR en entornos diferentes, varía de 0% a 30% a escala mundial. Se estima que alrededor de 40.000 casos de TB-XDR surgen cada año a nivel mundial.2

Comprender los mecanismos de resistencia micobacteria-na a los medicamentos antituberculosos no solo permite el desarrollo de pruebas de diagnóstico molecular más rápidas y tiene consecuencias en el diseño de nuevos medicamentos antituberculosos,3 sino que también ayuda a implementar medidas para prevenir el desarrollo de dicha resistencia. En el presente artículo, proporcionaremos una actualización so-bre los mecanismos de resistencia a los medicamentos en el Mycobacterium tuberculosis y nos centraremos en proble-mas relacionados con el control de la TB resistente a los me-dicamentos y en las áreas que requieren un mayor estudio. El diagnóstico rápido de la TB-MDR ha sido recientemente evaluado4, 5 y no se incluye en el presente artículo.

CONCEPTOS BÁSICOS EN EL DESARROLLO DE LA

TUBERCULOSIS RESISTENTE A LOS MEDICAMENTOS

La TB resistente a los medicamentos no es un fenómeno re-ciente. Las cepas de M. tuberculosis que eran resistentes a la estreptomicina (SM) aparecieron poco después de la in-

* Enviar correspondencia a: Ying Zhang, Department of Molecular Microbiology and Immunology, Bloomberg School of Public Health, Johns Hopkins University, 615 N Wolfe Street, Baltimore, MD 21205, USA. Tel: (+1) 410 614 2975. Fax: (+1) 410 955 0105. e-mail: [email protected]

[Una versión en francés de este artículo está disponible en la Oficina Editorial de París y en el sitio web de La Unión www.theunion.org]

troducción del medicamento para el tratamiento de la TB en el año 1944. La resistencia genética a un medicamento antituberculoso se debe a mutaciones cromosómicas espon-tánea de replicaciones micobacterianas a una frecuencia de 10−6 a 10−8. Los elementos genéticos móviles tales como los plásmidos y los transposones, que se sabe sirven para inter-mediar la resistencia a los medicamentos en diversas especies bacterianas, no lo hacen en el M. tuberculosis. Debido a que las mutaciones que resultan en la resistencia a los medica-mentos no están relacionadas, la probabilidad de desarrollar resistencia bacilar a tres medicamentos utilizados simultá-neamente llega a ser de 10−18 a 10−20. En teoría, la posibilidad de presentar una resistencia a los medicamentos es, por ende,

FIGURA Conceptos en el desarrollo de la TB resistente a los medicamentos.

prácticamente inexistente cuando se utiliza una combinación de tres medicamentos eficaces para el tratamiento de la TB.La amplificación de la mutación genética antes mencionada por error humano resulta en una TB clínicamente resistente a los medicamentos. Esto incluye la “monoterapia” debido a un suministro de medicamentos irregular, una prescripción médica inadecuada y, lo más importante, una pobre adhe-rencia del paciente al tratamiento.6 La transmisión posterior de cepas de M. tuberculosis resistentes del paciente índice a otros agrava el problema (véase la Figura). La acumulación secuencial de mutaciones en diversos genes involucrados en la resistencia a los medicamentos de un individuo origina el fenotipo MDR / XDR (véase la Tabla).Aunque las definiciones de resistencia “adquirida” y “pri-maria” a los medicamentos están relativamente claras en lo referente al concepto, en realidad están sujetas a una clasifi-cación errónea cuando el tratamiento no puede ser determi-nado con celeridad. Por ende, se prefiere utilizar el término resistencia “inicial” a los medicamentos en lugar de resisten-cia “primaria” a los medicamentos para incluir la resistencia adquirida “desconocida” o “no revelada” a los medicamen-tos. Actualmente, este tema se está simplificando más a tra-vés de la categorización de la resistencia a los medicamentos en casos nuevos y en casos previamente tratados de TB.2 Los casos de TB previamente tratados se refieren a casos que han recibido tratamiento durante, por lo menos, un mes.

RELEVANCIA CLÍNICA DELA RESISTENCIA A MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS

La resistencia a la INH es la forma de resistencia a medi-camentos antituberculosos más común, ya sea sola o com-binada con otros medicamentos.2 La TB monorresistente a la INH es relativamente fácil de tratar. La quimioterapia

Tabla Mecanismos de resistencia a medicamentos en el M. tuberculosis

Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB 1321

CMI = concentración mínima inhibitoria; ACP = proteína transportadora de grupos acil; PAS = ácido paraminosalicílico.

Medicamento (año de descubrimiento)

Isoniacida (1952)

Rifampicina (1966)Pirazinamida (1952)

Etambutol (1961)

Estreptomicina (1944)

Amikacina / kanami-cina (1957)Capreomicina (1960)

Quinolonas (1963)

Etionamida (1956)

PAS (1946)

CMIµg/ml

I0.02 – 0.2

0.05 – 116 – 50(pH 5.5)

1 – 5

2 – 8

2 – 4

0.5 – 2.5

2.5 – 10

1 – 8

Gen(es)involucrado(s) en

resistencia

katGinhA

rpoBpncA

embB

rpsL

rrsgidB

Rrs

tlyA

gyrAgyrBetaA / ethA

inhAthyA

Función del gen

Catalasa-peroxidasaEnoil ACP reductasa

Subunidad β de polimerasa de ARNNicotinamidasa / pirazinamidasa

Arabinosil transferasa

Proteína ribosomal S12

ARNr 16SMetiltransferasa de ARNr (G527 en estructura en bucle 530)

ARNr 16SARNr 16S2-O-metiltransferasa

Subunidad A de la ADN girasaSubunidad B de la ADN girasaFlavin monooxigenasa

Timidilato sintasa

Rol

Conversión deprofármacosObjetivo de medicamentoObjetivo de medicamentoConversión deprofármaco

Objetivo de medicamento


Objetivo de medicamentoObjetivo de medicamento



Conversión deprofármacosObjetivo de medicamento¿Activación demedicamentos?

Mecanismo deacción

Inhibición de la biosíntesis de ácidos micólicos y otros efectos múltiplesInhibición de síntesis de ARNDepleción de la energía de la membrana

Inhibición de la síntesis del arabinogalactanInhibición de síntesis de proteínas

Inhibición de síntesis de proteínas

Inhibición de la ADN girasa

Inhibición de la síntesis de ácidos micólicos

¿Inhibición del metabolismo del ácido fólico y hierro?

Frecuencia de mutación

%

50 – 958 – 43

9572 – 97

47 – 65

52 – 59

8 – 21?

76

75 – 9437

5636

estándar de corto plazo (SCC, por sus siglas en inglés) pue-de llegar a tener un buen nivel de éxito (alrededor de 98% de curación y menos de 5% de recaída) cuando todos los cuatro medicamentos — INH, RMP, pirazinamida (PZA) y etambutol (EMB) / SM — se utilizan durante los 6 meses de tratamiento.7 Cuando los cuatro medicamentos se reducen a RMP e INH luego de 2 meses, la tasa de recaída luego de 6 meses de tratamiento se incrementa a 10%.8 Como pue-de haber una pequeña posibilidad de amplificación de la resistencia que comprometa la RMP,9 algunas autoridades recomiendan emplear regímenes alternativos, tales como RMP + EMB o RMP + EMB + PZA, por períodos más pro-longados.10,11

La TB resistente a la RMP tiene un peor pronóstico , puesto que el resultado de la SCC estándar para dicha enfermedad no es bueno en términos del estado de la enfermedad al momento de finalizar el tratamiento al sexto mes o en térmi-nos de frecuencia de recaídas.12 Se recomienda tratar dicha enfermedad con INH, PZA y EMB por un período de 18–24 meses.13 Algunas autoridades piensan que la duración del tratamiento puede acortarse a 12 meses si se añade una FQ a este régimen de tres medicamentos.14 Además, la mono-rresistencia a la RPM en el M. tuberculosis es rara, excepto, tal vez, en pacientes infectados con VIH13,15 y, por ende, la resistencia a la RMP sirve por lo general como un marcador sucedáneo para la resistencia dual a la RMP e INH; es decir, la TB-MDR.16 Esto es especialmente válido para pacientes tratados previamente. La SCC puede curar menos del 60% de los casos de TB-MDR,17 con una alta tasa de recurrencia de aproximadamente 28% entre aquellos casos con un éxi-to aparente.18 Por ende, hoy en día es bastante claro que se requiere una quimioterapia específica alternativa que emplee medicamentos de segunda línea para el manejo de esta con-dición extraordinaria.19

El creciente riesgo de desarrollo de resistencia bacilar a la EMB y PZA ocurre con mayor probabilidad cuando se ad-ministra de manera repetida el régimen de tratamiento de Categoría I de la OMS (4 medicamentos) y un régimen de retratamiento de Categoría II (5 medicamentos), pese al fracaso del tratamiento observado con el régimen acortado estándar para la TB.9,20,21 El diagnóstico de resistencia a la PZA y/o EMB es un valor pronóstico en la TB-MDR; como tal, dicha resistencia sumada a la resistencia dial a la INH y RMP augura, generalmente, una pronóstico incluso más adverso,22 especialmente cuando los pacientes reciben úni-camente regímenes “estándares” de tratamiento con medica-mentos antituberculosos de segunda línea, que usualmente incluyen en gran parte dichos dos medicamentos más una FQ y aminoglucósido / capreomicina (CPM) para el trata-miento de la TB-MDR.9 Una prevalencia alta de resistencia bacilar a la PZA y/o EMB dificultaría también la eficacia de la SCC estándar de 6 meses, puesto que la PZA juega un rol único en la esterilización de las lesiones por TB para reducir la recaída en dicha enfermedad.23

Por lo general, se considera que las FQ tienen una posición fundamental en el tratamiento de la TB-MDR.24–26 Se ha mostrado que la resistencia in vitro a las FQ predice un mal resultado en el tratamiento de la TB-MDR.24,27,28 La mayor parte de la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis se asocia al uso indiscriminado de esta clase de medicamentos en el manejo de la TB, especialmente de la TB-MDR.29,30 La TB-MDR resistente a las FQ surge muy probablemente a partir del uso de regímenes subóptimos con medicamentos de se-gunda línea que comprenden un número inadecuado y/o do-

sis de agentes que acompañan a la FQ, el medicamento clave, tal como se mencionó previamente. 9 El camino alternativo en el desarrollo de la TB resistente a las FQ podría relacio-narse con el uso excesivo de esta clase de antimicrobianos en el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio in-ferior,31, 32 así como otros tipos de infecciones adquiridas en la comunidad. En entornos donde las FQ son ampliamente utilizadas para tratas las infecciones respiratorias, la preva-lencia de la TB resistente a las FQ puede ser significativa.33 Este fenómeno puede ser una causa de preocupació”n en di-versas partes del mundo.34, 35

Puesto que los aminoglucósidos o CPM tienen una potente actividad antituberculosa, la pérdida de estos inyectables de segunda línea por del uso subóptimo en el manejo de la TB-MDR, resultaría en una TB-XDR, con un pronóstico mucho peor que la TB-MDR.36 Actualmente, la tasa de curación de la TB-XDR es, por lo general, mucho menor a 50% con la quimioterapia disponible.37

MECANISMOS DE RESISTENCIA A AGENTES DE PRIMERA Y SE-GUNDA LÍNEA

Nuestra comprensión de la base molecular de la acción de los medicamentos y la resistencia a los mismos en el M. tu-berculosis (véase la Tabla) ha progresado significativamente. A continuación proporcionamos una actualización sobre este tema.

IsoniacidaLa INH es el medicamento antituberculoso de primera línea más ampliamente utilizado. Desde que se descubrió en el año 1952, la INH ha sido la piedra angular de todos los regíme-nes efectivos para el tratamiento de la enfermedad e infec-ción latente de TB. El M. tuberculosis es altamente suscepti-ble a la INH (concentración mínima inhibitoria [CMI]: 0.02 – 0.2 μg/ml). La INH es únicamente activa en contra de los bacilos tuberculosos en crecimiento y no es activa en contra de bacilos que no se replican o en condiciones anaeróbicas.La INH es un profármaco que se activa mediante la enzi-ma catalasa-peroxidasa (KatG) codificada por el gen katG38 para generar una variedad de especies altamente reactivas que atacan objetivos múltiples en el M. tuberculosis.39 Las especies reactivas producidas por la activación de la INH mediada por el KatG incluyen tanto las especies reactivas de oxígeno, tales como el superóxido, peróxido y el radical hi-droxil,40 el óxido nítrico41 y las especies orgánicas reactivas, tales como el radical o anión acil isonicotínico,42,43 y determi-nadas especies electrofílicas.44 Se cree que el objetivo prima-rio de la inhibición de la INH es la enzima InhA (reductasa transportadora de enoil-acil), involucrada en la elongación de los ácidos grasos en la síntesis de los ácidos micólicos.45

La especie activa (radical o anión acil isonicotínico) derivada de la activación de la INH mediada por la KatG reacciona con la NAD(H) (nicotinamida adenina dinucleótido) para formar la dupla INH-NAD y ataca a la enzima InhA.42,43 Un estudio reciente mostró que las duplas INH-NAD(P) reac-cionan con otras proteínas objetivo diferentes a la InhA, tal como la DfrA (una dihidrofolata reductasa dependiente de la NADPH involucrada en la síntesis del ADN).46 Se requiere más estudios para evaluar el rol de estos posibles objetivos en la acción de la INH y en la resistencia a la misma.La resistencia a la INH es más frecuente que la resistencia a la mayoría de los otros medicamentos antituberculosos, con

1322 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias


una frecuencia de 1 por cada 105–6 bacilos in vitro.47 Los bacilos de M. tuberculosis clínicamente aislados resistentes a la INH pierden, por lo general, la enzima catalasa-peroxi-dasa48 codificada por el gen katG, especialmente en cepas altamente resistentes (CMI > 5 μg/ml).47 Las cepas con un bajo nivel de resistencia (CMI < 1 μg/ml) todavía poseen, por lo general, la actividad de la catalasa.47 La mutación en el gen katG es el mecanismo principal de resistencia a la INH (véase la Tabla).38,49 La mutación del katG S315T es la muta-ción más común en cepas resistentes a la INH, ascendiendo a 50 – 95% de las cepas clínicamente aisladas resistentes a la INH.39,49 La resistencia a la INH puede también tener lugar a través de mutaciones en la región del promotor del operón mabA/inhA, lo que causa una sobreexpresión de la InhA o a través de mutaciones en el sitio activo de la InhA, disminu-yendo así la afinidad para formar la dupla INH-NAD.42,45 Las mutaciones en el inhA o en la región de su promotor se asocian usualmente a un bajo nivel de resistencia (CMI = 0.2 − 1 μg/ml) y son menos frecuentes que las mutaciones del katG (véase la Tabla).39,49 El M. tuberculosis resistente a la INH que alberga mutaciones en el inhA podría tener mutaciones adicionales en el katG, lo que le confiere niveles mayores de resistencia a la INH.50 Las mutaciones en el inhA no solo causan resistencia a la INH, sino también con-fieren resistencia cruzada al medicamento estructuralmente relacionado, la etionamida (ETH).45 En las cepas resistentes a la INH negativas para katG, las mutaciones en la región del promotor del ahpC, que codifica una alquil hidroperóxi-do reductasa, que conlleva un incremento en la expresión de la enzima, han sido observadas como una compensación de la falta de catalasa-peroxidasa en dichas cepas.51,52 La sobreexpresión del AphC no parece conferir una resistencia significativa a la INH.53 Aproximadamente entre 10 y 25% de las cepas con bajo nivel de resistencia a la INH no tienen mutaciones en el katG o en el inhA,49 y ello puede deberse al / a los nuevo(s) mecanismo(s) de resistencia. Las muta-ciones en el mshA, que codifica una enzima involucrada en la biosíntesis del micotiol, han mostrado recientemente que confieren una resistencia a la INH y al ETH en cepas in vi-tro del M. tuberculosis,54 pero su rol en la resistencia clínica continúa pendiente de ser demostrado.

RifampicinaLa RMP es un medicamento de primera línea para el trata-miento de la TB. La RMP es bactericida para el M. tubercu-losis, con una CMI que varía entre 0.05 y 1 μg/ml en medios sólidos o líquidos, pero la CMI es mayor en medios basados en huevos (CMI = 2.5 – 10 μg/ml). Las cepas con CMI < 1 μg/ml en medios líquidos o de agar o CMI < 40 μg/ml en medio Löwenstein-Jensen (LJ) se consideran susceptibles a la RMP. La RMP es activa tanto contra los bacilos en la fase de crecimiento y en la fase estacionaria con actividad metabólica baja. Esta última actividad se relaciona con su actividad altamente esterilizada in vivo, que se correlaciona con su habilidad para acortar el tratamiento de la TB de 12-18 meses a 9 meses.55

La RMP interfiere con la síntesis del ARN al unirse a la subunidad β de la ARN polimerasa. La ARN polimerasa es un oligómero que consiste de un núcleo enzimático formado por cuatro cadenas α2ββ′ en asociación con la subunidad σ para iniciar específicamente la trascripción de los promoto-res. El sitio de unión de la RMP está ubicado antes del centro catalítico y bloquea físicamente la elongación de la cadena

de ARN. En el M. tuberculosis, la resistencia a la RMP tie-ne lugar a una frecuencia de 10−7 a 10−8. Como en otras bacterias, las mutaciones en una región definida de la región del par de bases (pb) 81 del rpoB se encuentran en aproxi-madamente 96% de los M. tuberculosis aislados resistentes a la RMP.56 Las mutaciones en las posiciones 531, 526 y 516 se encuentran entre las mutaciones más frecuentes en cepas resistentes a la RMP. Las mutaciones en el rpoB resultan ge-neralmente en un alto nivel de resistencia (CMI > 32 μg/ml) y en resistencia cruzada a todas las rifamicinas. Sin embargo, las mutaciones específicas en los codones 511, 516, 518 y 522 se asocian con un nivel menor de resistencia a la RMP y a la rifapentina, pero mantienen su susceptibilidad a la rifa-butina y al rifalazil.57, 58

Un hallazgo intrigante y potencialmente preocupante es la observación de cepas de M. tuberculosis dependientes de la RMP en escenarios clínicos.59,60 Estas cepas tenían un po-bre crecimiento en medios con base de huevo, pero crecían mejor en presencia de la RMP. Las cepas dependientes de la RMP muestran, en algunas características, similitudes con las bacterias en forma de L. En el sentido estricto de la pala-bra, estas cepas no son dependientes de la RMP, puesto que todavía mostraban un crecimiento muy pobre en ausencia de dicho medicamento. Esta es una diferencia con las cepas estrictamente dependientes de la SM, que solo crecen en pre-sencia de dicho medicamento. Las cepas dependientes de la RMP no han sido ampliamente reportadas probablemente debido a que las actuales prácticas de diagnóstico utilizan únicamente medios libres de medicamentos. Estas cepas tie-nen mutaciones comunes y adicionales del gen del rpoB (B. Zhu, M. Zhong e Y. Zhang, observaciones inéditas). Las cir-cunstancias bajo las cuales las cepas dependientes de la RMP surgen continúan siendo poco claras, pero usualmente sue-len ser TB-MDR y parecen desarrollarse ante el tratamiento repetido con rifamicinas en pacientes tratados previamente. El uso continuado de rifamicinas en el tratamiento de pa-cientes que presentan cepas dependientes de la RMP puede empeorar la enfermedad (M. Zhong e Y. Zhang, observacio-nes inéditas). Sería de interés poder determinar el mecanismo de dependencia de la RMP y evaluar el rol de dichas cepas en los fracasos de tratamiento.

PirazinamidaLa PZA es un medicamento de primera línea importante que se emplea junto con la INH y la RMP. La PZA juego un rol único en el acortamiento del tratamiento de la TB de 9-12 meses a 6 meses debido a que mata a una población de bacilos persistentes en lesiones con pH ácido que otros me-dicamentos no pueden matar.55

La PZA es un medicamento antituberculoso poco conven-cional y paradójico que tiene una alta actividad esterilizante in vivo,23 pero carece de actividad en contra de los bacilos tuberculosos en condiciones de cultivo normal con un pH casi neutro.61 La PZA es únicamente activa en contra del M. tuberculosis a un pH ácido (por ejemplo, 5.5).62 Incluso en pH ácido (5.5), la actividad de la PZA es bastante pobre, con una CMI dentro del rango de 6.25–50 μg/ml.23 La acti-vidad de la PZA mejora bajo condiciones de poco oxígeno o anaeróbicas63 y mediante agentes que comprometen el esta-do de energía de la membrana, tales como ácidos débiles64 e inhibidores de energía, tales como la DCCD (diciclohexil-carbodiimida), la azida y la rotenona.65

La PZA es un profármaco que requiere ser convertido a su


forma activa, el ácido pirazinoico (POA, por sus siglas en in-glés), a través de la enzima pirazinamidasa / nicotinamidasa codificada por el gen pncA del M. tuberculosis.66 El POA que se produce intracelularmente alcanza la superficie celular a través de difusión pasiva y una expulsión defectuosa.67 El pH ácido extracelular facilita la formación del POA protonado sin carga, que luego pasa a través de la membrana, causa la acumulación del POA y altera el potencial de membrana en el M. tuberculosis.65 El POA protonado introduce protones a la célula y podría, eventualmente, causar una acidificación citoplasmática y reducir la energía de la membrana al pro-vocar el colapso de la fuerza motriz dependiente de proto-nes, que afecta el transporte de membrana.65 El objetivo de la PZA se relaciona con el metabolismo de la energía de la membrana,65 aunque el objetivo específico queda todavía por ser identificado. Se propuso a la Fas-I como objetivo de la PZA,68 pero se ha cuestionado su validez.69 Para mayor información sobre la PZA véase el estudio realizado por Zhang y Mitchison.23

Las cepas de M. tuberculosis resistentes a la PZA pierden la actividad de la pirazinamidasa / nicotinamidasa.70 Hemos clonado el pncA66 del M. tuberculosis y demostrado que la actividad defectuosa de la pirazinamidasa debida a mu-taciones del gen pncA es la causa principal de resistencia a la PZA.66,71,72 Posteriormente, otros estudios diferentes han confirmado nuestros hallazgos.20,73–80

Las mutaciones del pncA son altamente diversas y se encuen-tran altamente dispersas a lo largo del gen, que es único para la resistencia a la PZA. Pese a la distribución altamente di-versa y dispersa de las mutaciones del pncA, hay cierto grado de agrupamiento en tres regiones del PncA, la 3–17, la 61–85 y la 132–142.71,75 La mayoría de cepas de M. tuberculo-sis resistentes a la PZA (72–97%) tienen mutaciones en el pncA;20,71–78 sin embargo, algunas cepas resistentes no tienen mutaciones en este gen. Un tipo de dichas cepas es la pirazi-namidasa negativa, con un nivel alto de resistencia,72,75,76 que puede deberse a mutaciones en un gen regulatorio no defini-do del pncA. Otra clase de dichas cepas tiene un bajo nivel de resistencia (CMI = 200–300 μg/ml, con una resistencia límite de 100 μg/ml de PZA) y una actividad positiva de la pirazinamidasa sin mutaciones del pncA; su mecanismo de resistencia aún no ha sido determinado. El menor porcen-taje de cepas resistentes a la PZA con mutaciones del pncA (por ejemplo, 72%)73 reportado en algunos estudios podría deberse a una resistencia falsa causada por problemas cono-cidos de la susceptibilidad a PZA.23

La PZA es activa solo contra organismos del complejo M. tuberculosis (M. tuberculosis, M. africanum y M. microti), pero no contra el M. bovis debido a una mutación caracte-rística en su gen pncA.66 Las cepas de M. bovis, incluyendo el bacilo Calmette-Guérin (BCG), son naturalmente resistentes a la PZA y carecen de la enzima pirazinamidasa; estas carac-terísticas se emplean comúnmente para diferenciar el M. bo-vis del M. tuberculosis. La resistencia natural a la PZA en el M. bovis y al BCG se debe a una mutación de un solo punto de ‘C’ a ‘G’ en la posición del nucleótido 169 del gen pncA comparado con la secuencia del gen pncA del M. tubercu-losis, causando una sustitución aminoacídica en la posición 57 de la secuencia del PncA.66 Sin embargo, la correlación entre la actividad de la pirazinamidasa y la susceptibilidad de la PZA no es cierta en otras especies micobacterianas na-turalmente resistentes a la PZA, cuya resistencia intrínseca a la PZA se debe principalmente a un mecanismo altamente activo de expulsión del POA .67

EtambutolEl EMB [(S,S′)-2,2′(etilendiamina)di-1-butanol] es un medi-camento de primera línea que se emplea en combinación con la INH, la RMP y la PZA para prevenir la emergencia de la resistencia a los medicamentos. Las CMI del EMB para el M. tuberculosis se encuentran dentro del rango de 0.5–2 μg/ml. El EMB es un agente bacteriostático que es activo para bacilos en crecimiento pero carece de efecto en bacilos que no se replican. El EMB interfiere con la biosíntesis del arabi-nogalactano de la pared celular.81 Este medicamento inhibe la polimerización del arabinano del arabinogalactano y del lipoarabinomanano de la pared celular, e induce la acumula-ción del D-arabinofuranosil-P-decaprenol, un intermediario en la biosíntesis del arabinano.82,83 Se ha propuesto que la arabinosil transferasa, codificada por el gen embB, una en-zima involucrada en la síntesis del arabinogalactano, sea el objetivo del EMB en el M. tuberculosis84 y M. avium.85 En el M. tuberculosis, el embB está organizado en un operón con el embC y el embA en el orden embCAB. El embC, embB y embA comparten más del 65% de identidad aminoacídica entre ellos y se prevé que codifican proteínas transmembra-na.84

Las cepas resistentes al EMB tienen CMI > 7,5 μg/ml.86 Las mutaciones para hacerse resistentes al EMB tienen lugar a una frecuencia de 10−5. Las mutaciones en el operón emb-CAB, en particular en el embB, y ocasionalmente en el embC, son responsables de la resistencia a la EMB.84 La mutación del codón embB 306 es la más frecuente en aislamientos clí-nicos resistentes a EMB, que llegan a representar hasta un 68% de las cepas resistentes.87,88 Algunos informes inconsis-tentes han sugerido que la mutación del EmbB306 no está involucrada en la resistencia al EMB,89–92 pero se le asocia al desarrollo de resistencia a otros medicamentos, incluyendo la TB-MDR.90,91,93 Esta discrepancia se resolvió recientemen-te mediante la evaluación cuidadosa del rol de las mutacio-nes individuales que causan las sustituciones de aminoácidos en la resistencia al EMB empleando la mutagénesis dirigida a un sitio específico y el intercambio de alelos en el M. tu-berculosis.94 Se encontró que algunas mutaciones que llevan a determinados cambios de aminoácidos realmente causan la resistencia al EMB, mientras que las sustituciones de otros aminoácidos tienen poco efecto en la resistencia al EMB.94 Sin embargo, aproximadamente el 35% de las cepas resis-tentes al EMB (CMI < 10 μg/ml) no tienen mutaciones del embB,95 lo que sugiere que puede haber otros mecanismos de resistencia al EMB. Se requieren otros estudios para iden-tificar nuevos posibles mecanismos de resistencia al EMB.

Aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina / amikacina / capreomicina)La SM es un antibiótico aminoglucósido que es activo con-tra una variedad de especies bacteriales, incluyendo el M. tuberculosis. La SM mata activamente a los bacilos tubercu-losos en crecimiento con CMI de 2 – 4 μg/ml,86 pero es inac-tiva contra los bacilos que no se encuentran en crecimiento o intracelulares.55 La SM inhibe la síntesis de proteínas a través de la unión a la subunidad 30S del ribosoma bacte-riano, lo que causa una mala interpretación del mensaje del ARNm durante la traducción.96 El sitio de acción de la SM es la subunidad 30S del ribosoma en la proteína ribosomal S12 y el ARNr 16S. La resistencia a la SM es causada por las mutaciones en la proteína S12 codificada por el gen rpsL y el ARNr 16S codificado por el gen rrs.97 Las mutaciones


en los genes rpsL y rrs son el principal mecanismo de re-sistencia a la SM,97–99 que totalizan aproximadamente 50% y 20%, respectivamente, de cepas resistentes a la SM.97–99 La mutación más común en el rpsL es una sustitución en el codón 43 de lisina a arginina,97–99 que causa un alto nivel de resistencia a la SM. También es común la mutación en el codón 88.97–99 Las mutaciones del gen rrs tiene lugar en los bucles del ARNr 16S y se agrupan en dos regiones alrededor de los nucleótidos 530 y 915.97–99 Las cepas de M. tubercu-losis resistentes a la SM y dependientes de la SM parecen ser causadas por una inserción de ‘C’ en el bucle 530.100 Sin embargo, aproximadamente 20–30% de las cepas resistentes a la SM con nivel de resistencia (CMI < 32 μg/ml) carecen de mutaciones en los genes rpsL o rrs,101 lo que indica que hay otro(s) mecanismo(s) de resistencia. Recientemente, se ha descubierto que una mutación en el gen gidB, que codifica una 7-metilguanosina (m(7)G) metiltransferasa conservada y específica para el ARNr 16S, causa un bajo nivel de resis-tencia a la SM en 33% de M. tuberculosis aislados.102 Un estudio posterior mostró que, mientras el cambio del L16R es un polimorfismo que no está involucrado en la resistencia a la SM, parece que otras mutaciones en el gidB están invo-lucradas en la resistencia a la SM de bajo nivel.103 Además, algo de la resistencia a la SM de bajo nivel parece ser causa-da por un incremento en la expulsión puesto que los inhibi-dores de las bombas de expulsión causaron un incremento de la sensibilidad a la SM, pese a que el mecanismo exacto debe aún ser identificado.103

La kanamicina (KM) y su derivado, la amikacina (AMK), son también inhibidores de la síntesis de proteínas a través de la modificación de las estructuras ribosomales en el ARNr 16S.104,105 Las mutaciones en la posición 1400 del ARNr 16S (rrs) se asocian con un alto nivel de resistencia a la KM y a la AMK.104,105 La CPM es un antibiótico polipéptido. Se demostró que un gen denominado tlyA que codifica la me-tiltransferasa del ARNr está involucrado en la resistencia a la CPM.106 La metiltransferasa del ARNr modifica el nucleó-tido C1409 en la hélice 44 del ARNr 16S y el nucleótido C1920 en la hélice 69 del ARNr 23S.107 Se puede observar una resistencia cruzada variable entre la KM, la AMK, la CPM o la viomicina (VM).47 Las cepas mutantes resistentes a la CPM y a la VM podrían tener mutaciones en el gen tlyA y en el C1402T o G1484T del gen rrs, mientras que las ce-pas mutantes resistentes a la CPM, pero no a la VM, podría tener una mutación en el A1401G del gen rrs.108 Las cepas mutantes con una mutación en el A1401G podría causar re-sistencia a la KM y a la CPM, pero no a la VM.108 Las cepas mutantes resistentes a la CPM, la KM y la VM podrían tener una mutación en el sitio C1402T o en el sitio G1484T del gen rrs.108 Podrían tener lugar múltiples mutaciones del gen rrs en una sola cepa, lo que le confiere una resistencia cruza-da entre estos agentes.108 Las cepas resistentes a la SM son usualmente todavía susceptibles a la KM y a la AMK.

FluoroquinolonasLas topoisomerasas del ADN son un conjunto diverso de en-zimas esenciales responsables de mantener los cromosomas en un estado topológico adecuado. En la célula, las topoiso-merasas regulan el superenrollamiento del ADN y desenreda las cadenas de ácidos nucleicos enredadas para satisfacer las necesidades de replicación y transcripción.109 En la mayo-ría de especies bacterianas, las FQ inhiben la ADN girasa (topoisomerasa II) y la topoisomerasa IV, que resulta en la

muerte microbiana. La ADN girasa es una proteína A2B2 tetramérica. La subunidad A transporta el sitio activo de ruptura-unión, mientras que la subunidad B promueve la hi-drólisis de la adenosín trifosfato. El M. tuberculosis tiene el gyrA y el gyrB que codifica respectivamente las subunidades A y B.110 Se ha encontrado que una región conservada, la región que determina la resistencia a las quinolonas (QRDR, por sus siglas en inglés) del gyrA (320 bp) y del gyrB (375 bp), es un área muy importante involucrada en la exhibi-ción de la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis.110 Se han identificado mutaciones dentro de la QRDR del gyrA en cepas de M. tuberculosis clínicamente aisladas y selec-cionadas en el laboratorio, ampliamente agrupadas en los codones 90, 91 y 94110–114 y con el Asp94 relativamente frecuente.112,115 Otras cepas importantes involucradas inclu-yeron también los codones 74, 83 y 87.111,115,116 Se conside-ra que la mutación en el codón 95 es un polimorfismo que no está involucrado en la resistencia a las quinolonas.117 El involucramiento del codón 88 es menos común.118 Para ce-pas clínicamente aisladas, la ocurrencia de las mutaciones del gyrB parece ser mucho más rara.113,114,119 Generalmente, se requieren dos mutaciones en el gyrA o mutaciones con-comitantes en el gyrA y en el gyrB para desarrollar niveles mayores de resistencia.110,120

También se ha demostrado que la frecuencia de mutaciones que confiere la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis y la distribución de los alelos de resistencia seleccionados de-penden posiblemente de la concentración de FQ.121 La selec-ción a una concentración baja de FQ produjo muchas cepas mutantes con un bajo nivel de resistencia. Ninguna contenía mutaciones en la QRDR del gyrA, el objetivo principal del medicamento. Sin embargo, al incrementarse la presión de selección, una variedad de alteraciones en el gyrA se vuelve frecuente. Altas concentraciones de FQ redujeron la variedad a unos cuantos tipos y, finalmente, se reveló una concentra-ción a la cual ninguna cepa mutante se recuperó; esto se de-nomina concentración de prevención de cepas mutantes.121

Es de gran interés notar que se encontró que el porcenta-je de cepas clínicamente aisladas de M. tuberculosis resis-tentes a las FQ con mutaciones discernibles en el gyr varía marcadamente en diferentes estudios: < 50% en algunos de ellos,112,114,119 con un extremo de 2%,114 y ≥ 50% en mu-chos otros,113,115,116,122,123 con un extremo que se aproxima al 100%.116,123 Algunas de las posibles explicaciones de la varianza observada podrían incluir las diferencias en la metodología de detección molecular utilizada,110,123 espe-cialmente en relación con la extensión de la cobertura del genoma – ya sea la QRDR o, más allá, en el gyrA, así como para el gyrB. La definición de resistencia a las FQ en el M. tuberculosis (CMI de la ofloxacina ≥ 2 μg/ml vs. ≥ 4 μg/ml) (algunas cepas con bajo nivel de resistencia a las quinolo-nas pueden ser falsos resistentes);111,112 y, tal vez, otros mecanismos subyacentes responsables de la resistencia mi-cobacteriana a las FQ, tales como la disminución de la per-meabilidad de la pared celular al medicamento, la bomba de expulsión de medicamentos, el secuestro farmacológico o, tal vez, incluso, la inactivación de medicamentos.109 Reciente-mente se identificó un nuevo mecanismo de resistencia a las quinolonas mediada por el MfpA.124 El MfpA es un miem-bro de la familia de proteínas de pentapéptidos repetidos del M. tuberculosis, cuya expresión causa resistencia a las FQ. El MfpA se une a la ADN girasa e inhibe su actividad en forma de una imitación del ADN, que explica su efecto inhibitorio sobre la ADN girasa y la resistencia a las quinolonas.124


El operón Rv2686c-Rv2687c-Rv2688c del M. tuberculosis, que codifica un transportador con dominio de unión a ATP tipo casete (transportador ABC), ha mostrado que confiere una resistencia a la ciprofloxacina y, en menor escala, a la norfloxacina, la moxifloxacina y el esparfloxacino en el M. smegmatis.125 Se encontró que el nivel de resistencia dismi-nuyó en presencia de los inhibidores de la bomba de expul-sión, tales como la reserpina y el verapamilo. Sin embargo, todavía debe determinarse si las cepas aisladas clínicamente elaboran el MfpA o el operón Rv2686c-Rv2687c-Rv2688c para desarrollar resistencia clínica a las quinolonas.Los mecanismos alternativos que explican la resistencia del M. tuberculosis a las FQ están posiblemente asociados con niveles menores de resistencia, a diferencia de aquellos debi-dos a las mutaciones en el gyr.112 Sin embargo, cuando estos mecanismos alternativos coexisten con las mutaciones en el gyr, se puede anticipar que la resistencia mostrada es consi-derable. Además, se ha sugerido que, en lo concerniente a la resistencia del M. tuberculosis a las FQ, las mutaciones genéticas subyacentes pueden mostrar una disparidad signi-ficativa en diferentes regiones geográficas.114

Etionamida / protionamida y tioamidasLa ETH (2-etilisonicotinamida) es un derivado del ácido iso-nicotínico y es un bactericida sólo contra el M. tuberculo-sis, el M. avium-intracellulare y el M. leprae. Las CMI de la ETH para el M. tuberculosis son 0.5–2 μg/ml en un medio líquido, 2.5–10 μg/ml en agar 7H11 y 5–20 μg/ml en medio LJ. Al igual que la INH, la ETH es también un profárma-co que es activado por la EtaA / EthA (una monooxigena-sa)126,127 e inhibe el mismo objetivo que la INH, la InhA de la ruta de síntesis de los ácidos micólicos.45 La protionamida (PTH, 2-etil-4-piridinacarbotioamida) tiene una estructura y actividad casi idéntica a las de la ETH. La EtaA o EthA es un flavín adenín dinucleótido (FAD) que contiene la enzima que oxida la ETH hasta el óxido de azufre correspondiente, que posteriormente se oxida a 2-etil-4-amidopiridina, presu-miblemente vía el intermediario de ácido sulfónico oxidado inestable.128 La EtaA activa también la tioacetazona, tiocarli-da, tiobenzamida y, tal vez, otros medicamentos pertenecien-tes a las tioamidas,128 lo que explica la resistencia cruzada entre la ETH y la tioacetazona, tiocarlida y otras tioamidas y tioureas.129 Las mutaciones en la enzima EtaA / EthA acti-vadora del medicamento126,127 causan resistencia a la ETH y a otras tioamidas. Además, las mutaciones en la diana InhA confieren resistencia tanto a la ETH como a la INH.

EPÍLOGO

Para afrontar el desafío impuesto por la TB-MDR y la TB-XDR a nivel mundial, se requiere una gran inyección mo-netaria y un amplio desarrollo de recursos humanos para prevenir y gestionar estas formidables posibilidades de re-sistencia a los medicamentos. Entre las prioridades de res-puesta ante esta situación, la detección rápida de resistencia a medicamentos antituberculosos, el uso de regímenes de tratamiento adecuados y el desarrollo de nuevos medica-mentos son de suma importancia. Los recientes avances en la secuenciación de alto rendimiento del ADN permitirán la secuenciación de todo el genoma de cepas únicas resistentes a medicamentos con una mucho mayor rapidez y a un costo significativamente menor, lo que facilitará la identificación de mecanismos nuevos y desconocidos de resistencia a me-

dicamentos y, finalmente, una detección más eficaz de la resistencia a medicamentos. La mejora en la comprensión de los mecanismos de resistencia a los medicamentos en el M. tuberculosis podría ser propicia para acelerar el desa-rrollo de estas nuevas estrategias para el control de la TB resistente a medicamentos. Sin embargo, el fortalecimiento de los programas de control de TB actuales a nivel mundial debe continuar manteniéndose. El monitoreo adecuado de la resistencia a medicamentos, especialmente la TB-MDR / TB-XDR en pacientes nuevos y su transmisión, la caracte-rización molecular de las cepas resistentes a medicamentos y el análisis del estado inmune y sensibilidad genética de los pacientes son también necesarios para tratar el problema de la adaptabilidad, virulencia y transmisibilidad de las cepas de M. tuberculosis resistentes a medicamentos.

AgradecimientosYZ fue apoyado por la beca AI44063 del Instituto Nacional de Salud y el Programa de Becas de Changjiang.

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R E S U M E N



Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos

S. Borrell, S. Gagneux

División de Investigación Micobacteriana, Consejo de Investigación Médica del Instituto Nacional de Investigación Médi-ca, Londres, Reino Unido

Los modelos matemáticos predicen que el futuro de la epidemia de tuberculosis (TB) multidrogorresistente (MDR) y extremada-mente drogorresistente (XDR) dependerá en gran medida de la eficiencia de la transmisión o de la aptitud reproductiva relativa del Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos en comparación con cepas sensibles. Los estudios de epidemiología molecular que comparan la diseminación de las cepas resisten-tes a medicamentos con la diseminación de las cepas sensibles a medicamentos han dado resultados contradictorios: las cepas MDR pueden ser hasta 10 veces más o 10 veces menos transmi-sibles que las cepas sensibles a todos los medicamentos. El tra-bajo experimental realizado con organismos modelo ha puesto énfasis en un nivel de complejidad de la biología de la resistencia bacteriana a medicamentos que generalmente no se considera durante los estudios epidemiológicos estándares de transmisión de la TB. Estudios experimentales recientes realizados en el M. tuberculosis indican que la resistencia a medicamentos en este

LA TUBERCULOSIS (TB) multidrogorresistente (MDR) y extremadamente drogorresistente (XDR) son problemas de salud pública urgentes en muchas partes del mundo. Estu-dios recientes indican que la TB-XDR existe en, por lo me-nos, 50 países.1 Los estimados del 2006 indican que casi 500000 casos incidentes de MDR-TB tuvieron lugar durante dicho año.2 Aunque 500000 casos es un número bastante alto, es relativamente pequeño en comparación con el total estimado de casos nuevos de TB de 9.2 millones que tuvieron lugar en el año 2006.3 Sin embargo, ¿la TB-MDR y la TB-XDR podrían incrementarse más drásticamente en el futuro de manera que causen una pandemia mundial? La respuesta a esta pregunta importante dependerá de una mejor com-prensión de los diversos factores que determinan la apari-ción y diseminación de la TB resistente a los medicamentos.

organismo podría ser igualmente compleja. Por ejemplo, la mu-tación atribuida a la resistencia a medicamentos específicos y los antecedentes genéticos de las cepas pueden influir en la aptitud reproductiva relativa de las cepas de M. tuberculosis resistentes a medicamentos. Además, la evolución compensatoria, que ha demostrado que mitiga los defectos de aptitud asociados con la resistencia a medicamentos en otras bacterias, podría ser un factor importante en la aparición y diseminación del M. tuber-culosis resistente a medicamentos. Sin embargo, se requiere in-vestigar mucho más para entender los mecanismos moleculares detallados y las fuerzas evolutivas que promueven la resistencia a los medicamentos en este patógeno. Estos conocimientos nue-vos permitirán que se realicen mejores predicciones epidemioló-gicas y ayudarán a desarrollar nuevas herramientas y estrategias para luchar contra la TB resistente a los medicamentos.PALABRAS CLAVE: evolución; genotipado; antibiótico; virulen-cia; transmisibilidad

Los factores relacionados con la calidad de los programas de control de la TB y con los aspectos socio-económicos han demostrado ser variables predictivas importantes de la re-sistencia a los medicamentos.4 En comparación, los factores biológicos intrínsecos que influyen en la aparición y disemi-nación de la resistencia a los medicamentos en la TB conti-núan siendo desconocidos en gran medida.5 Una pregunta de larga data y ampliamente discutida es si el problema actual de la TB resistente a los medicamentos es principalmente atribuible a una nueva adquisición de resistencia durante el tratamiento individual del paciente (resistencia secundaria) o a la transmisión directa de las cepas resistentes a los me-dicamentos (resistencia primaria). Una pregunta relacionada es si las cepas resistentes a los medicamentos del Mycobacte-rium tuberculosis son tan transmisibles como sus homólogos son sensibles a los medicamentos. De acuerdo con puntos de vista ampliamente reconocidos, las bacterias resistentes a los medicamentos sufren un “costo de aptitud” en términos de virulencia y transmisibilidad reducidas, luego de adquirir la resistencia a los medicamentos (se trata más ampliamente líneas abajo). Sin embargo, esta noción parece ser demasiado simplista.El presente estudio es una revisión de los hallazgos encontra-dos en estudios que han tratado el tema desde una perspec-

* Enviar correspondencia a: Sebastien Gagneux, Division ofMycobacterial Research, MRC National Institute for MedicalResearch, The Ridgeway, Mill Hill, London NW7 1AA, UK. Telef.: (+44) 20 8816 2399. Fax: (+44) 20 8816 2564. Correaelectronico: [email protected]

[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]

Artículos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de articulos vanguardistas sobre Ia tuberculosis resistente a medicamen-tos: es momento de proteger a las fluoroquinolonas. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(11): 1319. No.1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanis-mos de resistencia a los medicamentos en el Mycobacterium tuber-culosis. IntJTuberc Lung Dis 2009; 13(11 ): 1320- 1330.

tiva experimental, teórica y epidemiológica. Nosotros nos centramos particularmente en la TB-MDR y la TB-XDR, que tienen efectos más profundos en los resultados del tra-tamiento de los pacientes. Concluimos que la evidencia dis-ponible en relación con la ‘infecciosidad’ del M. tuberculosis resistente a los medicamentos es ambigua en el mejor de los casos y, por ende, se requiere realizar más estudios al res-pecto.

APTITUD RELATIVA Y RESISTENCIA A LOS MEDICAMENTOS‘Infecciosidad’, ‘transmisibilidad’ y ‘virulencia’ son térmi-nos que se han empleado indistintamente para referirse a la diseminación de los agentes infecciosos. Como tales, estos conceptos se relacionan a la aptitud darwiniana de los or-ganismos patogénicos. Por lo general, la aptitud darwiniana se define como “la posibilidad de sobrevivir y de reprodu-cirse”. En epidemiología de enfermedades infecciosas, la medida relevante que refleja la aptitud reproductiva de un patógeno es el número de casos secundarios generados; esta medida también se conoce como la tasa reproductiva básica, Ro4 Además del número absoluto de casos secundarios (es decir, aptitud absoluta), una medida por lo general más útil es la “aptitud relativa”, en la que el éxito de una variante patógena en particular se compara con el éxito de otra. Por ejemplo, la aptitud de una cepa bacteriana resistente a medi-camentos puede expresarse en relación con la aptitud de una cepa sensible a los medicamentos. Además de las medidas epidemiológicas sobre la aptitud relativa, las diferencias en la aptitud relativa pueden medirse de manera experimental. Se han realizado muchos trabajos sobre el tema en organis-mos modelo y, cada vez más, también en bacterias patogéni-cas (para obtener una revisión integral sobre el tema, véase Andersson and Hughes6). Una herramienta experimental que se utiliza ampliamente para medir la aptitud relativa de las bacterias es los ensayos de aptitud competitiva, en los que dos cepas de interés se mezclan en proporciones iguales y se dejan que compitan directamente por los recursos limitados en un entorno común. Este entorno experimental puede ser un frasco de cultivo simple o uno más complejo, como un ratón co-infectado. Al término de la competencia experimen-tal, la aptitud de la cepa resistente a medicamentos se expre-sa como el número de generaciones a través de las cuales la variante resistente a medicamentos ha estado relacionada con la cepa sensible a medicamentos.Un panorama general que surge de estos estudios experi-mentales es que las consecuencias ecológicas y evolutivas de la resistencia a los medicamentos son complejas.6 La Figura 1 ilustra algunas de las características claves en la evolución de la resistencia a los medicamentos y en cómo estas pueden tener un impacto en la aptitud relativa de las bacterias resis-tentes a medicamentos. Por lo general, la adquisición de la resistencia a los medicamentos en las bacterias conlleva un costo en lo concerniente a la reducción del crecimiento de las bacterias en ausencia del medicamento. Esto se debe a que, por lo general, los antibióticos tienen como objetivo genes esenciales altamente conservados. Un mecanismo mediante el cual los organismos pueden llegar a ser resistentes a un medicamento específico es a través de la mutación de estos objetivos, que conduce a la interferencia de la actividad del antibiótico o previene su activación.7 Sin embargo, estas mu-taciones también tendrán, por lo general (pero no siempre), un impacto en la función normal de estos genes, lo que resul-ta en una reducción en el crecimiento de las cepas resistentes. Por lo general, esta reducción en el crecimiento bacteriano se

denomina “costo de aptitud”.6,8 Parte de la complejidad en la evolución de la resistencia a los medicamentos tiene que ver con el hecho de que las mutaciones que confieren resis-tencia a los medicamentos pueden tener un impacto variable en la aptitud de la cepa. Aunque la adquisición de los deter-minantes de resistencia a los medicamentos se asocia, por lo general, con una pérdida en la aptitud, las así denominadas mutaciones de “bajo costo o ningún costo” han sido repor-tadas en diversos sistemas biológicos (Figura 1).6,8 Además, aunque cepas resistentes a los medicamentos sufren, por lo general, una reducción inicial en la aptitud, estas continúan evolucionando mediante la adquisición de una o más muta-ciones de sitios secundarios que pueden mejorar o incluso restaurar la aptitud de estas cepas con el transcurso del tiem-po; este proceso es conocido como evolución compensato-ria.9 Más importante aún, este proceso tiene lugar incluso en ausencia de presión del medicamento. Por ende, una de las consecuencias de la evolución compensatoria es que puede llevar a una estabilización de la resistencia a los medicamen-tos en la población, incluso si se retiran los antibióticos.6,8

ESTUDIOS EXPERIMENTALES EN M. TUBERCULOSISDiversos estudios han utilizado enfoques experimentales para estudiar los efectos de la resistencia a los medicamentos en la aptitud relativa o virulencia del M. tuberculosis. En los años 1950s, Middlebrook y Mitchison compararon la virulencia de diversas cepas clínicamente aisladas resistentes a isoniazida (INH) en cobayos y notaron que muchas (pero no todas) mostraron una menor virulencia comparadas con cepas sensibles a medicamentos.10,11 Trabajos posteriores en ratones confirmaron que las cepas de M. tuberculosis resis-tentes a medicamentos muestran un grado de virulencia.12 El mecanismo más común mediante el cual el M. tuberculosis adquiere resistencia a la INH es a través de las mutaciones en el gen katG de la catalasa-peroxidasa.7 Se requiere un katG funcional para transformar la INH en su forma bioac-tiva. Las mutaciones que eliminan la actividad del katG pro-ducen, por ende, altos niveles de resistencia a la INH. Por otro lado, el katG protege al M. tuberculosis en contra del estrés oxidativo encontrado durante la infección y la pérdida de actividad del katG causa, usualmente, una reducción de la

Infecciosidad del M. tuberculosis resistente a los medicamentos 1457

FIGURA 1 Evolución de Ia resistencia a los medicamentos y sus efectos en Ia aptitud bacteriana. Una bacteria sensible a medicamentos (DS, por sus siglas en inglés) adquiere un determinante resistente a medicamentos (DR, por sus si-glas en inglés), que generalmente, pero no siempre, lleva a una reducción en Ia aptitud. La reversión al estado de sensibilidad a los medicamentos puede tener Iugar cuando se retira Ia presión del medicamento. Sin embargo, Ia evolución compensatoria es más probable, incluso en ausencia de presión del medica-mento, puesto que existen mas objetivos evolutivos en el genoma bacteriano; Ia verdadera reversión puede Unicamente tener Iugar mediante una mutación restauradora en Ia posición exacta de Ia mutación original que le confirió Ia resistencia al medicamento.

virulencia de las cepas resistentes a la INH. Sin embargo, una mutación del katG en particular, la S315T del katG, causa una reducción en la activación de la INH, mientras mantiene la actividad del katG y la virulencia en los ratones.13 En otras palabras, la mutación S315T del katG no causa un defecto de aptitud significativo en el M. tuberculosis resistente a la INH y puede, entonces, ser considerada una mutación “sin costo alguno” (Figura 1). Esta noción es aún sustentada por el hecho de que la S315T del katG es la mutación más común que confiere resistencia a la INH en escenarios clínicos.7,14

De manera similar, las diversas mutaciones que confieren re-sistencia a otros medicamentos anti-tuberculosos también se han asociado con efectos variables en la aptitud de las cepas. Estudios experimentales en el M. smegmatis han mostrado que las mutaciones que confieren resistencia a la estreptomi-cina (SM) que están asociadas con el menor costo de aptitud eran las más frecuentes en cepas clínicamente aisladas de M. tuberculosis.15,16 Diversos estudios han empleado ensayos de aptitud competitiva para medir el impacto de las mutacio-nes que confieren resistencia a la rifampicina (RMP) en la aptitud en el M. tuberculosis. En estos estudios se observó, nuevamente, que variaron los efectos de las diversas muta-ciones en el gen rpoB de la ARN-polimerasa que confiere resistencia a la RMP en la aptitud bacteriana.17–19 En el es-tudio realizado por Gagneux et al., los autores encontraron que el historial genético de las cepas podrían también influir en los efectos en la aptitud de mutaciones particulares en el rpoB (Figura 2A).18 Más importante aún, aunque todas las cepas resistentes a la RMP provenientes del laboratorio eran universalmente asociadas con un costo de aptitud (Figura 2A), algunas cepas clínicas no sufrieron defecto alguno en su aptitud en comparación con su cepa antecesora sensible a la RMP (Figura 2B). Estos hallazgos sugieren que las cepas clínicas tenían una reducción en sus defectos iniciales en la aptitud, tal vez como consecuencia de la evolución compen-satoria durante el tratamiento prolongado del paciente. La mutación S531L del rpoB, que está asociada con un menor costo de aptitud en cepas de laboratorio y un defecto de ca-rencia de aptitud en cepas clínicas, es la mutación más fre-cuente que confiere resistencia a la RMP en cepas clínicas a nivel mundial.18 Por el contrario, el gen mutante del rpoB que muestra el costo de aptitud más alto (Figura 2A) no se ha observado en cepa clínica alguna.En resumen, los resultados de los estudios experimentales realizados con cepas resistentes a la INH, SM o RMP su-gieren que, en encuadres clínicos, hay una fuerte presión de selección por mutaciones que confieren resistencia a medica-mentos que causan defectos de aptitud mínimos.20 Aunque estos hallazgos respaldan la noción de que los ensayos de virulencia y aptitud competitiva pueden predecir la epide-miología de la TB resistente a medicamentos, ellos no captan la complejidad total del ciclo de vida del M. tuberculosis. Por ejemplo, los aspectos relacionados con la transmisión entre huéspedes, a diferencia del simple crecimiento en cultivos o de la virulencia en modelos animales, son difíciles de medir de manera experimental. Por lo tanto, existe una gran necesi-dad de estudios basados en la población sobre la transmisión de la resistencia a medicamentos en escenarios clínicos.

Aunque se han descrito diversos mecanismos de evolución compensatoria en otras bacterias,9 se han hecho muy pocos trabajos sobre este tema en el M. tuberculosis. Se ha pro-puesto un mecanismo compensatorio para las cepas resis-tentes a la INH que carecen de una enzima katG funcional.

aislamientos clínicos que carecen de la actividad de la katG han sido asociadas con las mutaciones del promotor en el ahpC, que codifica una alquil hidroperóxido reductasa. Se ha demostrado que la sobrerregulación de la expresión del ahpC puede compensar parcialmente la falta de actividad del katG.21 Sin embargo, las mutaciones en el promotor del ahpC son raras en escenarios clínicos y se han reportado cepas que albergan mutaciones en el promotor del ahpC pero sin mutaciones en el katG.22 Por lo tanto, el rol y la relevancia de las mutaciones del ahpC en la resistencia a la INH continúan siendo controversiales.7 Un estudio reciente utilizó la secuenciación de ADN de alto rendimiento de si-guiente generación para comparar los genomas de una cepa aislada de M. tuberculosis sensible a los medicamentos, una cepa MDR y una cepa XDR que pertenecía a la familia de cepas que causaron el reciente brote de TB-XDR en KwaZu-lu-Natal, Sudáfrica (revisado en Jassal and Bishai1). La es-peranza era que, al analizar las cepas aisladas cercanamente relacionadas, algunas de las diferencias genómicas claves en-tre las cepas sensibles y las resistentes a los medicamentos, incluyendo las mutaciones compensatorias potenciales, se harían evidentes. Este análisis reveló que solo pocas muta-ciones separaban a las cepas aisladas resistentes de las sensi-



FIGURA 2 Costo de aptitud competitiva del M tuberculosis resistente a la RMP in vitro. (Adaptado a partir de Gagneux et al.18) A. Cepas derivadas del labora-torio. Todas las cepas resistentes a la RMP derivadas del laboratorio tenian unareducción estadisticamente significativa en La aptitud competitiva en compa-ración con La cepa antecesora sensible a la RMP, que, por definicion, tiene una aptitud relativa de 1 (linea negra; las barras de error indican irttervalos de confianza de 95%). Sin embargo, existen diferencias entre las cepas quealbergan diversas mutaciones que confieren resistencia a La RMP o diversos contextos genéticos (las barras color gris claro irtdican cepas derivadas de la cepa clinica CDC 1551 y las barras color gris oscuro irtdican cepas derivadas de La cepa clinica T85, que pertenece al linaje de Beijing). B. Pares clinicamente aislados. Cuatro de cinco cepas clinicas resistentes a la RMP con La mutacion S531L del rpoB (barras color gris claro) no tenian defectos de aptitud en com-paracion con los pares aislados sensibles a la RMP recuperados del mismo pa-ciente. En contraste, todas las cepas clinicas con otras mutaciones del rpoB (ba-rras color gris oscuro) tenian un defecto de aptitud estadisticamente significati vo en comparacion con sus homologos sensibles a la RMP. RMP = rifampicina.

Mutación del rpoB que confiere resistencia a la rifanpicina

par aislado

bles. Aunque algunos de los cambios específicos a dos cepas aisladas resistentes a medicamentos podrían representar mu-taciones compensatorias potenciales, se requiere realizar un mayor trabajo para confirmar esta posibilidad.

MODELOS MATEMÁTICOSAdemás de los estudios experimentales, se han empleado ex-tensamente enfoques teóricos para estudiar la aparición y diseminación de las bacterias resistentes a medicamentos. En TB, los modelos matemáticos han sido desarrollados para estudiar diversos aspectos de la historia natural de la enfer-medad (para obtener una revisión detallada, véase Cohen et al.23). Por ejemplo, se ha empleado el modelaje matemático para explorar cómo se selecciona el M. tuberculosis MDR dentro de individuos que se encuentran sujetos a tratamien-to de TB o qué tipo de intervenciones puede restringir la diseminación de la TB resistente a los medicamentos en la comunidad. Se ha puesto mucho énfasis teórico en predecir la diseminación futura de la TB resistente a medicamentos.Tal como se discutió líneas arriba, el concepto de aptitud relativa puede aplicarse tanto en escenarios experimentales como epidemiológicos. En el escenario epidemiológico, la reducción en la aptitud reproductiva de un patógeno resis-tente a los medicamentos se refleja en menos casos secun-darios generados cuando se comparan con cepas sensibles, que corresponden a una reducción en la tasa reproductiva básica R0.

23 Los modelos matemáticos tempranos que tuvie-ron como objetivo predecir la diseminación futura de la TB resistente a los medicamentos asumieron que la resistencia a los medicamentos estaba universalmente asociada con una reducción en la aptitud bacteriana..4,24,25 Las predicciones re-sultantes fueron que la TB-MDR continuaría siendo un pro-blema local.4 Los modelos más recientes han permitido una variación en la aptitud relativa de las cepas resistentes a los medicamentos, junto con las líneas discutidas en la sección anterior, y han llegado a conclusiones muy diferentes.26,27 Por ejemplo, el modelo de Cohen y Murray encontró que incluso cuando la aptitud relativa promedio de cepas MDR es baja y se tiene en funcionamiento un buen programa de control de la TB, en el largo plazo, una pequeña subpoblación de cepas MDR relativamente aptas pueden desarrollarse tan-to en cepas sensibles a medicamentos como en cepas MDR menos aptas.27

Considerado integralmente, la evidencia experimental y teó-rica disponible sugiere que la aptitud relativa de las cepas resistentes a los medicamentos es uno de los parámetros cla-ves que establecen el futuro de las epidemias de TB MDR y TB XDR. ¿Cómo se compara esta evidencia con la evidencia epidemiológica actual sobre transmisión de M. tuberculosis resistente a medicamentos?

ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOSSe han desarrollado diversas herramientas moleculares para genotipar las cepas de M. tuberculosis.28 Durante muchos años se han aplicado estas herramientas a la investigación epidemiológica molecular de transmisión de TB. De acuerdo con el concepto estándar, las cepas aisladas del paciente que comparten un genotipo en particular o una “huella” genética pueden ser consideradas epidemiológicamente vinculadas y representar casos de transmisión activa de TB (es decir, son casos de TB agrupados), mientras que se cree que las cepas con patrones de ADN distinto o “único” reflejan la reactiva-ción de infecciones latentes. La proporción del agrupamiento genotípico puede emplearse como una medida aproximada

de la transmisión de TB en curso. Siguiendo este enfoque, se han realizado estudios para comparar la proporción relativa del agrupamiento genotípico en cepas resistentes y en cepas sensibles. Esta proporción puede, entonces, transformarse en una medida equivalente a la aptitud relativa empleada en los estudios experimentales discutidos anteriormente.

En la Figura 3, hemos recopilado las estimaciones de ap-titud epidemiológica molecular de dos revisiones previas y de estudios más recientes.4,5 En general, las estimaciones de aptitud relativa para la TB-MDR varían drásticamente desde una aptitud casi 10 veces mayor comparadas con las cepas totalmente sensibles a medicamentos encontradas en un es-tudio realizado en Rusia,29 hasta una aptitud casi 10 veces menor en México;30 otros estudios han reportado que las ce-pas MDR no provocan casos secundarios en circunstancia alguna.31 Las razones de esta variabilidad alta en la aptitud relativa de las cepas MDR tiene posiblemente que ver con las diferencias en el diseño y el escenario de los estudios, las diferencias en el tamaño de la muestra y las diferentes meto-dologías. La variación en la calidad del programa de control de la TB podría también tener un rol importante.

Por ejemplo, la estrategia DOTS estándar es probablemente más eficaz para reducir la duración de la infecciosidad en pa-cientes que transportan cepas sensibles a los medicamentos en comparación con pacientes infectados con cepas resisten-tes, que probablemente complica la medición de la aptitud relativa en escenarios clínicos.4 Curiosamente, un programa DOTS bien establecido ha probado que reduce la inciden-cia tanto de la TB sensible a medicamentos como de la TB resistente a medicamentos en México.32 En Perú, por otro lado, la estrategia DOTS ha estado bien establecida durante muchos años, pero las tasas de TB-MDR continúan incre-mentándose.2 Estas observaciones contrastantes realzan las complejidades que sólo podremos descifrar adquiriendo una mayor cantidad de datos sobre las tendencias globales de la TB resistente a los medicamentos.


FIGURA 3 Aptitud relativa de cepas MDR (barras color gris oscuro) y mono-rresistentes a la INH (barras color gris claro) tal como se miden en estudios epidemiológicos moleculares. (Datos compilados de las referencias 4 y 29–40.) La barra de color blanco indica la aptitud relativa de las cepas monorresistentes a la INH con la mutación S315T en el katG. La aptitud relativa corresponde a la diferencia en el agrupamiento genotípico entre las cepas resistentes a los medi-camentos y las cepas sensibles a los medicamentos calculada según Dye et al.4 La línea negra indica una aptitud igual y las barras de error indican intervalos de confianza de 95%. MDR = multidrogorresistente; INH = isoniazida.

Referencia fuenteAp

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Además de los factores metodológicos, socioeconómicos y ambientales, la variación en la aptitud de las MDR ilustra-das en la Figura 3 podría reflejar también la heterogeneidad biológica. Hasta la fecha, pocos estudios epidemiológicos moleculares han tomado en cuenta los posibles efectos va-riables de las mutaciones que confieren resistencia a los me-dicamentos en la transmisión de la TB. Estudios en los Países Bajos han mostrado que, aunque todas las cepas resistentes a la INH mostraron un nivel significativamente más bajo de agrupamiento epidemiológico, las cepas que albergan la mutación sin costo S315T del katG no sufrieron una reduc-ción significativa en la transmisión (Figura 3).33,34,41 Además, un estudio en San Francisco encontró diferencias estadísti-camente significativas en la transmisión de cepas resistentes a la INH que dependen de la mutación que confiere una re-sistencia específica. Aunque la transmisión de algunas cepas con la mutación S315T del katG resultó exitosa, ninguna de las cepas que alberga cualquier otra mutación en el katG (es decir, mutaciones que posiblemente invalidan la actividad de la enzima) generó caso secundario alguno.22 Todos estos estudios se llevaron a cabo en áreas con un programa de control de TB que funciona bien. No obstante, un subcon-junto de cepas resistentes a medicamentos logró transmitirse y provocar casos secundarios. Estos hallazgos ilustran los efectos variables de las mutaciones que confieren resistencia a medicamentos en la transmisibilidad de la TB resistente a medicamentos.

EVIDENCIA SOBRE LA TRANSMISIÓN DE LA TB-MDR Y TB-XDR PRIMARIASIndependientemente de la transmisión relativa de las cepas de M. tuberculosis resistentes a medicamentos en compara-ción con las cepas sensibles a medicamentos, otra pregunta clave es cuánto del problema actual de resistencia a los me-dicamentos en la TB es atribuible a la resistencia primaria (es decir, transmitida) vs. resistencia secundaria (es decir, adquirida).2 La coinfección con el virus de inmunodeficien-cia humana (VIH) ha sido reconocida, hace mucho tiempo, como un factor de riesgo importante para la TB-MDR. Se han reportado muchos brotes nosocomiales de TB-MDR y

TB-XDR en individuos VIH positivos y estos incluyen ca-sos de reinfección heterogénea con las cepas MDR o XDR durante el tratamiento estándar para la TB sensible a medi-camentos.42 Se han propuesto diversas explicaciones posibles para la asociación entre el VIH y la TB resistente a medica-mentos (para obtener una discusión al respecto, véase Dye et al.4 y Cohen et al.23). En el contexto de esta revisión, una posibilidad interesante es que, debido a su reducción puta-tiva en la aptitud, las cepas MDR podrían tener una menor posibilidad de desarrollarse fuera de pacientes que tienen su sistema inmune comprometido . Aquí decidimos revisar específicamente la evidencia actual publicada sobre transmi-sión de la TB-MDR en individuos VIH negativos. Sólo con-sideramos estudios en los que la transmisión de la TB-MDR se confirmó mediante técnicas epidemiológicas moleculares adecuadas28 y en los que el estatus de VIH negativo de los pacientes se confirmó en el laboratorio. De los 442 estudios identificados inicialmente, solo 12 cumplieron con todos es-tos criterios de inclusión (Tabla 1). Es sorprendente que, pese a la abundancia de estudios epidemiológicos moleculares so-bre transmisión de TB,28 sólo se ha descrito un total de ~300 casos confirmados en el laboratorio de transmisión de cepas MDR en individuos VIH negativos durante los últimos 20 años. Por el contrario, estudios epidemiológicos moleculares de transmisión de TB basados en poblaciones individuales han reportado miles de casos agrupados de TB sensible a medicamentos en una sola área.33,41 Nos dimos cuenta que nuestros criterios de inclusión fueron bastante estrictos y que, como consecuencia de ello, podríamos haber pasado por alto casos epidemiológicamente bien documentados de resistencia primaria o reinfección heterogénea. El punto que deseamos recalcar aquí es que, desde una perspectiva cien-tífica, la evidencia real sobre la transmisión primaria de la TB-MDR en individuos VIH negativos que se ha confirmado mediante métodos moleculares es muy limitada y que se re-quieren más estudios que incluyan datos moleculares para conocer la extensión verdadera de la TB-MDR primaria en la población general.Otro punto importante es si las mutaciones que confieren resistencia a los medicamentos pueden tener un efecto acu-


Tabla Evidencia sobre transmisi6n de M. tuberculosis multidrogorresistente en individuos V lH negativos

mulado en la aptitud de las cepas. Es posible que, al adquirir mutaciones que les confieren resistencia a múltiples medica-mentos (es decir, están experimentando la amplificación de la resistencia), las bacterias sufrirán de crecientes defectos de aptitud. Las cepas XDR de M. tuberculosis se definen actual-mente como cepas resistentes a los dos medicamentos de pri-mera línea, la INH y la RMP, con una resistencia adicional a las quinolonas y a, por lo menos, uno de los medicamen-tos inyectables de segunda línea.1 Como mínimo, las cepas XDR tienen, por ende, mutaciones en, por lo menos, cuatro enzimas claves, que colectivamente pueden tener un impacto en la fisiología del crecimiento de las cepas XDR. En reali-dad, muchas de estas cepas XDR son resistentes a muchos más medicamentos y cada mutación adicional que confiere resistencia a medicamentos se suma posiblemente a la carga de aptitud. Es interesante especular que, aunque la evolución compensatoria podría ser capaz de mitigar los efectos noci-vos de unas cuantas mutaciones resistentes a medicamen-tos, podría haber un límite en el grado al cual los defectos de aptitud de cepas XDR altamente resistentes podrían ser compensadas. Ningún estudio ha investigado aún esta posi-bilidad. Sin embargo, diversos informes recientes han puesto énfasis en la alta tasa de mortalidad entre pacientes con TB-XDR que estaban coinfectados con VIH, lo que indica que, por lo menos en el contexto de la competencia inmune re-ducida, la TB-XDR puede desarrollarse.1 Los brotes de TB-XDR se han asociado con la transmisión nosocomial, pero continúa siendo poco claro cuán transmisibles son las cepas XDR en la población general. Para revisar la evidencia ac-tual sobre transmisión de cepas XDR, analizamos todos los estudios que han reportado casos moleculares epidemiológi-camente confirmados de transmisión de cepas XDR, siguien-do los criterios de inclusión similares a aquellos descritos anteriormente. Tal como se resume en la Tabla 2, sólo cuatro estudios han documentado la transmisión confirmada en el laboratorio de cepas XDR. Tres de los cuatro casos involu-craban un brote hospitalario y una gran proporción de los individuos afectados eran coinfectados con VIH. El término ‘XDR’ fue acuñado de manera relativamente reciente,1 lo que ha limitado el número de aciertos de la búsqueda duran-te nuestro proceso de revisión. Nuevamente, el punto aquí es que la evidencia científica actual publicada sobre la trans-misión de la TB-XDR es muy limitada y se requiere realizar más estudios al respecto.

RELEVANCIA DEL LINAJE DE LAS CEPASSobre la base de la evidencia discutida en las secciones pre-vias, es claro que parte de la heterogeneidad en la aptitud y transmisibilidad de las cepas resistentes a los medicamen-tos puede vincularse al impacto variable de la mutación que confiere resistencia a los medicamentos. Además de estos efectos directos, los estudios en otras bacterias han mostrado que el contexto genético de la cepa puede influir de mane-ra significativa en los efectos de aptitud de las mutaciones que confieren resistencia a un medicamento en particular (Figura 1). Por ejemplo, los experimentos in vivo realizados con Campylobacter jejuni mostraron que una mutación que confiere una resistencia específica a las quinolonas en el gen gyrA de la ADN girasa redujo la aptitud relativa de algunas cepas resistentes a las quinolonas, pero incrementó la apti-tud de esta bacteria cuando se transfirió la mutación a otro linaje de cepa.57

En el M. tuberculosis, las diversas cepas han mostrado di-ferir en inmunogenicidad y virulencia en modelos animales (revisado en Gagneux and Small58). Hay también una mayor cantidad de evidencia que muestra que la diversidad de las cepas puede influir en el resultado de la infección y enfer-medad en humanos.59 Los análisis genómicos de grupos de cepas provenientes de fuentes a nivel mundial han revelado que el M. tuberculosis tiene una estructura de población filo-geográfica, en la que los linajes de diversas cepas se asocian con regiones geográficas particulares.58,60 Un estudio teórico reciente encontró que poblaciones simuladas con grupos de cepas inmunológicamente distintas tenían un riesgo mayor de tener resistencia a medicamentos que las poblaciones sin diversidad de las cepas, incluso si la calidad del control de la TB era la misma.61 Además de los efectos inmunológicos, el contexto genético variable de las cepas que pertenecen a los diferentes linajes de las cepas podría tener un rol impor-tante en la evolución de la resistencia a los medicamentos. El linaje de Beijing del M. tuberculosis ha sido reiteradamente asociado con la resistencia a los medicamentos. Decidimos recopilar aquí toda la evidencia disponible sobre la asocia-ción entre la MDR y el linaje de Beijing. La Tabla 3 resume todos los estudios publicados que han reportado una asocia-ción estadísticamente significativa entre las cepas de Beijing y la TB-MDR cuando se compararon con otras cepas y con la TB sensible a todos los medicamentos. De los 12 estudios que cumplieron con nuestros criterios de inclusión (Tabla 3), nueve se realizaron en países de la ex Unión Soviética y


tres en el Sudeste Asiático. La asociación entre el linaje de Beijing y la resistencia a los medicamentos parece ser parti-cularmente fuerte y constante en estas dos áreas geográficas. Aunque posiblemente las deficientes estrategias de control de TB (por ejemplo, en las prisiones rusas) han contribuido al gran problema de resistencia a los medicamentos en estas regiones, es difícil imaginar cómo podrían afectar las dife-rencias en el control de la TB a la aparición de la resistencia a los medicamentos en una forma dependiente del linaje. Por otro lado, el hecho de que la asociación entre el linaje de Bei-jing y la resistencia a los medicamentos se mantenga a través de diversos países y continentes en los cuales las medidas de control de TB posiblemente difieren es un indicador de un efecto biológico.Diversos factores biológicos podrían contribuir a la asocia-ción entre las cepas de Beijing y la resistencia a los medica-mentos. Según una hipótesis, las cepas de Beijing podrían mostrar un incremento en la tasa de mutación, un fenóme-no conocido como fenotipo mutador.72 Esta noción se basa en el hecho de que se han descubierto diversas mutaciones de sentido erróneo en genes de reparación de ADN de las cepas de Beijing.73 Estas mutaciones podrían provocar una tasa de mutación total más alta y una adquisición acelerada de la resistencia a los medicamentos. Sin embargo, el único estudio que, hasta la fecha, ha medido las tasas de mutación espontánea en los linajes de las cepas no ha encontrado di-ferencia alguna en la tasa de mutación entre el linaje de la cepa de Beijing y el linaje de otras cepas in vitro.74 Además, si la tasa de mutaciones espontáneas en las cepas de Beijing se incrementasen en comparación con otras cepas, uno podría esperar que las cepas de Beijing acumulen mutaciones en todo el genoma. Sin embargo, según un estudio reciente que comparó las secuencias de ADN de 89 genes en 108 cepas, no se pudo encontrar evidencia alguna para una acumula-ción de tal clase.75 En otro caso, las cepas de Beijing podían tolerar mejor los efectos en la aptitud de las mutaciones que confieren resistencia a los medicamentos. En otras palabras, el contexto de las cepas de Beijing podían “preadaptarse” a

los efectos en la aptitud de la resistencia a los medicamen-tos (Figura 1). En respaldo a este punto de vista, un estudio que observaba el crecimiento in vitro de las cepas clínicas encontró que, en comparación con las cepas que no eran de Beijing, algunas cepas resistentes a medicamentos que per-tenecen al linaje de Beijing no tenían defecto de crecimiento alguno en comparación con sus homólogas sensibles a medi-camentos.76 Asimismo, un estudio en San Francisco mostró que las cepas de Beijing estaban significativamente asociadas con las mutaciones que confieren resistencia a la INH que probablemente suprimían la actividad del katG. Puesto que el katG ayuda a proteger a las bacterias en contra del estrés oxidativo durante la infección, la pérdida del katG resulta usualmente en una atenuación.13 Los hallazgos obtenidos a partir del estudio de San Francisco sugieren que las cepas de Beijing podrían ser menos dependientes de un katG intacto, debido tal vez a que estas cepas son, por lo general, menos sensibles al estrés oxidativo o más capaces de compensar la pérdida de actividad del katG.

ÁREAS PARA INVESTIGACIÓN FUTURATal como se ha puesto en evidencia en esta revisión, nuestra comprensión actual sobre la resistencia a los medicamentos en la TB parece ser demasiado limitada para poder predecir el futuro de la TB-MDR y TB-XDR con confianza. Nuestra ignorancia es particularmente marcada en lo concerniente a los factores biológicos involucrados. Existe, por ende, una necesidad urgente de mejorar nuestro entendimiento de to-dos los aspectos de la resistencia a los medicamentos en la TB. Un punto particularmente importante se relaciona con el desarrollo del diagnóstico molecular, que tiene el poten-cial de mejorar drásticamente y acelerar el diagnóstico de la TB resistente a los medicamentos.1 Aunque se han iden-tificado muchas mutaciones que confieren resistencia a los medicamentos en el M. tuberculosis,77 los mecanismos de resistencia y las mutaciones asociadas que confieren resis-tencia continúan siendo desconocidos para muchas cepas clínicas, particularmente en aquellas resistentes a agentes


de segunda línea. Además de mejorar nuestra comprensión sobre los determinantes de la resistencia primaria a los medi-camentos, necesitamos aprender más sobre los mecanismos compensatorios putativos que operan en el M. tuberculo-sis. Por ejemplo, algunas cepas MDR de Beijing que circu-lan en países de la ex Unión Soviética se encuentran, podría decirse, entre las cepas resistentes a los medicamentos más exitosas del M. tuberculosis.65 ¿Cuáles son los mecanismos moleculares y evolutivos que han contribuido a este éxito? Otro tema importante que surge de esta revisión es que la evidencia epidemiológica actual sobre la transmisión de la TB-MDR y TB-XDR, especialmente en comparación con la TB sensible a todos los medicamentos, es muy poco con-cluyente. Esto puede explicarse en parte debido al hecho de que el M. tuberculosis es más diverso genéticamente de lo que generalmente se estima75 y a que las cepas resistentes a medicamentos pueden mostrar una aptitud heterogénea en comparación con las cepas sensibles a los medicamentos. Los estudios epidemiológicos futuros sobre la transmisión de la TB resistente a los medicamentos deben incorporar una cantidad de datos de cepas más exhaustiva, incluyendo las mutaciones específicas que confieren resistencia a los medi-camentos y la información sobre el contexto genético de las cepas. Estas variables, así como su interacción, podrían jugar un rol importante en el éxito de la transmisión de las varian-tes particulares resistentes a los medicamentos.Asimismo, los estudios teóricos requieren también ampliarse. Los modelos matemáticos se basan en una serie de supuestos específicos y los parámetros de los modelos se fijan sobre la base de la evidencia empírica.23 Sin embargo, aunque mucha de la complejidad ecológica y evolutiva de la resistencia a los medicamentos se ha aprendido a partir de organismos modelo, los datos correspondientes para la TB-MDR y la TB-XDR continúan siendo escasos. No obstante, algunos de los estudios más recientes revisados en el presente documen-to sugieren que fenómenos similares tienen lugar en el M. tuberculosis. Aunque el modelaje matemático de la dinámica de transmisión de la TB está incorporando cada vez más par-te de esta complejidad,61 algunas características importantes de la biología de la resistencia a los medicamentos no han sido tratadas. Por ejemplo, los efectos de la evolución com-pensatoria y la aptitud creciente de las cepas resistentes a los medicamentos no han sido todavía explorados. Por otra parte, las especies bacterianas consisten de poblaciones ge-nética y fenotípicamente heterogéneas, algunas de las cuales pueden tener tasas de mutación crecientes o una tolerancia fenotípica a los medicamentos, que pueden facilitar el de-sarrollo de la resistencia a los medicamentos genéticamente codificada.72,78

Finalmente, los datos actuales de supervisión de la resisten-cia a los medicamentos son muy limitados con respecto a la información molecular asociada debido a que la prueba de sensibilidad a medicamentos (DST, por sus siglas en inglés) de rutina depende de los ensayos fenotípicos.2 Una adopción más amplia de las pruebas basadas en técnicas moleculares podría ayudar a generar datos valiosos sobre la frecuencia de los diversos alelos de resistencia a los medicamentos en dife-rentes partes del mundo. Esta información es crucial para el desarrollo y evaluación de las nuevas herramientas para las DST basadass en técnicas moleculares, así como para una mejor comprensión del impacto de la resistencia a los me-dicamentos en la diseminación global del M. tuberculosis.77

CONCLUSIONESLos medicamentos antituberculosos se han empleado duran-te muchas décadas, aunque solo una pequeña proporción de los casos de TB de hoy en día son MDR o XDR.2,3 Por ende, en general, el control de TB global parece ser bastante exitoso en limitar la aparición y diseminación global de la TB-MDR y la TB-XDR.79 Sin embargo, la resistencia a los medicamentos continúa incrementándose en otros lugares. Una pregunta importante es ¿cómo serán estas tendencias en el futuro? La TB resistente a los medicamentos es un fenó-meno complejo. Aunque buenas medidas de control de TB pueden limitar la aparición de nuevas cepas resistentes a los medicamentos, el destino a largo plazo de las cepas existen-tes resistentes a los medicamentos y, con ello, el futuro de las epidemias de TB-MDR y TB-XDR continúa siendo incierto. Se requiere más estudios para tratar estas preguntas impor-tantes.

AgradecimientosLos autores agradecen a C. Dye, D. Young e I. Comas por sus comentarios útiles y revisión crítica del manuscrito. El trabajo en su grupo está respaldado por el Consejo de Investigación Médica, Gran Bretaña, y los subsidios HHS-N266200700022C y AI034238 de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos.

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R E S U M E N



Diagnostico de tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez en Ia detección

A. Van Deun,*t A. Martin, * J. C. Palomino*

* Unidad de Micobacteriologia, Instituto de Medicina Tropical, Amberes, Belgica; t Union Internacional Contra Ia Tuber-culosis yEnfermedades Respiratorias, Paris, Francia

Con la emergencia de la tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR), surge a escala mundial, la necesidad de realizar pruebas rápidas de sensibilidad a los medicamentos (DST, por sus siglas en inglés). Los programas nacionales de control de la tubercu-losis (PNT) pueden encontrar difícil la elección de la prueba que utilizarán, puesto que existe una desconcertante variedad de pruebas rápidas. En el presente estudio, brindamos una pers-pectiva general de los métodos más importantes de detección de la TB y consideramos sus ventajas y desventajas, poniendo énfasis en las técnicas que ofrecen una alternativa a los sistemas comerciales y a las pruebas genotípicas. La correlación entre la DST fenotípica y la genotípica continúa siendo incierta, debido al conocimiento insuficiente de las mutaciones en las que se basa la resistencia a los medicamentos, además de la estandari-zación pasada de la DST fenotípica. La DST rápida basada en el crecimiento tiende a ser menos precisa debida a la demora en el crecimiento de algunas cepas resistentes.Para lograr un monitoreo de la resistencia y un manejo de la TB-MDR óptimos sin tener que sobrecargar a los laboratorios, es preciso considerar detenidamente las indicaciones de las prue-bas y la definición de los casos sospechosos; al mismo tiempo, continúa siendo crucial, pero desafiante, realizar un excelente

LA PRUEBA de sensibilidad a los medicamentos (DST, por sus siglas en inglés) convencional para Mycobacterium tu-berculosis mediante el método de proporciones, concentra-ci6n absoluta o tasa de resistencia es difícil y lenta y requiere, por lo menos, 6 semanas de manera directa a partir de Ia muestra de esputo en el medio de Uiwenstein-Jensen (L-J), que es el medio que se utiliza con mayor frecuencia.1 En países industrializados, Ia DST rápida que utiliza métodos comercializados que se basan en caldos de cultivo se ha con-vertido en Ia prueba estándar. Con Ia aparición de Ia tuber-culosis multidrogorresistente (TBMDR) y Ia tuberculosis ex-tremadamente drogorresistente (TB-XDR), Ia necesidad de una DST rápida es ahora evidente también para los progra-

examen microscópico. La técnica de tinción vital con diacetato de fluoresceína, poco estudiada hasta el momento, puede ofrecer la solución en la que se reconcilie la detección temprana y la preselección adecuada para la DST rápida.La idoneidad y sostenibilidad, junto con la perspectiva de una cobertura total de la población, deben tomarse en consideración para elegir los métodos de las pruebas. Una excelente cobertura solo será factible mediante la descentralización de métodos sim-ples de bajos requerimientos o, de manera alternativa, a través de DST genotípicas centralizadas con, en principio, una fácil re-misión de especímenes. Las pequeñas diferencias en el tiempo del resultadode las DST carecen relativamente de importancia, siempre que no se requiera el aislamiento del cultivo primario. Ninguna prueba es completamente precisa y la preselección adecuada puede permitir el uso de métodos de detección me-nos precisos pero más simples. Las DST lentas convencionales todavía se requerirán para la confirmación y el monitoreo epi-demiológico.

PALABRAS CLAVE: tuberculosis; rifampicina; isoniazida; resis-tencia; prueba rápida de sensibilidad a medicamentos.

mas de control de tuberculosis nacionales (PNT) en países menos privilegiados de ingresos bajos y medios. Los países de ingresos medios tienen una infraestructura mejor desarro-llada, empresas de comunicaciones y servicios públicos más confiables, y personal de laboratorio y mantenimiento más técnicamente calificado. Aunque estos facto res parecerían permitir un uso más amplio de técnicas más avanzadas, estos países pueden estar, paradójicamente, mas limitados por los altos costos recurrentes que los países de ingresos bajos, que tienen mayor posibilidad de recibir apoyo de donantes ge-nerosos y están menos preocupados por las consideraciones inminentes de Ia sostenibilidad en ausencia de dicho apoyo. Se ha descrito una gran variedad de pruebas rápidas y, según nuestra experiencia, los PNT encuentran muy difícil elegir Ia prueba más adecuada. Este articulo pretende proporcionar alguna orientación al respecto.

Empezamos con una perspectiva general de las opciones más importantes, sin entrar en detalles particulares cuando exis-ten estudios recientes disponibles, y se omiten métodos que

* Enviar correspondencia a: Armand Van Deun, Mycobacteriology Unit, Institute of Tropical Medicine, Nationalestraat 155,2000 Antwerp, Belgium. Telef. : (+ 32) 3 247 63 24. Fax: (+ 32) 3 247 63 33. Correa electr6nico: A [email protected].

[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]

Articulos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos van-guardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momenta de prote-ger a las fluoroquinolas Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No. 1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el Mycobacterium tu-berculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320-1330. No.2: Borrell S. , Gag-neux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evoluci6n del Mycobacterium tubercu-losis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(12): 1456-1466.

han sido rara vez descritos o que parecen haber sido dejados de lado. Los métodos se dividen en detección fenotípica y detección genotípica y, en el presente estudio, discutimos sus respectivos meritos desde la perspectiva del control de la tu-berculosis (TB), además de la correlación entre los grupos. Las técnicas que pueden ofrecer una alternativa válida a los sistemas comerciales se discuten en mayor detalle. Se discu-te también la dificultad de obtener tanto resultados rápidos como confiables y, finalmente, damos nuestros puntos de vis-ta sobre el uso e idoneidad de las DST rápidas en los PNT.

DETECCION FENOTIPICA DE LA RESISTENCIA A LOSMEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOSLa DST fenotípica se basa en la detección del efecto de los medicamentos en la multiplicación bacteriana o en el meta-bolismo, en comparación con los grupos control no expues-tos al medicamento. Las pruebas que miden el metabolismo directamente a partir del espécirnen son realmente rápidas y proporcionan resultados en 1-2 días. La DST basada en el crecimiento solo puede ser rápida si se realiza directamente desde el esputo, sin necesidad de un cultivo primario, y si se utiliza un método de detección de crecimiento más sensible que la detección a simple vista. Esto es posible mediante Ia visualización microscópica de las colonias o a través de la detección del consumo de oxigeno, la producción de C02 radioactivo, la actividad enzirnática especifica del M tuber-culosis o los cambios de presión atmosférica en los frascos de cultivo. Además, se puede emplear un medio líquido, lo que permite un crecimiento mas rápido. Debido a este riesgo mayor de contaminación y creación de aerosoles, se requiere entonces una cabina de bioseguridad clase II (BSC, por sus siglas en inglés) y laboratorios de nivel 2-3.

Tubo Indicador de Crecimiento de MicobacteriasLos sistemas manuales y automatizados de Tubos Indicado-res de Crecimiento de Micobacterias (MGIT, por sus siglas en inglés), BACTEC™ MGIT960 (BD Diagnostic Systems, Sparks, MD, EE.UU.), son metodos comerciales basados en un medio liquido originalmente incorporado para la detec-ción rápida del crecimiento micobacteriano. Este es el único método fenotípico rápido recomendado actualmente por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la vigilancia de la resistencia a los medicamentos. Diversos estudios han evaluado ambos formatos para la DST de la M tuberculosis con respecto a medicamentos de prirnera y segunda línea y han obtenido buenos resultados.2,3 El MGIT manual conti-nua siendo una opción interesante, con buen rendimiento también para medicamentos de segunda línea como la kana-micina (KM) y el ofloxacino (OFX).4,5

El MGIT automatizado tiene requerimientos muy impor-tantes. Es extremadamente sensible, con un incremento de las tasas de contaminación y aislamiento de micobacterias no tuberculosas (MNT) como una complicación.6 Debe mencionarse que en el sistema automatizado BACTEC MGIT960, la lectura de los tubos es lo único automatizado. La preparación, inoculación e identificación siguen los mis-mos procedimientos que los empleados para el MGIT ma-nual. Los tubos marcados como positivos por el BACTEC MGIT960 deben confirmarse mediante la microscopía de frotis de esputo para bacilos ácido-alcohol resistentes y se re-quiere una prueba rápida de identificación del complejo del M. tuberculosis. La carga de trabajo total no es, por ende, menor que la de los métodos tradicionales lentos. Una des-

ventaja del BACTEC MGIT960 es que necesita electricidad continua y estable para mantener constante la temperatura de la incubadora y evitar la pérdida de datos y, por ende, usualmente requiere un generador de respaldo. El soporte y mantenimiento técnicos es esencial y algunos reactivos cos-tosos tienen una vida útil en almacén de medio año o menos desde el momento de llegada. La gestión de suministros re-quiere, por ende, una atención continua.

Prueba de observación microscópica de susceptibilidad de medicamentos en caldos de cultivoLa prueba de observación microscópica de susceptibili-dad de medicamentos (MODS, por sus siglas en inglés) es un método “interno” de cultivo líquido que se basa en la observación microscópica de formaciones en forma de cor-dones serpenteantes, característicos del crecimiento del M. tuberculosis.7 Las muestras de esputo descontaminadas se inoculan en un medio líquido Middlebrook 7H9 en placas de 24 pocillos, con o sin medicamentos antituberculosos, en bolsas herméticas. Las placas se incuban con CO2 y se leen (diariamente) con un microscopio invertido, sin fijación o tinción. La prueba MODS ha sido evaluada en relación con medicamentos de primera línea con resultados buenos de manera casi uniforme, particularmente para la rifampicina (RMP) y la isoniazida (INH), luego de un tiempo medio de 12 días para pruebas directas.8 Para el etambutol (EMB) y la estreptomicina (SM), su concordancia con otros métodos es menos satisfactoria, un hallazgo no poco usual. Otras ven-tajas de la MODS son su rapidez comparado con métodos de cultivo sólidos de agar y el bajo costo comparado con los sistemas de cultivo líquido automatizados. Los posibles de-safíos incluyen el suplemento de CO2 y la necesidad de una técnica meticulosa durante la inoculación y el manejo de las placas para evitar una contaminación (cruzada). El requisito de un microscopio invertido, además de las preocupaciones de bioseguridad relacionadas con el extenso manejo de culti-vos líquidos en placas de 24 pocillos fuera de una cabina de bioseguridad (BSC, por sus siglas en inglés), puede restringir su uso a los laboratorios de referencia. La sola dependencia en la velocidad de crecimiento y morfología de las micro-colonias no teñidas podría llevar a una confusión con las MNT, particularmente con la M. chelonae, en lugares y en pacientes en los que las MNT tienen una mayor prevalencia, tales como pacientes ancianos o pacientes que recaen luego del retratamiento estándar de primera línea.

DST sobre láminasEsta puede ser la técnica más antigua para la DST, que se empezó a emplear en el año 1941.9 Luego de la incubación en un medio líquido por cerca de 10 días, los frotis de esputo teñidos mediante el método de tinción Ziehl-Neelsen (ZN) se revisan para ver si tienen un crecimiento de microcolonias a una magnificación de 100×. Las pocas publicaciones sobre el método han sido uniformemente favorables, incluyendo su validación por Dickinson y Mitchison.10–12 Hemos infor-mado que la DST sobre láminas predice con gran eficacia la TB-MDR en los sospechosos seleccionados en Bangladés, donde se emplea para el manejo del tratamiento estandari-zado de la TB-MDR.13,14 Solo la RMP, la kanamicina y una fluoroquinolona continúan siendo sometidas a la prueba y se añadió 500 μg/ml de ácido para-nitrobenzoico (PNB) para diferenciar las MNT.15 El método es similar a MODS, pero requiere menor cantidad de equipos. Tiene también una ma-yor seguridad, similar al nivel de la microscopía de frotis de


esputo para bacilos ácido-alcohol resistentes,16 puesto que no involucra la manipulación enérgica del esputo; se utili-zan botellas universales, fuertes y cerradas herméticamente en lugar de placas con pocillos abiertos; y los cultivos que han crecido son matados por el calor antes de abrir las bote-llas. El PNB y la tinción ZN proporcionan una detección de errores potencialmente mayor que la MODS. La DST sobre láminas es, por ende, apropiada para la descentralización y esto demostró ser posible en el mismo proyecto de Bangla-dés. En la evaluación de cerca de 300 muestras de rutina consecutivas, tomadas en cuatro laboratorios de campo du-rante los primeros 6 meses posteriores a la capacitación en contraposición con el método de proporción L-J en su labo-ratorio, la sensibilidad a la RMP alcanzó el 93% a un valor predictivo de resistencia de 88%, y las MNT fueron diferen-ciadas de manera correcta en un 94% para TB-MDR a un nivel de prevalencia de MNT de 24% (Fundación Damián en Bangladés, resultados inéditos).Sin embargo, la DST sobre láminas trabaja, en principio, sólo a partir de esputo microscópicamente positivo o lige-ramente positivo y es posible alcanzar un nivel de precisión alto, pero requiere de una mayor experiencia. El asegura-miento de calidad constituye un desafío, puesto que no se pueden emplear cepas control.La DST sobre láminas es favorable para el diagnóstico pre-suntivo temprano, descentralizado y accesible de M. tuber-culosis resistente a la RMP. Esta prueba realizada en un cen-tro de tratamiento de TB-MDR, permite tomar decisiones de manejo más rápidas, tales como iniciar el tratamiento y declarar el fracaso del tratamiento o adelantar el diagnósti-co de TB-XDR.

Método de detección de microcoloniasTambién conocido como el método de cultivo en agar de capa delgada (ACD), el método de detección de microco-lonias se realiza en agar Middlebrook 7H11/7H10. Este método se diseñó originalmente para la detección rápida de microcolonias de micobacterias por la microscopía conven-cional y se ha informado que su sensibilidad para detector el M. tuberculosis es comparable al cultivo en el sistema BACTEC MGIT960.17 El estudio de Robledo et al. evaluó un nuevo formato de ACD aplicado para el diagnóstico si-multáneo de la TB y de la resistencia a la RMP y la INH, directamente a partir de las muestras de esputo.18 El ACD detectó la resistencia a múltiples medicamentos dentro de un período de 13 días en muestras baciloscópicamente positivas y en un período de 38 días en muestras baciloscópicamente negativas, con un rendimiento comparable a los métodos de DST convencionales. Sin embargo, el tamaño de la muestra en este estudio fue muy pequeño y se requieren más estudios para confirmar la precisión del método.El ACD utiliza un microscopio estándar con ventajas adicio-nales tales como la identificación de colonias en crecimiento como el M. tuberculosis mediante la inhibición por PNB y la morfología característica de las microcolonias. La mani-pulación de un formato de placa de medio sólido es sencilla y evita los peligros de manejar cultivos líquidos. El méto-do de ACD de una placa es rápido y simple y permite, por ende, la detección simultanea de la TB y de la resistencia a la RMP y a la INH, pero todavía se requiere realizar una mayor evaluación. La carga de trabajo relacionada con la lectura microscópica repetida de las placas y la necesidad de una incubadora de CO2 son desventajas de este método.

Métodos colorimétricos con indicadores redoxLa prueba colorimétrica se basa en el uso de un indicador de óxido-reducción que se añade al medio de cultivo luego de que el M. tuberculosis ha crecido en presencia o ausencia de medicamentos. El consumo de oxígeno de los cultivos en crecimiento produce un cambio de color en el indicador que es fácilmente interpretado de manera visual. Estos ensayos pueden realizarse en placas microtituladoras o en tubos de cultivo, y las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de los medicamentos antituberculosos estarán disponibles 8 días después de haber aislado la bacteria.19

Se han propuesto diversos indicadores redox, pero el alamar azul, el bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil te-trazolio (MTT) y la resazurina son los que obtienen los re-sultados más confiables y precisos.20 Además, la resazurina y el MTT han sido también utilizados para la DST en relación con medicamentos de segunda línea.21,22 En un estudio multi-céntrico realizado en siete laboratorios en países de ingresos bajos y medianos, los ensayos basados en indicadores redox tuvieron buen rendimiento, con una precisión total de 97% en la detección de la TB-MDR, y un metaanálisis reciente que incluyó 22 estudios realizados en diferentes países del mundo confirmó su alta precisión.20

El método colorimétrico con indicadores redox no necesita equipos específicos y podría recomendarse en países de bajos ingresos, ya que muestra los resultados en el mismo tiem-po que en el sistema MGIT. La determinación de las CMI proporciona mayor información sobre el nivel de resistencia a un medicamento específico. Otra ventaja de este formato es que permite el análisis de muchos bacilos aislados en un corto período de tiempo. Una preocupación respecto a la bioseguridad es el uso de medios líquidos en placas microti-tuladoras; este problema puede reducirse utilizando un for-mato de tubos cerrados.

Método de la nitrato reductasaEl método de la nitrato reductasa (NRA, por sus siglas en inglés) se basa en la capacidad del M. tuberculosis de reducir el nitrato a nitrito, arrojando un color rojo detectable a sim-ple vista luego de la reacción de Griess, que fue inicialmente empleada para la identificación bioquímica convencional del M. tuberculosis. En un metaanálisis, el NRA ha demostrado ser altamente sensible y específico en la detección de resisten-cia a la RMP y a la INH cuando se utiliza en bacilos aislados clínicamente,23 y evaluaciones recientes sobre la detección de resistencia a medicamentos de primera línea y al OFX ha demostrado que existe una buena concordancia con el mé-todo de proporciones estándar.24 Se han obtenido resultados alentadores sobre la DST de la RMP y la INH en lugares de ingresos bajos y medianos, y los primeros estudios del NRA aplicado directamente a muestras de esputo son muy prome-tedoras para su descentralización.25,26 Las mayores ventajas del NRA son que este método se realiza en un medio L-J clásico, con el que los laboratorios de TB ya están familiari-zados y, por ende, no requieren equipos adicionales, lo cual incrementa la posibilidad de este método de ser aplicado de manera generalizada. Los resultados son fáciles de interpre-tar por un cambio de color. La bioseguridad no es un proble-ma particular, puesto que la prueba se realiza en un medio sólido y en tubos cerrados. Una desventaja del NRA es que no puede utilizarse para las raras cepas de M. tuberculosis que son nitrato reductasa negativas o para el M. bovis.

DST rápida y confiable 133

Métodos basados en los micobacteriófagosLos micobacteriófagos específicamente infectan a las mico-bacterias y se replican en ellas. Se han propuesto diversos métodos basados en fagos, junto con la DST basada en la detección de su replicación en el M. tuberculosis expuesto a medicamentos.La prueba comercial FASTPlaque (Biotech Labs Ltd, Ipswich, Reino Unido) se basa en el método originalmente descrito por Wilson et al. para la DST rápida del M. tuberculosis por medio de fagos líticos, lo que produce agujeros en un creci-miento micobacteriano rápido en césped.27 Los resultados se ven a simple vista dentro de un período de 2 días. Diversos estudios han evaluado la prueba FASTPlaque y el método in situ basado en fagos para la detección de la resistencia a la RMP y han obtenido resultados variables.28 Un metaaná-lisis reciente muestra que la evidencia actual utilizando el método basado en fagos está ampliamente restringida a la resistencia a la RMP de los cultivos de bacilos aislados, con una alta sensibilidad pero con una especificidad variable y ligeramente menor.29 Aún falta evidencia sobre la precisión de estos métodos cuando se aplican directamente a muestras de esputo. Las preocupaciones sobre este método incluyen una falsa resistencia inexplicable en algunos estudios, las ta-sas altas de contaminación y los resultados indeterminados. Todavía se requieren facilidades para realizar los cultivos. Una prueba FASTPlaque de nueva generación que incluye un suplemento antimicrobiano que contiene nistatina, oxacilina y aztreonam (NOA) parece reducir la contaminación, pero aún se requiere obtener mayor evidencia.30

Las pruebas con fagos reporteros de luciferasa se basan en la infección del M. tuberculosis con fagos modificados que, por ingeniería genética, se unen al gen de la luciferasa y produce luz en presencia del adenosín trifosfato y del sustrato de lu-ciferina. La prueba dura solo un aproximado de dos días y el metaanálisis mencionado líneas arriba informó que había una sensibilidad del 100% y una especificidad del 89–100%, obtenido a partir de siete estudios, todos los cuales utilizaron el cultivo de bacilos aislados.29 Debido a que requiere fagos modificados por ingeniería genética y a su formato de detec-ción (película fotográfica o luminómetro), esta técnica no ha logrado ser ampliamente aplicada en los laboratorios clíni-cos de diagnóstico y parece ser más adecuada para laborato-rios de investigación con la capacidad y la habilidad técnica requerida para su realización. Se ha dejado de desarrollar un formato comercial.Los fluoromicobacteriófagos han sido recientemente descri-tos.31 Estos fagos modificados por ingeniería genética pro-porcionan un gen marcador fluorescente al M. tuberculosis, el cual se detecta por microscopía de fluorescencia o citome-tría de flujo. La evaluación preclínica mostró que la adición simultánea de la RMP o de la SM y de los fagos permite que la DST se realice en menos de 1 día. La fluorescencia se suprime únicamente en cepas sensibles, mientras que perma-nece intacta en cepas resistentes incluso luego de la fijación con paraformaldehido, que proporciona una mejor biosegu-ridad. Es demasiado pronto para determinar la utilidad de esta prueba, aunque parece ser prometedora.

DETECCIÓN GENOTÍPICA DE LA RESISTENCIA A LOS MEDI-CAMENTOS La DST molecular o genotípica depende de la identificación de mutaciones en el genoma bacilar que confieren resisten-cia. El problema principal es que estas mutaciones no han sido bien determinadas para algunos medicamentos, lo que

puede explicar por qué las pruebas genotípicas fracasan, por lo general, al documentar las mutaciones en cepas resisten-tes fenotípicamente, mientras que, en algunas mutaciones, la relación causa-efecto con la resistencia a los medicamentos continua siendo confusa.32–34 Además, la distribución de las mutaciones que confieren resistencia puede variar geográfi-camente, vinculado posiblemente a la distribución de cepas específicas, i.e., la familia Beijing o la TB-XDR.35,36 Según nuestra experiencia, algunas mutaciones raras se encuentran con mayor frecuencia en casos de recaída que en casos de fracaso (repetido) del tratamiento. Nuestro conocimiento sobre la base genética de la resistencia a los medicamentos puede ser también parcial. En primer lugar, casi todos los estudios de poblaciones se realizaron luego de seleccionar previamente la cepa mediante la DST fenotípica. En segundo lugar, se han determinado los puntos de corte para las DST fenotípicas teniendo como objetivo la diferenciación más clara entre poblaciones de cepas supuestamente sensibles vs. resistentes y no para la predicción precisa de la activi-dad clínica de los medicamentos.37,38 Tal como Mitchison lo afirmó, la selección de cepas con un alto nivel de resisten-cia puede haber introducido un error debido a este enfoque discriminante.39 Para medicamentos tales como la RMP, con un claro impacto en el resultado del tratamiento, los puntos de corte de las DST fenotípicas pueden ser demasiado altos para cubrir toda la resistencia clínicamente relevante. Esto puede explicar las opiniones contradictorias concernientes al significado de algunas mutaciones del gen rpoB (es decir, leu511pro y leu533pro).40–42 La descripción original del mé-todo de proporciones recomendaba realizar la prueba a una segunda concentración menor de RMP para mejorar la pre-cisión.1 Otros puntos de corte pueden ser demasiado bajos, tal como se sugiere mediante la controversia sobre el uso de la INH para la enfermedad resistente a la INH y su activi-dad clínica documentada pese a las mutaciones del inhA.43 Es común que no se pueda encontrar mutación alguna en cepas consideradas fenotípicamente resistentes a los medica-mentos acompañantes tales como el EMB y se observa una variación significativa en los resultados entre laboratorios o con métodos diferentes.44 Se ha informado sobre la actividad sinérgica del EMB y del ácido amoxiclavulánico incluso en cepas consideradas como resistentes al EMB.45 Las muta-ciones en el embB que confieren resistencia al EMB fueron detectadas de manera sistemática en cepas de casos crónicos seleccionados a una concentración crítica de la DST fenotí-pica inusualmente alta,46 mientras que, por el contrario, esto es cierto solo para el 30 - 68% de cepas.33

Técnicas y requisitosTodas las pruebas moleculares se inician con la extracción y amplificación del gen diana a partir de la muestra. Los méto-dos utilizados para detectar las mutaciones posteriores a la amplificación han sido revisados repetidas veces.46–50

La secuenciación del ADN, con visualización de la secuencia completa de nucleótidos del ADN diana amplificado, puede considerarse como una técnica de referencia, ya que propor-ciona la información más completa y precisa. Por lo gene-ral, permite el reconocimiento de cepas salvajes / mutantes mezcladas y de cepas con mutaciones múltiples. Se evita el falso diagnóstico de resistencia debido a mutaciones silentes. Pocos laboratorios clínicos tienen el personal y equipo nece-sarios para realizar la secuenciación del ADN, pero existen servicios de referencia o comerciales que están disponibles.Aunque se desarrolló hace ya aproximadamente 15 años


atrás,51–53 los ensayos de sonda lineal (LPA, por sus siglas en inglés) se han convertido recientemente en un tema de gran interés para los PNT, luego de haber sido respaldados por la OMS debido a que combinan rapidez y una alta precisión, con requerimientos técnicos relativamente mínimos y un fácil transporte de muestras. La técnica se basa en la hibridación inversa de los productos de amplificación desde la muestra de ADN hasta una serie de sondas de ADN inmovilizadas en una cinta. Las sondas unidas a la muestra de ADN se visua-lizan posteriormente como bandas en la cinta por medio de una reacción colorimétrica enzimática que se compara con el patrón proporcionado. La INNO-LiPA Rif.TB® original (In-nogenetics, Gante, Bélgica) tenía solo cuatro sondas mutan-tes y cinco silvestres, lo que incluía cuatro de las mutaciones más frecuentes y toda la secuencia silvestre de ADN del gru-po I de la región central del gen rpoB de M. tuberculosis. La aparición de una banda de mutación proporciona, entonces, una identificación hasta el nivel aminoácido. La ausencia de una banda silvestre indica que hay una mutación en el área cubierta por la banda específica, sin proporcionar la infor-mación precisa sobre su naturaleza. La prueba GenoType® MTBDRplus kit (Hain Lifescience, Nehren, Alemania) cu-bre las mismas mutaciones de RMP. Se añadieron las sondas que detectan las mutaciones más frecuentes que confieren resistencia a la INH en los genes de la región promotora del katG y del inhA, además de una sonda para identificar el M. tuberculosis. Una revisión reciente del LiPA encontró más de 95% de sensibilidad y 100% de especificidad en la ma-yoría de estudios hechos en bacilos aislados,54 mientras que nuestro laboratorio ha informado estar prácticamente en to-tal acuerdo con la DST fenotípica de RMP al analizar una gran serie de muestras de esputo.53 Informes recientes sobre el rendimiento del GenoType en bacilos aislados o en esputo han mostrado una sorprendente variación en la sensibilidad y especificidad con ambos medicamentos, posiblemente re-lacionada con las diferentes poblaciones de estudio y/o el patrón oro.55–58 De manera interesante, su sensibilidad puede también depender del perfil de resistencia, que varía desde cerca de 91% para la TB-MDR hasta solo 56%/70% para la monorresistencia a la INH / RMP.59 Un nuevo LPA, la prue-ba Genotype MTBDRsl, ha sido desarrollado para el EMB y los principales medicamentos contra la TB de segunda línea. Se ha informado que hay una correlación perfecta con los re-sultados de la secuenciación del ADN, con una sensibilidad comparada con la DST fenotípica que alcanza el 89% para el OFX, 75% para la amikacina y 87% para la capreomi-cina, pero solo 38% para la resistencia al EMB.60 No se ha evaluado la resistencia a la KM y a las fluoroquinolonas de última generación, de manera que la utilidad clínica de esta prueba no es aún totalmente certera.La reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) en tiempo real, que ha sido analizada por García de Viedma,48 permite la detección de la señal de hibridación durante la amplificación exitosa a través del monitoreo del incremento de la fluorescencia de los diversos tipos de son-das etiquetadas. En diversos estudios, las sondas diseñadas de manera adecuada han permitido la detección precisa de la resistencia a la RMP tanto en bacilos aislados como en el es-puto y también, aunque con menor sensibilidad, la resisten-cia a la INH y a las fluoroquinolonas.61,62 La principal ven-taja de la PCR en tiempo real es el sistema de un solo tubo, que protege contra la contaminación cruzada del ADN am-plificado puesto que los tubos no necesitan volverse a abrir nunca más. El equipo es mucho más costoso que el necesario

para la LPA, pero no es específico para esta aplicación y se puede encontrar disponible cada vez más en los laboratorios de referencia, también en países de bajos recursos. El costo del equipo que llega al mercado puede, por ende, ser una preocupación mayor que su rendimiento aparentemente ex-celente, un tema sobre el cual ya están empezando a aparecer los primeros informes.63

Se han desarrollado diversos equipos de micromatrices de ADN (biochip de ADN) para la detección de la resistencia a medicamentos contra la TB. Esta tecnología se basa en la unión del ADN diana etiquetado y amplificado con fluores-cencia a un gran conjunto de sondas de oligonucleótidos inmovilizadas en un punto precisamente definido en una al-mohadilla de gel de poliacrilamida o en un transportador de vidrio. La fluorescencia depende del grado de homología en-tre la sonda de ADN y la muestra de ADN, que permite, por ende, la identificación de mutaciones a través de la compara-ción de la diferencia de intensidad de la fluorescencia de sus sondas con la fluorescencia de las sondas de ADN silvestre en las diversas posiciones del chip. El formato se presta, de manera exquisita, a la detección simultánea de la resistencia a los diversos medicamentos, también a partir de muestras clínicas. Se han comercializado diversos chips, principalmen-te para la RMP y la INH. Hasta el momento, los informes de evaluación han sido pocos y no siempre tan favorables. El problema principal parece ser la cobertura completa de todas las mutaciones posibles, que también pueden variar dependiendo del lugar.64,65

Se han empleado también otros sistemas de detección. Ade-más de ser muy económica, la detección de productos desna-turalizados de la PCR utilizando la cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC, por sus siglas en inglés) ha sido descrita como la forma de detección ideal para el análisis de alto rendimiento.40 El primer informe sobre la DST de la RMP mostró resultados prometedores. Se puede mejorar más la sensibilidad, pero la especificidad del método puede haber sido subestimada al considerar todas las mutaciones en el leu511pro como falsas resistentes. El principal obstáculo es el costo elevado de los equipos de HPLC, que se encuentran en raras ocasiones en laboratorios de bacteriología.

Pros y contras de las pruebas genotípicasDe todos los métodos de DST, las técnicas genotípicas tie-nen el potencial de arrojar resultados de manera más rápi-da — pueden requerir únicamente horas. Sin embargo, una excelente logística es crucial para cumplir con esta promesa. Las muestras no necesitan tener bacilos viables, lo que hace que el transporte sea seguro y que la DST no sea sensible a retrasos. Aunque son de alta tecnología, estos métodos pue-den ser, no obstante, altamente accesibles. Los especímenes muertos son fáciles de despachar en materiales de empaque desechables y económicos a través del correo ordinario.La infraestructura, los equipos y la capacitación requeridos para la LPA son relativamente simples y están al alcance de los laboratorios de referencia de TB, también en lugares de bajos recursos, mientras que las pruebas moleculares con mayores demandas de habilidad y/o equipos podrían no ser específicas para la TB. Los laboratorios moleculares ge-nerales podrían, por ende, añadir fácilmente trabajo en es-pecímenes de TB muertos o extractos de ADN a su batería de pruebas de rutina, siempre que adquieran los reactivos o equipos adecuados. Dado un sistema de remisión y retroali-mentación de buen funcionamiento, una instalación central automatizada como tal podría atender a un área muy gran-


de. Entonces, el principal obstáculo podría continuar siendo los altos costos recurrentes para la mayoría de pruebas.El riesgo principal relacionado con pruebas genotípicas es la contaminación cruzada masiva, que requiere la separación de áreas de trabajo, una técnica meticulosa, controles inter-nos rigurosos o técnicas especiales para su prevención.66,67 Estos requerimientos podrían limitar la descentralización de pruebas menos sofisticadas tales como la LPA, que carece de un mecanismo de prevención interno, en contraste con las técnicas moleculares con balizas de un solo tubo. La DST molecular puede fallar debido a la presencia de inhibido-res de la polimerasa o con muestras clínicas paucibacilares y en muestras baciloscópicamente negativas. Sin embargo, para la detección de la resistencia a los medicamentos, su menor sensibilidad puede ser contrarrestada mediante la in-diferencia a la contaminación y la pérdida de viabilidad, una causa frecuente del fracaso con pruebas fenotípicas. Barnard y colegas reportaron una tasa de éxito del 97% con DST molecular vs. 87% con DST fenotípica en muestras de espu-to baciloscópicamente positivas.55 La DST genotípica puede arrojar resultados falsos sensibles con una cobertura incom-pleta de la resistencia fenotípica por mutaciones conocidas. Además, la cobertura de la RMP es incompleta, ya que solo el Grupo I de la región central del rpoB es el objetivo en las pruebas de rutina, mientras que se han descrito también mu-taciones que confieren resistencia a la RMP en los Grupos II y III y en otros lugares.68 Las causas menos frecuentes de error en las DST genotípicas son las mezclas (cepa silvestre / mutante emergente; mutaciones múltiples) y las mutaciones silentes, con un cambio de nucleótido pero no de aminoáci-do, dependiendo también de la técnica empleada. En general, estas fuentes de error pueden arrojar, para las técnicas y me-dicamento (RMP) más confiables, un total aproximado de 5% de resultados falsos sensibles y 1% de falsos resistentes.

¿DETECCIÓN RÁPIDA O CONFIABLE DE LA RESISTENCIA A LOS MEDICAMENTOS?Es cuestionable si la detección de la resistencia a los medica-mentos contra la TB puede ser rápida y, a la vez, altamente precisa. La DST genotípica de la RMP puede ser más precisa que los métodos fenotípicos rápidos. Además de las dudas que ya se han suscitado sobre los puntos de corte conven-cionales, algunas mutaciones llegan a un costo de aptitud y crecen pobremente.69 En particular, si no son altamente re-sistentes, el crecimiento en presencia del medicamento pue-de ser muy difícil de probar. Según nuestra experiencia, se puede requerir la repetición de las pruebas y un inóculo de 10 a 100 veces más fuerte para que una cepa revele su ver-dadera naturaleza, incluso para la RMP o la INH e incluso luego de 6 semanas de incubación en un medio L-J. Aunque esto continúe siendo verdad para todos los métodos de DST rápidos, el peligro será mayor cuando un crecimiento menor que no desencadene la señal de detección pase desapercibido (es decir, con detección colorimétrica). Asimismo, una téc-nica automatizada relativamente flexible tal como el MGIT parece no detectar estas cepas con mayor frecuencia.70 Esto también se sugirió en un estudio comparativo realizado en-tre nueve laboratorios de referencia supranacionales (SRL, por sus siglas en inglés), en el que se utilizó diversos métodos estándares para un panel que contenía 12 cepas portadoras de estas mutaciones.71 Todas resultaron sensibles mediante el BACTEC (MGIT o radiométrica), mientras que todas ex-cepto una o dos eran resistentes mediante el método de pro-porciones en un medio L-J o agar. El mismo panel de cepas

fue uniformemente sensible mediante el método colorimé-trico de alamar azul y la técnica MODS en un laboratorio de referencia nacional (M. Joloba, comunicación personal). Aunque por lo general se considera que es raro, la prevalen-cia de solo tres de las mutaciones faltantes en el panel de los SRL (leu511pro, his526leu y leu533pro) alcanzó el 22% de todas las mutaciones en el rpoB en una muestra sistemática tomada en Hong Kong.40 Al estar todavía pendientes más in-vestigaciones sobre su frecuencia e importancia clínica, sería acertado no juntar dichas cepas con las cepas completamen-te sensibles a la RMP.

LA DST RÁPIDA PARA EL CONTROL DE LA TUBERCULOSISLos PNT realizan las DST para la vigilancia y el manejo de la TB-MDR (Tabla). Los métodos convencionales lentos, pero probablemente más precisos y menos costosos, son más apropiados para la vigilancia. La vigilancia que tiene como objetivo el monitoreo continuo de la resistencia a los medi-camentos entre casos de primer retratamiento proporciona-rá, al mismo tiempo, un diagnóstico temprano de algunos casos de TB-MDR.La DST rápida puede ayudar a reducir aún más la demora en el tratamiento, pero las indicaciones y tiempo óptimos basados en los criterios clínicos y baciloscópicos continúan siendo cruciales. Esto puede ser problemático de dos ma-neras. Una larga tradición de exceso de énfasis en la con-versión del frotis y los objetivos de curación, la ausencia de tratamiento organizado de la TB-MDR y la negligencia en el aseguramiento de la calidad de la microscopía de BAAR causan, por lo general, una subdetección de la demora en la conversión y del fracaso del tratamiento. La educación y supervisión correctas, mas no la introducción de la DST rá-pida, deben ser, por ende, la primera prioridad. Por el contra-rio, la excelente microscopía combinada con la eliminación prolongada de bacilos muertos luego de una detección tardía puede hacer que la DST rápida sea ineficaz, particularmente si la TB-MDR es rara. Bajo tales condiciones, el análisis pre-liminar con tinción vital con diacetato de fluoresceína (DAF) puede ofrecer una solución.14 Se requiere una confirmación posterior, pero hasta el momento esta técnica ha predicho altamente el crecimiento en un medio L-J y en la DST sobre láminas. La técnica tiene pocos requerimientos y, con la lle-gada de los microscopios de fluorescencia con diodos emiso-res de luz (LED, por sus siglas en inglés), el almacenamiento congelado de los reactivos de DAF sensibles pueden ser el factor principal que restringe su aplicación descentralizada.

¿Qué método(s) de DST rápida debe elegir un programa? Los factores que deben ser considerados son la adecuación al lugar, incluyendo los costos iniciales y recurrentes y la sos-tenibilidad, la velocidad para obtener un resultado válido, la confiabilidad en términos de valores predictivos y la accesi-bilidad vinculada a las posibilidades del uso centralizado vs. descentralizado.Los métodos tales como el MGIT y las técnicas moleculares, que requieren personal, instalaciones e infraestructura (prin-cipalmente el nivel de seguridad y el suministro confiable de energía) que exceden el nivel general de desarrollo de un país, pueden ser únicamente empleados en algunos centros de ex-celencia. La dependencia de equipos o suministros costosos y sensibles, que tienen como resultado costos operativos muy altos, también se convertirá rápidamente en un problema si más de unas pocas muestras requieren ser analizadas. Una vez que el financiamiento otorgado por donantes se agota, se


encuentra que, incluso en países de medianos recursos, solo los ricos pueden darse el lujo de pagar por estas pruebas. En lo concerniente a la DST genotípica, el transporte fácil de las muestras junto con la adecuación para las pruebas de alto rendimiento y bajo costo (por ejemplo, mediante la des-naturalización de la HPLC [dHPLC]) en solo unas cuantas instituciones de remisión puede contrarrestar la mayoría de las objeciones en contra de la alta tecnología. La remisión a larga distancia de las muestras y la obtención oportuna de los resultados pueden, por ende, introducir nuevos desafíos, aunque la excelente organización, logística y comunicación necesitarán siempre ser parte del manejo de la TB resistente a los medicamentos.Los métodos que dependen del crecimiento son más lentos que aquellos basados en el metabolismo o en las técnicas genotípicas. Dado que representa una fracción de la demora total usual entre la identificación inicial de una persona sos-pechosa de tener TB-MDR y el inicio del tratamiento para la TB-MDR, la diferencia de 1 – 2 semanas entre los métodos basados en el crecimiento es irrelevante y puede ser incluso errónea debido al alto riesgo de error con los cultivos con crecimiento pobre. La DST muy rápida y directa basada en fagos líticos parece tener tasas excesivamente altas de fraca-so, lo que no ocurre en el caso de pruebas genotípicas más rápidas, que no toman en consideración los problemas de viabilidad o crecimiento.Los valores predictivos de la DST dependen considerable-mente de la prevalencia de la resistencia a la RMP (o al me-dicamento de segunda línea), pese a que todavía es una con-dición relativamente rara en la mayor parte del mundo. La alta especificidad y sensibilidad de la DST es absolutamente esencial para los estudios aleatorios y, por ende, los métodos convencionales lentos pueden ser indicados principalmente. Sin embargo, para el manejo de la TB-MDR, es obligato-rio emplear un método de análisis de casos sospechosos que conduzca a diagnósticos rápidos y a una transmisión reduci-da de cepas peligrosas. La prevalencia de la resistencia puede verse entonces significativamente incrementada con criterios de preselección adecuados. Puesto que ninguna técnica es 100% precisa, para esta prescripción es preferible realizar una prueba rápida con alta sensibilidad y con puntos de cor-te que tengan como objetivo el sobrediagnóstico, más que el

infradiagnóstico, de la resistencia a la RMP. Todas las prue-bas fenotípicas basadas en el crecimiento se arriesgan a no detectar las cepas MDR que crecen poco, pero esto puede ser menor para la DST sobre láminas, que depende de la visuali-zación óptima de incluso un crecimiento menor.Un método sensible que sea también adecuado para ser usado de manera descentralizada permitirá una cobertura óptima. Por ende, el método ideal debe ser también seguro, simple y robusto. Pese a la abundancia relativa de las eva-luaciones multicéntricas publicadas y de los estudios en los lugares de prueba sobre las diversas técnicas descritas en el presente documento, los informes sobre su rendimiento en condiciones de campo son raros. A priori, la descentraliza-ción parece ser menos obvia para algunos de los métodos discutidos en el presente documento, lo que requiere niveles mayores de seguridad debido al formato de placas (DST co-lorimétrica, MODS), mientras que cualquier DST indirecta de cepas aisladas o cultivos líquidos con manipulación pos-terior de cultivos vivos en crecimiento requerirán también de laboratorios con un nivel de bioseguridad de 2 – 3. Solo el NRA y la DST sobre láminas presentan menos requerimien-tos de seguridad, lo que permite un uso descentralizado.26 Los métodos fenotípicos rápidos basados en la visualización del crecimiento pueden ser también más resistentes y, por ende, más adecuados para la descentralización que aquellos que utilizan otras técnicas de detección de crecimiento.En la práctica, se requerirá más de un método. La DST fe-notípica rápida puede ser accesible solo para una parte de la población y podría, por lo tanto, complementarse con prue-bas genotípicas basadas en los especímenes remitidos. La DST fenotípica convencional lenta debe ser todavía utilizada para el monitoreo epidemiológico, además de garantizar la calidad en pruebas (descentralizadas) rápidas más predis-puestas a cometer errores.

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R E S U M E N

SERIE DE ARTÍCULOS VANGUARDISTASTuberculosis resistente a medicamentos, Editada por C-Y. Chiang


Tuberculosis multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección de casos

J. A. CamineroServicio de Neumología, Hospital de Gran Canaria ‘Dr. Negrín’, Universidad Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria, España; Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias, París, Francia

Aunque la epidemia de tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR) es un problema muy reciente, existen muchos estudios que han tratado de entenderla. Actualmente contamos con bue-nas estimaciones de la carga actual (aproximadamente 500,000 casos de TB-MDR en todo el mundo) y se están realizando pro-yecciones de estas cifras mediante la introducción de estrategias potenciales de control de la TB-MDR. Las tendencias proyecta-das en la incidencia de tuberculosis (TB) y de TB-MDR varían. Los factores de riesgo para la resistencia pueden dividirse en dos categorías: 1) los factores que facilitan la selección de la resistencia en la comunidad y 2) las condiciones específicas que parecen incrementar la vulnerabilidad de algunos pacientes a la resistencia. La situación epidemiológica varía enormemente entre países diferentes, principalmente debido a prácticas de tratamiento deficientes y a una implementación insuficiente de programas de control en el pasado – y aún hoy, en menor gra-do. Además, información reciente sugiere que los programas

LA HISTORIA de la resistencia a los medicamentos antitu-berculosos es bastante reciente, se originó hace poco más de 60 años atrás con el desarrollo de los medicamentos antitu-berculosos.1–3 Durante décadas, el problema se identificó en áreas localizadas, entre pacientes tratados en centros de refe-rencia en países industrializados.4,5 Con el descubrimiento de la rifampicina (RMP) en 19666 y la expansión de su uso en-tre 1970 y 1990, los pacientes que ya eran portadores de las cepa de Mycobacterium tuberculosis resistentes a isoniazida (INH) se volvieron resistentes a la RMP. Este fue el inicio de un problema progresivamente creciente, la tuberculosis mul-tidrogorresistente (TB-MDR, definida como la resistencia a por lo menos INH y RMP7), que ha alcanzado proporciones epidémicas en algunos países. La curación de la TB en estos

nacionales de TB que utilizan de manera eficaz determinados medicamentos existentes pueden posponer e incluso revertir la epidemia de TB-MDR. En el presente artículo se analizan tam-bién otros factores que han contribuido a esta situación de epi-demia. El reconocimiento de factores que llevan a una epidemia en algunas regiones y la identificación de poblaciones en riesgo ayudarán a concentrar los esfuerzos de detección de casos. Des-de una perspectiva personal, los fracasos en el tratamiento con regímenes de primera línea que contienen rifampicina y con con-tactos con casos de TB-MDR tienen las tasas de resistencia más altas. Los pacientes que han sido tratados previamente por TB y los otros factores de riesgo analizados en el presente artículo deben priorizarse en la detección de casos.

PALABRAS CLAVE: tuberculosis; tuberculosis multidrogorresis-tente; extremadamente drogorresistente; epidemiología; detec-ción de casos; factor de riesgo.

pacientes es difícil, ya que portan cepas resistentes a los dos medicamentos antituberculosos más eficaces. En las últimas dos décadas, con el uso inadecuado de otros medicamentos con acción antituberculosa, particularmente el de las fluoro-quinolonas (FQ), los medicamentos de segunda línea más efi-caces, la resistencia se ha ampliado a la TB extremadamente drogorresistente (TB-XDR, definida como la TB-MDR más la resistencia a cualquier FQ y a, por lo menos, uno de los inyectables de segunda línea).8,9 Esta evolución gradual hacia la epidemia actual empezó hace tan sólo 15 años atrás, en la segunda mitad de los años 1990s, y no se propagó de manera uniforme alrededor del mundo. Por lo tanto, mientras que la situación es realmente preocupante en muchas regiones, otras regiones casi no están afectadas y puede que nunca lleguen a enfrentar niveles epidémicos de TB-MDR.Es de crucial importancia reconocer los factores individuales y colectivos que son responsables de la distribución global heterogénea de la resistencia a los medicamentos e identifi-car aquellas poblaciones de mayor riesgo para poder desa-rrollar las estrategias de detección de casos más apropiadas.

* Enviar correspondencia a: José A. Caminero, Servicio de Neumología, Hospital de Gran Canaria ‘Dr. Negrín’, Barranco de la Ballena s/n, 35020 Las Palmas de Gran Canaria, España. Teléf.: (+34) 928 269 845. Fax: (+34) 928 450 085. Correo elec-trónico: [email protected][Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]

Articulos anteriores en esta serie Editorial: Artículos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos vanguardistas sobre la tuberculosis resisten-te a medicamentos: es momento de proteger a las fluoroquinolonas. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No. 1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resis-tencia a medicamentos en el Mycobacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320–1330. No. 2: Borrell S., Gagneux S. Infecciosidad, aptitud re-productiva y evolución del Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(12): 1456–1466. No. 3: Van Deun A., Martin A., Palomino J. C. Diagnóstico de la tuberculosis resistente a medicamentos: confiabili-dad y rapidez en la detección. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(2): 131–140.

LA CARGA GLOBAL DE LA RESISTENCIA A LOS MEDICAMEN-TOS ANTITUBERCULOSOSEl uso inadecuado de recursos, en particular de las estrategias de tratamiento disponibles, ha llevado a niveles alarmantes de TB-MDR en muchas regiones del mundo. El incremento gradual en las tasas inicial y global de resistencia a la INH y de la TB-MDR ha sido resaltado por los cuatro informes rea-lizados por el Proyecto Global de Vigilancia de Resistencia a los Medicamentos Antituberculosos, publicados en conjunto desde 1996 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enferme-dades Respiratorias (La Unión).7,10–12

En el último informe global, emitido en el año 2008, se re-colectó información sobre sensibilidad a los medicamentos de 90,726 pacientes en 83 países y territorios desde el año 2002 hasta el año 2007. La mediana de la prevalencia de la resistencia en casos nuevos de TB fue 11.1% para cualquier medicamento y 1.6% para la TB-MDR. La prevalencia de TB-MDR en casos nuevos de TB oscila de 0% en ocho países a 22.3% en Bakú, Azerbaiyán, y 19.4% en la República de Moldavia. De los 20 escenarios con la proporción más alta de TB-MDR en casos nuevos, 14 están ubicados en países de la ex Unión Soviética (entre 6.8% y 22.3% en nueve países, incluyendo Moldavia y Azerbaiyán) y cuatro en China (7% en dos provincias en China).7,13

Un análisis de la tendencia del informe del año 2008 muestra que, entre 1994 y 2007, la prevalencia de TB-MDR en casos nuevos (resistencia inicial) se incrementó significativamente en Corea del Sur y en dos blasts de Rusia: Tomsk y Orel. Por el contrario, la prevalencia se mantuvo estable en Estonia y Letonia, países que cuentan con altas tasas de TB-MDR inicial. La prevalencia de TB-MDR en todos los casos de TB disminuyó en Hong Kong y en los Estados Unidos. De los 37 países y territorios que presentaron datos representati-vos sobre la TB-XDR, cinco países, todos miembros de la ex Unión Soviética, reportaron 25 o más casos de TB-XDR cada uno, con una prevalencia de TB-MDR que variaba de 6,6% a 23,7%.7,13

Nuevos datos obtenidos de países del Mediterráneo Oriental revelan que la prevalencia de la TB-MDR inicial fue más alta que lo previamente estimado, con excepción de Marruecos y Líbano que tenían tasas de 0,5% y 1,1%, respectivamente. Las tasas de TB-MDR inicial en Jordania y Yemen fueron 5,4% y 2,9%, respectivamente. Las Américas, Europa Cen-tral y África reportaron las tasas de TB-MDR inicial más bajas, con excepciones notables del Perú, Ruanda y Guate-mala, que reportaron tasas de 5,3%, 3,9% y 3,0%, respec-tivamente.7,13

En el informe de 2008 de la OMS / La Unión se presentan datos sobre casos previamente tratados en 66 países y dos regiones de China. Se obtuvo los resultados de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos (DST, por sus siglas en inglés) para 12.977 pacientes. La resistencia a por lo me-nos un medicamento antituberculoso variaba de 0% en tres países europeos a 85,9% en Taskent, Uzbekistán. Las pro-porciones más altas de TB-MDR se reportaron en Taskent (60,0%) y en Bakú, Azerbaiyán (55,8%). Los nuevos datos provenientes del estado de Guyarat, India, que proporcionan las primeras descripciones confiables de casos previamente tratados en la India, muestran una tasa de 17,2% de TB-MDR en este grupo.7

El informe de la OMS / La Unión del año 2008 también in-cluyó una estimación global del problema de la TB-MDR. Se estimó la proporción de TB-MDR entre casos nuevos, casos

previamente tratados y casos mixtos en países sin informa-ción estadística disponible sobre la base de la información sobre resistencia a los medicamentos proveniente de 114 países y dos regiones de China que reportan a este proyec-to, combinado con otros nueve factores epidemiológicos. La proporción estimada de TB-MDR para todos los países fue luego aplicada a los casos incidentes de TB (basados también en estimaciones indirectas). Se calculó que 489.139 casos (455.093 – 614.215 casos con límites de confianza de 95% [LC de 95%]) surgieron en el año 2006 y que la propor-ción global de TB-MDR entre todos los casos fue de 4,8% (4,6 – 6,0 con LC de 95%). Se estimó que India, China y la Federación Rusa tenían el número más elevado de casos de TB-MDR: India y China poseen aproximadamente el 50% de la carga mundial y la Federación Rusa un 7% adicional. Veintisiete países representan el 86% de la carga mundial de TB-MDR. Por otra parte, tal como se ha mencionado ante-riormente, otros países y regiones se benefician de una situa-ción más favorable. Las notables disparidades globales en la situación de la TB-MDR se presentan en la Tabla 113 y se comparan con el número total estimado de casos de TB.7,13Esta nueva estimación de casi medio millón de casos en el año 2006 fue claramente más alta que las estimaciones del 2000 y 2004 (272.906, LC de 95% 184.948 – 414.295 y 424.203, LC de 95%, 376.019 – 620.061 , respectivamente: 4,3% de todos los casos de TB: nuevos y previamente trata-dos). Este incremento se debe probablemente a un aumento tanto en la incidencia (estimada) de TB como en la propor-ción de casos incidentes de TB que son casos de TB-MDR. En la estimación del año 2004, los mismos tres países, Chi-na, India y la Federación Rusa, totalizaron 261362 casos de TB-MDR, es decir el 62% de la carga mundial estimada.14La TB-MDR continúa siendo una clara amenaza al control de la TB en provincias de China y países de la ex Unión So-viética. Sin embargo, la información sobre resistencia a los medicamentos no está disponible en diversos países, espe-cialmente en África, lo que enfatiza la necesidad de métodos más directos para supervisar la resistencia a la TB.7

FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LAS DISPARIDADES EN LAS TASAS DE TB-MDRTal como se ha mencionado anteriormente, la TB-MDR ya constituye una gran preocupación en algunos escenarios, mientras que en otras áreas donde poseen Programas Nacio-nales de Tuberculosis (PNT) bien constituidos se ven apenas afectados y no se espera que la situación se deteriore en el futuro.7,15,16 Se demuestra nuevamente que hay una relación directa entre las buenas prácticas de los PNT en décadas pasadas y las bajas tasas de resistencia y, por otra parte, PNT deficientes y tasas de resistencia que se incrementan de manera progresiva.15–18 Información reciente sugiere que los PNT que utilizan los medicamentos existentes de mane-ra eficaz pueden posponer e incluso revertir la epidemia de TB-MDR.19 Las causas de resistencia más frecuentes en la comunidad y la generación de TB-MDR bajo condiciones de epidemia se enumeran en la Tabla 2.7,10–12,17,21–23

La prevalencia de TB-MDR está relacionada con 1) manejo pasado de la TB, 2) manejo actual de la TB y 3) transmi-sión de la TB-MDR. Sin embargo, la epidemiología de la TB-MDR depende de más que estos tres factores y, por este motivo, las tendencias proyectadas en TB y en la incidencia de TB-MDR varían ampliamente.19

La transmisión de la TB resistente a medicamentos se asocia tanto con la virulencia de la cepa resistente a medicamentos

TB-MDR: epidemiología, factores de riesgo, detección de casos 383

como con la sensibilidad de la población. Tal como sostienen Borrell y Gagneux en su excelente artículo complementario de esta Serie de Artículos Vanguardistas, los “modelos mate-máticos predicen que el futuro de la epidemia de TB-MDR y de TB-XDR dependerá en gran medida de la eficiencia de la transmisión o de la aptitud relativa del Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos en comparación con cepas sensibles a medicamentos”.24 Ambos autores ponen énfasis en el hecho de que nuestra comprensión limitada sobre la complejidad del fenómeno de la resistencia y, par-ticularmente, de los factores biológicos nos impide predecir con certeza las tendencias de la TB-MDR y la TB-XDR. El impacto global actual de la aptitud de las cepas de TB-MDR (es decir, de su propensión a propagarse19) no ha sido cuan-tificado, a pesar de que se han publicado recientemente una serie de estrategias de modelaje.25–27

En un análisis reciente sobre los métodos actuales empleados para supervisar la resistencia a los medicamentos, los auto-res, Cohen et al.,28 advierten que los métodos utilizados ac-tualmente pueden representar obstáculos metodológicos en la estimación del alcance real del problema, particularmente donde existe altas tasas de coinfección de TB-VIH (virus de inmunodeficiencia humana) o donde hay un sector privado poderoso. Cohen et al. sugieren que las mejoras en la ca-pacidad del laboratorio, las tecnologías de diagnóstico y la vigilancia en sitios centinela podrán ayudar, a través de la in-versión e investigación, a estimar la carga de resistencia a los medicamentos de una manera más precisa.28 Los términos “prevalencia” e “incidencia” se emplean aquí, no obstante, con las definiciones aceptadas a las que se hace referencia.El mundo puede dividirse en cuatro grandes regiones de acuerdo con la influencia de los tres factores mencionados líneas arriba; es decir, el manejo pasado y presente de la TB y la transmisión de la TB-MDR.

Países con una epidemia: alta prevalencia e incidencia de TB-MDRLos países con una alta prevalencia e incidencia de TB-MDR enfrentan una situación extrema. La mayoría comparte ca-racterísticas comunes, tales como un manejo previo deficien-te del caso. En muchos de estos países, el manejo de los casos es todavía inadecuado y los factores causales mencionados en la Tabla 2 no han sido identificados o tratados adecua-damente,17 lo que ha causado una alta incidencia de casos nuevos y un empeoramiento del problema de resistencia.

Un manejo deficiente no se limita a casos incidentes, afecta también a casos en los que se presume resistencia, lo cual conlleva un espectro más amplio de resistencia en muchos pacientes. En general, estos son países que también han reportado casos de TB-XDR, una situación que puede ha-ber estado incrementándose de manera constante durante un largo periodo de tiempo. Más aún, en países con muchos casos de TB-MDR y TB-XDR, es más probable (en términos de frecuencia) que cepas con una mayor aptitud se hayan establecido y se encuentren manteniendo la transmisión y generando enfermedad al mismo ritmo que las cepas sensi-bles.7,10–12,29 Podría argumentarse de manera arbitraria que este puede ser el caso de los países con una tasa de TB-MDR inicial de > 3%. Sin embargo, también debe tomarse en cuen-ta el número total de pacientes, dado que algunos países den-samente poblados con tasas altas de TB pueden tener una tasa de TB-MDR inicial de < 3%, pero han acumulado miles de pacientes con TB-MDR. Este es un tema complejo que ha devenido en un número de artículos recientes sobre el mode-laje matemático.25–27 Es claro que, para este grupo, el primer paso para lidiar con la TB-MDR debe ser reducir el número de casos incidentes anuales a través del abordaje de todos los factores presen-tados en la Tabla 2.17 Si este paso se lleva a cabo adecua-damente, como se ha venido haciendo en algunos países, el siguiente paso es cuidar los casos frecuentes de TB-MDR a través de buenas estrategias de manejo y tratamiento de casos. Ocasionalmente, estos pasos pueden llevarse a cabo de manera simultánea.4,29 Sin embargo, desafortunadamen-te, al enfrentarse al desafío de la TB-MDR, algunos países han destinado la mayoría de sus recursos al manejo de casos frecuentes, sin fortalecer el PNT. Esta estrategia no sólo es costosa, sino que está también condenada al fracaso.

Países con alta prevalencia, pero baja o decreciente inciden-cia, de TB-MDRLos países con alta prevalencia de la TB-MDR, pero con baja o decreciente incidencia de la misma, han tenido condicio-nes deficientes de manejo de casos en el pasado, tal como se describió líneas arriba, pero ,no obstante, han logrado im-plementar un buen PNT que maneja adecuadamente los fac-tores causales descritos en la Tabla 2.18 Por lo tanto, aunque la prevalencia acumulada y generación potencial de casos de TB-XDR son preocupantes, estos países no están enfrentan-

Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 384

do un problema de crecimiento y el manejo adecuado de los casos de TB-MDR tendrá un impacto significativo. Tal como se indica en el último informe de la OMS / La Unión, una serie de países se encuentra ya en esta categoría.7,10–12 En esta etapa, es crucial implementar buenas prácticas de manejo nacional de casos para pacientes con TB-MDR dentro de las actividades del PNT.4,30

Países con baja prevalencia e incidencia de TB-MDRLos países con una baja prevalencia e incidencia de TB-MDR poseen tradicionalmente un PNT que funciona bien y mantienen, por lo general, un programa con un rendimiento excelente que reporta muy pocos casos de TB-MDR anual-mente. Muchos de estos países no han reportado casos de TB-XDR, puesto que todos sus casos, incluyendo los casos resistentes, han sido manejados adecuadamente. Una serie de países se encuentran en esta categoría7,10–12 y sus proyec-ciones son buenas. Este grupo debe dedicarse a mantener (o mejorar) el rendimiento del PNT y a proporcionar un trata-miento adecuado a sus pocos casos de TB-MDR.Sin embargo, incluso en estos países el futuro puede ser in-cierto, tal como se ha demostrado en modelos matemáticos recientes de la carga de TB futura.25–27 Las consecuencias de los cambios al régimen de la Categoría I que contiene RMP en escenarios con una alta prevalencia de VIH, así como en escenarios con un tratamiento a gran escala concomitante con terapia antirretroviral, son aún desconocidas.24,31

Países con una baja prevalencia, pero una creciente inciden-cia, de TB-MDRAunque es poco probable, parecen estar apareciendo países con una baja prevalencia, pero una creciente incidencia, de TB-MDR. La baja prevalencia en países muy pobres (espe-cialmente en África) puede derivarse de un buen rendimiento histórico del PNT o de la falta del uso generalizado de la RMP hasta hace 20 años atrás. Estas teorías, sin embargo, no han sido probadas.23 Es también probable que se asocie una baja prevalencia con casos de TB-MDR infrareportados.23 Aunque esta situación no parece ser grave, la posibilidad de un incremento en la incidencia es preocupante, puesto que podría reflejar un rendimiento deficiente del PNT. En mu-chos otros escenarios, la epidemia de VIH / SIDA (síndrome

de inmunodeficiencia adquirida) podría amplificar aún más el problema.22,32 Los pocos países afectados en esta categoría necesitan fortalecer urgentemente sus PNT y lidiar con todos los factores causales que aplican a su situación (Tabla 2).17

FACTORES DE RIESGO PARA LA RESISTENCIALos factores de riesgo para la resistencia pueden dividirse en dos categorías: aquellos que facilitan la selección de re-sistencia en la comunidad, detallados en la Tabla 2,17,19,20,24 y las condiciones especiales que parecen hacer que algunos pacientes sean más vulnerables a la resistencia.20,33 Estos pa-cientes deben ser priorizados en actividades de detección de casos y se discutirán más adelante.Tal como se ha mencionado anteriormente, una serie de fac-tores han sido críticos en la aparición de epidemias en algu-nos países.17 Casi todos estos factores están vinculados a un PNT que funciona de manera deficiente, ya sea porque la es-trategia DOTS no se ha implementado o por otras múltiples deficiencias. Vale la pena recordar que la estrategia DOTS no fue definida por la OMS hasta 1993, cuando la TB fue decla-rada una emergencia de salud mundial.34 Antes de ello, muy pocos países habían implementado estrategias nacionales conforme a los lineamientos de la DOTS.16,35 Incluso hace 10 años, antes de que la TB-MDR fuera reconocida como una epidemia, la estrategia DOTS abarcaba menos de la mitad de la población mundial.36 Se puede inferir que hasta hace 10 años casi todos los pacientes de TB del mundo cumplían con, por lo menos, algunas de las condiciones mencionadas en la Tabla 2 y fue allí cuando la epidemia que enfrenta-mos hoy en día empezó a tomar forma. Esta situación pudo haber generado casos de TB-MDR, que a su vez fomenta-ron la transmisión en los años siguientes. Otros factores de riesgo importantes están asociados al suministro o calidad de los medicamentos, a una posible ingesta inadecuada de medicamentos por los pacientes y otros factores, tales como la influencia del sector privado, el control deficiente de in-fecciones en centros de salud y hospitales y la posible alta prevalencia de cepas MDR altamente virulentas de M. tuber-culosis.17,19,20,23 Muchos otros factores de riesgo para la resis-tencia a los medicamentos y para la TB-MDR han sido iden-tificados en publicaciones recientes: tratamiento previo de TB,37,38 tratamiento irregular,38 sexo femenino,37 residentes


temporales,39 migración urbana,40 residencia urbana,40 viaje-ros frecuentes,39 menores de edad,39,40 carencia de un sistema de desagüe en el hogar,38 alcoholismo más tabaco38 y cavida-des en los pulmones.38 La duración del tratamiento previo, el número de medicamentos antituberculosos de segunda línea recibidos previamente y el sexo femenino se han identificado también como factores de riesgo para la TB-XDR.41

De todos los factores mencionados en la Tabla 2, tal vez los más difíciles de manejar sean la ausencia de supervisión total durante la fase intensiva de tratamiento,42 la influencia do-minante del sector privado en algunos países con una carga alta de TB-MDR43 y la ausencia de medidas adecuadas de control de infecciones en muchos países de medianos y bajos recursos.8,21 Por otro lado, las cepas de TB-MDR respon-sables de la transmisión en la mayor parte del mundo son desconocidas, como lo es también su aptitud potencial.44–46 También es difícil controlar y evaluar el impacto de la infec-ción de VIH.8,21 En lo concerniente a las otras variables, la mayoría de países ha logrado alcanzar un progreso signifi-cativo, incluyendo aquellos con una alta carga de TB-MDR.

IDENTIFICACIÓN DE PACIENTES CON SOSPECHA DE TB-MDR: DETECCIÓN DE CASOSEvidentemente, no todos los pacientes de TB tienen el mis-mo riesgo de portar cepas resistentes a los medicamentos o de TB-MDR y sólo los países muy ricos pueden darse el lujo de examinar a todos los pacientes de TB nuevos con la prueba de sensibilidad a medicamentos. Por lo tanto, la identificación de los pacientes que tienen un mayor riesgo de resistencia se ha vuelto necesaria para priorizar la DST y otros recursos disponibles en cada país. Se deben seleccionar las intervenciones más costo-efectivas, puesto que todos los trabajos contra la TB-MDR, desde la DST de confirmación hasta el tratamiento, son siempre costosos.Según la resistencia y los riesgos de TB-MDR,20,33 los pa-cientes se pueden clasificar en tres grandes grupos (Tabla 3):

1. Pacientes que, desde una perspectiva bacteriológica, son propensos a portar la TB-MDR y lo hacen, por lo gene-ral, en el campo. Estos pacientes se clasifican como fra-casos de la Categoría II de la OMS (2HRZES / 1HRZE / 5H3R3E3). Los pacientes que han fracasado en dos regímenes que contienen RMP (Categorías I y II), el últi-mo de los cuales incluyó la administración de RMP du-rante, por lo menos, 8 meses, tienen mayor posibilidad de tener TB-MDR y realmente tienen dicha enfermedad en más del 85% de los casos.18,33,47 Este grupo es el que tiene el riesgo más alto de TB-MDR y es el que tiene la prioridad número uno para la DST. El riesgo de TB-MDR es tan alto que en áreas o países que carecen de acceso a la DST, pero tienen un programa de DOTS de alta calidad, estos pacientes podrían empezar a recibir un tratamiento con medicamentos de segunda línea sólo en situaciones excepcionales.

2. Pacientes que, desde una perspectiva bacteriológica, pueden portar la TB-MDR, pero las tasas de TB-MDR varían entre países. Este grupo incluye dos condiciones:i. Contactos cercanos con casos de TB-MDR que de-sarrollan TB. Aunque en teoría deberían haber sido in-fectados con la misma cepa de TB-MDR que el caso ín-dice, estos pacientes pueden haberse infectado con otra cepa (ya sea antes o después del contacto con el caso índice), o con la misma cepa antes de que adquiriese la resistencia. Esto podría explicar cómo los estudios que

tratan este tema han reportado tasas de TB-MDR desde 65% hasta 85%.33,48–52 El riesgo es tan alto en estos pacientes que sería aceptable iniciarlos en un régimen similar al del caso índice mientras se esperan los resul-tados de la DST, incluso si posteriormente se requieren hacer modificaciones sobre la base de dichos resultados.ii. Pacientes que fracasaron con el régimen de la Cate-goría I de la OMS . Las tasas de TB-MDR en este grupo de pacientes varían considerablemente. La proporción depende de una serie de factores, incluyendo si se utili-zó RMP en la etapa de continuación (2HRZE / 4HR) o no (2HRZE / 6HE), la tasa inicial de resistencia a la INH, la tasa inicial de TB-MDR, la idoneidad de la vi-gilancia del tratamiento, etc. Por lo tanto, mientras que algunos países de este grupo tienen una tasa muy baja de TB-MDR,53–55 la tasa en otros países podría exceder el 80%.56–59 La situación se complica aquí aún más: en países con tasas bajas de TB-MDR no se justificaría ini-ciar un régimen de tratamiento con medicamentos de segunda línea, pero esta recomendación sería razonable en países con tasas altas de TB-MDR. Por consiguiente, no sólo es una prioridad obtener los resultados de la DST de estos pacientes que confirmen un posible caso de TB-MDR, sino que se recomienda una vigilancia re-gular para determinar la tasa total de TB-MDR en una muestra representativa de estos pacientes. Esto facilita-ría intervenciones terapéuticas en este grupo.

3. Pacientes en los cuales la tasa de TB-MDR no suele ser alta. Este grupo se considera un grupo de riesgo mode- rado de TB-MDR e incluye lo siguiente:

i. Fracaso en el tratamiento antituberculoso en el sector privado. Los regímenes de tratamiento difieren significativamente en este sector y la supervisión es a menudo inadecuada.60,61 Si tanto la INH como la RMP se utilizan en el tratamiento, las posibilidades de adqui-rir TB-MDR se incrementarán claramente.ii. Pacientes que continúan siendo baciloscópicamen-te positivos al terminar el segundo o tercer mes de un régimen de tratamiento inicial. Todos los estudios que involucran a estos pacientes concuerdan en que tienen un riesgo mayor de TB-MDR,59,62 pero las tasas pueden variar ampliamente dependiendo de factores múltiples, principalmente de la tasa de TB-MDR inicial. Por consi-guiente, cuando se tiene recursos suficientes disponibles, una estrategia sólida utilizaría el cultivo y la DST (gene-ralmente menos del 10% de la cohorte inicial).


iii. Recaídas y regresos luego de abandono de trata-miento.54,56,57 Desde un punto de vista bacteriológico, estos pacientes deberían ser sensibles y, en teoría, los ba-cilos inactivos que no se estaban proliferando durante el tratamiento serían responsables. Esta hipótesis puede haber sido cierta hace 20 o 30 años, cuando la mayoría de casos de TB en la comunidad eran sensibles a la ma-yoría de medicamentos antituberculosos. Actualmente, como la resistencia inicial a la INH ha aumentado sig-nificativamente en muchos países, numerosos fracasos provienen de casos inicialmente resistentes a la INH que han seleccionado cepas resistentes a la RMP en la etapa de continuación del tratamiento (es decir, la monote-rapia con RMP).17 Estos casos se consideran curados puesto que puede haber una conversión del frotis al se-leccionar la resistencia a la RMP; en este caso, la sospe-cha de recaída es, en realidad, un fracaso. Determinadas circunstancias hacen más verosímil esta situación, tales como el uso de medicamentos errático, antecedentes de una adherencia deficiente al tratamiento y una recaída temprana. La tasa de TB-MDR en estos grupos de re-tratamiento varía de 0.4% a 4% en diferentes países y es visiblemente más alta que la tasa de TB-MDR inicial, pero mucho menor que las tasas presentes en fracasos del tratamiento.53–59

iv. Exposición en instituciones que reportan brotes de TB-MDR o una prevalencia alta de TB-MDR. Estos po-drían ser pacientes que viven en refugios, prisioneros, trabajadores de salud en clínicas, laboratorios, hospita-les, etc.63–65 Esta situación es importante en escenarios con una TB-MDR altamente endémica y donde se han reportado brotes nosocomiales.v. Residencia en áreas con una prevalencia alta de TB-MDR. Debe recordarse que la proporción de TB-MDR entre casos incidentes en países tales como Azerbaiyán o Moldavia es mayor que la proporción entre los fraca-sos del tratamiento en Malaui o Nicaragua.7,16,53

vi. Antecedentes de tratamiento con medicamentos antituberculosos de calidad baja o desconocida.33 A pesar de ser desconocida, se cree que la proporción de casos de TB-MDR debida a este fenómeno es significa-tiva. Se sabe que muchos países emplean medicamentos de baja calidad. Por lo tanto, todos los medicamentos antituberculosos deberían cumplir con los estándares de aseguramiento de calidad de la OMS.vii. Tratamiento en PNT de rendimiento deficiente, es-pecialmente aquellos con escasez de medicamentos re-ciente y/o frecuente.33

viii. Condiciones de comorbilidad asociadas con una malabsorción o diarrea. La malabsorción puede devenir en niveles bajos de los medicamentos en el suero y ha sido principalmente descrita en pacientes VIH positivos que utilizan la RMP.66,67

ix. Infección de VIH en algunos escenarios. El Informe Global sobre Vigilancia de la Resistencia de la OMS / La Unión y otros artículos no encontraron que el VIH fuese un factor de riesgo para la resistencia.7,12 Suchin-dran et al. no pudieron demostrar una relación total entre la TB-MDR (incluyendo la resistencia adquirida) y el VIH, pero sus resultados sugieren que la infección de VIH está vinculada con la TB-MDR primaria.31 Además, se han documentado numerosos brotes de TB-MDR y TB-XDR en pacientes con VIH.21,22,68,69 Los brotes institucionales, los programas de salud pública

sobresaturados y los problemas complejos de manejo clínico pueden contribuir a la convergencia de las epi-demias de TB-MDR y VIH.70 Se requieren estudios fu-turos bien diseñados y vigilancia en todas las regiones del mundo para esclarecer aún más la relación entre la infección de VIH y la TB-MDR.

Sobre la base de los diferentes niveles de riesgo de la TB-MDR y considerando la carga potencial de TB-MDR y los recursos disponibles en cada país, las indicaciones para el cultivo, la DST y la introducción de un programa de TB-MDR podrían determinarse mediante cuatro escenarios:

1. Países muy pobres sin la capacidad de llevar a cabo la DST, pero con un programa DOTS sólido. Al imple-mentar la DST a nivel nacional, estos países podrían iniciar un programa de TB-MDR que proporcione un tratamiento estandarizado con medicamentos de segun-da línea a pacientes que fracasan con el régimen de la Categoría II de la OMS.33 Esta opción debería ser la ex-cepción, puesto que todos los países deben contar con, por lo menos, un laboratorio capaz de realizar la DST contra la INH + RMP; esta opción también podría ser temporal en un determinado país. Los países con una estrategia DOTS de rendimiento deficiente se excluyen de este escenario.

2. Países de bajos y medianos recursos con una alta car-ga de TB-MDR. Estos países deberán realizar la DST en, por lo menos, los tres grupos de alto riesgo de TB-MDR: fracasos dentro del régimen de la Categoría II, contactos con casos de TB-MDR que están desarrollan-do TB y fracasos en la Categoría I de tratamiento. Estos deben ser los requisitos mínimos para todos los países que deseen establecer un programa de tratamiento con-tra la TB-MDR.

3. Países de medianos recursos sin una carga excesiva de TB-MDR. Estos países deben realizar la DST de rutina para los 12 grupos de riesgo mencionados en la Tabla 3. Esto sería ideal para todos los PNT que desean incorpo-rar un programa contra la TB-MDR.

4. Países de altos recursos con una carga baja a moderada de TB-MDR. Estos países pueden decidir llevar a cabo la DST para todos los casos iniciales de TB-MDR, pero esta recomendación puede ser controversial. Aunque permitiría el diagnóstico temprano de la TB-MDR y fa-cilitaría el tratamiento de estos pacientes, esta estrategia podría no resultar costo-efectiva en muchos países.

CONCLUSIONESSe espera que la información actualizada que se presenta en este artículo ayude a comprender la situación actual de la TB-MDR en los diferentes países del mundo y contribuya a mejorar el control de la epidemia. Debe recordarse que la mejor forma de manejar la TB-MDR es previniéndo-la mediante la implementación de buenos PNT y tratando eficazmente todos los factores de riesgo involucrados. Una vez logrados estos objetivos, una detección de casos eficaz y un manejo adecuado ayudarán a contener la epidemia. Para lidiar con esta epidemia, es crucial reconocer los orígenes de las disparidades regionales en las tasas mundiales de TB-MDR e identificar a los pacientes con sospecha de TB-MDR.


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R E S U M E N



Consideraciones metodológicas en el diseño de ensayos clínicos para el tratamiento de la tuberculosis multidrogorresistente: desafíos y oportunidades de casos

C. Lienhardt,* G. Davies†

* Asociación Alto a la TB y Departamento de Estrategia Alto a la TB, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza; † Escuela de Ciencias Clínicas de la Universidad de Liverpool, Liverpool, Reino Unido

En la actualidad, la carga de tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR) se incrementa de manera alarmante en todo el mun-do, lo cual obstaculiza considerablemente el control mundial de la TB. El tratamiento de la TB-MDR es complejo, prolongado, costoso y requiere de infraestructuras clínicas y de laboratorio adecuadas. La mayoría de pacientes con TB-MDR aún no tienen acceso a servicios de diagnóstico adecuados o a medicamentos de segunda línea de calidad garantizada, lo que conlleva altos niveles de morbilidad y mortalidad. Lograr tratamientos para TB-MDR más efectivos y eficientes, con toxicidad reducida y que puedan ser administrados de manera segura a personas co-infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), constituye una prioridad de investigación urgente que podría disminuir los costos de los sistemas de salud a nivel mundial. En este contexto, comprender cómo diseñar y ejecutar mejor ensa-yos controlados aleatorizados ha cobrado una mayor importan-cia para mejorar el tratamiento de la TB-MDR, identificar las combinaciones óptimas de medicamentos ya existentes y nue-vos para ensamblar regímenes eficaces y seguros, de preferencia

PESE a los avances de la estrategia DOTS, la aparición de la tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR) a nivel mundial es una amenaza para el control de la tuberculosis (TB).1,2 La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que más de 500000 casos de TB-MDR surgen anualmente, 150000 de los cuales fallecen.3 Actualmente, todos los casos de tuberculosis extremadamente drogorresistente (TB-XDR) de todas las regiones del mundo han sido reportados y re-presentan hasta el 25% de los casos aislados de TB-MDR.4 El tratamiento de la TB-MDR es prolongado, costoso y re-quiere de una infraestructura clínica y de laboratorio ade-cuada. A pesar de que los expertos concuerdan acerca de

de corta duración, que se puedan administrar fácilmente a los pacientes y se puedan combinar de manera segura con el trata-miento antirretroviral. En el presente artículo, analizamos los problemas metodológicos en el diseño y la ejecución de ensayos de Fase II y Fase III que surjan a partir de este objetivo. Suge-rimos que la selección racional de los diseños adecuados y las mediciones de los resultados, junto con la aplicación de nuevas tecnologías de diagnóstico, podrían ayudar a superar muchos de los problemas metodológicos y logísticos. Estos avances po-drían ser claves en la historia del progreso del tratamiento de pacientes con TB-MDR y, tal vez, en última instancia, de la TB sensible a los medicamentos. De igual manera que con el VIH, los estudios clínicos en pacientes con TB resistente a medica-mentos pueden ofrecer una vía más rápida y menos costosa para la obtención de licencias que los estudios sobre el tratamiento de la enfermedad sensible a medicamentos.PALABRAS CLAVE: tuberculosis multidrogorresistente; ensayo clínico; desarrollo de medicamentos; diseño de ensayos; meto-dología

los principios básicos, existe una falta de consenso sobre los regímenes óptimos para los pacientes con TB-MDR.5 En contraste con la la evidencia científica que sustentan la quimioterapia de corto plazo para la TB sensible a medica-mentos (TB-DS),6 las recomendaciones para el tratamiento de la TB-MDR son la expresión de la opinión de expertos procedente de estudios de observación y de la experiencia personal. Como resultado de ello, los regímenes varían enor-memente.7 Además, la mayoría de medicamentos de segunda línea son costosos y tienen toxicidades problemáticas e inte-racciones poco estudiadas. Por lo tanto, la interrupción del tratamiento es común, lo que conlleva graves consecuencias tanto para los individuos como para las comunidades.8 La OMS recomienda que el tratamiento de la TB-MDR debe basarse en las pruebas de sensibilidad a los medicamentos (DST, por sus siglas en inglés) de casos aislados de pacientes y/o antecedentes de tratamiento previo9 y debe incluir, por lo menos, cuatro medicamentos con una efectividad práctica-mente comprobada, incluyendo un agente inyectable por un período ≥ 6 meses. Los medicamentos deben administrarse 6 días a la semana bajo observación directa durante 18 meses luego de la conversión del cultivo. De acuerdo con el entorno

†Enviar correspondencia a: Christian Lienhardt, Stop TB Partnership & Stop TB Department, World Health Organization, 20 avenue Appia, CH-1211 Geneva 27, Switzerland. Teléf.: (+ 41) 22 791 25 86. Fax: (+ 41) 22 791 48 86. Correo electróni-co: [email protected][Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]

Articulos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momento de proteger a las fluoroquinolonas. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No. 1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el Myco-bacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320–1330. No. 2: Borrell S., Gagneux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Myco-bacterium tuberculosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(12): 1456–1466. No. 3: Van Deun A., Martin A., Palomino J. C. Diagnóstico de la tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez en la detección. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(2): 131–140. No. 4: Caminero J. A. Tuberculosis multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección de casos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (4): 382–390.

del sistema de salud local, se proponen dos enfoques distin-tos: 1) un tratamiento individualizado, con una DST reali-zada para cada paciente, o 2) un tratamiento estandarizado, basado en los patrones de resistencia locales determinados a partir de la vigilancia de la resistencia a medicamentos anti-tuberculosos basada en la población.Los resultados del tratamiento de pacientes con TB-MDR no son óptimos. En un metaanálisis reciente, la tasa de éxito to-tal del tratamiento (proporción de pacientes que se curaron o terminaron el tratamiento) fue solo de 62% (intervalo de confianza [IC] de 95%: 58–67),10 con una diferencia estadís-ticamente no significativa de 10% en el éxito del tratamien-to entre estudios de regímenes de tratamiento individuali-zado (64%; IC de 95%: 59-68) y estandarizado (54%; IC de 95%: 43-68). En otro metaanálisis, el 62% (IC de 95%: 57-67) de los pacientes tuvo resultados exitosos, mientras que el 13% (IC de 95%: 9-17) abandonó el tratamiento, el 11% (IC de 95%: 9-13) falleció y el 2% (IC de 95%: 1-4) fue transferido a otra institución.11 La mortalidad reportada es particularmente alta entre los pacientes con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).12,13

La mayoría de pacientes con TB-MDR todavía no tiene ac-ceso a servicios de diagnóstico adecuados o a medicamentos de segunda línea de calidad garantizada, lo que lleva a altos niveles de morbilidad y mortalidad. El fracaso del tratamien-to de la coinfección de TB-MDR y VIH puede incrementar el riesgo de TB-XDR,12 lo que genera problemas significativos para el control de las epidemias de la TB-MDR y el VIH.14 Por todas estas razones, se reconoce cada vez más que la in-vestigación de tratamientos más eficaces y eficientes para la TB-MDR con toxicidad reducida es altamente prioritaria15 y podría permitir ahorrar costos en los sistemas de salud a nivel mundial.

¿POR QUÉ SE NECESITAN LOS ENSAYOS CLÍNICOS PARA LA TB-MDR? Con excepción de un ensayo,16 los datos sobre los agentes existentes de segunda línea se refieren al tratamiento de la enfermedad resistente a la isoniazida (INH) antes de la intro-ducción de la rifampicina (RMP) en el año 1969, y casi no incluyen comparaciones aleatorias relevantes. Se está acu-mulando lentamente evidencia no aleatoria sobre resultados del tratamiento con regímenes modernos de combinaciones de medicamentos para la TB-MDR, y podría argumentarse que esto será suficiente para abordar la falta de ensayos clí-nicos controlados y aleatorios (RCT, por sus siglas en inglés). Sin embargo, el análisis de estos datos de observación ha abordado únicamente hasta el momento el número total de medicamentos en el régimen de tratamiento, mientras que el

análisis sistemático de subgrupos sobre el rol de los medi-camentos constituyentes del régimen de tratamiento ha de-mostrado ser técnicamente difícil y es vulnerable al sesgo.17,18 Si se pretende mejorar los regímenes de tratamiento de la TB-MDR, el único enfoque confiable es el examen aleatorio de sus componentes.Mientras que en la construcción de los regímenes modernos de tratamiento de la TB-DS simplemente se incorporó medi-camentos cada vez más potentes, en el régimen de tratamien-to de la TB-MDR se necesitará eliminar o sustituir algunos de los medicamentos que se utilizan actualmente. Nuevas clases de medicamentos antituberculosos podrán estar pron-to disponibles. La urgencia de la necesidad de mejorar el tratamiento de la TB-MDR ha llevado a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) a aconsejar que podrían obtenerse licencias provisionales de dichos medicamentos para esta indicación médica – análogo a lo que frecuentemente se emite para nuevos medicamentos contra el VIH para pacientes previa-mente tratados. Por ello, diversas empresas farmacéuticas han optado por centrar sus programas de desarrollo clínico en la TB-MDR, ya que creen que será más fácil demostrar la eficacia frente a un régimen comparador débil (véase la sección sobre ensayos clínicos de la Fase III que se presenta líneas abajo).En el contexto de la convergencia de todos estos factores, la comprensión sobre cuál es la mejor manera de diseñar y ejecutar ensayos clínicos controlados y aleatorios (RCT) en la TB-MDR ha cobrado una nueva importancia.19,20

LOS DESAFÍOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS PARA LA TB-MDREl objetivo general de la investigación sobre el tratamiento de la TB-MDR es la identificación de la(s) combinación(es) óptima(s) de los medicamentos ya existentes y nuevos para conformar (un) régimen(es) seguro(s), eficiente(s) y prefe-rentemente de corta duración, que se pueda(n) administrar fácilmente a los pacientes y se combine(n) con seguridad con el tratamiento antirretroviral (TAR). Nos centramos aquí en los problemas metodológicos en el diseño y ejecución de los ensayos clínicos de Fase II y Fase III a partir de este objetivo.

Elección de la intervenciónLas tres dimensiones primarias en las que se medirán los re-gímenes mejorados para la TB-MDR son la eficacia total, el número de medicamentos y la duración del tratamiento. En la práctica, la demostración de una eficacia mejor de los re-gímenes existentes mediante la adición de nuevos agentes, es el primer paso del que dependerán las estrategias de simplifi-cación posteriores. En la actualidad, esto es posible a través

Ensayos clínicos sobre TB-MDR 529

Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés): Subsección H del Reglamento para la Aprobación Acelerada de Nuevos Medicamentos para Enfermedades Graves o Potencialmente Mortales [21 del Códi-go de Reglamentos Federales (CFR, por sus siglas en inglés) 314.510]. “De conformidad con la subsección H, la aprobación podrá basarse en un marcador indirecto o en un efecto sobre una variable clínica que no sea la supervivencia o morbilidad irreversible (“indirecta”) [21 CFR 314.510], o un producto puede ser aprobado con restricciones para garantizar un uso segu-ro (“restringido”) [21 CFR 314.520]. [...] La aprobación, de conformidad con la presente sección, estará sujeta al requisito de que el solicitante estudie el medicamento aún más para verificar y describir su beneficio clínico, en los puntos en los que haya incertidumbre sobre la relación entre el marcador indirecto y el beneficio clínico o entre el beneficio clínico observado y el resultado final. [...] estos estudios deberán también adecuarse y estar bien controlados. El solicitante llevará a cabo cualquiera de estos estudios con la debida diligencia.” http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelope-dandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/ucm121606.htm. Página consultada en marzo de 2010. Por lo tanto, podría ser adecuado investigar el período mínimo necesario de entrega del medicamento para garantizar la esterilización total de las lesiones y reevaluar la frecuencia y distribución en el tiempo de los cultivos negativos repetidos que se necesitan para confirmar la curación.

de un diseño de ensayo clínico basado en la superioridad que permita la individualización de los regímenes de trata-miento de base y que, al mismo tiempo, permita una evalua-ción rigurosa de la seguridad y la eficacia.21 De acuerdo con este diseño, los pacientes son distribuidos de manera alea-toria para recibir ya sea el nuevo medicamento junto con el “tratamiento de base optimizado” (TBO), que se determina según la experiencia de tratamiento de los pacientes y los re-sultados de la DST, o el TBO más placebo. Además de refle-jar la diversidad de las características de los pacientes (como exposición previa al medicamento, perfil de resistencia a los medicamentos o la etapa de la enfermedad), la distribución aleatoria garantiza la protección contra el sesgo. Suponien-do que existe una eficacia verdadera razonable, este método usualmente requiere muestras de tamaños más pequeños que los ensayos comparables de no inferioridad.Entonces, dada la demostración de mayor eficacia a una du-ración de 24 meses, los ensayos de no inferioridad de regí-menes más cortos o más simples se vuelven factibles. La sim-plificación podría incluir la eliminación o reemplazo de uno o más medicamentos acompañantes del régimen, definiendo si la duración mínima y la composición de las fases intensiva y de continuación (por ejemplo, la duración del tratamiento inyectable) y/o si la “des-intensificación” (es decir, el paso de la fase intensiva a la fase de continuación) deben estandari-zarse o estar basadas en los patrones de sensibilidad de los resultados del cultivo.

Regímenes estandarizados vs. regímenes individualizadosLa posibilidad de que alguna de estas intervenciones sea aplicada en el contexto de un régimen de tratamiento indi-vidualizado o estandarizado dependerá de las condiciones y prácticas locales. La elección, sin embargo, podría tener importantes implicaciones metodológicas. Se cree que la actividad de los componentes de un régimen de tratamiento para la TB-MDR varía de manera significativa desde los medicamentos de primera línea preservados (por ejemplo, la pirazinamida [PZA] y el etambutol [EMB]) y los medicamentos de segunda línea con actividad probada (por ejemplo, las quinolonas y los inyectables), hasta los medica-mentos “débiles”, utilizados principalmente para prevenir la aparición de resistencia adicional (por ejemplo, el ácido pa-raaminosalicílico y la cicloserina). Incluso si las DST fueran totalmente confiables y todos los pacientes recibieran todos los medicamentos a los que fueran totalmente sensibles, se espera que esta variabilidad en el efecto del medicamento tenga como resultado una mayor heterogeneidad en la res-puesta al tratamiento en comparación con la TB-DS.Un régimen estandarizado es adecuado para entornos con patrones homogéneos de resistencia a los medicamentos y uso limitado de medicamentos de segunda línea. Al ser me-nos exigente en términos de pruebas y de monitoreo, esta es-trategia facilita el manejo clínico y es menos dependiente del laboratorio. Sin embargo, un régimen estandarizado que in-cluya menos de seis medicamentos y que no esté bien adap-tado al perfil de sensibilidad de la población objetivo puede tener un mal rendimiento y, por lo tanto, algunos pacientes podrían recibir un tratamiento ineficaz. Además, la variabi-lidad en la respuesta será máxima y, posiblemente, diluirá la potencia de dicho ensayo. Utilizando el conocimiento de los patrones de resistencia locales, un régimen estandarizado que comprenda medicamentos suficientes puede garantizar una cobertura mínima de medicamentos posiblemente efi-caces para todos los participantes, independientemente de

sus resultados individuales de las DST (Figura 1A). La cons-trucción de este tipo de regímenes requiere de datos de DST previas y un estudio detenido, y puede que no coincida con los estándares locales de atención. Además, si los resultados de las DST se obtuvieran también durante el ensayo, sería inevitable que surja la objeción ética sobre la persistencia de un tratamiento manifiestamente inferior en algunos sujetos del estudio. Por lo tanto, los ensayos que empleen un ré-gimen estandarizado no modificado podrían ser difíciles de defender y de llevar a cabo. La ventaja de un régimen individualizado es que asegura un tratamiento optimizado para cada participante y minimiza la variabilidad de la respuesta, aunque esta sigua siendo sig-nificativa. A cada sujeto se le asigna un régimen de TBO y se distribuye de manera aleatoria para la adición controla-da por placebo de un nuevo agente o para los componentes alternativos del tratamiento existente (por ejemplo, los di-versos inyectables o quinolonas; Figura 1B). Los ensayos ba-sados en este concepto han demostrado ser un enfoque exi-toso para la introducción de nuevos medicamentos contra el VIH para los pacientes previamente tratados.22 Sin embargo, esta estrategia es una estrategia intensiva de laboratorio y requiere tener acceso a una amplia gama de medicamentos de segunda línea y apoyo médico especializado. Además, la demora en la obtención de resultados de las DST hace que la implementación directa de esta estrategia sea problemática, ya que una vez que se identifica la TB-MDR, los médicos desearían recetar un régimen interino empíricamente selec-cionado o estandarizado. Esto podría resultar en una fase de preinclusión activa que podría incrementar la variabilidad de la respuesta antes de la distribución aleatoria definitiva.Por ende, lo más probable es que, en la práctica, un híbrido de estos dos enfoques se adopte en muchos lugares, con un periodo de tratamiento empírico estandarizado que antece-da a la individualización del régimen hasta que se conozcan todos los resultados de las DST, en comparación con los me-dicamentos de primera y segunda línea.

Población del estudioLa conformación de estudios de cohortes suficientemente grandes en un solo centro es muy difícil, tanto por la pre-valencia relativamente baja de población con TB-MDR en la mayoría de centros como por las dificultades operativas para identificar dichos casos de manera eficaz. Por lo tanto, usualmente se requieren ensayos multicéntricos, con la va-riabilidad adicional en las diferentes poblaciones de estudio a nivel mundial que ello implica (por ejemplo, los patrones variables de resistencia, la exposición previa a los medica-mentos, la gravedad / duración de la enfermedad y la coin-fección con VIH). Esta heterogeneidad puede estar presente tanto entre centros diferentes como al interior de los mismos y, si no se justifica, podría afectar tanto la validez como la generalizabilidad. El enfoque individualizado, que emplea la estratificación por sitio y, posiblemente, por régimen, puede ser menos vulnerable a este problema y garantizar mejor la generalizabilidad. Se suele reportar que la incidencia de TB-MDR primaria es relativamente baja (2.7%, rango de 1-9.9). Estos pacientes no seleccionados pueden ser más homogéneos en términos de la respuesta al tratamiento, pero pondría limitaciones en la tasa de reclutamiento y requiere muchos centros. Por el contrario, la población previamente tratada tiene más casos de TB-MDR (18.5% en promedio, rango de 6.3-39,9).2 Es-


tos pacientes “crónicos” mejorarían el reclutamiento, pero podría esperarse una mayor heterogeneidad en la gravedad de la enfermedad, en los patrones de sensibilidad y en la respuesta, que diluyendo, tal vez, la potencia y el equilibrio del ensayo. Los abandonos de tratamiento y las exclusiones debido a intervenciones quirúrgicas podrían ser también un problema en algunos centros.La sospecha clínica de TB-MDR debe confirmarse micro-biológicamente. La identificación oportuna y correcta de pacientes con TB-MDR y el posterior procesamiento de las DST es fundamental y altamente dependiente de la infraes-tructura. Tradicionalmente, la detección de la resistencia a la INH y a la RMP se ha basado en cultivos de medios só-lidos con retrasos de hasta 2 meses. Recientemente se han desarrollado métodos de cultivos líquidos y de amplifica-ción de ácidos nucleicos23-25 que detectan la resistencia de manera confiable en menos de 2 semanas, lo que permite un enrolamiento temprano y la distribución aleatoria de los pacientes elegibles. Aunque la TB-MDR no se confirmará en un pequeño número de pacientes, es poco probable que esto cause problemas en un análisis por intención de tratar. Sin embargo, la interpretación de los resultados de las DST para muchos agentes de segunda línea es más compleja y contro-versial26 y puede durar semanas, lo que dificulta la distribu-ción aleatoria definitiva para un régimen individualizado. La posible falta de confiabilidad de determinadas pruebas (por ejemplo, la DST para la PZA) implica que la interpretación debe también tener en cuenta la historia del tratamiento del paciente y no puede ser un criterio sólido para la estratifi-cación.

Elección de los criterios de valoración finalEnsayos de Fase IICONVERSIÓN DEL CULTIVO DE ESPUTO. El uso de criterios de valoración microbiológicos iniciales en ensayos de Fase II se basa en su sustitución por los resultados del tratamien-to. Los criterios de valoración indirectos deben cumplir con los siguientes tres criterios: 1) la correlación con un criterio de valoración clínico definitivo, 2) la reproducibilidad y 3) la plausibilidad clínica / biológica.27 Un criterio de valora-ción indirecto perfecto captaría por completo el efecto del tratamiento en el criterio de valoración definitivo, pero, en la práctica, la mayoría no cumple con este criterio, pese a que conserva su utilidad. En la TB-DS, el desarrollo clínico temprano depende de manera significativa de la conversión de los cultivos a los 2 meses, tal como lo ha propuesto Mit-chison28 sobre la base de una correlación de nivel de ensa-yo observado con recaída en la serie de ensayos del British Medical Research Council (BMRC – Consejo Británico de Investigación Médica). Sin embargo, un re-análisis reciente de estos datos indica que el cultivo del tercer mes supera al cultivo del segundo mes como un criterio de valoración in-directo, pero ambos son imperfectos, con evidencia de varia-ción geográfica.29 Por lo tanto, no queda clara la extensión a la cual este análisis puede generalizarse para los ensayos de TB-MDR. Además, la definición de conversión de cultivos es más problemática en la TB-MDR y es muy común que ocurran reversiones. Por ende, se necesitaría un conjunto de cultivos negativos en el curso de un periodo previamente es-tablecido para cumplir con este criterio de valoración, aná-logo al algoritmo de tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica en pacientes con VIH.30 En estudios de TB-MDR, el intervalo mediano para la conversión de cultivo puede es-tar prolongado en comparación con TB-DS, frecuentemente

excediendo los 2 meses.22 En un estudio reciente,31 la conver-sión de cultivo ocurrió a una media proporcional de 2 meses, con tasas de conversión que varían de 47% a 100%. Esto sugiere que este intervalo de tiempo podría no ser ni óptimo ni clínicamente significativo en el contexto de la TB-MDR. Pese a que la conversión de cultivos tuvo un alto valor pre-dictivo negativo para recaídas en estos estudios, el rol y mo-mento adecuado de la conversión de cultivos como criterio de valoración indirecto en ensayos de TB-MDR requieren un análisis adicional.

TIEMPO HASTA LA CONVERSIÓN DEL CULTIVO DE ESPUTO. Para evadir el problema de priorizar arbitrariamente un solo intervalo de tiempo para la evaluación de la conversión del cultivo, se promueven cada vez más las técnicas de supervi-vencia en el análisis de los ensayos de TB. Estudios recientes de regímenes que contienen quinolonas para el tratamiento de la TB-DS incluyeron este enfoque, aunque apenas un es-tudio lo constituyó como criterio de valoración primario.32-35 Hasta la fecha, pocos estudios han investigado el tiempo hasta la conversión del cultivo de esputo (definido como el tiempo entre la fecha de inicio del tratamiento y el primero de una serie de cultivos de esputo negativos) en la TB-MDR. En un estudio en Letonia, la mediana del tiempo para la con-versión del cultivo de esputo era de 83 días.36 Entre los 129 pacientes que lograron esta conversión, solo el 39% lo hizo en 2 meses, mientras que el 70% obtuvo un cultivo negativo a los 6 meses, y la conversión temprana del cultivo se relacio-nó con los resultados exitosos del tratamiento.La definición del tiempo en el que todos los cultivos llegan a ser negativos es de gran valor para indicar la superioridad de un régimen probado en términos de esterilización rápida de lesiones. Además, las técnicas de supervivencia recolec-tan de manera más acertada la tasa subyacente de esterili-zación de esputo, independientemente de los intervalos de tiempo preestablecidos, facilitando así las comparaciones indirectas entre estudios diferentes, incluso de regímenes de tratamiento de TB-DS o TB-MDR con diferentes periodos de duración. Aplicadas a la conversión de cultivos, se espera que las técnicas de supervivencia sean lo suficientemente po-tentes como para proporcionar estudios de Fase II factibles que puedan servir para informar de manera provechosa más estudios de Fase III. Sin embargo, se requieren más estudios para validar el uso del tiempo hasta la conversión del cultivo de esputo como un indicador de curación sin recaídas.

RECUENTO DE COLONIAS EN ESPUTO SERIADO. Este nuevo enfoque amplía la idea de estudios de actividad bactericida temprana por más de 14 días, tal como fue inicialmente inves-tigado por Brindle et al.37 El ensayo de Fase II de un régimen de corto plazo que contiene ofloxacino para el tratamien-to de la tuberculosis pulmonar (OFLOTUB) midió la tasa de disminución de recuentos de colonias viables en cultivos cuantitativos repetidos semanalmente durante toda la fase intensiva del tratamiento.32 Utilizando un modelo bifásico de efectos mixtos de eliminación de bacilos,38 se obtuvo compa-raciones sensibles de la actividad de regímenes de combina-ción de tratamientos que contenían diferentes quinolonas, lo cual fue consistente con su actividad antimicobacteriana in vitro. Este método puede ser el método más uniformemente eficaz para estudios de Fase II en TB-DS y puede prometer otorgar una detección eficiente de combinaciones de medi-camentos en estudios humanos. Los indicios tempranos en estudios recientes sobre TB-MDR sugieren que el uso de esta


técnica podría también ser posible en este contexto, pero este enfoque requerirá una mayor evaluación.39

En principio, la identificación de biomarcadores nuevos y posiblemente no bacteriológicos de la actividad esterilizado-ra capaz de predecir el resultado de tratamientos de largo plazo podría simplificar y acelerar en gran medida el desa-rrollo de nuevos agentes contra la TB, especialmente en la TB-MDR,40 pero, hasta el momento, ninguno ha conseguido algún grado de validación en comparación con los métodos bacteriológicos.

Ensayos de Fase IIIUna ventaja percibida de los ensayos de Fase III en la TB-MDR es que la debilidad del régimen comparador debe tra-ducirse en tamaños de muestra más pequeños, análogos a ensayos históricos de medicamentos existentes de primera línea. No obstante, que esto se cumpla dependerá de cuáles son los criterios de valoración finales son seleccionados y cómo son analizados.

CRITERIOS DE VALORACIÓN FINALES SEPARADOS. Un cri-terio de valoración final primario actualmente propuesto para ensayos de TB-MDR depende de la demostración de la curación clínica y microbiológica. La curación clínica se defi-ne como la terminación completa de los signos y síntomas de la TB que estuvieron presentes al inicio y la ausencia de cual-quier signo y síntoma clínico nuevo.31 La definición de cu-ración microbiológica puede variar, pero dependerá de una serie prolongada de cultivos negativos. Las recomendaciones de las directrices de la OMS9 para programas de esta natu-raleza se presentan en la Tabla. Estas han sido establecidas para análisis retrospectivos bajo condiciones de programas sobre la TB-MDR. Estos criterios de valoración consensuales permiten realizar comparaciones entre ensayos, así como con estudios de observación y vigilancia basados en programas.41 La debilidad de este enfoque es, sin embargo, que la curación

es un criterio de valoración inherentemente provisional que es poco probable que se cumpla hasta que el ensayo esté muy avanzado y no se adapta bien a los análisis de supervivencia o interinos con tratamientos de duración fija.Por el contrario, uno de los indicadores más tempranos de un régimen inadecuado es el fracaso (y/o muerte debido a TB) durante el tratamiento y, por consiguiente, antecede ló-gicamente a la curación o a la recaída. Por lo tanto, no se esperaría que un régimen que prevenga fracasos con un éxi-to mayor que el tratamiento actual muestre posteriormente menores tasas de curación y mayores tasas de recaída. El fra-caso también está adaptado a un análisis del tiempo transcu-rrido hasta el evento, especialmente donde hay diferencias en la duración del tratamiento y del seguimiento, y tiene menos probabilidades de ser contaminado por tasas significativas de reinfección.Debido a las bajas tasas de curación microbiológica, la ma-yoría de estudios de TB-MDR no han mostrado altas tasas de recaída después del tratamiento,22,42 pero este es un crite-rio de valoración tradicionalmente importante que debe ser considerado cuando se evalúa la eficacia de largo plazo de los regímenes de tratamiento de la TB-DS.43 La mayoría de ensayos del BMRC evaluaron recaídas durante los 24 meses posteriores al tratamiento.6 En 1992, Hopewell et al. pro-pusieron un mínimo de 18 meses de seguimiento luego del inicio del tratamiento.44 Una revisión reciente de los ensayos del BMRC sobre TB-DS mostró que más del 70% de las re-caídas tuvieron lugar dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento y aproximadamente 90% durante los primeros 12 meses.45 Sin embargo, mientras que la mayoría de recaí-das ocurren poco tiempo después del cese del tratamiento, se han reportado también diferencias significativas en las tasas de recaída entre regímenes hasta las 120 semanas posteriores al inicio del tratamiento.46 Por ende, pese a que la evaluación de recaídas a los 6 meses posteriores del tratamiento podría ser considerada un criterio de valoración relevante para la


evaluación de la eficacia de los medicamentos, las autori-dades reguladoras podrían, posteriormente, requerir que se conduzcan seguimientos prolongados para realizar una eva-luación completa de dicha eficacia.Cabe destacar que es importante distinguir entre la verda-dera recaída y la reinfección utilizando los métodos de ge-notipado validados y estandarizados. La tasa de recurrencia total y la tasa de recurrencia corregida para reinfecciones al término del período de observación deben analizarse en la población de pacientes que lograron inicialmente la curación clínica y microbiológica al final del tratamiento.

CRITERIO DE VALORACIÓN FINAL COMBINADO. Desarro-llos recientes en ensayos de fase III47 de TB-DS sugieren una posible solución para estos dilemas utilizando un criterio de valoración combinado de fracaso del tratamiento, recaída y mortalidad. Este enfoque permite una evaluación general del resultado del tratamiento durante toda la duración del en-sayo, lo que refleja tanto las capacidades bactericidas como esterilizadoras del régimen, incluyendo la posibilidad de que el fracaso o la recaída puedan haber conducido al falleci-miento del paciente y que el paciente pueda haber dejado de tomar el tratamiento (Figura 2). De hecho, todos estos resultados están relacionados de manera condicional y re-presentan las medidas clínicas de la potencia constantemente creciente de un régimen, vista históricamente en el desarrollo de quimioterapias de corto plazo para TB-DS y recapitulada

actualmente en el contexto de la TB-MDR. Cuando se ex-presa utilizando un análisis de tiempo transcurrido hasta el evento, dicho criterio de valoración combinado detectaría el fracaso del tratamiento tan eficazmente como un análisis ba-sado únicamente en la curación (a menos que el comparador sea muy débil), pero, desde una perspectiva de potencia, pa-rece ser más justificado cuando el comparador se fortalezca. Además, puesto que esto engloba todos los aspectos de una respuesta deficiente al tratamiento, este criterio de valora-ción es preferible únicamente en términos de interpretación para el fracaso.La selección de este criterio de valoración tiene, no obstante, fuertes implicaciones concernientes a la calidad de la reali-zación de los ensayos. En efecto, un análisis por intención de tratar del criterio de valoración final combinado clasificaría como “desfavorables” a pacientes que tuvieron cambios en el/los medicamento(s) o en el régimen de tratamiento debido a la toxicidad, así como aquellos que hayan abandonado el tratamiento. Los pacientes perdidos durante el seguimiento luego del tratamiento podrían ser considerados “no evalua-bles” y ser excluidos del análisis – pese a que las autoridades reguladoras pueden solicitar que también sean clasificados como desfavorables. Esto sugiere que el criterio de valora-ción final combinado requiere estándares muy altos de eje-cución del estudio para garantizar un análisis por intención de tratar significativo. Por ende, puede que la duración del seguimiento requiera ser balanceada con el riesgo de las pér-didas, pero debe ser de, por lo menos, 6 meses. Un análisis preliminar a los 6 meses posteriores al tratamiento podría, entonces, complementarse con datos confirmatorios a los 24 meses. Por último, debido a la dificultad de evaluar si la mor-talidad está relacionada con la TB, especialmente en pobla-ciones coinfectadas con VIH, todas las causas de mortalidad deben, por lo general, reportarse.

Elección del diseño: superioridad vs. no inferioridadEl uso de un enfoque de supervivencia para los datos de con-versión de cultivos en la Fase II y un criterio de valoración ftnal combinado para la Fase III sugiere que, a diferencia de la situación actual de los ensayos de Fase III de TB-DS, la superioridad es un diseño factible y deseable para el tra-tamiento de la TB-MDR, debido a que los regímenes actua-les tienen una eficacia limitada.10,11 Este enfoque puede, sin embargo, tornarse menos adecuado al mejorar la potencia de los regímenes de TB-MDR. Tan pronto como uno o más medicamentos hayan finalizado las pruebas de superioridad, es probable que se adopte un enfoque de no inferioridad


para simplificar / acortar los regímenes que contienen dichos medicamentos.

Tamaño de la muestra:La Figura 3 ilustra la potencia probable de los diseños de superioridad y no inferioridad basados en el tratamiento in-dividualizado y en la adición simple controlada con placebo para ensayos de Fase II y III en diferentes condiciones. La Figura 3A muestra que un ensayo de superioridad de Fase II de 200 pacientes podía detectar de manera confiable un incremento de más del 50% en el riesgo de conversión del cultivo. La Figura 3B muestra que un ensayo de superioridad de Fase III que reclutó tan solo a 300 pacientes podía ser capaz de detectar una disminución del 30% en el riesgo de un criterio de valoración combinado.La Figura 3C muestra la potencia de diseños de no inferiori-dad de Fase III que evalúan la comparabilidad de regímenes de duraciones diferentes o un número reducido de medica-

mentos y utilizan el criterio de valoración combinado. Los supuestos claves en el planeamiento de ensayos de no infe-rioridad son: 1) el valor real de la respuesta en el grupo acti-vo en comparación con el comparador y 2) el margen de no inferioridad, δ, que es el menor límite clínicamente aceptable del intervalo de confianza para la diferencia de respuesta al tratamiento entre los regímenes de prueba y de control.47 Este margen requiere ser justificado, tanto en el campo es-tadístico como en el campo clínico. Aunque los diseños de no inferioridad para un determinado régimen comparador y tamaño del efecto puedan ser, por lo menos, tan potentes como el diseño de superioridad comparable, la necesidad del δ de excluir, en la práctica, el menor efecto negativo puede resultar en muestras de mayor tamaño. Por lo tanto, dichos diseños solo serían útiles y aceptables para efectos regula-dores a tasas de curación del comparador mayores o para probar regímenes simplificados o acortados. Un asunto importante que debe ser considerado es que, si todas las muertes durante tratamiento y los abandonos del tratamiento son clasificados como desfavorables, esto resul-tará en tasas de fracaso / recaída mayores que las esperadas en estudios de cohortes. Las implicaciones relacionadas con la potencia podrían ser serias, tal como se mencionó ante-riormente. Además, la mayoría de cálculos asumen la igual-dad de respuesta entre los grupos de los estudios. Los estu-dios pueden asumir una eficacia inferior de la intervención en comparación con el grupo control, pero esto resulta en un mayor tamaño de muestra, restringiendo cuán pequeño pueda ser el δ.

Estratificación y análisis de subgrupos:La probable heterogeneidad de respuestas en los ensayos de TB-MDR induce a considerar estrategias de diseño o aná-lisis que puedan controlarla. Los diseños de TBO de VIH emplean comúnmente la distribución aleatoria estratificada en covariables de respuesta fuertes, incluyendo el centro de estudio y los componentes del régimen. Dicha estrategia es potencialmente atractiva y podría incrementar la potencia de ensayos pequeños, siempre que estén basados en pruebas no paramétricas estratificadas / apareadas de las funciones de supervivencia. Sin embargo, esta estrategia asume que la DST es confiable para los medicamentos en cuestión y la magnitud de su potencia real, lo cual, en la actualidad, queda con frecuencia poco claro en el contexto de la TB-MDR. La estratificación complicada puede también causar desequili-brios y problemas logísticos en el ensayo y, para tamaños de muestra mucho mayores que 100, la estratificación durante el análisis debe ser tan eficaz como la distribución aleatoria estratificada.48 Las características potencialmente importan-tes de los pacientes podrían también incluir el estado de VIH y el uso del TAR, la presencia de cavidades en los pulmones y la duración de la enfermedad antes del ingreso. Para ser generalizables, los ensayos de TB-MDR deberían también incluir a pacientes coinfectados con VIH, particularmente en lo concerniente a las interacciones medicamentosas, el in-cremento de los eventos adversos y la mortalidad en esta población.

Cambios en el tratamiento y abandonos del tratamientoDebido a que el tratamiento de la TB-MDR es tan prolonga-do y arduo, es muy probable que cualquier régimen de base sea modificado. Esto puede ser un problema para un diseño estratificado, pero, debido a que los cambios por razones de toxicidad ocurren de manera aleatoria, esto no debería resul-


tar en sesgo o reducción del efecto del tratamiento. No obs-tante, los investigadores necesitarán asegurarse de que dicho cambio no ocurrió debido a una interacción específica entre el agente en investigación y un componente particular del régimen de base. Un asunto similar compete a la clasificación de muertes durante el tratamiento que, en una población de estudio VIH positiva, podría resultar de manera aleatoria en infecciones oportunistas adicionales. La tasa probablemente elevada de cambios en el tratamiento y de mortalidad debi-da a causas no relacionadas con la TB podía comprometer seriamente un análisis por intención de tratar de cualquier criterio de valoración, si la permanencia en el ensayo no fue, por el contrario, excelente.

SeguridadEl número de medicamentos en los regímenes de TB-MDR plantea problemas específicos para los análisis de seguridad, especialmente en regímenes individualizados. Así, la inter-pretación de la causalidad de los efectos adversos puede ser difícil, especialmente en pacientes VIH positivos que están recibiendo TAR, y podrían emerger toxicidades sinérgicas. Los estudios con grupos control con placebo y los ensayos a ciegas son esenciales para facilitar las evaluaciones de segu-ridad de medicamentos nuevos, pero estos estudios pueden ser costosos y difíciles de mantener en regímenes de duracio-nes diferentes con efectos secundarios clínicamente obvios. Se espera que, especialmente para eventos raros (como he-patotoxicidad o hematotoxicidad), los riesgos podrían ser obvios sólo después de su aprobación. Actualmente, la FDA recomienda que la base de datos de seguridad de los ensayos de TB-MDR contenga por lo menos 600 pacientes analiza-dos usando el análisis por intención de tratar.31 Se requieren muestras de mayor tamaño para recolectar datos de seguri-dad para poblaciones especiales.

IMPLICACIONES REGLAMENTARIAS Y PROGRAMÁTICASCon la actividad reciente en el desarrollo de medicamentos anti-tuberculosis, las autoridades reguladoras han actualiza-do sus recomendaciones para la aprobación en la TB sobre el diseño del ensayo, definición y elección de criterios de valoración final, y periodo de seguimiento adecuado pos-terior al tratamiento. La mayoría de ensayos en curso que están investigando regímenes más cortos para TB-DS están usando diseños de no inferioridad (por ejemplo, los ensayos OFLOTUB, ReMox y Rifaquin),49 mientras que los ensayos actuales de TB-MDR están basados en la superioridad. Dos asuntos clave son: 1) si se podría buscar la aprobación de una indicación para TB-DS, basada en datos de los ensayos de TB-MDR, y 2) cómo determinar los medicamentos acom-pañantes ideales en cada contexto. Esto tiene implicaciones en el etiquetado, ya que, incluso si un medicamento recibe la licencia provisional como un adicional para tratamientos individualizados de TB-MDR, quedaría poco claro si este se-ría suficientemente potente para su uso en la TB-DS y cuáles medicamentos acompañantes deberían ser usados. Esto re-salta la dificultad de la traducción de la aprobación inicial de un medicamento nuevo a una recomendación posterior para regímenes de tratamiento de combinación. Se necesitarían ensayos colectivos que involucran a empresas farmacéuticas, instituciones académicas, organizaciones no gubernamenta-les y/o internacionales para actualizar el etiquetado inicial. Los regímenes de combinaciones son programáticamente esenciales para prevenir la aparición de la resistencia a me-dicamentos nuevos, y estos problemas deben ser considera-

dos seriamente, idealmente al inicio del desarrollo de medi-camentos y antes de la comercialización de los mismos.50 La co-formulación de los regímenes óptimos de corto plazo basados en RMP no consiguieron la cobertura total a nivel mundial hasta 30 años después de que su eficacia fuera con-firmada. En vista de la posterior aparición de la TB-MDR y la TB-XDR, se deben hacer todos los esfuerzos posibles para asegurar que las lecciones de este fracaso sean aprendidas y que se implementen nuevos medicamentos de la manera más eficaz posible.

CONCLUSIÓNExiste un consenso emergente que señala que los ensayos clínicos en TB-MDR no son únicamente necesarios para me-jorar el manejo clínico, sino que son, tal vez, la ruta más fac-tible para demostrar efectivamente la eficacia para obtener la licencia de medicamentos nuevos, y estimular y acelerar el desarrollo de medicamentos para la TB. La selección ra-cional de diseños apropiados y las medidas de los resulta-dos, con la aplicación de nuevas tecnologías de diagnósti-co, podría solucionar muchos problemas metodológicos y logísticos. Estos avances podrían ser fundamentales para las mejoras históricas en el tratamiento de pacientes que sufren de TB-MDR y, tal vez, en última instancia, de TB-DS.

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R E S U M E N



Manejo de la tuberculosis resistente a medicamentos

C-Y. Chiang,* H. S. Schaaf†

* Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias, París, Francia; † ECentro de TB Desmond Tutu, Departamento de Pediatría y Salud Infantil, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Stellenbosch, Sudáfrica

La tuberculosis resistente a medicamentos (TB-DR) en adultos es adquirida ya sea debido a un pobre manejo del tratamiento o transmitida a partir de casos infecciosos de TB-DR, mientras que los niños tienen la enfermedad principalmente por transmi-sión. El diagnóstico de TB-DR se basa en pruebas de sensibili-dad a medicamentos (DST, por sus siglas en inglés), que no son realizadas de manera rutinaria en entornos con alta carga de tuberculosis (TB). El régimen de retratamiento de Categoría II es inapropiado para los fracasos del tratamiento de Categoría I si la TB multidrogorresistente (TB-MDR) está presente. Cuando sea posible, la DST debe realizarse para fracasos de la Catego-ría I y para otros pacientes con un alto riesgo de TB-DR. Las fluoroquinolonas (FQ) deben utilizarse con precaución en el tratamiento de la TB monorresistente y polirresistente. La modi-ficación de los regímenes para la mono y polirresistencia es pro-pensa a errores si los resultados de las DST no son confiables o si hay posibilidad de resistencia adicional a medicamentos debido

EL IMPACTO de la resistencia a medicamentos en el resul-tado del tratamiento de la tuberculosis (TB) depende del patrón de la resistencia a los medicamentos y del régimen de tratamiento aplicado. La resistencia a la estreptomicina (SM, S) y/o la resistencia a la isoniazida (INH, H) reducían la probabilidad de curación cuando la SM e INH eran los medicamentos principales en el tratamiento de la TB. La qui-mioterapia de corto plazo basada en la rifampicina (RMP, R) podía curar la mayoría de TB resistentes a INH y/o SM,1 pero su eficacia se vio comprometida cuando los bacilos tu-berculosos se volvieron resistentes tanto a la INH como a la RMP (es decir, la tuberculosis multidrogorresistente, TB-MDR).2 El tratamiento de la TB-MDR requiere el uso de medicamentos antituberculosos de segunda línea, que son más costosos, generalmente más tóxicos y requieren una du-

a una mayor exposición a los medicamentos. Aunque el trata-miento estandarizado es viable para pacientes con TB-MDR que nunca han sido tratados previamente con medicamentos de se-gunda línea, se requiere una estrategia diferente para aquellos pacientes con TB-MDR que han sido previamente tratados con medicamentos de segunda línea. La conversión del esputo, los efectos adversos y la adherencia al tratamiento de la TB-MDR debe monitorearse de cerca. La presencia de la resistencia a las FQ antes del tratamiento de la TB-MDR representa un serio de-safío. Para prevenir el desarrollo de la TB extremadamente dro-gorresistente, es necesario desarrollar estrategias para proteger a las FQ, que son los agentes de segunda línea más importantes. Se necesitan con urgencia ensayos clínicos que evalúen los regí-menes de tratamiento de la TB-MDR.PALABRAS CLAVE: tuberculosis; tratamiento; resistencia a me-dicamentos

ración mayor del tratamiento.3-14

El manejo de la TB-MDR impone un tremendo desafío a los Programas Nacionales de TB, especialmente en lugares con recursos limitados. En el manejo programático de la TB, es una prioridad prevenir la generación y amplificación de la resistencia a los medicamentos.15 Si la TB resistente a medi-camentos (TB-DR, que se refiere a la resistencia a cualquier medicamento) está presente o se desarrolla durante el trata-miento, es esencial aplicar un régimen adecuado para la TB-DR. Este artículo empieza tratando temas relacionados con el tratamiento de la TB antes del diagnóstico de la TB-DR; luego trata el diagnóstico de la TB monorresistente y polirre-sistente (es decir, la resistencia a uno o más medicamentos, pero no la TB-MDR), la TB-MDR y la TB extremadamente drogorresistente (TB-XDR, es decir, TB-MDR más la resis-tencia a una fluoroquinolona [FQ] y a uno de los tres agentes inyectables de segunda línea, kanamicina [KM], amikacina [AMK] o capreomicina [CPM]16), ya que el manejo ade-cuado de cada grupo reduce el riesgo de aumento de la resis-tencia a medicamentos. La utilidad y las limitaciones de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos (DST, por sus siglas en inglés) también se resaltan. Este artículo no podría abordar plenamente todos los temas relacionados con la TB-DR, y se recomienda a los lectores consultar las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre el ma-nejo programático de la TB-DR.3

†Enviar correspondencia a: Chiang Chen-Yuan, No. 26-2, Lane 46, Guang-Fu South Rd, Taipei, Taiwan 105. Teléf.: (886) 2 2577 1501. Fax: (886) 2 2579 3551. Correo electrónico: [email protected][Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]

Articulos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momento de proteger a las fluoroquinolonas. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No. 1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el Myco-bacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320–1330. No. 2: Borrell S., Gagneux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Myco-bacterium tuberculosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(12): 1456–1466. No. 3: Van Deun A., Martin A., Palomino J. C. Diagnóstico de la tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez en la detección. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(2): 131–140. No. 4: Caminero J. A. Tuberculosis multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección de casos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (4): 382–390. No. 5: C Lienhardt, Davies G. Consi-deraciones metodológicas en el diseño de ensayos clínicos para el tratamiento de la tuberculosis multidrogorresistente: desafíos y oportunidades. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (5): 528-537.

TRATAMIENTO PREVIO AL DIAGNÓSTICO DE TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDICAMENTOSEn escenarios con capacidad para el cultivo de rutina de Mycobacterium tuberculosis y las DST, los resultados de las DST están usualmente disponibles 1-3 meses después de iniciado el tratamiento anti-tuberculosis, mientras que en la mayoría de lugares con recursos limitados, las DST se llevan a cabo raras veces. Por consiguiente, los médicos usualmente no saben si los pacientes que están manejando tienen TB-DR al iniciar el tratamiento de TB.17 Proyecto Global de Vigilan-cia de Resistencia a los Medicamentos Antituberculosos18, 19 de la OMS / Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias (La Unión) ha revelado que la TB-DR es omnipresente entre pacientes nuevos y en retrata-miento. La proporción ponderada de resistencia a cualquier medicamento, resistencia a la INH y multidrogorresistencia entre los casos nuevos fue de 17,0%, 10,3% y 2,9%, respec-tivamente, y las proporciones respectivas en casos de retra-tamiento fueron mucho más altas. Debido a que la TB-DR es frecuente, el manejo de la TB-DR empieza con el trata-miento de cualquier caso de TB. Los médicos necesitan tener la TB-DR en mente y estimar la probabilidad de resistencia a medicamentos cuando se inicia cualquier tratamiento de TB o cuando se toma la decisión de cambiar un régimen de tratamiento.Los regímenes con medicamentos de primera línea recomen-dados actualmente a nivel internacional para pacientes nue-vos (Categoría I) constan de cuatro medicamentos durante 2 meses (2HRZE) en la fase intensiva y dos medicamentos en la fase de continuación (6HE en el régimen de 8 meses y 4HR en el régimen de 6 meses). El régimen de retratamien-to de primera línea recomendado (Categoría II) consiste de SHRZE durante 2 meses, seguido de HRZE durante 1 mes y HRE durante 5 meses (2HRZES/1HRZE/5HRE).20 La pro-babilidad de amplificación selectiva de una cepa resistente es mayor en la fase intensiva, cuando la población bacteriana es de gran tamaño.21 En pacientes con TB primaria resistente a la INH, la TB-MDR puede emerger si no se administra cuatro medicamentos en la fase intensiva para el tratamiento de pacientes nuevos. El régimen de retratamiento de primera línea de Categoría II no es adecuado en lugares donde la proporción de TB-MDR entre los pacientes que fracasan con el régimen de Categoría I es significativa. La Tabla 1 mues-tra los factores que influyen en la proporción de TB-MDR entre los fracasos del régimen de Categoría I. La proporción de TB-MDR entre aquellos que fracasan con el tratamiento de Categoría I es, con frecuencia, mayor en pacientes que reciben 4HR en la fase de continuación, en comparación con los que reciben 6HE, debido a que: 1) la amplificación selec-tiva de la resistencia a la RMP puede ocurrir en la fase de continuación del régimen de 4HR (esto no es un problema en el régimen de 6HE, ya que no se utiliza RMP), especial-mente entre los pacientes con TB resistente a INH; y 2) el régimen con RMP durante toda su duración es más eficaz en el tratamiento de casos que no sean TB-MDR (reduce el número total de fracasos y resulta, por ende, en un denomi-nador menor).

Tabla 1 Factores que influyen en la proporción de TB-MDR entre los fracasos del régimen de Categoría I de primera lí-nea entre pacientes con TB nuevos

1. Frecuencia de TB-MDR antes del tratamiento (TB-MDR primaria)

2. Adquisición de resistencia en la fase intensiva3. Adquisición de la resistencia en la fase de continuación4. Frecuencia de pacientes que no sean TB-MDR que fra-

casaron (influye en el denominador para el cálculo de la proporción de TB-MDR entre los fracasos)

5. Riesgo de re-infección con una cepa diferente durante el tratamiento

TB-MDR = TB multidrogorresistente; TB = tuberculosis

En Benín, con el régimen de primera línea utilizado en el año 1999, 2HRZS/6TH (T, tioacetazona), solo el 22% (2/9) de aquellos que fracasaron en el tratamiento desarrollaron TB-MDR;22 en Taiwán, con un régimen de 2HRZE/4HRE, la proporción de TB-MDR entre los fracasos de tratamiento fue de 67% (22/33);23 mientras que en Perú, la proporción reportada de TB-MDR entre aquellos que fracasaron con el régimen 2HRZE/4H2R2 fue muy alta (88% [80/91]24 y 94% [150/160]25). Un estudio realizado en Vietnam, en el cual el régimen de tratamiento era el de 2HRZS/6HE, reportó una proporción de fracasos en pacientes con TB-MDR excepcionalmente elevada (80%, 32/40); aproxima-damente el 50% de ellos ya tenían TB-MDR al momento de su admisión para el tratamiento (TB-MDR primaria).26 Este informe provocó un llamado editorial a abandonar el régimen de retratamiento de primera línea para aquellos que fracasan en el tratamiento.27 Sin embargo, otro artículo del mismo autor reportó una proporción mucho menor de TB-MDR entre los casos de retratamiento.28 La preferencia por un régimen de 6 meses basado en la RMP se incrementó en comparación con un régimen de 8 meses, ya que un estudio reciente29 demostró que la proporción de pacientes con un resultado desfavorable en los regímenes de 8 meses (14% para 2[HRZE]3/6HE y 10% para 2HRZE/6HE) fue mayor que en el régimen de 6 meses (5% para 2HRZE/4HR). En el año 2007, 31 países utilizaban un régimen de Categoría I de 8 meses, de los cuales 21 reportaron que planeaban cambiar a un régimen de 6 meses.30 Sin embargo, aquellos que rea-lizan el cambio utilizando un régimen de 6 meses con RMP durante todo el tratamiento deben tener en cuenta que es probable que el régimen de retratamiento de Categoría II de primera línea sea inadecuado para aquellos que fraca-san,24,25 especialmente si el tratamiento directamente obser-vado (TDO) se aplicó rigurosamente durante el tratamien-to, ya que la mayoría de los fracasos serían probablemente MDR. Esta estrategia necesita ser revisada para el manejo de pacientes que fracasan con un régimen de Categoría I en ausencia de resultados inmediatos de la prueba de DST.21,31

DIAGNÓSTICO DE LA TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDI-CAMENTOS A TRAVÉS DE PRUEBAS DE SENSIBILIDAD A ME-DICAMENTOSEl diagnóstico de TB-DR se basa en las DST. Para el manejo programático de la TB-DR, es esencial establecer una red de laboratorios de calidad garantizada para el cultivo, iden-tificación de especies y DST. Sin embargo, los médicos de-ben tener en cuenta las incertidumbres y limitaciones de las DST.32 En primer lugar, un programa de aseguramiento de

Tratamiento de la Tuberculosis resistente a las drogas 673

* PZA, Z = pirazinamida; EMB, E = etambutol. Los números antes de las letras indican la duración en meses de la etapa de tratamiento; los números en subíndice indican el número de veces que el medicamento se toma por semana.

calidad para la DST en la Red de Laboratorios de Referencia Supranacionales (SRL, por sus siglas en inglés) de la OMS /Unión ha mostrado un alto grado de acuerdo en la realiza-ción de pruebas de sensibilidad a la INH y RMP, pero la DST es menos confiable para otros medicamentos.33 En segundo lugar, la DST de medicamentos de segunda línea aún no ha sido evaluada sistemáticamente y los resultados de las DST in vitro puede ser que no se correlacionen con la respuesta clínica.32,34 En tercer lugar, el valor predictivo positivo de los resultados de la resistencia es bajo cuando la prevalencia de resistencia es baja (< 10%).32

Debido a que los laboratorios de calidad garantizada no son de fácilmente accesibles en entornos con recursos limitados, es esencial priorizar las DST entre los pacientes con un alto riesgo de TB-DR. Este problema se aborda en el artículo es-crito por Caminero en esta Serie de Artículos Vanguardis-tas.35 Nuevos ensayos sobre diagnóstico molecular rápido, tales como el GenoType MTBDRplus (Hain Lifescience, Ne-hren, Alemania) e INNO-LiPA Rif.TB (Innogenetics, Zwijn-drecht, Bélgica) identifican el complejo del M. tuberculosis y la resistencia a la RMP con o sin resistencia a la INH, y tienen el potencial de reducir considerablemente el tiempo de entrega de resultados de las DST.36 Se debe buscar las maneras de implementar estos métodos de diagnóstico rápi-do en las zonas de recursos limitados. Estos temas han sido abordados en esta Serie de Artículos Vanguardistas por Van Deun et al.37

TUBERCULOSIS MONO Y POLIRRESISTENTEPuesto a que diversos países están desarrollando la capa-cidad de realizar las DST, la TB mono y polirresistente se identificarán cada vez más, incluso en entornos con recursos limitados. Una revisión y metaanálisis sistemáticos sobre la resistencia inicial a medicamentos y sobre los resultados del tratamiento de la TB encontraron que el fracaso del trata-miento y la recaída estaban más intensamente asociados con la resistencia inicial a medicamentos y que se puede desa-rrollar una resistencia adquirida adicional.17 La incidencia acumulada de resistencia adquirida con cepas inicialmente sensibles a todos los medicamentos fue de 0,8% (0,5-1,0 con un intervalo de confianza [IC] de 95%) en comparación con el 6% (4-8 con un IC 95%) con cepas inicialmente monorre-sistentes y 14% (9-20 con un IC 95%) con cepas inicialmen-te polirresistentes.Se ha reportado el resultado de la monorresistencia a la INH.38,39 La tasa de éxito del tratamiento entre 108 pacien-tes con TB monorresistente a la INH tratados con regíme-nes de primera línea que contienen RMP durante todo el tratamiento por ≥ 6 meses en Taipei fue comparable con la tasa de éxito entre 115 pacientes con TB pulmonar sensible a medicamentos (94,4% vs. 97,4%).38 Un análisis sistemático reciente informó que una mayor duración del tratamiento con RMP se asocia significativamente con un menor riesgo de recaída en pacientes con TB monorresistente a la INH.40

Los objetivos en el manejo de la resistencia a un solo medi-camento y a múltiples medicamentos son curar exitosamente a estos pacientes y evitar la amplificación de la resistencia, especialmente de la resistencia a la RMP. La pregunta clíni-ca frecuente en el manejo de la mono y polirresistencia es si se debe modificar los regímenes mediante la adición de medicamentos de segunda línea, incluyendo a las FQ.3 Se de-ben considerar tres preguntas relacionadas antes de cambiar de regímenes: 1) ¿El resultado de la DST es correcto / está completo?; 2) ¿El patrón de la DST podría haber cambiado

debido al tratamiento durante el intervalo desde la recolec-ción del esputo hasta la obtención del resultado de la DST (es decir, monoterapia involuntaria o combinación débil de medicamentos durante > 1 mes)?; y 3) ¿Qué se debe hacer con el paciente en cuestión? Por ejemplo, ¿sería suficiente prolongar simplemente la duración del tratamiento con me-dicamentos actuales de primera línea o se debería cambiar el régimen debido a un alto riesgo de fracaso o recaída?En primer lugar, la DST fenotípica representa un desafío fun-damental en términos de precisión, reproducibilidad y corre-lación con la respuesta clínica.32,33 Los resultados de la DST provenientes de un laboratorio sin la garantía de calidad adecuada pueden no ser confiables. En pacientes con cual-quier resistencia a la INH, pero no con TB-MDR, se debe excluir una subdetección de la resistencia a la RMP antes de modificar el régimen. Van Deun et al. informaron que la resistencia a la RMP de bajo nivel, pero probablemente re-levante a nivel clínico, escapa fácilmente de la detección de los sistemas automatizados basados en caldos de cultivo.41

Asimismo, en pacientes que presentan TB monorresistente a la RMP que ha sido reportada, se debe considerar la po-sibilidad de subdetección de resistencia a la INH. El nuevo examen de sonda lineal GenoType MTBDRplus tiene una sensibilidad para detectar la resistencia a la INH menor que para detectar la resistencia a la RMP42, y otras pruebas de sonda lineal identifican solamente la resistencia a la RMP. En segundo lugar, iniciar el tratamiento contra la tuberculo-sis antes de obtener los resultados de las DST puede alterar el patrón de resistencia a medicamentos. El resultado de la DST de un esputo que ha sido recolectado varias semanas a meses antes puede que no refleje el patrón real de resistencia a medicamentos de la población de bacilos tuberculosos en el momento en que se considera una modificación del régi-men.3 Entre los pacientes tratados con HRZE que continúan teniendo cultivos positivos a los 2-3 meses, si la DST inicial del esputo recolectado antes de iniciar el tratamiento contra la tuberculosis revela una mono o polirresistencia a la INH o RMP, ya puede haber tenido lugar el desarrollo de resisten-cia adicional al resto de los medicamentos de primera línea, con emergencia de TB-MDR.En tercer lugar, ¿debe cambiarse el régimen debido a un alto riesgo de fracaso del tratamiento o de recaída? Es más fácil tomar esa decisión si los pacientes no han comenzado aún el tratamiento. Si los pacientes han sido tratados por algunos meses y continúan siendo baciloscópicamente positivos sin mejoría clínica, probablemente ya ha tenido lugar la amplifi-cación de la resistencia a los medicamentos. La modificación de los regímenes para la mono y polirresistencia requiere de una evaluación clínica cuidadosa y es propensa a errores si el resultado de la DST no es confiable o si no se toma en consideración la posibilidad de cambiar los patrones de re-sistencia a medicamentos debido a una exposición adicional a medicamentos. Esto es particularmente importante para las FQ, ya que estas desempeñan un papel crucial en el tra-tamiento de la TB-MDR,4,5,10,43 y los bacilos pueden volverse resistentes después de un corto período de exposición.44 Si se considera un cambio de régimen, la adición de tres nuevos medicamentos o la aplicación de un régimen completo para TB-MDR puede prevenir la generación de resistencia a las FQ en TB-MDR no reconocida. Los problemas discutidos en el manejo de la TB mono y polirresistente son también aplicables en otras formas más amplias de TB-DR.Entre aquellos que presentan conversión del esputo puede reducirse el riesgo de recaída al prolongar la duración del


tratamiento. La duración del tratamiento para la monorre-sistencia a la INH podría extenderse a 9 meses y para la monorresistencia a la RMP a 12-18 meses. La duración del tratamiento en casos polirresistentes debe ser 18 meses, de-pendiendo del alcance de la enfermedad.3

Tuberculosis resistente a las fluoroquinolonasLa TB resistente a las FQ se genera principalmente por el uso de una FQ en el tratamiento de la TB, especialmente de la TB-MDR.45,46 Sin embargo, la prevalencia de la resistencia a las FQ entre casos aislados sin resistencia a medicamen-tos antituberculosos de primera línea, así como entre casos aislados resistentes a cualquier medicamento de primera línea, pero no TB-MDR, también está incrementándose,47 probablemente debido al uso generalizado de las FQ en el tratamiento de la neumonía en adultos, especialmente si se ha empleado más de un ciclo de FQ.48 El hecho de que la re-sistencia a las FQ pueda estar presente antes del tratamiento de la TB-MDR plantea un serio desafío en el manejo de la TB-MDR. Las FQ pueden tener el potencial de acortar la duración del tratamiento de la TB,49 pero, antes de que esto se confirme, este potencial bien podría ya haber sido destrui-do por el rápido incremento de la TB resistente a las FQ. La protección de las FQ requiere restricciones en el uso indiscri-minado de esta clase de medicamentos en el tratamiento de la neumonía y su uso cuidadoso en el manejo de la TB-DR. Lamentablemente, hasta el momento no hay recomendación internacional clara alguna sobre la protección a las FQ.

MANEJO DE LA TB-MDRLa OMS recomienda tres estrategias de tratamiento para la TB-MDR: 1) tratamiento estandarizado, 2) tratamiento estandarizado seguido de tratamiento individualizado, y 3) tratamiento empírico seguido de tratamiento individua-lizado.3 Se utilizan datos representativos sobre vigilancia de resistencia a medicamentos para diseñar un régimen es-tandarizado y, junto con la historia previa del tratamiento antituberculoso del paciente, diseñar un régimen empírico, mientras la historia previa del tratamiento antituberculoso del paciente y los resultados de la DST se utilizan para desa-rrollar un régimen individualizado. La Tabla 2 muestra los componentes esenciales para la adopción de un enfoque in-dividualizado. La capacidad de la red de laboratorios para prestar servicios de pruebas DST de calidad garantizada con un tiempo de entrega de resultados corto y la falta de per-sonal bien capacitado son los principales cuellos de botella al adoptar un enfoque individualizado. Los ensayos de com-petencia de laboratorios han demostrado las limitaciones en las pruebas de resistencia a la SM y la EMB. Además, la confiabilidad de las DST para la mayoría de los medicamen-tos anti-tuberculosis de segunda línea es cuestionable.34 La DST de medicamentos de segunda línea se ve obstaculizada por dificultades técnicas, tales como la inestabilidad in vitro del medicamento y la pérdida del drogas debido a su unión a proteínas. Existen estudios que han demostrado una cla-sificación errónea significativa de las cepas probablemente sensibles y probablemente resistentes en las DST de los me-dicamentos de segunda línea.32 La orientación política actual de la OMS sobre las DST no recomienda, por ende, una DST de rutina para medicamentos de segunda línea.3

Tabla 2 Componentes esenciales para la adopción de un en-foque individualizado en el tratamiento de la TB-MDR

1. DST de calidad garantizada 2. Tiempo corto de entrega de resultados para la DST3. Alta probabilidad y capacidad de obtener una historia

detallada del tratamiento anti-tuberculosis previo4. Estar bien capacitado para interpretar los resultados de

las DST5. Ser competente en el diseño de un esquema de TB-

MDR, tomando en consideración la incertidumbre de los resultados de las DST y el tratamiento antitubercu-loso previo

TB-MDR = tuberculosis multidrogorresistente; DST = prue-ba de sensibilidad a los medicamentos

La eficacia de un medicamento no puede predecirse con cer-teza únicamente mediante los resultados de las DST.32,50 El uso previo de un medicamento por más de un mes se asoció con una menor eficacia de ese medicamento, independiente-mente de la sensibilidad in vitro que indica la DST.11,50,51 Al diseñar un régimen de tratamiento debe también tenerse en cuenta los medicamentos de uso común en el país y la prevalencia de la resistencia a los medicamentos anti-tuber-culosiss. Una revisión sistemática reciente informó que el re-sultado de regímenes individualizados es mejor que el de un régimen estandarizado,52 lo cual debe ser interpretado con cautela, ya que los casos notificados fueron heterogéneos y los resultados reportados no eran estandarizados, tal como se menciona líneas abajo. Un esquema estandarizado diseñado de manera inadecuada no puede realizarse satisfactoriamen-te si no coincide con patrones representativos de resistencia a los medicamentos.7 Sin embargo, el tratamiento individua-lizado es un enfoque exigente e inexacto si los componentes esenciales descritos anteriormente no están presentes. Para aquellos que nunca han sido tratados con medicamentos de segunda línea, un tratamiento estandarizado bien diseñado es mucho más eficaz que un tratamiento individualizado en lugares de recursos limitados con capacidad limitada de la-boratorio y personal si los medicamentos de segunda línea aún no se han utilizado ampliamente. Incluso en países con disponibilidad de DST confiables, los regímenes estandariza-dos pueden elegirse como una estrategia en lugar de regíme-nes individualizados ya que: 1) la interpretación de las DST sobre algunos de los medicamentos de primera y segunda línea es difícil y podría inducir a error en el diseño del ré-gimen;3 2) el tiempo de entrega de resultados para muchos métodos de DST basados en el cultivo es largo;3 y 3) el labo-ratorio no puede realizar las DST para ciertos medicamentos o puede realizarlas en momentos diferentes.3

Sin embargo, el uso de regímenes estandarizados para tratar a aquellos que hayan sido expuestos previamente a medica-mentos de segunda línea puede no ser suficiente. Estos pa-cientes requieren una estrategia diferente que tome en cuenta la historia de uso previo de medicamentos.51 Esto tiene im-plicaciones importantes para los países que han emprendido recientemente el tratamiento con medicamentos de segunda línea para casos de TB-MDR.

Pasos en el tratamiento de la TB-MDREl tratamiento de la TB-MDR consiste de diversos pasos re-lacionados entre sí: 1) diseño de un régimen eficaz; 2) adi-ción gradual de medicamentos para maximizar la tolerabi-


lidad; 3) monitoreo y manejo de los efectos adversos a los medicamentos; 4) monitoreo de la conversión del esputo; 5) identificación de aquellos que probablemente no se curarán con dicho régimen, y 6) aseguramiento de la adherencia al tratamiento hasta la finalización del mismo.

Diseño de un régimen eficazLos medicamentos centrales en el tratamiento de la TB-MDR son una FQ, tal como el moxifloxacino (MXF), levo-floxacino u ofloxacino (OFX), y un medicamento inyectable de segunda línea, tal como la KM, AMK o CPM. Aunque en las directrices para el manejo programática de la TB-DR3 no se recomienda actualmente la gatifloxacina, este medicamen-to se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la TB-MDR en Bangladés.53 Uno o más medicamentos orales de segunda línea (Grupo 4, Tabla 3) son necesarios para construir un régimen eficaz para la TB-MDR, pero los efectos adversos de estos medicamentos son un desafío.El EMB y la PZA pueden incluirse en los regímenes de trata-miento de la TB-MDR, pero deben considerarse únicamente como medicamentos adicionales.3 La INH, especialmente en dosis altas (16-18 mg/kg/día)54, puede tener todavía un rol importante en el tratamiento de la TB-MDR por dos razo-nes. En primer lugar, la concentración sérica alcanzable de la INH podría ser superior a la concentración mínima inhi-bitoria (CMI) de las cepas con bajo nivel de resistencia a la INH. En segundo lugar, la resistencia a la etionamida (ETH) puede ser conferida por la misma mutación (en la región promotora del inhA) que confiere resistencia a los organis-mos con bajo nivel de resistencia a la INH.54-56 Un estudio ha mostrado un bajo nivel de resistencia a la INH en el 80% de los niños con TB resistente a la INH.57

Entre los agentes clasificados como Grupo 5 en la Tabla 3,3 la clofazimina demostró ser útil en Bangladés,53 y el rol del linezolid ha sido objeto de investigación.58-60 La dosis de li-nezolid requerida para tratar la TB puede ser menor que lo previsto, lo que podría reducir los graves efectos adversos de este medicamento.60

Se recomienda que: 1) los regímenes de tratamiento de la TB-MDR deban consistir de por lo menos cuatro medicamentos con una efectividad segura o casi segura (es decir, la DST muestra la sensibilidad y/o el medicamento no ha sido utili-zado en este paciente anteriormente); 2) se utilice un agente inyectable por un período mínimo de 6 meses y por un pe-ríodo de 4 meses luego de la conversión del cultivo, y 3) la

duración mínima de tratamiento sea de 18 meses luego de la conversión del cultivo.3 Sin embargo, estas recomendaciones se basan en opiniones de expertos y en hallazgos de una se-rie de casos tratados varios años atrás, antes del desarrollo de las FQ de cuarta generación, que tienen una excelente actividad bactericida y esterilizadora. La contribución de las FQ de cuarta generación para el tratamiento de la TB-MDR no ha sido todavía completamente investigada. Está surgien-do evidencia que sugiere que una duración menor del trata-miento de pacientes con TB-MDR que no han sido tratados previamente con medicamentos de segunda línea podría ser factible.53

Adición gradual de medicamentos para maximizar la tolera-bilidadLa alta frecuencia de efectos adversos supone un reto en el tratamiento de la TB-MDR.11,61,62 Los trabajadores de salud necesitan estar bien capacitados para identificar y manejar los efectos adversos. Los enfoques prácticos al inicio del tra-tamiento de la TB-MDR para controlar los efectos adversos incluyen los siguientes:

1. Introducción de una FQ y un agente inyectable de se-gunda línea desde el inicio, junto con el EMB y la PZA, si estos medicamentos están indicados.

2. Adición de un agente oral de segunda línea, tal como el ETH, junto con los medicamentos de mencionados en el numeral anterior, y consideración de un incremento progresivo de la dosis (progresión ascendente de dosis) y/o dosis diarias fraccionadas en 2-3 veces. Tan pronto como los pacientes puedan tolerar las dosis fracciona-das del agente de segunda línea por vía oral (por lo ge-neral al cabo de unos pocos días), se podría intentar una dosis diaria única. Luego,

3. Adición de otros medicamentos orales de segunda lí-nea, tales como la cicloserina/terizidona y/o ácido ρ-aminosalicílico (PAS), si estuviera indicado, y tam-bién la consideración de un incremento progresivo de la dosis.

Monitoreo y manejo de los efectos adversos a los medica-mentosLa Tabla 4 muestra los efectos adversos comunes de los me-dicamentos de segunda línea. La Figura 1 muestra la propor-ción de pacientes, organizada por estudio, que requirió que


se retiren medicamentos del régimen de tratamiento debido a los efectos adversos y la Figura 2 muestra la misma pro-porción organizada por medicamento. Los trabajadores de salud que manejan la TB-MDR deben estar familiarizados con los efectos adversos de los medicamentos de segunda línea y deben monitorear estos efectos de manera sistemática y oportuna.

Los principios claves en el manejo de los efectos adversos a los medicamentos son: 1) dar apoyo y tranquilizar si apare-cen efectos adversos menores, y 2) retirar los medicamentos causantes de efectos adversos importantes que pongan en peligro la vida o causen daños a órganos vitales. La educa-ción del paciente, tanto al inicio como durante el seguimien-to, sobre los efectos adversos de los medicamentos debe ser parte de la estrategia para su manejo. Varios estudios so-bre el resultado de la TB-MDR han reportado altas tasas de abandono del tratamiento: 29 a 39% en Corea,63,64 29% en Taiwán,43 19,6% en Francia65 y 13% en Letonia.5 Los grandes números de pastillas, la larga duración del trata-miento y los efectos adversos contribuyen a que haya una mayor tasa de abandono de tratamiento. El manejo adecua-

do de los efectos adversos de los medicamentos es esencial para alcanzar el éxito del tratamiento de la TB-MDR.

Monitoreo de la conversión del esputoActualmente se recomienda la realización de baciloscopías mensuales durante la fase intensiva.3 Una importante pro-porción de pacientes, incluyendo casi todos los niños, expe-rimentan la conversión del esputo dentro de un período de 3 meses y la mayoría de los casos de adultos lo hacen dentro de un período de 6 meses.12,43 La persistencia de resultados positivos del cultivo de esputo después de unos meses de tra-tamiento de la TB-MDR implican un alto riesgo de fraca-so del tratamiento.3 Aún no está claro en qué mes se debe cambiar el régimen de tratamiento si el examen de esputo continúa siendo positivo,66 ya que esto dependerá del tipo de paciente (historia de tratamiento previo de la TB ) y del régimen empleado. Los pacientes con persistencia de esputo positivo y aquellos que vuelven a tener un resultado positi-vo después de la conversión del esputo no deben continuar el tratamiento con el régimen inicial de manera indefinida. Nuestra experiencia sugiere que un régimen puede no ser efi-caz si no hay mejoría después de 6 meses de tratamiento.66


Tuberculosis extremadamente drogorresistenteLos principios del manejo de la TB-XDR son los mismos que los de la TB-MDR. Dado que la definición de TB-XDR no incluye la resistencia a todos los inyectables de segunda línea, se debe continuar utilizando el inyectable más adecua-do. El MXF puede continuar siendo parcialmente eficaz en cepas resistentes al OFX67 y algunos estudios han mostrado buenos resultados cuando se incluyó el MXF en el régimen de tratamiento.68 Los tres medicamentos orales de segunda línea pueden ser incluidos en un régimen de tratamiento para la TB-XDR si es probable que haya sensibilidad. Los medicamentos presentes en el Grupo 5 de la Tabla 3 podrían ser necesarios para desarrollar un régimen de tratamiento para la TB-XDR.3

Resultado del tratamiento de la TB-MDR y la TB-XDRVarios estudios han informado sobre los resultados del trata-miento de la TB-MDR.4-14,43,52,69. La proporción de pacientes con resultados favorables oscila entre 97%14 y < 40%.65 Sin embargo, muchos factores influyen en los resultados que se reportan, tales como la experiencia variable del tratamien-to de la TB en pacientes con TB-MDR (por ejemplo, algunos nunca han sido tratados con medicamentos antituberculo-sos, mientras que otros han sido previamente tratados o solo con medicamentos antituberculosos de primera línea o con medicamentos de segunda línea); algunos estudios han re-portado solo a aquellos que tenían los datos de seguimiento completos,4,11 mientras que otros han reportado los resulta-dos de toda la cohorte.5-9,43 A pesar de que las definiciones estandarizadas del resultado del tratamiento de la TB-MDR ha permitido realizar comparaciones internacionales de los resultados del tratamiento de la TB-MDR, la definición de fracaso del tratamiento todavía admite interpretaciones diferentes.66 No obstante estas limitaciones, el tratamiento previo con medicamentos de segunda línea, la exposición previa a un gran número de medicamentos antituberculosos, la resistencia a las FQ y el uso previo de una FQ se asocian constantemente con resultados menos favorables.4-6,43

El resultado del tratamiento de la TB-XDR en general es peor que el de la TB-MDR.70-73 Recientemente se ha publi-cado una revisión sistemática sobre la epidemiología y el manejo clínico de la TB-XDR.74 Puesto que la definición de la TB-XDR no incluye la resistencia a todos los inyectables de segunda línea, el MXF puede continuar siendo parcial-mente eficaz en cepas resistentes al OFX y los tamaños de las muestras son pequeños, el resultado del tratamiento de la TB-XDR es comparable con el de la TB-MDR en algunos estudios en los que los niveles de infección del virus de inmu-nodeficiencia humana (VIH) son bajos.68,75

TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDICAMENTOS EN NIÑOSLa TB-DR en niños se transmite, por lo general, a través del contacto cercano con casos fuente de adultos con TB-DR pulmonar, aunque algunos niños mayores con enfermedad pulmonar cavitaria pueden adquirir la TB-DR por una mala administración del tratamiento.76 Al igual que en los adul-tos, el diagnóstico de la TB-DR se realiza mediante el cultivo del M. tuberculosis y la DST, pero los niños con TB tienen, por lo general, un cultivo negativo debido a la naturaleza paucibacilar de la TB primaria. Por lo tanto, se debe sospe-char también que los niños presentan la TB-DR si: 1) hay contacto conocido con un caso fuente de adulto con TB-DR; 2) hay contacto conocido con un caso fuente de adulto con

resultado de DST desconocido cuyo tratamiento fracasó, tie-ne TB recurrente o falleció; o 3) un niño no responde o em-peora con un tratamiento antituberculoso de primera línea con adherencia al mismo.77 Si se tiene una gran sospecha de que un niño presenta la TB-MDR, pero no está confirmado por un cultivo y una DST, el tratamiento empírico adecuado para la TB-MDR no debe dejar de administrarse debido que no se tiene el resultado del cultivo o de la DST. Sin embargo, se deben hacer todos los esfuerzos necesarios para obtener muestras para el cultivo y la DST en estos niños de manera que se pueda confirmar el diagnóstico.Los principios básicos del manejo de la TB-DR en adultos y en niños son similares, pero debido a que los niños tienen a menudo la enfermedad paucibacilar, algunos aspectos del manejo de la enfermedad pueden ser diferentes. Los princi-pios importantes relacionados específicamente con los niños son los siguientes:77

1. Un niño que ha estado en contacto con un caso fuente de adulto con TB-DR debe recibir tratamiento de acuer-do con el resultado de la DST del adulto si no se obtiene un bacilo aislado de M. tuberculosis de la muestra del niño.

2. Se debe administrar por lo menos tres (para niños con sólo enfermedad primaria temprana) o, preferiblemen-te, cuatro o más medicamentos a los cuales el bacilo aislado del caso fuente del niño o adulto sea sensible o con los cuales nunca antes haya sido tratado.78,79

3. Se debe monitorear el crecimiento y desarrollo del/de la niño(a) y las dosis de los medicamentos se deben ajustar según su ganancia de peso.

4. El paciente / padre / madre / tutor(a) debe recibir ase-soramiento sobre los efectos adversos, duración del tra-tamiento e importancia de la adherencia al tratamiento en cada consulta.

5. La TB-MDR primaria temprana (adenopatía hiliar o que contenía foco [de Ghon] pulmonar primario) en niños podría ser probablemente tratada en solo 12-15 meses.78,79

6. El monitoreo microbiológico en niños es importante, pero los cultivos de seguimiento son, por lo general, difíciles de obtener y, usualmente, tienen resultados ne-gativos. El monitoreo clínico y radiográfico del tórax durante el seguimiento es útil.

Aunque los niños tratados con los mismos medicamentos presentan menos efectos adversos que los adultos, ellos tam-bién deben ser monitoreados cuidadosamente ya que la eva-luación de los efectos adversos en niños es más difícil que en adultos. En adolescentes, la presión de grupo y la mala interacción entre el paciente y el trabajador de salud son fac-tores adicionales que conducen al abandono del tratamiento (experiencia personal, especialista de apoyo en salud (HSS, por sus siglas en inglés)).Por lo general, el tratamiento de niños con TB-MDR y TB-XDR se administra inicialmente en los hospitales, debido a la seriedad de la enfermedad o porque los centros de aten-ción primaria de salud no desean administrar las inyeccio-nes diarias a los niños. La pobre adherencia al tratamiento por parte del caso fuente, por lo general la madre o tutor(a), plantea dudas sobre si el niño será llevado al centro de salud para su tratamiento. En algunos lugares, los niños son inter-nados durante todo el período de duración del tratamiento con medicamentos inyectables de segunda línea y, si las cir-


cunstancias sociales y la condición clínica del/de la niño(a) lo permiten, el resto del tratamiento se administrará a nivel de atención primaria de salud como tratamiento directamente observado (TDO) diario. Sin embargo, en un estudio reali-zado en Perú, la mayoría de los niños tratados por TB-MDR no fueron hospitalizados, sino que fueron tratados en la co-munidad mediante un tratamiento TDO.80

Los datos sobre el resultado del tratamiento de niños con TB-MDR son limitados. El estudio realizado en Perú sobre el tratamiento basado en la comunidad mostró la curación o finalización del tratamiento en 36 de 38 casos.80 En Ciudad del Cabo, Sudáfrica, 39 niños con TB-MDR confirmada por cultivo tuvieron un buen resultado con cuatro (10%) falle-cidos y la mayoría de niños curados clínicamente.78 Se nece-sitan más datos para comparar las tasas de curación de los niños infectados por el VIH y no infectados por el VIH con TB-MDR y con tipos específicos de TB en niños. Un estudio demostró que la meningitis tuberculosa MDR se asocia con una mortalidad muy alta.81

En los niños, algunas condiciones, tales como la obstrucción de los ganglios linfáticos de las vías respiratorias, el drena-je de la efusión pericárdica y la inserción de derivaciones ventrículo-peritoneales por hidrocefalia no comunicante, necesitan cirugía para casos de TB sensible a medicamentos.

INFECCIÓN POR VIH Y TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDI-CAMENTOSAlgunos estudios han demostrado que la infección por VIH está asociada con la resistencia a los medicamentos, sobre todo en entornos institucionales en países industrializados, pero esto no fue confirmado en otros estudios, especialmente de África, donde la prevalencia de VIH es extremadamen-te alta.82 En un estudio de monitoreo durante un período de 2 años en los dos hospitales principales de remisión de pacientes de la Provincia Occidental del Cabo, no se pudo demostrar que había asociación significativa alguna entre TB resistente a medicamentos y la infección por VIH en niños, pese a que los niños infectados por el VIH habían sido con mayor frecuencia tratados previamente.76,83

El tratamiento de la TB-MDR en pacientes infectados por el VIH representa un reto enorme, puesto que los pacientes tienen que tomar una gran cantidad de pastillas diariamente y existe la posibilidad de superposición y suma de efectos adversos entre los agentes antirretrovirales y los medicamen-tos antituberculosos de segunda línea.3 Un estudio reciente realizado en Lesoto demostró que iniciar tempranamente el tratamiento empírico en casos sospechosos de TB-MDR y el tratamiento de la TB-MDR basado en la comunidad princi-palmente en adultos infectados por el VIH dio un resultado a corto plazo de más del 60% de conversión de cultivos a negativos. La mortalidad fue elevada, con muerte durante el tratamiento de 18/56 (32%) en infectados por el VIH vs. 4/20 (20%) en no infectados por el VIH.84 Sin embargo, el resultado del tratamiento de pacientes con TB-XDR coin-fectados con VIH sigue siendo sombrío.85,86 El estudio de las posibles interacciones farmacológicas entre los medicamen-tos antituberculosos de segunda línea y los medicamentos antirretrovirales continúa siendo insuficiente.87 El control de la infección para prevenir la transmisión de la TB-MDR, especialmente en entornos institucionalizados, es otro pro-blema importante que será tratado por Nardell et al. en otro artículo de esta Serie de Artículos Vanguardistas.

NUEVOS MEDICAMENTOSUn ensayo aleatorio y controlado publicado recientemente reportó resultados prometedores de un nuevo medicamen-to, diarilquinolina TMC207.88 En este ensayo, 47 pacientes que habían sido recientemente diagnosticado con TB-MDR fueron asignados aleatoriamente para recibir o TMC207 o placebo en combinación con un régimen de tratamiento antituberculoso estándar de segunda línea con cinco medi-camentos. La adición de TMC207 al tratamiento estándar para la TB-MDR redujo significativamente el tiempo de la conversión del cultivo de esputo a negativo en comparación con el grupo placebo. El nitroimidazol-oxazina PA-824 y el nitro-dihidro-imidazooxazol OPC-67683 son otros medica-mentos nuevos potenciales en ensayos clínicos de fase II.89 El PA-824 inhibe la biosíntesis de los ácidos micólicos y las proteínas y puede matar al M. tuberculosis no replicante.90 El PA-824 mejoró la actividad bactericida de la RMP y/o PZA en un modelo murino de TB.91 La combinación de AP-824, MXF y PZA curó a los ratones con mayor rapidez que un régimen de primera línea con RMP, INH y PZA en un modelo murino de TB, lo que implica que existe un poten-cial para acortar la duración del tratamiento de la tubercu-losis.92 Varios otros compuestos están siendo investigados. Sin embargo, ninguno de estos medicamentos estará disponi-ble para su uso generalizado en los próximos años.

CONCLUSIÓNDiversos temas críticos en el manejo de la TB-MDR siguen sin resolverse. El problema de una prueba confiable de re-sistencia a medicamentos de segunda línea es fundamental para el manejo adecuado de casos de TB-MDR en particular. Se requiere con suma urgencia realizar ensayos clínicos so-bre el tratamiento de la TB-MDR, no solo para determinar el número óptimo de medicamentos que deben emplearse y la duración del tratamiento, sino también para reducir los efectos adversos graves. Además, se necesita realizar una de-finición de fracaso del tratamiento de la TB-MDR para que los médicos sepan en qué momento cambiar un régimen de tratamiento para la TB-DR. Es urgente desarrollar recomen-daciones internacionales para proteger a las FQ de manera que se controle la TB-XDR.

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R E S U M E N


NÚMERO 7 EN LA SERIE1

Cerrando el caño: reducción de la transmisión de la tuberculosis resistente a medicamentos en lugares con recursos limitadosE. Nardell,* A. Dharmadhikari†

* División de Equidad en Salud Global y † Departamento de Medicina, Hospital Brigham and Women’s Hospital, Escuela de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts, EE.UU.

La transmisión activa y la reinfección, principalmente en lugares muy congregados, son factores claves que fomentan la epidemia mundial de tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR) y ex-tremadamente drogorresistente (TB-XDR), especialmente cuan-do se asocia con la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Incluso mientras comienzan a ejecutarse en for-ma amplia las medidas convencionales de control de la transmi-sión de la TB, las estrategias actuales pueden ser parcialmente eficaces en las condiciones de hacinamiento aún existentes en lugares con alta carga de morbilidad por TB y recursos limita-dos. La evidencia de larga data que indica que los pacientes con TB que reciben un tratamiento eficaz dejan de ser contagiosos y que los casos de TB no detectados y sin tratamiento originan la mayor parte de la transmisión de la enfermedad constituye un argumento sólido en favor de la implementación de pruebas rápidas de diagnóstico en los centros de atención, junto con un tratamiento eficaz totalmente supervisado. Entre las decisiones más importantes que afectan la transmisión, la elección de un modelo de tratamiento de la TB-MDR que incluya un trata-

EN MUCHOS PAÍSES CON ALTA CARGA DE ENFER-MEDAD, los casos de tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR) están siendo generados por la transmisión en lugares muy congregados (por ejemplo, hospitales, clínicas, centros penitenciarios y en diversas situaciones de hacina-miento) de manera mucho más rápida de la que los emergen-tes programas de tratamiento pueden curarlos. Se estima que menos del 10% del número estimado de casos de TB-MDR en todo el mundo está siendo tratados y aproximadamente la mitad de casos de TB-MDR se originan en casos que no

miento basado en la comunidad podría ofrecer grandes ventajas con respecto a la atención prestada en hospitales o en consul-torios, no solo en cuanto al costo y la eficacia, sino también en el control de la transmisión. También a nivel de la comunidad, la rápida identificación de casos infecciosos, especialmente de los casos resistentes a medicamentos, seguida de un tratamiento totalmente supervisado, es crucial para detener la transmisión. Entre las intervenciones convencionales disponibles presenta-mos, en el presente artículo, una sencilla estrategia de triaje y separación, señalamos que la separación está íntimamente vin-culada con el diseño e ingeniería del espacio clínico y prestamos atención a las ventajas y desventajas de la ventilación natural, los sistemas de ventilación mecánica simples, la desinfección del aire mediante irradiación germicida ultravioleta, el uso de res-piradores con prueba de ajuste por los profesionales de salud y el uso de corto plazo de mascarillas por los pacientes antes de iniciar el tratamiento.PALABRAS CLAVE: nosocomial; resistencia; medicamento; tu-berculosis.

han sido previamente tratados, lo que indica que la trans-misión tiene lugar.1 Además, la transmisión ocurre primor-dialmente a partir de personas con TB-MDR y TB-XDR no reconocidas o tratadas de manera inadecuada – una fuente críticamente importante que alimenta la epidemia mundial de la TB resistente a medicamentos (TB-DR), especialmente cuando la infección por el virus de inmunodeficiencia hu-mana (VIH) es también frecuente. Estas afirmaciones no tienen la intención de desafiar la importancia, ampliamente entendida, del tratamiento errático al seleccionar las cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a medicamentos. Por el contrario, luego de seleccionar los organismos mu-tantes a través de una quimioterapia de bajo nivel, ponemos énfasis en la urgencia de controlar su difusión que es alta-mente eficaz a través del aire en entornos muy congregados. Sin lugar a dudas, la forma más importante de controlar la transmisión de la TB-MDR en las instituciones, así como en la comunidad, es su diagnóstico rápido y tratamiento eficaz.Además de otros pacientes, trabajadores de salud y personal de otras instalaciones, muchas personas coinfectadas con VIH que residen en entornos con alta carga de morbilidad de TB están también en riesgo de infección y reinfección.2 Por otra parte, los trabajadores de salud discapacitados debido a

†Enviar correspondencia a: Edward A Nardell, Division of Global Health Equity, Brigham & Women’s Hospital, F & B Building, 7th Floor, 651 Huntington Avenue, Boston, MA 02115, USA. Teléf.: (+1) 617 432 6937. Fax: (+1) 617 432 6958. Correo electrónico: [email protected]; [email protected].[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]

1 Articulos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momento de proteger a las fluoroquinolonas. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No. 1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el Myco-bacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320–1330. No. 2: Borrell S., Gagneux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Myco-bacterium tuberculosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(12): 1456–1466. No. 3: Van Deun A., Martin A., Palomino J. C. Diagnóstico de la tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez en la detección. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(2): 131–140. No. 4: Caminero J. A. Tuberculosis multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección de casos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (4): 382–390. No. 5: C Lienhardt, Davies G. Consi-deraciones metodológicas en el diseño de ensayos clínicos para el tratamiento de la tuberculosis multidrogorresistente: desafíos y oportunidades. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (5): 528-537. No. 6: Chiang C-Y, Schaaf H. S. Tratamiento de la tuber-culosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(6): 672–682.

la TB-DR reducen directamente la fuerza laboral crítica ne-cesaria para tratar con eficacia a los pacientes con TB y VIH, y el miedo a infecciones nosocomiales debilita indirectamen-te la dotación de personal para programas de tratamiento de pacientes hospitalizados, ambulatorios y basados en la comunidad.3 Los resúmenes de los informes de una serie de reuniones recientes del Instituto de Medicina sobre la crisis mundial debido a la TB-MDR celebradas en los Estados Uni-dos, Sudáfrica y Rusia ponen énfasis en estas importantes preocupaciones.4

Creemos que el control a largo plazo de la TB-DR requerirá no solo una expansión masiva sin precedentes de los progra-mas de tratamiento complejos y eficaces, sino también un cambio drástico simultáneo en los esfuerzos por controlar la transmisión en entornos muy congregados, así como en las comunidades. Las directrices actuales de control de la trans-misión de la TB adquieren un rol destacado en los hospitales y clínicas en lo concerniente al manejo de la TB-MDR y la TB-XDR. Estas directrices también suponen retrasos signi-ficativos en la identificación de pacientes con TB y el diag-nóstico de los casos resistentes a los medicamentos debido a las restricciones de los métodos de diagnóstico actualmente disponibles. Sin embargo, un informe de la reunión minis-terial reciente en Beijing de los países con alta carga de TB-MDR / TB-XDR no solo insta a la implementación extensa de las medidas de control de la transmisión, sino también exige el desarrollo continuo y la implementación de méto-dos de diagnóstico rápidos en los centros de atención y la selección de modelos alternativos socialmente aceptables y rentables de la prestación de la atención sanitaria.5 En este artículo, exponemos la hipótesis de que la combinación de las pruebas diagnósticas rápidas, seguidas de un sistema de tratamiento eficaz y rápido basado en la comunidad, y la implementación de intervenciones de control de la transmi-sión institucional podría reducir significativamente la trans-misión institucional y comunitaria y tener un gran impacto en la epidemia de TB-MDR / TB-XDR, especialmente en en-tornos con alta prevalencia de VIH.

LA IMPORTANCIA DE LA TRANSMISIÓN Y LA REINFECCIÓN Entre los obstáculos más importantes para el establecimien-to de programas de tratamiento eficaces se encuentra la falta de capacidad de los laboratorios para el diagnóstico de la TB-MDR, y especialmente de la TB-XDR.1,6 En ausencia de la identificación rápida y del tratamiento eficaz de la gran mayoría de casos resistentes a medicamentos, la transmisión de los casos insospechados de TB en la comunidad, clínicas, hospitales y otros entornos muy congregados continúa.1 La revisión del Plan Mundial de la Iniciativa Alto a la TB es-tima que en el año 2015 1,3 millones de casos requerirán tratamiento, la mayoría de los cuales se encontrarán en los países de la ex Unión Soviética, India y China.1 Las tasas de curación en los mejores programas de tratamiento de la TB-MDR tienen un promedio de 60% y alcanzan la única posibilidad de mejora (utilizando regímenes disponibles ac-tualmente) a través de programas de prestación de servicios más eficaces.1,7 Las tasas de curación son menores en presen-cia de TB- XDR o de coinfección con VIH no tratada.8

Los datos de vigilancia de la resistencia a los medicamentos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del año 2010 confirman que la misma cantidad de casos, o más, de TB-MDR tienen lugar actualmente en pacientes que no fueron previamente tratados, lo que claramente indica un proceso de transmisión.1 Además, una fracción desconocida de casos

de TB previamente tratada que desarrollan la TB-MDR son clasificados erróneamente como “adquirida”, cuando en rea-lidad eran “primaria”, es decir, reinfectados por vía exógena por cepas resistentes a medicamentos. Por consiguiente, la proporción de cepas de TB-MDR transmitidas se subestima-da de manera sistemática mediante la clasificación actual. Por ejemplo, en Tomsk, Siberia, un estudio retrospectivo re-ciente de los factores de riesgo para TB-MDR encontró el resultado inesperado de que la hospitalización de pacientes que se adhieren al régimen durante un ciclo inicial de tra-tamiento de la TB sensible a medicamentos fue el principal factor de riesgo (razón de probabilidades (odds ratio) [OR] > 6) para el desarrollo de la TB-MDR.9 Habiendo sido tra-tados previamente, estos casos serían clasificados de manera rutinaria como adquirida en lugar de resistencia primaria a medicamentos.La transmisión y la reinfección mantienen la epidemia tanto en climas cálidos como fríos. En las zonas rurales de Sudá-frica, por ejemplo, el informe ampliamente publicitado de casos de TB-XDR rápidamente letales llamó la atención del mundo entero sobre la posibilidad de la transmisión rápida a partir de uno o más casos insospechados de TB-XDR a pacientes infectados por VIH en pabellones de hospital con muchas camas, común en todas las regiones con recursos limitados.10 De los 53 casos inicialmente notificados, el 55% no había sido tratado previamente, pero dos tercios habían sido hospitalizados, y 85% de los casos tuvieron bacilos ais-lados con los mismos genotipos, lo que sugiere fuertemente la transmisión y, probablemente, la reinfección.La importancia de la reinfección exógena en la propagación de la TB-MDR también se destacó en otro entorno con alta carga de VIH en Sudáfrica. Utilizando la identificación de huellas moleculares, Sonnenberg et al. examinaron los facto-res de riesgo de recurrencia en trabajadores de las minas de carbón de Sudáfrica curados de un episodio de TB y encon-traron que el 52% de las recaídas tuvieron una reinfección dentro de un período de 6 meses posterior a la terminación del tratamiento y que la coinfección por VIH es un factor de riesgo importante.11 Sin embargo, en Shanghai, China, en una área con una baja coinfección por VIH, el 62% de casos de TB-MDR / TB-XDR se debieron a la reinfección sobre la base de la identificación de huellas moleculares.12

Sobre la base de modelos animales y de la epidemiología de la TB en la India, Balasubramanian et al. argumentaron que la reinfección es una vía alternativa esencial para la propa-gación de la TB en zonas endémicas, donde los individuos pueden tener una mayor inmunidad debido a la exposición previa a la TB, a micobacterias ambientales o a la vacuna-ción con el bacilo de Calmette-Guérin, o donde la circula-ción de cepas de M. tuberculosis puede ser atenuada por la resistencia a los medicamentos.13 La distinción entre la TB-MDR y la TB-XDR que ocurre como consecuencia de la transmisión o reinfección en lugar de la reactivación o fal-ta de adherencia al tratamiento es realmente importante. Si la transmisión domina como causa, existe una necesidad de reducir la presión continua de la transmisión a través de un diagnóstico precoz, un tratamiento eficaz, la reducción de la hospitalización y la implementación de medidas institucio-nales de control de la transmisión.

IMPORTANCIA DE LOS CASOS INSOSPECHADOS DE TB O RE-SISTENTES A MEDICAMENTOSLa mayoría de las directrices institucionales sobre control de transmisión de la TB se centran en el caso conocido o

Reducción de la transmisión nosocomial de la resistencia a los medicamentos 1234

sospechoso de padecer de TB que ya están en tratamiento, pero también se sabe desde hace tiempo que el riesgo mayor en los hospitales es a partir de los casos insospechados que no han sido tratados.14 Los números de pacientes con TB insospechada, incluyendo los casos resistentes a los medi-camentos, han sido, rara vez, documentados. Sin embargo, Willingham et al. Evaluaron a 250 pacientes ingresados por TB durante un año a un pabellón femenino grande de un hospital general con mucho trabajo en Lima, Perú.1,5 Encon-traron 40 pacientes que fueron positivos para cultivo de TB, incluyendo 26 (65%) pacientes con baciloscopía positiva y 13 (33%) pacientes con TB insospechada. De los 40 casos con cultivo positivo, ocho tenían TB-MDR (seis insospecha-dos, incluyendo tres casos con baciloscopía positiva). Sin una identificación rápida de la TB y de la resistencia a me-dicamentos, seguida de un tratamiento eficaz, la transmisión de la enfermedad a partir de dichos pacientes continuará.

EL IMPACTO DEL TRATAMIENTO EN LA TRANSMISIÓN DE LA TBLos estudios originales realizados en Madrás, India, que res-paldan la atención ambulatoria habían demostrado que, en comparación con el tratamiento hospitalario, el tratamiento en el hogar no incrementó el riesgo de infección o enferme-dad para las personas que viven en el domicilio del pacien-te durante el tratamiento o durante los siguientes 5 años.16 Otros estudios epidemiológicos han confirmado la seguridad del tratamiento de la TB en la comunidad y la disociación entre la positividad de los frotis y cultivos y la infecciosi-dad en pacientes tratados.17-20 Sin embargo, la evidencia más directa del impacto del tratamiento en la reducción de la transmisión de la TB proviene de diversos experimentos con animales, donde un gran número de cobayos centinelas (un modelo animal bien establecido para cuantificar la transmi-sión de la TB) respiró el aire expirado en los pabellones de TB experimentales. En el primer estudio de Riley de hace más de 60 años atrás, toda la transmisión a los cobayos se detuvo cuando los pacientes con baciloscopía positiva en el frotis de esputo que recién habían empezado una terapia efi-caz para la TB sensible a medicamentos fueron admitidos en el pabellón y se reanudó solo cuando los pacientes resis-tentes a medicamentos y con baciloscopía positiva en el fro-tis de esputo que se encontraban recibiendo un tratamiento ineficaz fueron admitidos.21 En el segundo estudio de Riley et al. de 2 años de duración, él y sus colegas demostraron el rápido efecto del tratamiento en la reducción de la transmi-sión: los pacientes con baciloscopía positiva en el frotis de esputo y con TB sensible a los medicamentos que habían empezado recién el tratamiento fueron únicamente 2% igual de infecciosos que los pacientes con baciloscopía positiva en el frotis de esputo que no han sido tratados.22 Recientemen-te, Escombe et al. repitió estos experimentos en una insta-lación similar en Perú con pacientes coinfectados con VIH y encontró que el 98% de las infecciones en cobayos eran atribuibles a solo nueve pacientes con TB-MDR insospecha-dos o tratados de manera inadecuada entre los 97 pacientes con TB pulmonar (tanto sensible a medicamentos como TB-MDR) a los cuales habían sido expuestos los cobayos.23 Solo tres pacientes con TB sensible a medicamentos, ninguno de los cuales estaba recibiendo tratamiento debido a retrasos o efectos secundarios, contagiaron a un total de tres cobayos. A nivel mundial, los retrasos en el diagnóstico de la resisten-cia a medicamentos implican que muchos pacientes puedan permanecer en tratamientos ineficaces y continuar transmi-

tiendo la enfermedad.

¿QUÉ SE PUEDE HACER?El argumento sobre el tratamiento basado en la comunidadLa implementación de intervenciones para prevenir la trans-misión de TB requiere tomar acción desde el nivel de las polí-ticas nacionales hasta el nivel institucional, y todos los nive-les que se encuentren al medio de ellos.24 Se ha puesto énfasis en la necesidad de implementar métodos diagnósticos rápi-dos en los centros de atención. Otra decisión crucial de po-líticas nacionales, con impacto en las instituciones, es dónde son tratados los pacientes con TB resistente a medicamentos: en hospitales, clínicas, comunidad o alguna combinación de los tres.25-28 Aunque se requiere cierta capacidad hospitalaria para los casos social y médicamente complicados, especial-mente en las zonas rurales, la experiencia acumulada en si-tios tan diversos como Perú, Lesoto y Karachi, en Pakistán, está demostrando que existe una mayor adherencia al tra-tamiento con consecuencias favorables tanto clínicas como, probablemente, en el control de la transmisión.27 Aunque la decisión programática de dónde tratar a los pacientes con TB resistente a medicamentos es a menudo compleja – in-fluenciada por las políticas y costumbres a nivel nacional, regional y de la comunidad local, por la necesidad de apoyar a los hospitales y por las percepciones de los riesgos relativos de la transmisión en cada entorno, los programas están ha-ciendo estas elecciones sin considerar a fondo el impacto de la transmisión institucional en la propagación de la enferme-dad, especialmente en zonas de alta prevalencia del VIH.29 Por último, probablemente no hay suficientes camas de hos-pital en el mundo para el tratamiento inicial de 6 meses del estimado de 1,3 millones de casos resistentes a medicamen-tos que van a requerir tratamiento en el año 2015. Como se necesita un seguimiento eficaz del paciente ambulatorio para completar los 18 a 24 meses de tratamiento de aquellos pacientes que comenzaron su terapia en el hospital, la in-versión programática creciente necesaria para desarrollar un programa de tratamiento completo basado en la comunidad puede ser rentable, suponiendo que no sólo mejoraría los resultados del tratamiento, sino reduciría significativamente la hospitalización y la transmisión intrahospitalaria.30-32

Las intervenciones en las institucionesEl enfoque estándar ampliamente promulgado para el con-trol de la transmisión de la TB incluye las intervenciones ad-ministrativas, las medidas de ingeniería o medioambientales y la protección respiratoria.33 Este planteamiento se detalla tanto en la nueva política de control de la infección por TB de la OMS como en el documento existente para estableci-mientos en entornos de recursos limitados, que pronto será actualizado.24,34 El lector que desee más detalles sobre los enfoques convencionales debe consultar estas fuentes, así como las directrices actuales de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CCPEEU), aunque estas úl-timas se han redactado principalmente para lugares de baja prevalencia y altos recursos.33

El proceso se inicia con la creación de un equipo multidis-ciplinario para el control de la TB administrativamente em-poderado y financiado. El equipo asume entonces la respon-sabilidad de realizar la evaluación de riesgo de transmisión institucional de TB, el desarrollo de políticas, un plan de im-plementación y el monitoreo tanto del proceso como de sus resultados. En entornos de alto riesgo, una de las mediciones más relevantes y fácilmente disponibles de riesgo y de re-


ducción del riesgo es la tasa anual de TB activa entre los tra-bajadores institucionales, tales como enfermeros, médicos, laboratoristas o personal penitenciario.2 Se puede suponer que si los trabajadores institucionales están protegidos, la transmisión entre los pacientes, presos y otros residentes de las instituciones deberá también ser menor.Se comenta frecuentemente que los controles administrati-vos son las intervenciones menos costosas y más eficaces. Las intervenciones a las que se pone énfasis líneas arriba en este artículo, tales como el diagnóstico rápido y el trata-miento basado en la comunidad, son decisiones de política administrativa. Es probable que sean altamente eficaces y rentables tanto en lo concerniente a los resultados del trata-miento como en el tema de prevención de la transmisión. Las estrategias administrativas convencionales se centran en la identificación de pacientes con tos para realizar las pruebas de tinción de bacilos ácido-alcohol resistentes y la separa-ción inmediata de casos sospechosos de TB en ambientes que protejan a los trabajadores y a otros pacientes. Dependiendo de las condiciones existentes, las renovaciones de edificios o nuevas construcciones pueden ser esenciales para el control eficaz de la infección transmitida por vía aérea.24 El siguiente ejemplo obtenido de zonas rurales de Haití ilustra la integra-ción práctica de un tratamiento basado en la comunidad, el diseño de los edificios y el rol de las pruebas de diagnóstico rápidas, aunque básicas, en una estrategia simple de triaje y separación.

Una estrategia básica de triaje y separación – un ejemplo en HaitíHaití es el país más pobre del hemisferio occidental y tiene una carga desproporcionada tanto de TB como de VIH.35 En los años 1980s, un programa de tratamiento de TB y VIH basado en la comunidad se integró con un programa de atención primaria de salud ambulatorio y basado en los hos-pitales que era administrado por una organización no guber-namental en la Meseta Central y que proporcionó atención gratuita en una amplia zona montañosa cuya población in-cluía a agricultores desplazados. Este programa ha sido pio-nero en el tratamiento basado en la comunidad de pacientes con TB y VIH, empleando a trabajadores de la comunidad de salario asequible y capacitados denominados “accompag-nateurs” (acompañantes) para visitar a los pacientes una o dos veces al día para garantizar la adherencia al tratamiento y monitorear el progreso y los efectos secundarios. El pro-grama proporciona puestos de trabajo muy necesarios en la comunidad y ha obtenido resultados sorprendentemente buenos para la tuberculosis y el VIH.36,37 Debido a que la mayor parte de la TB se trata en la comunidad, la hospitali-zación se reserva para pacientes con complicaciones o enfer-medades concomitantes que requieren atención hospitaliza-dos. En dicho entorno rural, la siguiente estrategia básica de triaje y separación ha demostrado ser logísticamente viable durante más de 20 años.38,39

El esquema del triaje se basa en la tinción del esputo para bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) para la TB y una prueba rápida de VIH. Los pacientes con tos y otros sín-tomas de infección respiratoria que requieren ser hospita-lizados son admitidos en el pabellón de medicina general si la tinción de esputo para BAAR es negativa, sin importar su estatus de VIH. La razón de colocar a los pacientes VIH positivos en el pabellón de medicina general es que todos los pacientes sintomáticos que podrían tener TB han sido examinados por medio del frotis de esputo, la prueba que

más se correlaciona con la infecciosidad. Asimismo, todos los casos sospechosos de TB se colocan en tratamiento. Los pacientes con síntomas de infección respiratoria que son ba-ciloscópicamente positivos pero VIH negativos se colocan en un pabellón especial de TB con una mejora en la desin-fección del aire a través de la ventilación natural y de adi-tamentos de irradiación germicida ultravioleta. Finalmente, los pacientes con síntomas de infección respiratoria que son positivos para BAAR y positivos para VIH se asignan a una de las seis habitaciones simples de aislamiento, con flujo de aire en las habitaciones asegurado por una ventilador sim-ple y una desinfección adicional del aire alcanzada mediante aditamentos de irradiación germicida ultravioleta colocados en la parte alta de las habitaciones. Estas mismas habitacio-nes individuales de aislamiento se utilizan para pacientes con baciloscopía positiva de quienes se sabe o se sospecha que tienen TB-MDR, para evitar el riesgo de transmisión a otros pacientes con TB y al personal (Figura 1).Las limitaciones de este sistema simple de triaje y separación son diversas y no funcionaría en todos los entornos. La baci-loscopía no es un predictor perfecto de la enfermedad de TB o de la infecciosidad y es positivo solo en aproximadamente 50% de los casos con cultivo positivo potencialmente infec-ciosos – y mucho menos aún entre las personas coinfecta-das con VIH. Aunque es menos probable, los pacientes con baciloscopía negativa del frotis de esputo pueden transmitir todavía la TB. Sin embargo, el tratamiento empírico de los casos conocidos y sospechosos de TB en un entorno de baja resistencia a los medicamentos atenúa, probablemente, las limitaciones de la baciloscopía. El esquema supone una dis-ponibilidad de pruebas rápidas de tinción de esputo para BAAR y pruebas para VIH. Hay relativamente pocas habi-taciones de aislamiento y el esquema está dirigido a una po-blación donde la mayoría de los casos de TB no están coin-fectados por VIH y donde la TB-MDR es relativamente poco común. En el África subsahariana, sin embargo, con tasas mucho más altas de VIH y TB-MDR, el desafío del triaje es mucho mayor y se requeriría un esquema diferente e instala-ciones de separación. En dicho entorno, los programas que minimizan la hospitalización en favor de la atención basada en la comunidad tendrían más sentido.

DISEÑO DE HOSPITALES Y CLÍNICAS PARA EL CONTROL DE LA TRANSMISIÓN DE LA TB-MDR EN ENTORNOS CON RE-CURSOS LIMITADOSEs una creencia general, aunque no comprobada, que la ma-yor parte de la transmisión de la TB ocurre en ambientes interiores debido a que no presenta la protección propor-cionada por la infinita disolución disponible al aire libre. El hacinamiento de los pabellones de los hospitales aumenta el riesgo de transmisión de la TB debido a dos razones. A mayor número de pacientes en el pabellón se incrementa la posibilidad de que algunos sean contagiosos y se incremen-ta el número de otros pacientes que están expuestos. En un estudio no publicado de conversión de la prueba cutánea en estudiantes de medicina realizado en Lima, Perú, Acci-nelli et al. informaron un riesgo de conversión de 25,5% entre los estudiantes que realizan su capacitación clínica en un hospital con habitaciones de un volumen de 16,2 m3/cama, en comparación con el 12,7% de los estudiantes en capacitación en un hospital con habitaciones de un volumen de 41,4 m3/cama.40 Ambos hospitales trabajan con pobla-ciones urbanas pobres con un alto riesgo de TB. El hospital con habitaciones de grandes volúmenes también tenía techos


muy altos para colocar grandes ventanas que permitían una abundante ventilación natural (Figura 2). El hospital con las habitaciones de volúmenes más pequeños tenían techos más bajos y menos ventanas y de menor tamaño, así como un sistema de ventilación mecánica que era, por lo general, in-eficaz.

Hay una necesidad creciente de arquitectos e ingenieros capacitados en el control de la infección por vía aérea. El proceso de diseño empieza con un estudio detallado de las prácticas de trabajo, el volumen y flujo de pacientes, un en-tendimiento de las zonas de alto riesgo y de menor riesgo, y una evaluación del clima local y de las limitaciones de los recursos. A continuación se presenta un “resumen” del dise-ño que conceptualiza las reconfiguraciones, renovaciones o nuevas construcciones. El “resumen” no es un plan detallado

a partir del cual un contratista pueda trabajar, pero sí es un marco de trabajo para el aporte adicional de todos aquellos que trabajarán en la propuesta. Una vez que se llega a un acuerdo sobre el resumen, los planos de construcción deta-llados pueden diseñarse (Figura 3). Los siguientes son dos ejemplos de renovaciones y nuevas construcciones recientes que, según la opinión de los autores, logran plasmar diseños de última generación en entornos con recursos limitados.En Lesoto, otro programa de tratamiento basado en la comunidad para TB-MDR y VIH ha renovado un hospi-tal pequeño para la atención de pacientes hospitalizados y ambulatorios. Debido a que Lesoto es una región mon-tañosa, las bajas temperaturas prohíben la dependencia total de la ventilación natural. Un sistema de ventila-ción mecánica simple, mantenido por un contrato de ser-vicios, garantiza un número adecuado de renovaciones de aire. También se está empleando la desinfección del aire por irradiación germicida ultravioleta (Figura 4).En Karachi, Pakistán, una nueva clínica y programa de TB-MDR basado en la comunidad que se guía a partir del mode-lo de Perú ha requerido el diseño y la construcción de un nue-


vo centro de tratamiento ambulatorio y de un laboratorio. El diseño incluye las áreas de espera cubiertas en los exteriores, un nuevo sistema de flujo de pacientes y un edificio que apro-vecha plenamente la ventilación natural, que incluye conduc-tos verticales de metal que se calientan bajo el sol para gene-rar un flujo de aire adicional a través del edificio (Figura 5).

Los pros y los contras de la ventilación natural en entornos con recursos limitadosLas instalaciones en climas cálidos pueden sacar provecho de las áreas de espera al aire libre, de los pasillos abiertos con cubierta y de las ventanas abiertas durante la mayor parte del año. Los estudios que utilizan el dióxido de car-bono como gas marcador han mostrado tasas de intercam-bio del aire interior muy altas en algunos lugares cuando las ventanas están abiertas en comparación a cuando están cerradas.41 Aunque se alienta a los planificadores de las ins-talaciones a aprovechar al máximo la ventilación natural, existen diversas limitaciones que deben ser comprendidas. En primer lugar, la ventilación natural eficaz es raramente tan simple como el solo hecho de abrir una ventana. Los estudios de volumen y dirección del flujo de aire en diver-sas condiciones climáticas y en distintos momentos del día son esenciales. Los efectos de la abertura y cierre de puer-tas de interior también deben ser considerados. La OMS ha emitido recientemente las directrices integrales basadas en la evidencia sobre la ventilación natural para controlar in-fecciones transmitidas por vía aérea en las instalaciones de atención en salud.42 Se sugiere un número de tasas mínimas de ventilación promedio por hora, teniendo en cuenta las fluctuaciones en las siguientes condiciones: 160 l/s/pacien-te para habitaciones nuevas de aislamiento de infecciones transmitidas por vía aérea o mayores renovaciones de aire; 60 l/s/paciente para los pabellones generales y los departa-mentos de pacientes ambulatorios, y 2,5 l/s/m3 para los co-rredores y otros espacios de tránsito sin un número fijo de pacientes. La dirección del flujo de aire debe diseñarse para ir desde el paciente fuente hacia el exterior. Cuando no se pueden alcanzar con seguridad estas tasas de ventilación y la dirección del flujo del aire únicamente a través de la ventila-

ción natural, se recomienda utilizar la ventilación mecánica o los sistemas mixtos. También recomendaríamos considerar la desinfección del aire de la parte superior de la habitación con germicidas como un sistema complementario de bajo costo para la ventilación natural durante, por ejemplo, la noche o las temporadas de frío cuando las ventanas pueden estar cerradas.43

Los pros y los contras de la desinfección del aire de la parte superior de la habitación con irradiación germicida ultraviole-ta en entornos con recursos limitadosAdemás de la ventilación natural, donde sea aplicable, nin-


guna otra intervención de ingeniería ofrece tantos beneficios potenciales por tan bajo costo como la irradiación germicida ultravioleta en la parte superior de la habitación (IGUV).44 Esto es especialmente cierto en climas fríos no propicios para la ventilación natural o sistemas de ventilación mecánica de gran volumen. Sin embargo, la IGUV en la parte superior de las habitaciones es poco conocida y, con frecuencia, mal aplicada. La irradiación germicida se utiliza de tres maneras diferentes: 1) desinfección directa y sin protección de la ha-bitación, 2) desinfección en los ductos de ventilación o puri-ficadores de aire de la habitación, y 3) desinfección del aire de la parte superior de la habitación. En Europa Oriental se utiliza comúnmente la irradiación germicida UV sin protec-ción (UV-C, UV de 254 nm) para desinfectar habitaciones enteras desocupadas, pero esta es una aplicación ineficaz de la IGUV para el control de la transmisión de la TB debido a que: 1) no hay evidencia de que el M. tuberculosis, una vez asentado en las superficies, pueda volverse a suspender en forma de partículas lo suficientemente pequeñas como para llegar a los alvéolos pulmonares donde la infección debe ini-ciar; 2) la luz UV no es un descontaminante de superficies ideal ya que no es efectivo en las superficies que están a la sombra; y 3) la desinfección del aire es más útil para proteger a los ocupantes de la habitación cuando el foco infeccioso está presente.45 La IGUV en los ductos de ventilación puede reducir el contagio por recirculación, pero no tiene mucho beneficio para reducir la transmisión dentro de una habi-tación o pabellón de hospital, que es el objetivo principal. Del mismo modo, la IGUV en un purificador de aire de una habitación adecuadamente diseñada desinfectará de manera eficaz el aire que pasa a través de él, pero el efecto general en una habitación está limitado al número de recambios de aire libres de gérmenes añadidas por hora en habitaciones equivalentes o “tasa de suministro de aire limpio”.46 Con fre-cuencia se instalan en las paredes de los corredores o en las habitaciones de los pacientes unas unidades purificadoras de aire pequeñas con tasas muy bajas de suministro de aire lim-pio, pero suelen ser de poco o ningún beneficio a menos que la habitación sea muy pequeña. Estas unidades se venden usualmente como una solución rápida y fácil para el control de la transmisión de la TB, dando una falsa sensación de seguridad y sin una reducción de riesgos significativa. Las mismas limitaciones aplican a los purificadores de aire am-biental que emplean filtros con o sin lámparas germicidas.Por el contrario, los aditamentos de IGUV colocados en la parte superior de la habitación desinfectan un gran volumen de aire de la habitación inmediatamente.47,48 La mezcla de aire vertical, óptimamente ayudada por ventiladores de pa-letas lentas, desinfecta el aire de manera eficaz en la parte inferior de la habitación a tasas difíciles de alcanzar con solo la ventilación mecánica (Figura 6).49

Estudios recientes controlados en hospitales de América del Sur y Sudáfrica han demostrado tener una eficacia de desin-fección del aire de 70-80%, desactivando los aerosoles de TB generados por pacientes a tasas equivalentes a un adicional de 10-20 recambios del aire de la habitación/h.50-52 Estos re-sultados son altamente dependientes de los detalles técnicos de la instalación: específicamente, la tasa promedio de fluen-cia de los rayos UV en la parte superior de la habitación (dosis de irradiación proveniente de múltiples fuentes) y la cantidad de mezcla de aire vertical de la habitación.49

Actualmente hay dos obstáculos técnicos principales para el uso más generalizado de la IGUV en la parte superior de la

habitación. En primer lugar, la tecnología de IGUV no perte-nece a ninguna disciplina profesional. A los ingenieros no se les enseña sobre su uso, en parte debido a que este campo de estudio no está completamente desarrollado. Los arquitectos y diseñadores de iluminación tampoco están familiarizados con sus aplicaciones. Se necesita un equipo internacional de ingenieros y arquitectos plenamente capacitados en la apli-cación de esta intervención. Para lograr esto, los expertos en IGUV deben desarrollar normas internacionales basadas en la mejor evidencia disponible. Un primer intento de tal documento, pero con un enfoque nacional, fue publicado re-cientemente por el Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional de EE.UU. (NIOSH, por sus siglas en inglés), pero sus directrices de dosificación no son fácilmente aplica-bles.53 Este documento recomienda una tasa de fluencia de partículas UV promedio meta de 30-50 uW/cm2 en la parte superior de las habitaciones, pero la predicción de las tasas de fluencia de partículas UV antes de la instalación es difícil, y no hay métodos estándar para medir la fluencia promedio de partículas UV después de la instalación. Otra regla de oro es proporcionar una irradiación de UV-C de 1,87 W por m2 de piso. Para aquellos que estén interesados, el Consejo de Investigación Médica de Sudáfrica ha desarrollado directri-ces para el uso de la IGUV en la parte superior de las habita-ciones (http://www.sahealthinfo.org/tb/guidelines.pdf). Para una instalación segura y eficaz en la parte superior de las habitaciones, se recomienda tener un consultor erudito en el tema y un medidor de UV de buena calidad con un detector diseñado específicamente para medir los rayos UV-C. El sitio web gratuito, Global Health Delivery Online (GHDonline.org) es también una buena fuente de consejos para el control de la infección de la TB, incluyendo la identificación de con-sultores internacionales eruditos en todas las modalidades de desinfección de aire.Un segundo obstáculo es la falta de aditamentos de IGUV de buena calidad y bajo costo para su uso en entornos con recursos limitados.54 Una vez que las especificaciones de ren-dimiento estén disponibles, los fabricantes locales deben ser alentados por las universidades o agencias de salud y segu-ridad a producir aditamentos que cumplan con los requeri-mientos para las pruebas estandarizadas. Los aditamentos que cumplan con las normas deben ser recomendados para su uso local o regional.

(UV-C) de longitud de onda de 254 nmTenemos, por último, el obstáculo de la seguridad de los


UV. Las lámparas germicidas modernas generan principal-mente irradiación UV de 254 nm (UV-C) y producen muy poco ozono. Mientras que los microbios sin protección que se transportan por vía aérea se inactivan fácilmente incluso con niveles bajos de exposición a UV de 254 nm, la mayoría de la exposición humana se absorbe a través de la capa más externa y muerta de la piel y muy poca irradiación penetra hasta alcanzar las capas de piel viables o el cristalino del ojo.55 Por lo tanto, es poco probable que el cáncer de piel y las cataratas, dos complicaciones importantes de la exposi-ción más prolongada a los rayos UV de longitudes de onda más penetrantes que se encuentra en la luz del sol, sean cau-sados por la irradiación UV germicida.56 Dos publicaciones recientes abordan los riesgos menores para los ocupantes de las habitaciones con el aditamento de IGUV en la parte supe-rior de la habitación adecuadamente aplicado.57,58 También se ha publicado información sobre el mantenimiento de los aditamentos de IGUV.22 Los requisitos de mantenimiento se limitan a mantener las lámparas libres de polvo mediante una limpieza periódica con alcohol y a cambiar las lámparas periódicamente. Al igual que con la ventilación, la búsqueda de una empresa con conocimientos sobre la prestación regu-lar de mantenimiento al sistema de IGUV asegurará que sea constantemente eficaz.

Los pros y los contras de la protección respiratoria en entor-nos con recursos limitadosPor convención, la protección respiratoria se refiere al uso de respiradores (no de máscaras) diseñados para proteger al usuario de los peligros transmitidos por el aire, en este caso núcleos goticulares infecciosos transmitidos por el aire. Por el contrario, las mascarillas quirúrgicas se refieren a coberturas más simples y menos costosas de boca y nariz que no tienen por objeto proteger al usuario, sino proteger el campo quirúrgico de la expulsión de gotas respiratorias relativamente más grandes. También se han utilizado para reducir la generación de gotas respiratorias en pacientes con TB e influenza, aunque su eficacia es desconocida. Los res-piradores más ampliamente utilizados son certificados en los Estados Unidos como N95 y en Europa como FFP2. Los modelos desechables consisten en una pieza facial filtrante fabricada en diversas configuraciones (taza, ornitorrinco) y tamaños, generalmente dos bandas elásticas para lograr que se fije firmemente en la cara y una pinza nasal maleable para evitar fugas alrededor de la nariz. El Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos proporciona orientación sobre todos los aspectos relacionados con un programa de respiradores eficaces en la página http://www.cdc.gov/niosh/docs/99-143/, aunque este sitio está orientado a lugares de mayores recursos y de baja prevalencia.Existen muchos obstáculos para el uso efectivo de los respi-radores en entornos con recursos limitados. Los respiradores son incómodos y no pueden emplearse de forma continua; sin embargo, el riesgo de pacientes contagiosos conocidos o insospechados puede estar siempre presente. Para una protección óptima, cada trabajador debe probarse el ajuste del respirador utilizando un equipo comercial de prueba de ajuste – un proceso que es fácil de aprender e implementar en la práctica, pero que no se hace a menudo. Se debe tener disponible diversos modelos y tamaños de respiradores para realizar un ajuste adecuado, puesto que no existe un mo-delo o talla únicos que sirva para todos. Todo esto implica un costo y capacitación. Debido al costo, que oscila entre US$ 1 y US$ 2 por unidad en ambientes con alta carga de

morbilidad, la pregunta más frecuente es: “¿cuánto tiempo puede utilizarse un respirador desechable?” La respuesta de un experto es “todo el tiempo que se pueda mientras su estructura se mantenga intacta”; además, se señala que la mayor limitación es la integridad de las bandas elásticas que tienen por objeto mantener el respirador pegado a la cara. Estos elásticos tienden a volverse flácidos con bastante rapi-dez, dependiendo de la calidad y la frecuencia con la que el respirador se quita y se pone.

El programa de tratamiento de TB-MDR y VIH en Lesoto puso a prueba el uso de una variedad de respiradores de goma no desechables, principalmente para reducir costos. Estos respiradores tienden también a encajar mejor en el rostro. Un respirador no desechable cuesta casi lo mismo que 10 - 20 respiradores desechables, pero puede ser utiliza-do indefinidamente mediante la sustitución de cartuchos de filtro desechables una vez cada 6 - 12 meses en condiciones de limpieza. Inicialmente existía la preocupación de que es-tos respiradores industriales de colores brillantes (véase la Figura 7) asustarían a los pacientes y afectarían la comuni-cación. La impresión del personal, sin embargo, es que los pacientes se adaptaron rápidamente a su extraña apariencia. Aunque la comunicación es más difícil, muchos trabajadores han optado por seguir usándolos debido a que son más fáci-les de colocar y porque se sienten mejor protegidos cuando trabajan con casos de TB-MDR / TB-XDR. También es po-sible limpiar la superficie de estos respiradores si se escogen modelos con cartuchos de filtro parcialmente encerrados. Por último, se requiere diseños mejores de respiradores no desechables para el uso médico en entornos con recursos li-mitados. Lo ideal sería que tuvieran un aspecto más clínico y que permitiesen una mejor comunicación verbal.

CONCLUSIÓNEn el presente artículo hemos puesto énfasis en el rol de la infección y reinfección en la propagación de la tuberculosis resistente a medicamentos a nivel mundial y en la necesidad crítica de cerrar ese caño. Para pacientes con cepas aisla-das resistentes a medicamentos para quienes se dispone un tratamiento eficaz, el reconocimiento temprano a través de la evaluación de los síntomas, el triaje y el diagnóstico rá-pido que conduce a un tratamiento oportuno supervisado; es la estrategia más importante para reducir la transmisión en los hospitales, clínicas y comunidades. El desplazamiento del tratamiento desde los hospitales y clínicas hasta las co-munidades, con un desarrollo adecuado de infraestructura,


es otra estrategia prometedora para reducir la transmisión institucional. El riesgo en la comunidad se reduce al mínimo si se garantiza que los trabajadores capacitados proporcio-narán un tratamiento eficaz. Para los casos de tuberculosis insospechados en las salas de espera y pabellones generales, la vigilancia, el triaje, el diagnóstico rápido y la presunción del tratamiento son esenciales, pero también lo son los edi-ficios que hayan sido cuidadosamente diseñados para evitar la transmisión por vía aérea entre los pacientes y hacia los trabajadores de salud. El triaje, el diagnóstico rápido y la separación son especialmente importantes para los pacientes con TB-XDR, en quienes el efecto rápido del tratamiento sobre la transmisión no puede asegurarse. Dependiendo de las condiciones locales, la ventilación natural, la ventilación mecánica y la desinfección germicida ultravioleta del aire tie-nen un papel importante en la reducción del riesgo de trans-misión a partir de casos institucionales de tuberculosis re-sistente a medicamentos insospechados e inadecuadamente tratados. La protección respiratoria utilizando respiradores adecuadamente colocados continúa siendo el nivel final de protección para los trabajadores de salud. Aunque es incom-pletamente eficaz por sí sola, la protección respiratoria com-plementa todas las otras estrategias discutidas.

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