these présentée et soutenue publiquement le
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UNIVERSITE MOHAMMED V - SOUISSI
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-
ANNEE : 2014 THESE N°: 96
L’intérêt de La CLozapine dans La prise en Charge
De la schizophrénie résistante
THESE
Présentée et soutenue publiquement le : ……………….
PAR
Mme. Nabila MANOURY
Née le 25 Avril 1987 à Marrakech
POUR L’OBTENTION DU DOCTORAT EN MEDECINE
MOTS CLES : Schizophrénie – Résistance – Clozapine – antipsychotiques.
JURY
Mr. M. Z. BICHRA PRESIDENT
Professeur de Psychiatrie
Mr. J. MEHSSANI RAPPORTEUR
Professeur de Psychiatrie
Mr. A. OUANASS
Professeur de Psychiatrie
Mr. H.KISRA JUGES
Professeur de Psychiatrie
Mr. M. KADIRI
Professeur de Psychiatrie
UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK
1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI
1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Mai et Octobre 1981 Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982 Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique
Novembre 1983 Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie
Décembre 1984 Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie
Novembre et Décembre 1985 Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie
Janvier, Février et Décembre 1987 Pr. AJANA Ali Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie
Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie
Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988 Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique
Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie
Décembre 1989, Janvier et Novembre 1990 Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne
Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février, Avril, Juillet et Décembre 1991 Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992 Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. OUAZZANI Taibi Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994 Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994 Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique
Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie
Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995 Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation
Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. MANSOURI Aziz* Radiothérapie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996 Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997 Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998 Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie
Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique
Janvier 2000 Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. EL OTMANY Azzedine Chirurgie Générale
Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie
Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001 Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie
Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatrique
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale
Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HADDOUR Leila Cardiologie
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie
Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004 Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. LEZREK Mohammed* Urologie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005 Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disposition)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005 Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006 Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique
Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007 Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire
Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. AMMAR Haddou* ORL
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation
Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZIANE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef* Chirurgie cardio vasculaire
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid Anesthésier réanimation
Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et
hygiène Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009 Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale
Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique
Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale
Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KADI Said * Traumatologie orthopédique
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie
PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie
Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique
Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Drissi* Traumatologie Orthopédique
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale
Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne
Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-ENT2ROLOGIE
Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie
Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013 Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
*Enseignants Militaires
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Biochimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 13/02/2014 par le
Service des Ressources Humaines
DEDICACES
A mon grand héros,
A mon idole et mon exemple dans la vie,
A toi, mon Papouney chéri,
Autant de phrases, aussi éloquentes soient-elles, ne sauraient exprimer cet
amour infini, cette grande estime et cet immense respect que j’ai pour toi.
Sache que je suis consciente de la chance que j’ai de t’avoir comme papa.
Tu as toujours été attentionné et à l’écoute. Nos moments de complicité et
d’entente n’ont pas de prix pour moi.
Quoique je fasse, je ne te remercierais jamais assez pour tous les efforts
fournis pour mon éducation et mon épanouissement.
Je te dois ce que je suis aujourd’hui et ce que je serai demain et je ferai de
mon mieux pour rester ta fierté et ne jamais te décevoir.
Ce travail, que je te dédie, n’est que le fruit de ton éducation et ta
bienveillance sans limites.
A ma raison d’être,
A ma source de bonheur,
A toi, ma Mamati chérie, la plus douce de toutes les mamans,
Tu m’as encouragé et soutenu dans tous ce que j’ai entrepris, tu as
continuellement éclairé mon chemin et tu n’as jamais cessé de me combler
d’amour et d’affection.
Tes prières et ta bénédiction m’ont été d’une aide précieuse pour
concrétiser notre petit rêve.
Tu as fait plus que ce qu’une mère puisse faire pour que ses enfants suivent
le bon chemin dans leurs vies et leurs études.
Sache que l’admiration et le respect que j’ai pour toi n’ont pas de limites.
Je te dédie ce travail en espérant qu’il soit à la hauteur de tes espérances.
A celui qui a embelli ma vie et l’a rendue éblouissante,
A mon Bel Homme que je ne cesse d’aimer et d’apprécier jour après jour,
A toi, mon très cher époux,
Sache que sans ta présence à mes côtés, ton soutien, ton aide, ton écoute, ton
attention, ta patience, tes encouragements, tes conseils, ton affection et ton
amour, ce travail n’aurait pas vu le jour.
Je ne te remercierai jamais assez pour tout ce que tu fais pour moi et pour
cet immense bonheur que tu me fais vivre.
Grace à toi, je suis une épouse épanouie et la femme la plus heureuse sur
terre.
Aucune dédicace ne saurait exprimer ce que je ressens pour toi.
A mon très cher frère Achraf,
Malgré la distance qui nous sépare, tu as toujours su me faire sentir ta
présence par ton grand amour.
Tu m’as toujours écouté, soutenu, conseillé et encouragé tout au long de
mon parcours.
Je te dédie ce travail en témoignage de ma profonde reconnaissance.
A mon très cher frère Adel et son épouse,
Je vous dédie ce travail en témoignage de l’amour et l'estime que je porte
pour vous et que les mots ne suffisent guère pour exprimer.
A ma belle-famille,
Merci de m’avoir accueilli à bras ouverts dans votre famille.
Je vous dédie ce travail en témoignage du respect, de l’attachement et de
l’amour que je porte pour vous.
A tous les membres de ma famille,
A tous ceux qui m’ont soutenu de loin ou de près durant mes études.
C’est avec un grand honneur et bonheur que je vous dédie ce travail et vous
prie de croire en ma grande affection.
REMERCIEMENTS
A notre Maître et président de thèse,
Monsieur le Professeur Mohamed Zakaria BICHRA
Professeur de psychiatrie à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de
Rabat
Directeur de l’UPR de psychiatrie et de psychologie médicale à la Faculté
de Médecine et de Pharmacie de Rabat
Chef de service de psychiatrie à l’Hôpital Militaire d’Instruction
Mohammed V de Rabat.
Nous vous remercions du grand honneur que vous nous faites en acceptant
de présider notre jury de thèse.
Votre sérieux, votre compétence et votre sens du devoir nous ont
énormément marqués.
Veuillez croire ici en l’expression de notre profonde admiration et notre
grand respect.
A notre Maître et rapporteur de thèse,
Monsieur le Professeur Jamal MEHSSANI
Professeur agrégé de psychiatrie à la Faculté de Médecine et de Pharmacie
de Rabat.
Nous vous remercions infiniment pour votre patience, votre disponibilité et
votre sympathie que vous nous avez prodigués pendant la réalisation de ce
travail.
Vos encouragements inlassables, votre amabilité et votre bonté méritent
toute admiration. Nous espérons avoir été à la hauteur de vos attentes.
Nous saisissons cette occasion afin de vous exprimer notre profonde
gratitude et notre grande estime.
A notre Maître et juge de thèse,
Monsieur le Professeur Abderrazzak OUANASS
Professeur de psychiatrie à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de
Rabat
Médecin Chef adjoint de l’Hôpital Ar-Razi de Salé.
Nous vous sommes très reconnaissants de la confiance que vous nous avez
accordée en nous proposant de travailler sur ce sujet et nous vous
remercions pour votre estimable participation dans l’élaboration de ce
travail.
Votre présence au sein de notre jury est pour nous un grand honneur.
Veuillez accepter ce travail en gage de notre grand respect et notre
profonde reconnaissance.
A notre Maître et juge de thèse,
Monsieur le Professeur Hassan KISRA
Professeur de psychiatrie à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de
Rabat
Responsable de l’unité de pédopsychiatrie à l’Hôpital Ar-Razi de Salé.
Vous nous faites l’honneur d’accepter avec une très grande amabilité de
siéger parmi notre jury de thèse.
Que ce travail soit pour nous l’occasion de vous exprimer notre estime et
notre profond respect.
A notre Maître et juge de thèse,
Monsieur le Professeur Mohamed KADIRI
Professeur agrégé de psychiatrie à la faculté de Médecine et de Pharmacie
de Rabat.
C’est un grand honneur pour nous que vous ayez accepté de faire partie de
notre jury de thèse.
Nous tenons à exprimer notre gratitude pour la modestie et la gentillesse
avec lesquelles vous nous avez accueillis.
Veuillez trouver l’expression de notre grand respect et nos vifs
remerciements.
Table des matières
INTRODUCTION .......................................................................................................... 2
LA SCHIZOPHRENIE .................................................................................................. 3
I. Introduction .............................................................................................................. 4
1. Historique ......................................................................................................................................... 4
2. Epidémiologie ................................................................................................................................... 5
II. Données étiopathogéniques .................................................................................... 7
1. Les données génétiques .................................................................................................................... 7
2. Les données biochimiques ................................................................................................................ 7
3. Les soubassements cérébraux organiques ......................................................................................... 7
4. Les modèles de vulnérabilité ............................................................................................................ 8
5. Les facteurs familiaux ....................................................................................................................... 8
III. Signes cliniques ..................................................................................................... 9
1. Symptômes positifs ........................................................................................................................... 9
2. Symptômes négatifs ........................................................................................................................ 12
3. Autres symptômes .......................................................................................................................... 13
IV. Formes cliniques ................................................................................................. 15
1. La schizophrénie paranoïde ............................................................................................................ 15
2. L’hébéphrénie ................................................................................................................................. 16
3. La forme catatonique ...................................................................................................................... 16
4. La schizophrénie indifférenciée ...................................................................................................... 16
5. La schizophrénie résiduelle............................................................................................................. 17
6. La schizophrénie simple ................................................................................................................. 17
V. Diagnostic positif ................................................................................................. 18
1. L'anamnèse ..................................................................................................................................... 18
2. La clinique ...................................................................................................................................... 18
3. Bilan psychométrique ..................................................................................................................... 18
4. Examens biologiques et neurologiques ........................................................................................... 19
VI. Critères diagnostiques et échelles d’évaluation .................................................. 20
1. Critères diagnostiques ..................................................................................................................... 20
2. Echelles d’évaluation ...................................................................................................................... 23
VII. Diagnostic différentiel ....................................................................................... 25
1. Trouble dû à une affection organique ............................................................................................. 25
2. Trouble induit par une substance .................................................................................................... 25
3. Trouble de l’humeur et trouble schizo-affectif ............................................................................... 26
4. Trouble schizophréniforme ............................................................................................................. 27
5. Trouble psychotique bref ................................................................................................................ 27
6. Trouble délirant .............................................................................................................................. 27
7. Trouble psychotique non spécifié ................................................................................................... 28
8. Trouble envahissant du développement .......................................................................................... 28
VIII. Evolution .......................................................................................................... 29
1. Début de la maladie ........................................................................................................................ 29
2. Evolution longitudinale et retentissement de la maladie ................................................................. 29
3. Facteurs pronostiques ..................................................................................................................... 30
IX. Moyens thérapeutiques ....................................................................................... 32
1. Objectifs ......................................................................................................................................... 32
2. Professionnels impliqués ................................................................................................................ 32
3. Structures de soins .......................................................................................................................... 32
4. Thérapeutiques biologiques ............................................................................................................ 33
5. Thérapeutiques psychologiques ...................................................................................................... 52
6. Prise en charge sociale .................................................................................................................... 53
7. Conduite du traitement.................................................................................................................... 54
8. Suivi ................................................................................................................................................ 54
LA SCHIZOPHRENIE RESISTANTE ...................................................................... 56
I. Définition et évolution du concept de résistance ................................................... 57
II. Caractérisation du concept ................................................................................... 60
1. Caractérisation explicite ................................................................................................................. 60
2. Caractérisation implicite ................................................................................................................. 65
III. Résistance et chronicité ....................................................................................... 67
IV. Résistance et neuroleptiques atypiques ............................................................... 68
1. Données issues de méta-analyses indépendantes ............................................................................ 68
2. Données issues des études comparatives de forte puissance ........................................................... 73
LA CLOZAPINE ......................................................................................................... 77
I. Histoire de la Clozapine ......................................................................................... 78
II. Pharmacologie ...................................................................................................... 81
1. Structure chimique .......................................................................................................................... 81
2. Pharmacocinétique ......................................................................................................................... 85
3. Mécanisme d’action de la Clozapine .............................................................................................. 87
4. Effets secondaires majeurs et précautions d’emploi ....................................................................... 98
III. Recommandations de la prescription de la Clozapine ...................................... 105
1. Autorisation de mise sur le marché de la Clozapine en France .................................................... 105
2. Autres recommandations .............................................................................................................. 108
IV. Stratégie de potentialisation des effets de la Clozapine .................................... 112
1. Potentialisation pharmacologique ................................................................................................. 113
2. Potentialisation non pharmacologique .......................................................................................... 117
CAS CLINIQUES ...................................................................................................... 119
CONCLUSION ........................................................................................................... 127
RESUMES .................................................................................................................. 129
ANNEXES .................................................................................................................. 133
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ................................................................... 147
Table des illustrations
Figure 1 : Voies dopaminergiques. ............................................................................... 42
Figure 2 : Famille des dibenzo-azépines. ...................................................................... 81
Figure 3 : Formule développée de la Clozapine. .......................................................... 82
Figure 4 : Formules de divers neuroleptiques. .............................................................. 83
Figure 5 : Formule de la Rispéridone. .......................................................................... 83
Figure 6 : Formules de la Chlorpromazine et de l'Halopéridol. ................................... 84
Figure 7 : Représentation possible de l'affinité de la Clozapine avec les divers
récepteurs dopaminergiques. ................................................................................ 87
Figure 8 : Profil d'action dopaminergique de la Clozapine. ......................................... 88
Figure 9 : Différentiel dopaminergique de la Clozapine. ............................................. 89
Tableau 1 : Histoire des antipsychotiques. ................................................................... 34
Tableau 2 : Classification des antipsychotiques selon la structure chimique. .............. 36
Tableau 3 : Antipsychotiques atypiques. ...................................................................... 38
Tableau 4 : Principales interactions pharmacologiques des antipsychotiques. ............ 48
Tableau 5 : Classification des médicaments antidépresseurs. ...................................... 50
Tableau 6 : Les benzodiazépines préférablement utilisées comme anxiolytiques. ...... 51
Tableau 7 : Les stabilisateurs de l'humeur. ................................................................... 51
Tableau 8 : Les six niveaux de réponse de May et Dencker. ....................................... 63
Tableau 9 : Les sept niveaux de réponse de Brenner et Dencker. ................................ 64
Tableau 10 : Principales hypothèses concernant les mécanismes d'action de la
Clozapine. ............................................................................................................. 97
Tableau 11 : Principaux effets secondaires de la Clozapine. ........................................ 98
Abréviations AMM Autorisation de Mise sur le Marché
APA Association Américaine de Psychiatrie
BPRS Brief Psychiatric Rating Scale
CATIE Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness
CGI The Clinical Global Impression schizophrenia scale
CIM Classification Internationale des Maladies
CPA Association Canadienne de psychiatrie
CPK Activité Créatinine-Phosphokinase
CUtLASS Cost Utility of the Latest Antipsychotic drugs in Schizophrenia Study
DSM Diagnostic and Statisical Manual of Mental disorders
ECG Electrocardiogramme
ECT Electroconvulsivothérapie
EEG Electroencéphalogramme
EUFEST European First Episode Schizophrenia Trial
FDA Food and Drug Administration
GABA Acide gamma amino-butyrique
GB Globules Blancs
IEC Inhibiteur de l’Enzyme de Conversion
ILSS Independent Living Skill Survey de Wallace
IRS Inhibiteurs de la Recapture de Sérotonine
LDH Lactate Déshydrogénase
NICE National Institute for Clinical Excellence
PANSS Positive And Negative Syndrom Scale
PNN Polynucléaires Neutrophiles
rTMS Stimulation Magnétique Transcranienne répétée
TMAP Texas Medical Algorithm Project
INTRODUCTION
2
La schizophrénie est une atteinte psychiatrique qui touche presque 1% de la
population mondiale. Elle représente de ce fait un problème de santé publique.
Depuis les années cinquante, le traitement de la schizophrénie a connu une
grande évolution. En effet, entre les neuroleptiques typiques et les neuroleptiques
atypiques, offrant une meilleure tolérance, la prise en charge du patient schizophrène a
été modifiée. Toutefois, cette approche thérapeutique a connu ses limites à cause de la
non réponse des personnes atteintes à ces traitements ; on parle alors de schizophrénie
résistante.
Le traitement de la schizophrénie résistante reste une question d’actualité. La
Clozapine constitue la molécule de référence dans la prise en charge de cette
pathologie. Cependant, depuis sa mise sur le marché, on note que seuls 30% à 50% des
patients sous Clozapine connaissent une amélioration cliniquement significative et
plus des deux tiers n’arrivent qu’à des réponses partielles à doses adéquates de la dite
molécule en monothérapie.
Le but de notre sujet est de mettre en lumière l’actualité thérapeutique du
traitement de la schizophrénie résistante.
Pour répondre à cette question, nous avons, après un rappel des traitements
classiques, passé en revue les effets de la Clozapine qui souffre d’un handicap majeur
qu’est la crainte des médecins, notamment à cause du risque d’agranulocytose qui a,
en quelques sortes, diabolisé son utilisation. Nous nous sommes aussi penchés sur les
stratégies d’optimisation de l’effet de la Clozapine (En association avec d’autres
neuroleptiques ou à d’autres approches thérapeutiques telle la sismothérapie) qui reste
un bon moyen de gestion des cas de schizophrénie présentant une résistante à la
molécule en monothérapie.
3
LA SCHIZOPHRENIE
4
I. Introduction
1. Historique
Morel, aliéniste Français, isole en 1860 du groupe des démences « vésaniques »
(c’est à dire qui ne répondent pas à une étiologie organique précise) celles qui
s’observent chez les sujets « frappés de stupidité dès leur jeune âge » qu’il propose
d’appeler « déments précoces » [1].
En Allemagne, Hecker dénomme « hébéphrénie » le syndrome démentiel des
jeunes gens qu’il décrit avec précision en 1871. Kahlbaun, en 1874, isole une forme à
expression psychomotrice prévalente : la catatonie [1].
Emile KRAEPELIN, faisant la synthèse de ses observations personnelles et des
travaux antérieurs, propose en 1899, dans la sixième édition de son Traité, l’entité
« démence précoce » ; elle englobe tous les états pathologiques caractérisés d’une part,
par l’atteinte profonde de la vie affective et de la volonté et d’autre part, par une
évolution progressive vers un affaiblissement de la personnalité d’aspect déficitaire. Il
en individualise trois formes principales : l’hébéphrénie, la catatonie et la forme
paranoïde. [1]
Le terme de schizophrénie est introduit par le psychiatre suisse Eugen
BLEULER en 1911, signifiant étymologiquement « Esprit scindé », il caractérise un
ensemble d’affections aboutissant à une désorganisation de la personnalité. Il choisit
ce terme pour exprimer la présence de dislocation entre la pensée, l’émotion et le
comportement chez les patients atteints de ce trouble [2].
BLEULER s’attache à définir un ensemble de symptômes fondamentaux qui
sont propres à la schizophrénie et toujours présents chez ces patients. Ce sont des
troubles de l’association des idées, des perturbations de l’affectivité et de
l’ambivalence ainsi que la perturbation d’une fonction complexe qui est la perte de
5
contact avec la réalité et une prédominance de la vie intérieure (autisme). Influencé par
l’apport récent des conceptions psychodynamiques de Freud et de Jung, il comprend
cette affection comme étant à la fois marquée par des signes primaires (déficitaires) et
des signes secondaires, libérés par les premiers (délire, troubles psychomoteurs).
La plupart des psychiatres Français restent héritiers du modèle Bleulérien de la
schizophrénie. En 1912, Chaslin choisit le terme de « folie discordante ». Bleuler
insiste sur la discordance qui marque les expressions cliniques de cette maladie dont
les symptômes (délire incohérent, affecte inapproprié, indifférence, actes bizarres de
tous genres… attitudes incongrues) ne font que stimuler la démence, laquelle si elle
survient très probablement ne sera que différée. Henri Ey, quand à lui, depuis les
années cinquante, n’a cessé de définir la schizophrénie comme « une psychose
chronique qui altère profondément la personnalité », qui se manifeste par « une
tendance à cesser de construire son monde en communication avec autrui pour se
perdre dans une pensée autistique, c’est à dire dans un chaos imaginaire » mais dont le
tableau clinique réalisé « n’est pas au début mais à la fin de l’évolution ». Cette
conception d’affection mentale chronique (qui fait sortir du groupe des schizophrénies
les réaction schizophréniques transitoires, les réactions paranoïaques, les
schizophrénies aigues des auteurs anglo-saxons) doit donc être comprise depuis
l’introduction de thérapeutiques actives comme la potentialité d’une tendance
évolutive et non comme un état morbide une fois pour toutes constitué [1].
2. Epidémiologie
La schizophrénie touche environ 1% de la population mondiale. Au Maroc, près
de 340 000 personnes en souffrent ; soit 1% de la population, avec un taux de
prévalence plus élevé en milieu urbain qu’en zone rurale.
La schizophrénie débute souvent chez les sujets jeunes (fin de l’adolescence et
milieu de la trentaine). Son incidence est à peu près équivalente dans les deux sexes,
6
mais la maladie débute en moyenne trois à cinq ans plus tôt chez l’homme que chez la
femme.
Les schizophrénies infantiles, à début prépubertaire, sont exceptionnelles, plus
rares que l’autisme. Les schizophrénies d’apparition tardives, après 50 ans, en grande
majorité féminines, posent la question de leur appartenance nosologique ; elles se
rapprochent des psychoses hallucinatoires transitoires chroniques ou de certains délires
chroniques. [1]
Avec une répartition homogène dans le monde, la schizophrénie n’épargne
aucun lieu géographique. En plus, les profils psychopathologique et symptomatique
présentent de grandes similitudes dans tous les pays, indépendamment des variations
socioculturelles.
La surmortalité par rapport à celle de la population générale est importante ;
principalement à cause du suicide. Environ 30% des sujets schizophrènes ont tenté de
se suicider au cours de leur vie et environ 10% ont mis fin à leurs jours. Il y a aussi
une surmortalité due à des causes naturelles, principalement cardiovasculaires et
pulmonaires, mais aussi infectieuses (sida, hépatite C) ou iatrogènes (fausses routes
alimentaires, mort subite sous psychotropes). [1]
7
II. Données étiopathogéniques [1]
1. Les données génétiques
Depuis le début du XXème
siècle, de nombreuses études ont montré l’existence
d’une concentration familiale des cas de schizophrénie.
Les études de jumeaux et les études d’adoption confirment le poids des facteurs
génétiques mais également l’importance des facteurs environnementaux, puisqu’un
sujet porteur du génotype à risque et transmettant la schizophrénie à sa descendance
peut, lui-même, ne pas développer la maladie.
2. Les données biochimiques
L’hypothèse dopaminergique est encore à l’heure actuelle la mieux étayée.
L'action des neuroleptiques et les effets des agonistes dopaminergiques confirment le
rôle de la dopamine dans cette affection.
D’autres neurotransmetteurs comme la sérotonine, l'acide gamma amino-
butyrique, le glutamate et la noradrénaline sont impliqués dans la physiopathologie de
la schizophrénie.
3. Les soubassements cérébraux organiques
Le progrès des techniques (neuro-imagerie, histochimie post mortem…) ont
permis ces dernières décennies d’observer des modifications dans le cerveau des
schizophrènes, notamment :
Une atrophie des structures médianes temporales, du gyrus temporal supérieur
et du cortex préfrontal ainsi qu’un élargissement des ventricules cérébraux ;
Des anomalies cytoarchitecturales : une réduction du nombre et de la taille des
neurones, une réduction du nombre de synapses et des anomalies de la gyration.
8
4. Les modèles de vulnérabilité
Les modèles de vulnérabilité au stress privilégient l’aspect dynamique et
évolutif de la maladie. Ils postulent l’existence de marqueurs qui attesteraient soit de
l’existence d’un épisode pathologique actuel (marqueurs d’état), soit d’un trait
pathologique permanent, même sans épisode psychotique actuel (marqueurs de trait).
Beaucoup de marqueurs potentiels de vulnérabilité ont été étudiés dans divers
registres, notamment des marqueurs cliniques, des marqueurs neuroradiologiques, des
marqueurs neuropsychologiques et des marqueurs électrophysiologiques.
5. Les facteurs familiaux
De nombreuses études ont été réalisées pour trouver dans la famille du
schizophrène les causes ou les facteurs favorisants de la maladie. Les hypothèses
émises sont difficiles à vérifier et rien ne permet d'établir si les perturbations
constatées sont des causes ou des conséquences de la maladie.
9
III. Signes cliniques
Le diagnostic de la schizophrénie est souvent difficile à établir au début de la
maladie, en raison de la variabilité des signes cliniques d’un patient à l’autre. En plus,
il n’y a aucun symptôme spécifique à cette maladie et c’est l’association de plusieurs
éléments qui permet de porter ce diagnostic.
Les symptômes de la schizophrénie se classent en deux catégories : les
symptômes positifs et les symptômes négatifs.
Les symptômes positifs sont dus à la distorsion des fonctions normales ; ils
incluent le délire, les hallucinations et la désorganisation de la pensée et du
comportement ; tandis que les symptômes négatifs désignent la diminution ou la perte
des capacités habituelles et ce sont ces symptômes qui contribuent le plus à l’isolement
social.
1. Symptômes positifs
1.1. Syndrome délirant
Il est fréquent (entre 48 et 70% des cas). Certains patients l’expriment
volontairement, tandis que d’autres peuvent rester réticents.
Les idées délirantes n’ont pas de spécificité particulière en ce qui concerne leurs
mécanismes et leurs thèmes.
o Mécanismes :
Les idées délirantes empruntent des mécanismes hallucinatoires, interprétatifs,
intuitifs et imaginatifs.
Les mécanismes hallucinatoires sont les plus répandus ; il s’agit
d’hallucinations psycho-sensorielles, surtout auditives en particulier
10
accousticoverbales et psychiques. Les hallucinations visuelles et cénesthésiques ne
sont pas rares, contrairement aux hallucinations olfactives et gustatives.
Le syndrome d’automatisme mental, fortement évocateur du diagnostic,
correspond à une perte de contrôle du sujet sur une partie de ses pensées. Le sujet
perçoit un écho de sa pensée, un commentaire de sa pensée ou de ses actes et il a le
sentiment que ses pensées sont volées ou devinées.
o Thèmes :
Les thèmes délirants sont polymorphes. Les plus fréquents restent les idées
délirantes de persécution, de référence, de contrôle, d’influence, de grandeur et de
filiation. Des idées délirantes mystiques, érotomaniaques, hypochondriaques sont aussi
répandues. La dépersonnalisation, la déréalisation ou des idées en rapport avec le
fonctionnement du corps sont assez caractéristiques. Le degré d’adhésion du sujet à
son délire, ainsi que son retentissement sur le comportement, l’angoisse ou
l’inquiétude qu’elles engendrent, peuvent varier d’un patient à l’autre.
o Organisation du délire :
Les idées délirantes dans la schizophrénie sont floues, imprécises, incohérentes
et illogiques. Ce délire non structuré et non systématisé est qualifié de paranoïde.
1.2. Syndrome dissociatif
Il s’agit d’un dysfonctionnement de la vie psychique qui entraine une
désagrégation des processus associatifs entre les idées, l’attitude et l’affectivité du
sujet.
11
o Dissociation de la pensée et du langage :
La désorganisation de la pensée est inférée à partir des troubles du langage et du
discours. Elle s’exprime par un discours flou, parfois incompréhensible, un manque de
logique, une perte de suite dans les idées et une incohérence des propos.
Le discours est ambigu et illogique. L’enchainement des idées semble incongru
et absurde. Le sujet passe d’une idée à une autre avec un relâchement des associations.
Tout ceci donne un aspect diffluent et incohérent au discours. De même, le langage
chez ces patients est abstrait et parsemé de symboles et de métaphores. Ils peuvent
inventer des mots (néologisme) ou utiliser des mots inappropriés au contexte
(paralogisme). Le discours peut perdre toute intelligibilité, tendre vers la verbigération
et la schizophasie [3].
o Dissociation affective:
La discordance affective correspond à l’expression d’affects inappropriés au
contenu du discours. La mimique et la gestualité semblent avoir perdu leur flexibilité
et leur réactivité.
Les sentiments exprimés à l’égard d’autrui sont marqués par l’excès et
l’ambivalence, qu’il s’agisse d’amour, de haine, d’hostilité ou d’indifférence.
o Dissociation comportementale :
Le malade schizophrène est aussi bien reconnaissable par son comportement
peu adapté, avec parfois des attitudes figées ou des phases d’excitations incongrues,
que par sa présentation non soignée, sa tenue désordonnée et son vêtement extravagant
qui n’est adapté ni à la raison ni aux circonstances. Des impulsions agressives, des
actes insolites peuvent surgir de façon imprévisible. Les mouvements sont discordants,
guidés dans un maniérisme étrange et des rituels stéréotypés.
12
2. Symptômes négatifs
Il s’agit de l’ensemble des signes qui expriment un appauvrissement de la vie
psychique.
Le schizophrène peut paraître insensible, froid, indifférent, dépourvu
d’émotions, détaché et distant. Cet émoussement affectif est observé chez une large
majorité de sujets schizophréniques mais reste différemment apprécié selon les
observateurs.
Bien qu’étant très dépendant de ses proches, le patient atteint de schizophrénie
leur montre peu d’affection. De même, quand celui-ci est mis en rapport avec d’autres
êtres humains, il a des difficultés à nouer des relations, qu’elles soient intimes ou
superficielles. Cet isolement, ce repli sur soi et cet éloignement du monde vont
souvent croitre avec les années.
Le fonctionnement cognitif est altéré. Les capacités d’attention, de vigilance et
de mémoire sont restreintes. Le sujet se désintéresse de tout, perd toute motivation,
manque d’énergie et éprouve des difficultés à prendre des décisions. Son discours est
laconique, pauvre en contenu, stéréotypé et répétitif. Il peut être brusquement
interrompu ou ralenti sans raison apparente ; ce qui traduit une possibilité de
suspension imprévisible et inexplicable de la pensée.
Les données d’un examen clinique classique ne permettent pas, à elles seules,
d’appréhender les symptômes négatifs, d’où la nécessité d’une évaluation et d’une
prise en charge spécifique. Occupant une place centrale dans la schizophrénie, les
symptômes négatifs accompagnent l’évolution et peuvent persister malgré
l’amélioration des autres symptômes et en dépit des traitements prescrits. Ces signes
ne sont pas uniquement la simple conséquence des hospitalisations répétées ou
13
prolongées et des traitements prescrits, mais peuvent être directement liés au processus
pathologique.
3. Autres symptômes
Certains symptômes fréquents de la schizophrénie sont difficiles à inclure dans
l’une des deux catégories décrites ci-dessus. Cette subdivision résulte de l’analyse
factorielle de différentes échelles d’évaluation.
Le syndrome catatonique est une composante importante de la schizophrénie, il
n’en est pas spécifique et sa fréquence a nettement diminué. Il se caractérise par une
inertie et une immobilité associées à une perte de l’initiative motrice pouvant aller
jusqu’à la stupeur, la catalepsie avec une flexibilité cireuse. En contraste, des phases
d’opposition et de négativisme, des parakinésies, voire de soudaines impulsions
motrices d’agitation et de violence.
L’évolution de la schizophrénie est marquée par des symptômes dépressifs. Des
tentatives de suicide, associées à cette dépression, surviennent chez près de la moitié
des patients. Il n’est pas toujours aisé de distinguer les symptômes dépressifs des
symptômes négatifs.
Le schizophrène peut être submergé par des symptômes anxieux sous forme
d’anxiété permanente ou de crises de panique.
Des troubles de sommeil peu spécifiques et souvent en relation avec les autres
symptômes pathologiques, comme une insomnie prolongée liée à l’anxiété ou une
inversion du cycle nycthéméral liée, quant à elle, au retrait social, sont souvent
rencontrés.
La sexualité est toujours perturbée. Tous les comportements sexuels extrêmes,
de l’abstinence à la prostitution, sont observés chez les femmes comme chez les
hommes.
14
En plus de la fréquence du tabagisme chez les malades schizophrènes, une
consommation excessive d’alcool et de substances toxiques est répandue.
De nombreux malades schizophrènes sont inconscients de leur maladie ; cette
anosognosie est de mauvais pronostic. Bien qu’ils ne reconnaissent pas avoir une
maladie mentale, les sujets sont souvent conscients de certains de leurs symptômes,
comme le retrait social, l’anhédonie et parfois la nécessité du traitement ou d’une
hospitalisation.
15
IV. Formes cliniques [1]
La CIM-10 et le DSM-IV-TR proposent en commun cinq sous-types de
schizophrénie : paranoïde, hébéphrénique, catatonique, indifférenciée, résiduelle. La
CIM-10 retient deux autres sous types : la schizophrénie simple et la dépression post
schizophrénique, que le DSM-IV-TR propose seulement en annexe pour études
supplémentaires. Ces sous types n’existent plus dans le DSM-5 mais sont toujours pris
en considération dans la pratique clinique.
1. La schizophrénie paranoïde
C’est la forme la plus souvent observée. Elle se caractérise par une activité
délirante au premier plan du tableau clinique, habituellement accompagnée
d’hallucinations en particulier auditives, verbales parfois cénesthésiques, tactiles ou
olfactives. Les idées délirantes sont souvent bizarres, à tout le moins
invraisemblables et leur argumentation est pauvre voire inexistante. Les thèmes de
persécution, d’influence, de référence sont les plus fréquents mais d’autres thèmes
s’observent : missions divines, omnipotence, métamorphose corporelle ou érotomanie.
Les affects sont moins abrasés, le discours et le comportement moins désorganisés que
dans l’hébéphrénie.
La schizophrénie paranoïde débute en moyenne plus tardivement que les autres
formes. Elle évolue souvent par épisodes, dans l’intervalle desquelles il peut y avoir
des rémissions partielles ou totales. On estime que, sur le très long terme, environ la
moitié des patients paranoïdes évoluent vers des formes indifférenciées ou résiduelles.
Dans l’ensemble, le pronostic des formes paranoïdes est meilleur que celui des formes
hébéphréniques ou indifférenciées, surtout en ce qui concerne le fonctionnement
professionnel et la capacité à vivre de façon indépendante.
16
2. L’hébéphrénie
Dans cette forme dénommée « type désorganisé » dans le DSM-IV-TR, la
symptomatologie déficitaire et la discordance sont au premier plan : discours décousu,
diffluant voir incohérent, affects émoussés ou incongrus, bizarreries du comportement,
incurie, maniérisme et stéréotypie. Le délire est pauvre, inorganisé et parfois tout à fait
hermétique. L’hébéphrénie s’installe de façon insidieuse et précoce, en général chez
des sujets présentant déjà des problèmes d’adaptation. L’évolution est habituellement
chronique sans rémission notable. Les chimiothérapies neuroleptiques ont une
efficacité médiocre. Toute possibilité d’insertion sociale est compromise.
Les symptômes catatoniques s’associent habituellement au tableau catatonique
(hébéphréno-catatonie).
3. La forme catatonique
Elle est actuellement très rare dans les pays développés mais reste assez
fréquente ailleurs. Les symptômes de la série catatonique y dominent. La discordance
affecte la psychomotricité. Outre le maniérisme de la mimique et des attitudes ainsi
que les phénomènes d’écho, on observe du négativisme (mutisme, refus de tendre la
main, d’ouvrir les yeux ou de manger), des stéréotypies gestuelles plus ou moins
complexes, des postures catatoniques et parfois un refuge dans une attitude
cataleptique globale (immobilité de gisant, repli du corps en fœtus). Les perturbations
psychomotrices peuvent alterner d’un extrême à l’autre : hyperkinésie ou stupeur,
obéissance automatique ou conduites d’opposition. La survenue d’épisodes d’agitation
violente est caractéristique de cette forme de schizophrénie.
4. La schizophrénie indifférenciée
Elle regroupe des états répondant aux critères sémiologiques de la
schizophrénie mais ne correspondant ni à la forme paranoïde, ni à la forme
17
catatonique, ni à l’hébéphrénie, ou répondant simultanément aux critères de plusieurs
de ces formes symptomatiques sans prédominance de l’une d’entre elles. Le diagnostic
de schizophrénie indifférenciée parfois dite « atypique » est actuellement porté assez
souvent. La catamnèse prolongée de patients de type paranoïde indique qu’une
proportion notable évolue vers le type indifférencié.
5. La schizophrénie résiduelle
Le diagnostic de type résiduel est porté lorsqu’il y a rémission syndromique
partielle. Les symptômes productifs ont régressé mais le patient reste nettement
symptomatique présentant surtout des symptômes négatifs. Le patient est hypoactif,
son discours et son affectivité restent assez pauvres, son contact est médiocre et sa vie
sociale est réduite. Cet état résiduel peut être stable sur une très longue durée. Il évolue
parfois vers une rémission plus nette. D’autres fois, c’est un état transitoire entre deux
épisodes florides.
6. La schizophrénie simple
C’est une forme probablement rare. Elle se caractérise par une installation
insidieuse d’une symptomatologie déficitaire et discordante sans qu’il y ait jamais de
symptômes productifs (hallucinations ou délire). De façon progressive mais nette, la
personnalité se modifie, les investissements se réduisent, le fonctionnement se
détériore dans tous les domaines (arrêt de la scolarité ou de la profession, tendance à
l’isolement, incurie). Parfois surviennent des esclandres et des accès d’agitation
franchement discordants. Dans cette forme clinique où il est difficile de porter un
diagnostic fiable, les renseignements fournis par l’entourage sont précieux lorsqu’ils
apportent la notion de bizarreries du comportement, de périodes d’apragmatisme total
voire de clinophilie et de totale indifférence affective. Certains patients ont une
existence stéréotypée, bénéficiant souvent de la tolérance surprenante d’un parent ou
d’un conjoint, d’autres mènent une existence marginale.
18
V. Diagnostic positif
Le diagnostic positif, qui repose sur l’anamnèse et l’examen clinique
psychiatrique, est difficile compte tenu de l’extrême diversité des symptômes et des
tableaux cliniques de la schizophrénie.
1. L'anamnèse
Certains éléments orientent le diagnostic mais n'ont rien de spécifique :
l'âge compris entre 15 et 35 ans ;
une personnalité antérieure schizoïde et une morphologie longiligne ;
d'éventuels antécédents familiaux ;
une évolution supérieure à 6 mois.
2. La clinique
Il faut traquer les éléments évoquant le diagnostic qui sont souvent discrets et dont
aucun n'est pathognomonique :
des signes de discordance ;
un syndrome d'automatisme mental partiel avec un devinement de la pensée ;
une tendance au repli sur soi.
3. Bilan psychométrique
Lorsque le diagnostic clinique est incertain, un bilan psychométrique constitué
d’un ensemble de tests, permet de rechercher des arguments supplémentaires.
Les tests d’efficience, comme le Wechsler Adult Intelligence Scale, le Trail
Making Test, le Wisconsin Gard Sorting Test, peuvent mettre en évidence des
perturbations de l’attention, de la mémoire, des capacités de raisonnement et de
résolution des problèmes.
19
Le profil psychologique au questionnaire Minnesota Multiphasic Personality
Inventory donne, en règle générale, des indications utiles. Les tests projectiles, comme
le test de Rorschach, fournissent plusieurs indices qui sont en faveur du diagnostic.
Les tests d’efficience peuvent également servir à établir le profil cognitif d’un sujet
pour adapter et suivre un traitement psychologique.
4. Examens biologiques et neurologiques
Les différentes anomalies biologiques et neurophysiologiques repérées dans des
populations de sujets schizophrènes, ainsi que les modifications observées à l’imagerie
cérébrale ne sont pas utilisées actuellement pour établir le diagnostic clinique. En
revanche, il est parfois nécessaire de réaliser des examens complémentaires afin
d’éliminer la possibilité qu’une affection neurologique, endocrinienne, métabolique,
infectieuse ou toxique, ne soit à l’origine du tableau clinique observé.
20
VI. Critères diagnostiques et échelles d’évaluation
1. Critères diagnostiques
Parmi de nombreux outils cliniques de diagnostic de la schizophrénie, reflétant
chacun une conception particulière de la maladie, deux sont aujourd’hui largement
utilisés dans la pratique clinique et la recherche scientifique : les critères du DSM-IV-
TR, publiés par l'Association américaine de psychiatrie et les critères de la CIM-10,
publiés par l'organisation mondiale de la santé.
Bien que le contenu de ces deux instruments ne soit pas similaire et qu’ils
s’inscrivent dans des histoires et des courants différents, ils sont quasi équivalents,
dans la mesure où un sujet répondant aux critères de schizophrénie de la CIM-10
répond nécessairement aux critères du DSM-IV-TR et à peu près réciproquement.
Le DSM-5, publié en Mai 2013, reste controversé et a été critiqué même avant
sa sortie ; il n’est toujours pas utilisé dans la pratique clinique.
1.1. Critères diagnostiques de la schizophrénie selon CIM-10 [4]
A. Symptômes caractéristiques : ≥1 critère (a à d) ou ≥2 critères (e à h), pendant ≥1
mois, ou critère (i) pendant ≥12 mois, sans faire référence à une phase prodromique
non psychotique :
a. Écho de la pensée, pensées imposées ou vol de la pensée, divulgation de la
pensée.
b. Idées délirantes de contrôle, d'influence ou de passivité, se rapportant
clairement à des mouvements corporels ou à des pensées, actions ou sensations
spécifiques, ou perception délirante.
c. Hallucinations auditives dans lesquelles une ou plusieurs voix commentent en
permanence le comportement du patient, ou parlent de lui ou autres types
d'hallucinations auditives dans lesquelles une ou plusieurs voix émanent d'une
21
partie du corps.
d. Autres idées délirantes persistantes, culturellement inadéquates ou
invraisemblables, concernant par exemple l'identité religieuse ou politique ou
des pouvoirs surhumains.
e. Hallucinations persistantes de n'importe quel type accompagnées soit d'idées
délirantes fugaces ou à peine ébauchées, sans contenu affectif évident, soit
d'idées surinvesties persistantes, ou hallucinations survenant quotidiennement
pendant des semaines ou des mois d'affilée.
f. Interruptions ou altération par interpolations du cours de la pensée rendant le
discours incohérent et hors de propos, ou néologismes.
g. Comportement catatonique : excitation, posture catatonique, flexibilité cireuse,
négativisme, mutisme ou stupeur.
h. Symptômes "négatifs" : apathie importante, pauvreté du discours, émoussement
affectif ou réponses affectives inadéquates.
i. Modification globale, persistante et significative de certains aspects du
comportement, se manifestant par une perte d'intérêt, un comportement sans but,
une inactivité, une attitude centrée sur soi-même et un retrait social.
B. Critères d'exclusion :
Symptômes dépressifs ou maniaques au premier plan, à moins d'être certain que
les symptômes schizophréniques précédaient les troubles de l'humeur. Ou
symptômes affectifs d'importance à peu près égale aux symptômes
schizophréniques et se développant simultanément : trouble schizo-affectif
Atteinte cérébrale manifeste ou apparaissant au cours d'une épilepsie
Intoxication ou un sevrage à une substance psycho-active.
1.2. Critères diagnostiques de la schizophrénie selon le DSM-IV-TR [5]
A. Symptômes caractéristiques : Deux ou plus des manifestations suivantes sont
présentes, chacune pendant une partie significative du temps sur une période d’un
22
mois (ou moins quand elles répondent favorablement au traitement) :
Idées délirantes ;
Hallucinations ;
Discours désorganisé ;
Comportement grossièrement désorganisé ou catatonique ;
Symptômes négatifs.
N.B. : Un seul symptôme du critère « A » est requis si les idées délirantes sont bizarres
ou si les hallucinations consistent en une voix commentant en permanence le
comportement ou les pensées du sujet, ou si, dans les hallucinations plusieurs voix
conversent entre elles.
B. Disfonctionnement social / des activités : Pendant une partie significative du
temps depuis la survenue de la perturbation, un ou plusieurs domaines majeurs du
fonctionnement tels que le travail, les relations interpersonnelles ou les soins
personnels, sont nettement inférieurs au niveau atteint avant la survenue de la
perturbation.
C. Durée : Des signes permanents de la perturbation persistent pendant au moins 6
mois. Cette période de 6 mois doit comprendre au moins 1 mois de symptômes (ou
moins quand ils répondent favorablement au traitement) qui répondent au critère « A »
et peut comprendre des périodes de symptômes prodromiques ou résiduels. Pendant
ces périodes prodromiques ou résiduelles, les signes de la perturbation peuvent se
manifester uniquement par des symptômes négatifs ou par deux ou plus des
symptômes figurants dans le critère « A » présents sous une forme atténuée (par
exemple : croyances bizarres, perceptions inhabituelles).
D. Exclusion d’un trouble schizo-affectif et d’un trouble de l’humeur : Un trouble
schizo-affectif et un trouble de l’humeur avec caractéristiques psychotiques sont
23
éliminés soit parce qu’aucun épisode dépressif majeur, maniaque ou mixte n’est
présent simultanément aux symptômes de la phase active ; soit parce que la durée
totale de présence des épisodes thymiques pendant les symptômes de la phase active
est brève par rapport à la durée des périodes actives et résiduelles.
E. Exclusion d’une affection médicale générale / due à une substance : La
perturbation n’est pas due aux effets physiologiques directs d’une substance ou d’une
affection médicale générale.
F. Relation avec un trouble envahissant du développement : En cas d’antécédent
de trouble autistique ou d’un trouble envahissant du développement, le diagnostic
additionnel de schizophrénie n’est fait que si les idées délirantes ou les hallucinations
prononcées sont également présentes pendant au moins un mois (ou moins quand elles
répondent favorablement au traitement).
1.3. Critères diagnostiques de la schizophrénie selon le DSM-5
Le DSM-5 apporte un ensemble de changements concernant la schizophrénie dont
les plus importants sont :
L’élimination de l’importance spécifique des délires « bizarres » et des
hallucinations auditives de premier ordre schneidérien ;
Besoins de 2 critères « A » pour le diagnostic ;
Besoin d’au moins 1 critère de : délires, hallucinations, discours désorganisé ;
L’élimination des sous types de la schizophrénie : paranoïde, catatonique,
désorganisé, indifférencié, résiduelle.
2. Echelles d’évaluation
Afin de mesurer l’intensité des symptômes schizophréniques, un consensus
s’est établi autour de quatre échelles d’évaluation.
24
La BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), publiée en 1962, comporte 24 items
cotés en 7 degrés d’intensité (Annexe 1).
Dérivée de la précédente, la PANSS (Positive And Negative Syndrom Scale)
date de 1987 et comporte 30 items répartis en trois échelles : positive (7 items),
négative (7 items) et psychopathologique générale (16 items), cotés en 7 degrés
d’intensité (Annexe 2).
La Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), publiée en 1982,
comporte 25 items cotés en 6 degrés de 0 à 5 et répartis en cinq symptômes globaux :
alogie, pauvreté affective, apathie, anhédonie, attention (Annexe 3).
Destinée à être complémentaire de la SANS, la Scale for the Assessment of
Positive Symptoms (SAPS), publiée en 1984, comporte 34 items cotés en 6 degrés de
0 à 5 et répartis en quatre symptômes globaux : hallucinations, idées délirantes,
comportement bizarre, troubles de la pensée formelle non déficitaire (Annexe 4).
Des échelles d’évaluation de la dépression, des troubles de la pensée, des effets
secondaires des traitements, de l’adaptation sociale et de la qualité de vie, sont
également utilisées.
25
VII. Diagnostic différentiel [5]
Avant de porter le diagnostic de schizophrénie, il est impératif d’écarter
d’autres diagnostics de maladie pouvant avoir plusieurs symptômes communs.
1. Trouble dû à une affection organique
Des affections médicales générales très diverses peuvent comporter des
symptômes psychotiques. Le trouble psychotique dû à une affection médicale
générale, un delirium ou une démence est diagnostiqué quand on peut mettre en
évidence d'après l'histoire de la maladie, l'examen physique ou les examens
complémentaires que les idées délirantes ou les hallucinations sont la conséquence
physiologique directe d'une affection médicale générale (par exemple, syndrome de
Cushing, tumeur cérébrale).
2. Trouble induit par une substance
Le trouble psychotique induit par une substance, le delirium induit par une
substance, et la démence persistante induite par une substance se différencient de la
schizophrénie par le fait que la substance (par exemple, une substance donnant lieu à
abus, un médicament ou l'exposition à un toxique) est jugée être liée
physiologiquement aux idées délirantes ou aux hallucinations.
Plusieurs types différents de troubles liés à une substance peuvent produire des
symptômes semblables à ceux de la schizophrénie (l'utilisation prolongée
d'amphétamines ou de cocaïne peut produire des idées délirantes ou des hallucinations,
l'utilisation de la Phencyclidine peut produire un mélange de symptômes positifs et
négatifs).
Sur la base de diverses caractéristiques propres à l'évolution de la schizophrénie
et des troubles liés à une substance, le clinicien doit déterminer si les symptômes
26
psychotiques ont été initiés et entretenus par l'utilisation de la substance. Idéalement,
le clinicien devrait s'efforcer d'observer l'individu pendant une période prolongée
d'abstinence. Cependant, comme de telles périodes sont souvent difficiles à obtenir, il
peut être nécessaire pour le clinicien de tenir compte d'autres arguments, comme
l'exacerbation apparente des symptômes psychotiques par la substance et leur
diminution après l'interruption de la prise, la sévérité relative des symptômes
psychotiques par rapport à la quantité et la durée d'utilisation de la substance et la
notion de symptômes caractéristiques provoqués par une substance particulière (par
exemple, les amphétamines provoquent typiquement des idées délirantes et des
stéréotypies, mais pas d'émoussement affectif ni de symptômes négatifs prononcés).
3. Trouble de l’humeur et trouble schizo-affectif
La distinction entre une schizophrénie et un trouble de l'humeur avec
caractéristiques psychotiques ou un trouble schizo-affectif est rendue difficile par le
fait qu'une perturbation de l'humeur est fréquente pendant les phases prodromique,
active et résiduelle de la schizophrénie. Si les symptômes psychotiques apparaissent
exclusivement pendant les périodes de perturbation de l'humeur, on porte un
diagnostic de trouble de l'humeur avec caractéristiques psychotiques. Dans le trouble
schizo-affectif, il doit y avoir un épisode thymique contemporain des symptômes de la
phase active de la schizophrénie (les symptômes thymiques doivent être présents
pendant une partie conséquente de la durée totale de la perturbation) et des idées
délirantes ou des hallucinations doivent être présentes pendant au moins 2 semaines en
l'absence de symptômes thymiques prononcés. En revanche, les symptômes thymiques
dans la schizophrénie, de durée brève par rapport à la durée totale de la perturbation,
n'apparaissent que pendant les phases prodromiques ou résiduelles, ou ne répondent
pas à tous les critères d'un épisode thymique. Quand des symptômes thymiques qui
répondent à tous les critères d'un épisode thymique sont surajoutés à une schizophrénie
et ont une signification clinique particulière, un diagnostic additionnel de trouble
27
dépressif non spécifié ou de trouble bipolaire non spécifié peut être porté. Une
schizophrénie de type catatonique peut être difficile à distinguer d'un trouble de
l'humeur avec caractéristiques catatoniques.
4. Trouble schizophréniforme
Par définition, la schizophrénie diffère du trouble schizophréniforme par la
durée. La schizophrénie implique la présence de symptômes pendant au moins 6 mois,
alors que la durée totale des symptômes du trouble schizophréniforme doit être d'au
moins 1 mois mais de moins de 6 mois. Le trouble schizophréniforme ne doit pas
comporter non plus d'altération du fonctionnement.
5. Trouble psychotique bref
Le trouble psychotique bref est défini par la présence d'idées délirantes,
d'hallucinations, d'un discours désorganisé, ou d'un comportement grossièrement
désorganisé durant au moins 1 jour mais moins d'un mois.
6. Trouble délirant
Le diagnostic différentiel entre une schizophrénie et un trouble délirant repose
sur la nature des idées délirantes (non bizarres dans le trouble délirant) et sur l'absence
d'autres symptômes caractéristiques de la schizophrénie (hallucinations, discours ou
comportement désorganisé, symptômes négatifs prononcés). Le trouble délirant peut
être particulièrement difficile à distinguer de la schizophrénie de type paranoïde, car ce
sous-type ne comporte pas de discours nettement désorganisé, de comportement
nettement désorganisé ou d'affect inapproprié et est souvent associé à une altération du
fonctionnement moindre que celle qui caractérise les autres sous-types de
schizophrénie.
28
7. Trouble psychotique non spécifié
Un diagnostic de trouble psychotique non spécifié peut être posé si on ne
dispose pas de suffisamment d'informations pour trancher entre la schizophrénie et
d'autres troubles psychotiques ou pour déterminer si les symptômes présentés sont
induits par une substance ou s'ils résultent d'une affection médicale générale. La
probabilité d'une telle incertitude est particulièrement élevée au début de l'évolution du
trouble.
8. Trouble envahissant du développement
Bien que la schizophrénie et les troubles envahissants du développement (par
exemple, le trouble autistique) partagent l'existence de perturbations du langage, de
l'affect et des relations interpersonnelles, ils peuvent être différenciés de plusieurs
manières. Les troubles envahissants du développement sont typiquement reconnus au
cours de l'enfance ou de la petite enfance alors qu'un début aussi précoce est rare dans
la schizophrénie. En outre, il n'y a pas d'idées délirantes ni d'hallucinations prononcées
dans les troubles envahissants du développement ; les anomalies de l'affect sont plus
marquées et le discours est absent ou réduit au minimum et se caractérise par
l'existence de stéréotypies et d'anomalies de la prosodie.
Une schizophrénie peut occasionnellement se développer chez des sujets
présentant un trouble envahissant du développement ; un diagnostic de schizophrénie
chez des sujets présentant un diagnostic préexistant de trouble autistique ou d'un autre
trouble envahissant du développement n'est justifié que si des hallucinations ou des
idées délirantes prononcées ont été présentes pendant au moins un mois.
Une schizophrénie débutant dans l'enfance doit être distinguée de tableaux
cliniques combinant un discours désorganisé (dû à un trouble de la communication) et
un comportement désorganisé (dû à un déficit de l'attention/ hyperactivité).
29
VIII. Evolution
1. Début de la maladie
La schizophrénie débute chez le jeune adulte, dont l’âge varie entre 18 et 35
ans.
Il existe classiquement deux modes d’entrée dans la maladie : la survenue d’un
épisode délirant aigu caractérise les débuts soudains et bruyants. Une entrée dans la
maladie insidieuse et progressive, en revanche, correspond à une symptomatologie
moins riche où prédominent les symptômes négatifs et de dissociation.
Même lorsque la maladie a un début d’allure brutale, un ensemble de
modifications psychologiques aurait pu passer inaperçu avant les premiers symptômes
schizophréniques.
2. Evolution longitudinale et retentissement de la maladie
La schizophrénie est une affection chronique.
L’évolution dans le temps est variable et peut être continue sans période
d’amélioration, comportant même une aggravation progressive, ou bien épisodique.
Même avec une évolution favorable sous traitement, le risque de rechute reste élevé
dans les premières années.
Ces rechutes sont précédées par la réapparition de symptômes souvent peu
spécifiques (tension, nervosité, manque d’appétit, difficultés de concentration, troubles
de sommeil, dépression, anxiété, malaise), de symptômes négatifs (retrait social, perte
d’intérêt, réduction de l’efficience intellectuelle) ou de symptômes positifs atténués
(idées délirantes, trouble de la pensée, comportement inapproprié).
30
La schizophrénie retentit sur la vie psychique et sociale du patient. En raison de
l’âge de survenue, elle entrave l’acquisition et le développement de l’autonomie
personnelle, conduisant les sujets à dépendre de leur famille. La majorité des sujets
schizophrènes sont célibataires ou n’ont pas de vie affective. Ils exercent rarement une
activité professionnelle et lorsqu’ils travaillent, leur poste est en deçà des compétences
qu’ils avaient acquises.
La schizophrénie engendre des troubles de comportements graves. En effet,
certains schizophrènes commettent des actes violents, des agressions physiques voire
des homicides.
La population de malades schizophrènes connaît une surmortalité en raison
d’un taux de suicide élevé et d’une plus grande fréquence de pathologies somatiques
respiratoires, cardiovasculaires et infectieuses.
3. Facteurs pronostiques
Des critères pronostiques de la schizophrénie sont proposés mais doivent être
considérés avec circonspection, car ils émanent de recherches diverses dont certaines
sont antérieures à l’avènement des thérapeutiques biologiques modernes.
Plusieurs facteurs sont associés à un meilleur pronostic global : le sexe féminin,
une personnalité prémorbide adaptée, des facteurs déclenchants manifestes, un début
aigu et tardif, un tableau clinique polymorphe et de durée brève, un environnement
favorable, une conscience du trouble, la mise en place précoce d’un traitement
antipsychotique et une bonne observance.
Les facteurs, induisant en revanche un pronostic plus réservé, sont : le sexe
masculin, l’absence de facteur déclenchant, un début insidieux, l’absence de
symptômes positifs et la rapide progression des symptômes négatifs, l’indifférence
affective, l’isolement social et le célibat, un milieu défavorable, une longue période de
31
négligence avant les premiers soins et l’existence d’antécédents familiaux de
schizophrénie.
32
IX. Moyens thérapeutiques
Le traitement de la schizophrénie ne peut se réduire à l’emploi d’une seule
méthode thérapeutique. Les structures de soins, les traitements biologiques,
psychologiques et la prise en charge sociale, sont des moyens thérapeutiques qui
contribuent à une meilleure prise en charge du patient schizophrène.
1. Objectifs [6]
Réduire ou éliminer les symptômes ;
Aider le patient à prendre conscience de sa pathologie et à accepter son
traitement ;
Préserver les capacités cognitives et les capacités d’adaptation pour
contribuer à l’autonomie et à la qualité de vie ;
Prévenir les rechutes ;
Assurer une prise en charge globale du patient et un soutien de l’entourage ;
Assurer et engager des mesures psycho-éducatives pour le patient et/ou son
entourage.
2. Professionnels impliqués
En plus du psychiatre qui est le soignant référent, plusieurs professionnels de la
santé participent à la prise en charge du sujet schizophrène, à savoir : le
psychothérapeute, le psychologue, l’infirmier, l’aide-soignant, le diététicien, le
psychomotricien, l’ergothérapeute et les assistants sociaux.
3. Structures de soins
Parmi les circonstances nécessitant une hospitalisation :
Un épisode aigu à l’origine des troubles du comportement ne permettant pas
le maintien dans la communauté et imposant une surveillance stricte ;
33
Un tableau clinique incertain justifiant une observation pour exploration
diagnostique ;
Des symptômes dépressifs faisant évoquer un risque suicidaire ou
homicidaire ;
Une incurie progressive ;
La solitude ;
Le souhait du patient ;
La nécessité de mettre en place un traitement qui est refusé ou ne peut pas
être instauré en ambulatoire.
Certaines circonstances, comme l’anosognosie, le refus des soins et la gravité
des symptômes, imposent une hospitalisation sous contrainte. Au fur et à mesure de
l’évolution, les hospitalisations, notamment sous contrainte, deviennent moins
nécessaires.
Un suivi régulier est réalisé au sein des structures des soins ambulatoires.
L’hôpital du jour est une étape vers la réinsertion sociale, pendant laquelle
s’effectue tout un travail psychologique préparatoire.
4. Thérapeutiques biologiques
4.1. Les antipsychotiques
La prise en charge de la schizophrénie a évolué depuis une vingtaine d’années.
Les progrès s’observent dans le domaine de la psychopharmacologie mais également
en ce qui concerne la connaissance de la maladie et de ses aspects évolutifs. Une prise
en charge précoce et un traitement antipsychotique au long cours sont associés à un
meilleur niveau de réponse clinique et de fonctionnement global [7] [8]. Bien qu’ils ne
34
puissent résumer à eux seuls la prise en charge de la schizophrénie, les
antipsychotiques tiennent une place centrale dans les stratégies actuelles.
Historique 4.1.1.
Les principaux événements de l’histoire des antipsychotiques sont résumés au
tableau 1.
Tableau 1 : Histoire des antipsychotiques [9].
Date Evènement
Antiquité La plante Rauwolfia Serpentina, contenant de la réserpine, est utilisée
pour apaiser les « troubles de l’âme » et pour combattre l’insomnie.
1845 Le terme « psychose » est utilisé pour la première fois par le médecin
autrichien Von Feuchtersleben.
1900
En Allemagne, Kraepelin fonde le premier laboratoire de
psychopharmacologie, dans lequel il évalue le pouvoir thérapeutique
des psychotropes chez l’humain.
1911
Bleuler décrit les quatre « A » comme symptômes primaires de la
schizophrénie : ambivalence, affect déprimé, associations d’idées
perturbées et autisme.
1931 Sen et Bose publient le premier rapport sur l’usage de la réserpine
dans le traitement de l’insanité.
1933 Sakel se sert du choc insulinique pour traiter la schizophrénie.
1934 Von Meduna met à profit les convulsions provoquées par le Cardiazol
pour traiter la schizophrénie.
1937
Cerletti et Bini introduisent l’électrochoc pour traiter les psychoses.
Le passage d’un bref courant électrique dans le cerveau permet de
déclencher une crise convulsive, suivie parfois d’une amnésie qui
soulage certains patients
35
1950 Charpentier synthétise la Chlorpromazine, un antipsychotique de la
classe des phénothiazines.
1952
La Chlorpromazine est utilisée par Laborit pour traiter les patients
souffrant de manie puis par Delay et Denicker en psychiatrie. C’est le
début de la psychopharmacologie moderne.
1958
Janssen découvre les propriétés antipsychotiques de l’Halopéridol,
une butyrophénone dont la structure chimique est complétement
différente de celle de la Chlorpromazine.
1959 Le chlorprothixène est le premier antipsychotique de type
thioxanthène à être commercialisé.
Années
1960
Expansion rapide de la recherche en psychopharmacologie et
naissance de diverses théories sur les mécanismes d’action des
psychotropes. L’efficacité clinique de plusieurs psychotropes est
fermement établie pendant cette décade.
1960 -
2002
L’élucidation du rôle des amines biogènes et de leurs récepteurs
centraux aide grandement à comprendre les causes des maladies
mentales. La mise au point de nouveaux médicaments
antipsychotiques, notamment les antipsychotiques atypiques, a un
impact considérable dans la pratique de la psychiatrie.
2002 La cartographie du génome humain ouvre la voie à l’étude
approfondie des aspects génétiques des psychoses.
Classification 4.1.2.
Les antipsychotiques peuvent être classés selon leurs effets cliniques ou selon
leur structure chimique. Une autre manière de classer les antipsychotiques consiste à
distinguer les antipsychotiques classiques des antipsychotiques atypiques.
36
Classification selon la structure chimique
Il existe 9 groupes distincts de médicaments antipsychotiques :
o Les phénothiazines : (divisées en trois groupes : les dérivés aliphatiques, les
pipéridines et les pipérazines) ;
o Les butyrophénones ;
o Les thioxanthènes ;
o Les diphénylbutylpipéridines ;
o Les dibenzoxazépines ;
o Les dibenzodiazépines ;
o Les dibenzothiazépines ;
o Les thiénobenzodiazépines ;
o Les benzisoxazoles.
o
Tableau 2 : Classification des antipsychotiques selon la structure chimique [9].
DCI Nom commercial Voie d’administration Dose (mg/jour)
1. Phénothiazines
Chlorpromazine
Fluphénazine
Lévomépromazine
Pipothiazine
Prométhazine
Thiopropérazine
Thioridazine
Largactil®
Moditen®
Nozinan®
Piportil L4®
Phénergan®
Majeptil®
Melleril®
Orale, rectale, injectable
Orale, injectable
Orale, injectable
Injectable
Orale, injectable
Orale
Orale
50-1000
2,5-100
25-400
25-250
25-100
5-90
30-800
2. Butyrophénones
Dropéridol
Halopéridol
Droperidol®
Haldol®
Injectable
Orale, injectable
2,5-10
2,5-100
37
3. Thioxanthènes
Flupenthixol
Zuclopenthicol
Fluanxol®
Clopixol®
Orale, injectable
Orale, injectable
3-80
10-400
4. Diphénylbutylpipéridines
Pimozide Orap® Orale 2-20
5. Dibenzoxazépines
Loxapine Loxapac® Orale, injectable 20-250
6. Dibenzodiazépines
Clozapine Leponex® Orale 12,5-900
7. Dibenzothiazépines
Quétiapine Seroquel® Orale 50-600
8. Thiénobenzodiazépines
Olanzapine Zyprexa® Orale 5-20
9. Benzisoxazoles
Rispéridone Risperdal® Orale 1-16
Classification selon les effets cliniques
Les neuroleptiques sont classés en fonction de deux de leurs propriétés en
opposant les neuroleptiques les plus "sédatifs" aux plus "incisifs". Les propriétés
incisives sont subdivisées en propriétés antiproductives (ou antipsychotiques) et en
propriétés antidéficitaires (ou désinhibitrices).
En fonction de la posologie utilisée, une même molécule peut avoir des effets
thérapeutiques différents et donc appartenir à deux des trois catégories suivantes :
- Les neuroleptiques sédatifs sont surtout efficaces sur l’angoisse et l’agitation. Par
exemple : Lévomépromazine Nozinan®, Loxapine Loxapac® ;
38
- Les neuroleptiques antiproductifs sont surtout efficaces sur les hallucinations et les
délires. Par exemple : Halopéridol Haldol®, Pipotiazine Piportil®, Fluphénazine
Moditen® ;
- Les neuroleptiques désinhibiteurs sont efficaces, à faible dose, sur les symptômes
déficitaires. Par exemple : Sulpiride Dogmatil®, Amisulpride Solian®, Pipotiazine
Piportil®, Aripiprazole Abilify®.
Les antipsychotiques atypiques
Plusieurs molécules appartiennent à la famille des antipsychotiques atypiques,
notamment la Clozapine (Leponex®), l’Olanzapine (Zyprexa®), la Quétiapine
(Seroquel®), la Rispéridone (Risperdal®), l’Amisulpride (Solian®) et l’Aripiprazole
(Abilify®). Bien que le terme atypique soit vague, il suggère des propriétés
particulières, généralement plus bénéfiques que les antipsychotiques classiques. Les
antipsychotiques atypiques se caractérisent par un moindre risque d’effets secondaires
neurologiques (syndromes extrapyramidaux et dyskinésies tardives) et par une action
plus marquée sur les symptomatologies négatives et positives [10].
Tableau 3 : Antipsychotiques atypiques [11].
DCI Indications
Amisulpride
La schizophrénie, aiguë et chronique.
Dysthymie
Aripiprazole La schizophrénie.
Prévention des rechutes dans la schizophrénie
Clozapine La schizophrénie résistante au traitement.
Réduction du risque de conduites suicidaires récidivantes chez
les patients souffrant d’une schizophrénie ou d’un trouble
schizo-affectif.
39
Olanzapine La schizophrénie.
Prévention des rechutes dans la schizophrénie.
Agitation aiguë au cours d’une schizophrénie.
Manie aiguë.
Prévention de la rechute dans le trouble bipolaire.
Agitation aiguë dans le trouble bipolaire.
Dépression du trouble bipolaire.
Rispéridone La schizophrénie.
Prévention de la rechute dans la schizophrénie.
Autres troubles psychotiques.
Etat maniaque aigu.
Quétiapine La schizophrénie.
La manie aiguë.
Mécanisme d’action 4.1.3.
En 1957, la dopamine est isolée en tant que neuromédiateur et la «théorie
dopaminergique de la schizophrénie» date, quant à elle, de la fin des années 1970. Elle
est élaborée à partir de deux observations principales : la mise en évidence des effets
psychotiques des agonistes des récepteurs D2 et celle de l’effet antipsychotique du
blocage des récepteurs D2 [12].
Actuellement, les données se sont affinées, mais les bases biologiques et
étiologiques sont encore incertaines. La schizophrénie reste le prototype des maladies
d’origine multifactorielle.
Toutefois, les données de la littérature confirment le rôle central de la dopamine
dans la genèse des troubles psychotiques. Malgré la découverte des autres systèmes de
neurotransmissions et de leurs interactions complexes, la transmission dopaminergique
reste la pierre angulaire de l’édifice psychotique [12].
40
Rappel sur le système dopaminergique cérébral
Quatre voies dopaminergiques sont décrites au niveau cérébral. Il s’agit
respectivement des voies mésocorticales, mésolimbiques, nigro-striées et infundibulo-
pituitaires [13].
o La voie mésolimbique et l’hypothèse dopaminergique des signes positifs :
La voie mésolimbique établit des projections des corps cellulaires de l’aire
tegmentale ventrale du tronc cérébral vers les terminaisons axonales du système
limbique (noyau accumbens, amygdale, septum latéral). Cette voie est incriminée dans
la production des hallucinations, du délire et des troubles du cours de la pensée ainsi
que dans de nombreux comportements, tels la perception du plaisir et des émotions,
l’agressivité et la régulation thymique. C’est une hyperactivité de cette voie qui est
responsable de l’apparition des symptômes positifs de la schizophrénie et des autres
psychoses.
o La voie mésocorticale :
La voie mésocorticale envoie, quant à elle, des afférences depuis les corps
cellulaires dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale du tronc cérébral vers le
cortex cérébral, en particulier le cortex limbique, frontal et préfrontal. Notons la
proximité des corps cellulaires dopaminergiques des voies mésolimbique et
mésocorticale.
Au cours de la schizophrénie, cette voie intervient dans la production des
symptômes négatifs et peut-être aussi, de certains symptômes cognitifs. Par contre,
c’est un déficit en dopamine au niveau des aires de projection mésocorticales frontales
et préfrontales qui est mis en cause dans la genèse des symptômes. Les données
actuelles sont aussi en faveur d’un processus dégénératif de la voie mésocorticale, à
l’œuvre dans l’aggravation progressive des symptômes négatifs et l’état déficitaire
41
croissant des patients schizophrènes. Ce déficit est alors primaire (constitutionnel) ou
secondaire, soit à un antagonisme sérotoninérgique, soit au blocage des récepteurs D2
par les neuroleptiques.
Les voies mésocorticale et mésolimbique tissent des liens étroits de par leur
proximité anatomique et interagissent toujours dans le même sens ; toute augmentation
dopaminergique de l’une entraînant une augmentation de l’autre. Ainsi, dans la
logique dopaminergique pure, l’amélioration des symptômes positifs passe par une
aggravation des symptômes négatifs et inversement.
o La voie nigro-striée :
La voie dopaminergique nigro-striée envoie des projections depuis les corps
cellulaires, situés dans la substance noire du tronc cérébral, vers les ganglions de la
base et le striatum. Elle fait partie du système nerveux extrapyramidal et contrôle la
motricité. La dopamine est en interaction, à ce niveau, avec l’acétylcholine et exerce
un contrôle inhibiteur sur cette dernière, elle-même influençant la motricité. La
diminution de l’activité dopaminergique dans cette voie s’accompagne donc, d’une
levée d’inhibition du contrôle moteur se traduisant au niveau clinique par le syndrome
extrapyramidal. Ces troubles peuvent être corrigés par les molécules
anticholinergiques qui agissent en aval du déficit dopaminergique.
Tout blocage ou déficit dopaminergique chronique de cette voie s’accompagne,
par rétrocontrôle, d’une hypersensibilisation post-synaptique à la dopamine
(principalement par augmentation du nombre de récepteurs D2), pouvant expliquer les
dyskinésies tardives.
o La voie tubero-infundibulaire :
Cette voie projette des afférences depuis les corps cellulaires dopaminergiques,
situés au niveau de l’hypothalamus, vers l’hypophyse antérieure. Physiologiquement,
42
l’activité dopaminergique de cette voie inhibe la sécrétion de prolactine. En cas
d’interruption du fonctionnement de cette voie, par blocage dopaminergique par
exemple, le taux de prolactine augmente entraînant, alors, une galactorrhée, une
aménorrhée, une gynécomastie et des troubles sexuels.
Ces voies peuvent être schématisées comme suit :
Figure 1 : Voies dopaminergiques.
Mode d’action des antipsychotiques
Le mécanisme d’action des neuroleptiques est découvert au milieu des années
1970. Ils agissent essentiellement par blocage des récepteurs D2.
D’un point de vue moléculaire, les récepteurs D2 font partie d’un grand groupe
de récepteurs dopaminergiques appelé le collectif D2. Celui-ci contient les récepteurs
D2, D3 et D4, ayant tous en commun le fait d’être couplés négativement à l’adényl-
cyclase. D’une manière générale, les récepteurs D2, D3 et D4 sont présents dans les
43
quatre voies dopaminergiques, avec une concentration en récepteurs D2
particulièrement importante au niveau du striatum, tandis que les récepteurs D3 sont
essentiellement représentés au niveau des noyaux accumbens (système limbique) et
D4 au niveau du cortex [14].
L’effet antipsychotique correspond au blocage des récepteurs D2 de la voie
mésolimbique. Comme les neuroleptiques bloquent les récepteurs D2 de façon non
spécifique (avec des taux d’occupation dépassant souvent les 70%), ce blocage
mésolimbique va donc s’accompagner d’un blocage des trois autres voies
dopaminergiques.
Un antagonisme dopaminergique au niveau de la voie mésocorticale, déjà
déficitaire en dopamine chez le schizophrène, a donc pour conséquence une
aggravation du déficit dopaminergique et donc des symptômes négatifs et cognitifs.
Ces symptômes déficitaires, secondaires aux traitements, sont fréquents et doivent être
différenciés des symptômes déficitaires primaires.
Le blocage des récepteurs D2 au niveau de la voie nigro-striée entraîne une
levée d’inhibition motrice de la dopamine sur l’acétylcholine qui se traduit, dans un
premier temps, par l’apparition de symptômes extrapyramidaux et de dyskinésies
tardives.
Enfin, ce blocage dopaminergique au niveau de la voie hypothalamo-
hypophysaire entraîne toutes les conséquences de l’hyperprolactinémie.
Effets secondaires 4.1.4.
Tous les produits ont des effets secondaires, variables selon les sujets, qui sont,
en plus des raisons liées à la maladie, un facteur supplémentaire d’abandon de
traitement. Une monothérapie est privilégiée pour ne pas augmenter ces effets
44
secondaires. Cependant, certains prescripteurs utilisent plusieurs antipsychotiques à
cible différente en association.
o Effets indésirables neurologiques :
Les dystonies aiguës surviennent essentiellement dans les 36 premières heures
après le début de traitement. Il s'agit de contractures et spasmes musculaires dominant
dans la région bucco-faciale tels qu’un plafonnement oculaire, un blépharospasme, une
protrusion linguale et un torticolis.
Le syndrome parkinsonien apparaît au bout de quelques jours ou semaines. Ce
syndrome associe une hypomimie faciale, une hypertonie musculaire de repos, un
tremblement, une akinésie avec une perte des mouvements automatiques et un
maintien des attitudes.
Les dystonies aigues et le syndrome parkinsonien répondent favorablement à
l’administration de correcteurs anticholinergiques.
Le syndrome hyperkinétique s'installe en quelques mois, il s’agit d’une
akathisie qui est une incapacité de demeurer en position assise voire même une
tasikinésie qui est un besoin impérieux de déambuler. Le traitement symptomatique de
ces manifestations impose le changement du traitement neuroleptique ou
l’administration des Bêta-bloquants qui ont, selon certains travaux, fait preuve de leur
efficacité dans cette indication singulière.
Les dyskinésies tardives surviennent, classiquement, au cours de la prise d’un
traitement neuroleptique prescrit depuis au moins trois mois, ou dans les quatre
semaines suivant son arrêt. En pratique, elles s’installent après de longues années
d’exposition à des posologies élevées [15]. Elles sont invalidantes et irréversibles. La
manifestation clinique est caractérisée par des mouvements anormaux, involontaires,
incontrôlables et répétitifs touchant la face ou, plus rarement, le tronc et les membres.
45
Elles peuvent être permanentes ou intermittentes et régressent lors du sommeil ou de la
réalisation de gestes volontaires.
En l’absence actuelle de traitement de ces dyskinésies, la prévention est
primordiale et consiste à l’emploi d’une posologie minimale efficace, la limitation de
durée de prescription ainsi qu’un dépistage précoce afin d’arrêter, réduire ou changer
la molécule en cause.
o Effets indésirables neurovégétatifs :
Les propriétés adrénolytiques de certaines molécules sont responsables d’une
hypotension artérielle orthostatique qui apparaît précocement et s'atténue
spontanément en deux à trois semaines. Elle peut être corrigée par des analeptiques
cardiovasculaires (la Dihydro-ergotamine ou l'Heptaminol). Cette hypotension est
accompagnée souvent d’une tachycardie.
Les effets anticholinergiques se traduisent par une hypo-sialorrhée, avec la
sensation de bouche sèche aboutissant à un délabrement dentaire et élevant le risque
cariogène. Elle peut être corrigée par l'Anétholtrithione (Sulfarlem® 12,5mg et
Sulfarlem® S25°). Une surveillance stomatologique et une bonne hygiène bucco-
dentaire sont recommandées.
D’autres effets peuvent apparaître comme une constipation, qui sera traitée par
une supplémentation en fibres avec une hydratation suffisante, et une rétention urinaire
qui imposera un bilan urologique.
Certains antipsychotiques peuvent causer des arythmies cardiaques et entrainer
des anomalies à l’ECG : allongement des intervalles PR et QT, affaiblissement de
l’onde T et dépression du segment ST.
46
o Effets indésirables endocriniens et métaboliques :
L’hyperprolactinémie est engendrée par un traitement prolongé par les
antipsychotiques. Chez la femme, cette action peut causer un engorgement des seins,
une galactorrhée ou des irrégularités menstruelles ; chez l’homme, une gynécomastie
peut être obsérvée [16]. La bromocriptine (Parlodel®) améliore certains sujets, mais
ses propres effets psychogènes ne sont pas négligeables.
Le risque d’une prise de poids importante est fréquent et est contrôlé par des
mesures diététiques. Il se limite à une dizaine de kilogrammes et demeure
généralement réversible.
Les troubles sexuels qui peuvent apparaître ne sont pas toujours imputables aux
antispychotiques.
o Effets indésirables psychiques :
Les neuroleptiques engendrent souvent un syndrome d’indifférence
émotionnelle comprenant un état de passivité, d’asthénie, de désintérêt, de retrait
social, quelquefois même une somnolence diurne. Ce syndrome peut être réduit par
une diminution de la posologie journalière voire un changement de la molécule.
Les neuroleptiques peuvent aussi favoriser une réactivation anxieuse aggravant
l’angoisse ou un état confusionnel qui concerne surtout les personnes âgées et qui
impose l’arrêt du traitement.
La dépression est fréquente au cours d’un état psychotique traité par les
neuroleptiques, mais peut ne pas être liée directement au traitement. La prescription
d’antidépresseurs peut être bénéfique.
47
o Autres accidents :
Des réactions cutanées à type de photosensibilisation ou de coloration pourpre
en ailes de papillon de la face ont été rapportées. Des dépôts pigmentaires cornéens,
cristalliniens et rétiniens ont également été signalés.
Outre les accidents hématologiques discrets à type de leucopénie avec
lymphocytose relative, des cas d’agranulocytose très rares, mais graves, ont été
rapportés. Cet aspect est dominé par la Clozapine qui peut induire une
granulocytopénie susceptible d’évoluer vers l’agranulocytose, d’où la nécessité
absolue d’une surveillance stricte de l’hémogramme, hebdomadaire pendant dix-huit
semaines puis mensuelle.
Les complications hépatiques toxiques sont dominées par l’hépatite
cholestatique qui est souvent infraclinique et réversible à l’arrêt du traitement. Les
formes cytolytiques sont plus rares.
Le syndrome malin des neuroleptiques représente un accident rare (fréquence
estimée entre 0,02 % et 3,3 %), mais redoutable et engageant parfois le pronostic vital
[17]. Il apparaît essentiellement en début du traitement. Le risque est maximal avec les
neuroleptiques incisifs et les neuroleptiques à action prolongée. Cependant, il peut
survenir avec toutes les molécules et quelles qu’en soient la voie d’administration et la
posologie. Il se manifeste cliniquement par une hyperthermie inexpliquée associée à
des sueurs profuses, une pâleur, une rigidité extrapyramidale, un état de stupeur, des
signes de déshydratation avec hypotension et tachycardie et biologiquement par une
élévation de l’activité créatinine-phosphokinase (CPK), une augmentation de la lactate
déshydrogénase (LDH) et des transaminases et une hyperleucocytose avec une
polynucléose. Toute hyperthermie inexpliquée chez un patient sous neuroleptique
impose l’interruption immédiate du traitement et le transfert en unité de soins intensifs.
48
Effets néfastes de l’exposition pendant la grossesse [9] 4.1.5.
L’innocuité des antipsychotiques chez la femme enceinte n’est pas bien établie.
La plupart des études démontrent que ces médicaments ne sont pas tératogènes. On
rapporte cependant quelques cas de malformations congénitales chez des nouveau-nés
qui ont été exposés à ces agents durant le premier trimestre de la grossesse.
L’utilisation des antipsychotiques au cours de la grossesse doit donc être évaluée
individuellement par le clinicien. Il doit peser les avantages et les inconvénients de
cette thérapie chez la femme enceinte.
Les antipsychotiques se retrouvent dans le lait maternel. Il est donc
recommandé de ne pas allaiter pendant leur administration afin d’éviter les symptômes
extrapyramidaux et les effets anticholinergiques chez le nourrisson.
Interactions pharmacologiques 4.1.6.
Les principales interactions médicamenteuses observées avec les
antipsychotiques sont résumées au tableau 4.
Tableau 4 : Principales interactions pharmacologiques des antipsychotiques [9].
Médicaments Conséquences possibles
Autres dépresseurs du SNC Potentialisation des effets sédatifs.
Opiacés Potentialisation des effets analgésiques et de la
dépression respiratoire.
Anticholinergiques Potentialisation des effets anticholinérgiques.
Antihypertenseurs Effets imprévisibles (interaction complexe).
Anticonvulsivants Diminution des concentrations plasmatiques des
antipsychotiques par augmentation de leur
métabolisme (induction des enzymes hépatiques).
49
Antidépresseurs
tricycliques
Potentialisation des effets anticholinérgiques,
sédatifs et hypotenseurs des antipsychotiques.
Inhibiteurs sélectifs du
recaptage de la sérotonine
(ISRS)
Augmentation des concentrations plasmatiques des
antipsychotiques par diminution de leur
métabolisme (inhibition des enzymes hépatiques).
Bupropion (Zyban®) Augmentation des concentrations plasmatiques des
antipsychotiques par diminution de leur
métabolisme (inhibition des enzymes hépatiques).
Chlorpromazine
(Largactil®)
Augmentation de la demi-vie de l’acide valproïque.
Quétiapine (Seroquel®) Diminution de l’élimination du Lorazépam.
Rispéridone (Risperdal®) Interférence avec le métabolisme de la Clozapine.
Carbonates de lithium
(Téralithe®)
Augmentation des risques de neurotoxicité, des
symptômes extrapyramidaux et du syndrome malin
des neuroleptiques.
Cimétidine (Tagamet®) Augmentation des concentrations plasmatiques des
antipsychotiques par diminution de leur
métabolisme (inhibition des enzymes hépatiques).
4.2. Les antidépresseurs :
Les antidépresseurs peuvent avoir une action positive sur les syndromes
dépressifs du sujet schizophrène ; mais leur prescription ne doit pas être systématique.
Une modification du traitement antipsychotique peut être plus efficace.
50
Tableau 5 : Classification des médicaments antidépresseurs [9].
DCI Nom commercial Dose (mg/jour)
Inhibiteurs non séléctifs du recaptage des monoamines
Amitriptyline (tricyclique)
Clomipramine (tricyclique)
Imipramine (tricyclique)
Maprotiline (tétracyclique)
Trimipramine (tricylcique)
Laroxyl®
Anafranil®
Tofranil®
Ludiomil®
Surmontil®
50-300
25-300
75-300
75-225
25-300
Inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline
Venlafaxine Effexor® et Effexor XR® 25-375
Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)
Citalopram
Escitalopram
Fluoxétine
Paroxétine
Sertraline
Séropram®
Seroplex®
Prozac®
Paxil®, Deroxat®
Zoloft®
10-40
10-20
20-80
10-60
50-200
Facilitateur de la transmission de la sérotonine et de la noradrénaline
Mirtrazapine Remeron®, Norset® 15-60
Antidépresseurs atypiques
Bupropion
Trazadone
Wellbutrin®, Zyban®
Desyrel®
100-300
50-600
Inhibiteur réversible de la monoamine oxydase de type A (IRMA)
Moclobémide Moclamine® 150-600
51
4.3. Les anxiolytiques et les stabilisateurs de l’humeur
Les anxiolytiques et les thymorégulateurs peuvent être administrés en cas de
troubles anxieux ou troubles de l’humeur associés.
Tableau 6 : Les benzodiazépines préférablement utilisées comme anxiolytiques [9].
DCI Nom commercial Dose (mg/jour)
Alprazolam Xanax® 0,25-10
Bromazépam Lectopam® 3-60
Clorazépate Tranxene® 3,75-60
Diazépam Valium® 2-40
Lorazépam Temesta® 1-6
Oxazépam Séresta® 5-120
Tableau 7 : Les stabilisateurs de l'humeur.
DCI Nom commercial Dose (mg/jour)
Lithium Téralithe® 900-1800
Acide valproïque Depakine® 500-2500
Carbamazépine Tegretol® 600-1600
Lamotrigine Lamictal® 100-500
Topiramate Epitomax® 25-1000
52
4.4. L’électroconvulsivothérapie
L’électroconvulsivothérapie est un traitement qui consiste à provoquer, sous
anesthésie générale et avec courte curarisation, une crise comitiale généralisée au
moyen d’un courant électrique à administration transcrânienne.
Le traitement de la schizophrénie nécessite plus de quinze séances pratiquées à
la fréquence de deux ou trois séances par semaine.
La sismothérapie peut être utilisée en cas d’intolérance, d’échec ou de contre-
indication aux antipsychotiques. Elle est indiquée aussi dans les formes catatoniques,
les formes résistantes et les formes à forte participation thymique.
La sismothérapie peut engendrer une bradycardie avec hypotension, un état
confusionnel postcritique, un trouble mnésique, des céphalées et des nausées qui sont
le plus souvent transitoires et disparaissent en quelques minutes à quelques heures
après la séance.
5. Thérapeutiques psychologiques
L’approche psychothérapique est fondée sur une relation de confiance et
nécessite continuité, écoute, disponibilité et empathie.
La plupart des formes de psychothérapie, individuelle ou en groupe, proposées
aux sujets schizophrènes sont d’inspiration cognitivo-comportementale et
éducationnelle. La psychothérapie n’est pas une alternative au traitement
pharmacologique, mais une prise en charge complémentaire très utile. Son objectif est
d’améliorer l’adaptation sociale et le fonctionnement cognitif dans la vie quotidienne
en compensant les déficits liés à la maladie par un apprentissage et un entrainement.
53
La psychoéducation sur la maladie est de plus en plus répandue et semble
améliorer l’adhésion aux soins et diminuer le risque de rechute. Elle s’applique au
patient mais il est souhaitable qu’elle vise aussi ses proches, car une maladie
psychiatrique constitue une charge émotionnelle parfois difficile à gérer pour cet
entourage ; d’où l’intérêt de suivre des formations pour mieux comprendre la maladie
et la meilleure stratégie sur la façon de se comporter avec le patient.
Les mesures psycho-éducatives sont initiées dès les premiers contacts et
renforcées à chaque consultation. Elles comportent les informations sur la maladie et
les symptômes, l’information sur l’évolution des thérapeutiques pharmacologiques et
leurs effets secondaires, l’information sur les autres interventions, l’information sur la
stratégie de prévention des rechutes le cas échéant et leur dépistage. Elles doivent
évaluer l’assimilation de ces connaissances. La continuité des soins doit en constituer
l’un des points essentiels.
6. Prise en charge sociale
Si certaines personnes atteintes de schizophrénie sont parfaitement autonomes
ou peu gênées, d’autres peuvent être totalement dépendantes ; ce qui justifie un
ensemble de mesures à prendre pour rétablir l’insertion sociale et améliorer la qualité
de vie.
Des mesures d’insertion professionnelle, comme des formations ou l’obtention
d’un emploi en milieu protégé, ainsi que des mesures d’assistance financière quand
l’état de santé n’est pas compatible avec une activité professionnelle, peuvent être
proposées.
Une protection des biens peut être mise en place lorsque le sujet n’a pas la
capacité de gérer son revenu.
54
7. Conduite du traitement
Mener à bien la prise en charge d’un patient schizophrène consiste à adapter à
chaque sujet une combinaison particulière des différents moyens thérapeutiques
disponibles en fonction de ses symptômes, du stade de la maladie, de la personnalité
du patient, de sa compréhension de la situation et de la qualité de son environnement.
Quelques préalables doivent néanmoins être pris en compte dans tous les cas. Le
traitement durera de nombreuses années et toutes ruptures itératives dans la prise en
charge sont à éviter.
8. Suivi
La continuité des soins est un objectif primordial. Le dépistage des
comorbidités somatiques et psychiatriques, ainsi que la surveillance et le traitement
des effets indésirables sont essentiels.
8.1. Rythme des consultations [6]
Un suivi régulier est nécessaire.
La fréquence et la durée optimales des consultations ne peuvent pas être
établies a priori, mais dépendent pour chaque patient de son histoire personnelle, de
son traitement et de l’évolution de sa maladie. Cependant, la surveillance des effets
indésirables nécessite une planification adaptée à la thérapeutique mise en œuvre.
8.2. Examens complémentaires [6]
Evaluer l’IMC (mensuellement pendant un trimestre puis trimestriellement) ;
Glycémie (trimestrielle la première année, puis semestrielle) ;
Bilan lipidique : Cholestérol total, HDL-Cholestérol, LDL-Cholestérol,
Triglycérides (surveillance annuelle ou trimestrielle selon le traitement) ;
Ionogramme sanguin (surveillance annuelle) ;
55
Dosage des transaminases (surveillance annuelle) ;
Dosage de la créatinine (surveillance annuelle) ;
ECG selon le traitement et les données du bilan initial ;
Hémogramme (surveillance annuelle sauf pour la Clozapine qui nécessite une
surveillance particulière) ;
Dosage de la prolactine si indication ;
Dosage sanguin du traitement antipsychotique en cas de réponse clinique
inadaptée, âges extrêmes, suspicion de mauvaise observance ou aide à sa
surveillance, polymédication et analyse des effets indésirables.
Malgré l’amélioration de l’arsenal thérapeutique actuel pour cette maladie, une
part non négligeable des patients n’y répondent que partiellement. En effet, 40 %
d’entre eux présenteraient des symptômes positifs ou négatifs résistants aux
traitements actuels ; on parle alors de schizophrénie résistante
56
LA SCHIZOPHRENIE RESISTANTE
57
I. Définition et évolution du concept de résistance
La notion de schizophrénie résistante a fait l'objet de nombreuses réflexions et
constitue encore de nos jours une forte préoccupation. Elle fut évoquée de manière
formelle bien avant la découverte des neuroleptiques. Ainsi, Bardenat et Sutter
décrivent, en 1938, un cas de résistance à l'insuline dans le traitement de la
schizophrénie chez une jeune patiente de 18 ans [18].
La découverte des neuroleptiques a permis, dès 1952, de réviser le traitement de
la schizophrénie et l’aperçu de la notion de résistance.
Chez un grand nombre de patients, les neuroleptiques maitrisent les troubles du
comportement, éteignent les processus délirants et améliorent le côté relationnel.
Malheureusement, les choses se modifient peu ou pas chez certains patients.
En 1966, Itil, Keskiner et Fink définissent la schizophrénie résistante comme
étant une persistance de symptômes psychotiques malgré au moins deux ans de
traitement, dont six mois par phénothiazines, aux dosages au-dessus de 600 mg/j pour
la Chlorpromazine et 80 mg/j pour la trifluopérazine [19].
En 1973, Deniker et Ginestet signalent l’intérêt de disposer d’agents anti-
hallucinatoires plus puissants que l’halopéridol [20].
En 1978, Ey, Bernard et Brisset réservent l’indication du Sakel aux malades
gravement atteints pour lesquels les autres formes de traitement, notamment les
médicaments psychotropes, ont échoué [20].
Quatre années plus tard, Lôo et Zarifian développent la notion de résistance
thérapeutique [20].
En 1979, Deniker, Lôo et Cottereau décrivent les patients résistants comme
ceux qui avaient reçu un traitement neuroleptique de deux ans minimum dont six mois
58
à posologie suffisante et en utilisant au moins trois autres agents neuroleptiques à des
moments différents, sans bénéfice appréciable [20].
Davis, en 1980, émet l’hypothèse d’un sous-groupe de schizophrènes ne tirant
aucun bénéfice des neuroleptiques [21]. La même année, Crow oppose les
schizophrénies productives avec une bonne réponse au traitement neuroleptique aux
schizophrénies déficitaires pour lesquelles la réponse est moins bonne [22].
De la recherche pharmacologique a émergé entre temps la Clozapine vers les
années 1970, efficace mais vite abandonnée du fait de l’apparition de 16 cas
d’agranulocytose, dont huit mortels, en Finlande. Elle réapparaîtra comme un outil
majeur dont l’une des indications va porter sur les cas de schizophrénies dites
résistantes [23].
La difficulté à identifier les patients atteints de schizophrénie résistante est en
rapport étroit avec la variabilité des critères diagnostiques de la schizophrénie,
l'absence de consensus concernant la conduite d'un traitement neuroleptique et la
confusion entre la résistance, la chronicité et la gravité.
Deux différents types de définitions peuvent être proposés selon le contexte :
- Une définition étroite, pour des fins de recherche, facilitant la caractérisation
d'une population de patients atteinte de schizophrénie résistante. Les critères
opérationnels les plus utilisés pour la définition de la schizophrénie résistante dans les
études cliniques sont celles de Kane et al. , que nous détaillerons plus loin ;
- Une définition large, dans le but de pratique clinique, incluant les stratégies de
traitement des patients présentant une schizophrénie résistante. Pour simplifier la prise
de décision clinique, un certain nombre de « guidelines » de traitement, tels ceux de
l'American Psychiatric Association [24] et de la Schizophrenia Patient Outcomes
Research Team [25], ou algorithmes, comme celui du Texas Medication Algorithm
59
Projet [26] qui stipule qu'un patient qui n'a pas répondu à deux ou trois traitements par
des antipsychotiques atypiques, pour une durée d'au moins 4 à 6 semaines, peut être
considéré comme ayant une schizophrénie résistante et relèverait d’un traitement avec
la Clozapine. L'algorithme le plus récent, celui de la Schizophrenia Pharmacological
Algorithm Project, affirme qu'un patient qui n'a pas répondu à deux essais de 4 à 6
semaines en monothérapie, avec deux différents neuroleptiques de 2ème
génération (ou
deux essais avec deux neuroleptiques de 1ère génération si pas de disponibilité), est
considéré comme résistant et relèverait d’un traitement avec la Clozapine.
60
II. Caractérisation du concept
La caractérisation de la résistance de la schizophrénie aux thérapeutiques a
toujours suscité de nombreux débats.
1. Caractérisation explicite
1.1. Critères de Kane [27]
Ils ont été élaborés suite à l’étude pivot sur la Clozapine. Cette étude comprend
quatre phases :
Une phase initiale qui a consisté à inclure des neuroleptiques chez des
schizophrènes résistants pour une période de placebo de deux semaines. Sur les 319
patients inclus, il n’en resta que 305 au terme de cette phase.
La seconde phase de l’étude a eu pour but de tester la prescription d’halopéridol
à une dose de l’ordre de 60 mg/24 heures pendant six semaines. Cinq patients
quitteront l’essai pendant cette phase et 28 ne tolèreront pas la prescription.
La troisième phase a comporté une nouvelle semaine de placebo.
La quatrième phase a consisté à comparer dans deux groupes, chez les 268
patients restants, l’association Chlorpromazine et Benzatropine à la Clozapine.
Au terme de l’étude, 38 patients se sont améliorés sous Clozapine (soit 30 % de
ce groupe) contre cinq du groupe Chlorpromazine et Benzatropine (4 %).
A l’issu de cette étude, Kane énonce les principaux critères de résistance
suivants :
1 - Persistance de symptômes positifs avec un score supérieur ou égal à 4 à au
moins deux des quatre items suivants de la BPRS :
61
Comportement hallucinatoire ;
Méfiance ;
Pensées inhabituelles ;
Désorganisation conceptuelle.
2 - Pathologie évolutive avec un score total supérieur ou égal à 45 de la BPRS
ou à 4 de la CGI.
3 - Mauvais fonctionnement social pendant les cinq dernières années.
4 - Absence d’amélioration symptomatique significative, qui se traduit par une
baisse du score de la BPRS de 20%, au cours des cinq dernières années d’évolution,
malgré un traitement adéquat qualifié par trois séquences de traitements
neuroleptiques d’au moins deux classes différentes et administrés à des posologies
supérieures ou égales à 1000 mg de Chlorpromazine pendant une période d’au moins 6
semaines chacune.
5 - Un essai d’halopéridol sans amélioration après six semaines de traitement à
des doses comprises entre 10 et 60 mg.
Ces critères requièrent donc l’association d’une maladie évoluant au long cours
et la persistance de symptômes positifs malgré un traitement adéquat.
Quelques années après l’élaboration de ces critères, le quatrième fut légèrement
rectifié. Les auteurs anglo-saxons considérèrent les neuroleptiques comme
interchangeables en terme d’efficacité (seulement 5% d’effets bénéfiques lors d’un
switch entre deux neuroleptiques conventionnels) et proposèrent donc uniquement
deux séquences de neuroleptiques de classes différentes avant d’évoquer la résistance.
De même, la posologie de 1000 mg/j de Chlorpromazine sembla trop importante,
sachant qu’une dose de 400 mg/j seulement de Chlorpromazine suffit pour bloquer 80
à 90% des récepteurs D2 et qu’une augmentation des posologies n’entraînerait aucun
effet bénéfique supplémentaire ; mais s’accompagnerait d’une majoration de la
62
toxicité du produit et donc des effets secondaires, une posologie comprise entre 400 et
600 mg/j fut préconisée [28].
1.2. Critères selon May et Dencker [29]
Une définition plus fonctionnelle de la résistance intégrant l’autonomie est celle
de May et Dencker qui, en 1988, considèrent la résistance aux antipsychotiques
comme la persistance de symptômes psychotiques, entraînant une incapacité à
fonctionner, ainsi que des troubles du comportement chez des patients schizophrènes
malgré des traitements pharmacologiques et psychosociaux instaurés à doses efficaces.
Cette fois, les auteurs englobent les symptômes psychotiques, la qualité du
fonctionnement et le comportement.
De fait, ils proposent une échelle sur sept niveaux en s’inspirant des scores de la
CGI, la BPRS et l’ILSS (Independent Living Skill Survey de Wallace). Ils la cotent en
se basant sur les temps de réponse, l’ensemble des moyens mis en œuvre et
l’importance de la rémission clinique et sociale.
63
Tableau 8 : Les six niveaux de réponse de May et Dencker.
NIVEAU REPONSE
1 Rémission totale en une semaine quelque soit le traitement.
2 Réponse au traitement antipsychotique en moins d'un mois ;
Rémission clinique permettant le retour à la situation sociale antérieure.
3
Bonne réponse au traitement antipsychotique en moins d'un mois mais
avec persistance de signes résiduels ;
Rémission sociale permettant un retour à la situation antérieure mais
avec des possibilités moindre pour étudier et travailler.
4
Amélioration lente et incomplète (pas de rémission clinique) ;
Nécessité d'un programme de réhabilitation après un long séjour à
l'hôpital ;
Possibilité de quitter l'hôpital mais au prix de mesures de soutien et de
réhabilitation pour vivre en société (rémission sociale partielle).
5
Pas de rémission clinique ni sociale malgré des traitements
antipsychotiques à doses suffisantes pendant six mois ;
La sévérité des symptômes résiduels impose le maintien en institution.
6 Absence totale de réponse après six mois de traitement hospitalier ;
Maintien à l'hôpital nécessaire.
1.3. Critères selon Brenner et Dencker [30]
En 1990, Brenner et Dencker déterminent une échelle en sept niveaux de
réponse thérapeutique, allant de la rémission clinique à la résistance sévère, à partir
des scores de la CGI, la BPRS et l’ILSS. Cette dernière évaluait le déficit social dans
divers domaines, à savoir : l’alimentation, la propreté, les tâches domestiques, la
gestion de l’argent et des transports, les relations sociales et le travail.
64
Selon ces auteurs, la réponse aux traitements est évaluée sur quatre dimensions :
les signes positifs, les signes négatifs, le déficit fonctionnel et les troubles du
comportement.
Tableau 9 : Les sept niveaux de réponse de Brenner et Dencker.
NIVEAU CGI BPRS ILSS
1 Rémission
clinique Normal Tous les items < 2
Ne nécessite pas de
prise en charge.
2 Rémission
partielle 2 Aucun item > 3 Assistance ponctuelle.
3 Résistance
légère 3 Pas plus d'un item > 4
Difficultés dans au
moins 2 domaines ;
Assistance ponctuelle.
4 Résistance
modérée 4
Deux items à 4 et score
global > 45
Difficultés dans au
mois 4 domaines ;
Assistance régulière.
5 Résistance
sévère 5
Un item à 5 ou au moins
trois items à 4 et score
global > 50
Difficultés dans au
moins 6 domaines ;
Assistance régulière.
6 Réfractaire 6
Au moins un item à 6 ou
deux items > 5 et score
global > 50
Perturbations dans
tous les domaines
psychosociaux.
7 Sévèrement
réfractaire 7
Au moins un item à 7 et
tous les autres au moins à 5
Dépendance ;
Assistance continue.
65
1.4. Approche multidimensionnelle de Meltzer
En 1992, Meltzer [31] rappelle dans un article au sujet de l’indication de la
Clozapine, l’aberration d’envisager la réponse aux traitements uniquement sous
l’angle strict de la chimiorésistance et de son corollaire le modèle dichotomique
répondeur / non-répondeur. Pour cet auteur, une approche selon un ensemble de
réponses thérapeutiques est plus conforme à la pratique clinique. Il indique alors
l’intérêt d’une appréciation multidimensionnelle incluant, entre autres, les aspects
symptomatiques, les fonctions cognitives, le fonctionnement social (vie
professionnelle, sociale et personnelle), la tolérance des traitements, la compliance aux
traitements, le travail institutionnel mis en œuvre, le retentissement familial et social
de la maladie, la qualité de vie, etc.
Bien que cette approche élude la question de la définition de la résistance aux
traitements, elle a le mérite de lier l’évaluation de la réponse thérapeutique et de
l’indication de la Clozapine au sujet schizophrène.
2. Caractérisation implicite
La caractérisation implicite consiste à apprécier la cohérence dans le temps de
la réponse au traitement. Brambilla et al. [32] comparèrent les résultats des essais
cliniques randomisés portant sur des patients schizophrènes résistants, sélectionnés sur
la base des critères de Kane, aux observations au long cours de patients étiquetés
comme résistants, sur la base de critères implicites dépendant de la seule impression
clinique du thérapeute. Ils en déduisent que les observations au long cours paraissent
plus compatibles avec la pratique quotidienne et ont l’avantage d’inclure un nombre de
patients nettement plus important.
Dans l’étude de Kane, on note après six semaines d’halopéridol que seulement
3 % de patients ont un niveau de réponse jugé satisfaisant ; ce taux passe à 4 % dans la
66
deuxième phase avec la Chlorpromazine. La plupart des études considèrent comme
résistant un patient schizophrène non répondeur après deux essais séparés [33]. Cela
confirme les recommandations de la FDA (Food and Drug Administration) aux États-
Unis concernant la Clozapine qui fixe à deux essais le nombre de prescriptions devant
précéder la mise sous Clozapine.
En France, l’une des indications pour laquelle la Clozapine a obtenu l’AMM
(autorisation de mise sur le marché) est la résistance aux neuroleptiques entendue
comme l’absence de rémission clinique ou sociale malgré la prescription d’au moins
deux neuroleptiques à posologie élevée pendant au moins six semaines.
L’avènement des nouveaux médicaments dont l’efficacité est reconnue
supérieure à celle des neuroleptiques classiques a ouvert, par rapport à ce nombre
d’essais, d’autres débats [34]. Mais, la plupart des auteurs sont unanimes sur le fait
qu’avant l’institution de la Clozapine, le patient devrait au préalable avoir bénéficié
sans succès d’un traitement par un nouvel antipsychotique [35]. Par rapport à la durée
de traitement, six semaines correspondent mieux aux délais à observer dans le
traitement des dépressions que ceux de la schizophrénie pour laquelle plusieurs mois
peuvent être nécessaires.
L’approche implicite dans de nombreuses études donne des prévalences de la
résistance plus élevées que celles relevées avec les critères de Kane. En appliquant les
critères de la FDA pour la prescription de la Clozapine, Juarez-Reyes et al.
sélectionnèrent 293 patients de plus de 16 ans, diagnostiqués comme schizophrènes ou
schizo-affectifs et ayant subi sans succès deux essais d’une durée de quatre semaines à
la dose minimale de 600 mg par jour de Chlorpromazine ou d’équivalents de
Chlorpromazine. Ils aperçoivent alors, dans leur échantillon, une prévalence autour de
42,9 % de résistants.
67
Les mêmes auteurs, appliquant les critères de Kane, trouvent une prévalence
autour de 12,9% qu’ils tentent de justifier par les difficultés de recrutement [36]. Ces
taux de prévalence, différents les uns des autres, sont à considérer en prenant en
compte le cadre de chacune des études et les divers critères de sélection des patients
inclus.
III. Résistance et chronicité
La chronicité d’une affection ou d’un trouble évoque des paramètres tels que la
durée d’évolution, la répétitivité symptomatique et l’incurabilité dans certains cas.
La durée d’évolution et la répétitivité symptomatique font de la schizophrénie
une affection chronique nécessitant des hospitalisations souvent longues et répétées,
avec des durées d’hospitalisations tenant, dans certains cas, plus aux exigences
sociales, au défaut d’observance et aux effets secondaires des médicaments qu’à la
réalité propre du trouble.
Le caractère chronique du trouble schizophrénique n’est donc pas
exclusivement lié à une résistance au traitement, bien que celle-ci y participe dans une
proportion que de nombreux auteurs ont fixée autour de 20 % [37]. Le parallèle
souvent établi entre l’hospitalisation chronique et la résistance au traitement paraît à
cet égard excessif [38, 39].
68
IV. Résistance et neuroleptiques atypiques
L’introduction de nouvelles molécules dans le champ pharmacologique destiné
à la schizophrénie justifie davantage l'appréciation du concept de résistance.
Il y a quelques années encore, la prise en charge médicamenteuse des
schizophrénies dites résistantes reposait sur les associations diverses de neuroleptiques
classiques avec, souvent, l’adjonction d’autres produits comme le lithium, les bêta-
bloquants, les anticonvulsivants et les benzodiazépines.
Le concept d’antipsychotique atypique est apparu après avoir distingué l’effet
antipsychotique que pouvait entrainer la Clozapine sans provoquer d’effets
indésirables extrapyramidaux. A la suite de la Clozapine, plusieurs molécules ont été
développées et désignées sous le terme d’antipsychotiques atypiques ou de seconde
génération, avec la revendication pour chacun d’une ou plusieurs atypies par rapport
aux antipsychotiques de première génération, notamment : l’absence d’effets
extrapyramidaux, l’absence d’hyperprolactinémie, une efficacité dans les formes
pharmaco-résistantes de la schizophrénie et une efficacité sur les symptômes négatifs.
1. Données issues de méta-analyses indépendantes
1.1. Méta-analyses comparant les antipsychotiques de deuxième
génération aux antipsychotiques de première génération
La méta-analyses de Geddes et Coll. [40] a regroupé, en 2000, 52 essais
randomisés à court terme (12649 patients), comparant l’Amisulpride, la Clozapine,
l’Olanzapine, la Quétiapine, la Rispéridone et le Sertindole aux antipsychotiques de
première génération (Halopéridol, Chlorpromazine, Flupenthixol, Perphénazine ou
Zuclopenthixol).
69
Leur comparaison a été effectuée en termes de scores symptomatiques globaux,
de sorties d’études reflétant la tolérance et d’effets indésirables notamment
extrapyramidaux.
L’amélioration clinique et les sorties d’essai se sont révélées très hétérogènes
d’une étude à l’autre, même lorsqu’il s’agissait de comparer les deux mêmes
antipsychotiques.
Une méta-analyse de régression effectuée a attribué cette hétérogénéité aux
posologies employées pour les antipsychotiques de première génération : une
posologie inférieure à 12 mg/j d’halopéridol (ou équivalent) est associée à une
efficacité et une tolérance proches de celles procurées par les antipsychotiques de
seconde génération, sauf en termes d’effets extrapyramidaux.
Davis et al. [41] ont effectué une méta-analyse qui s’est attachée à comparer,
non seulement l’efficacité des antipsychotiques de première génération à celle des
antipsychotiques de seconde génération, mais aussi, celle des différents
antipsychotiques de seconde génération entre eux.
Cette méta-analyse a inclus 142 études contrôlées (la majorité des études
portait sur 6 semaines) : 124 essais cliniques randomisés (regroupant 18272 patients)
comparant des antipsychotiques de seconde génération et 18 études (regroupant 2748
patients) comparant entre eux des produits de seconde génération.
Les résultats obtenus montrent que certains antipsychotiques de seconde
génération sont plus efficaces que ceux de première génération et que, d’autre part, le
groupe des antipsychotiques de seconde génération n’est pas homogène.
La différence d’efficacité en faveur des antipsychotiques de seconde génération
a été mise en évidence par le calcul de la taille de l’effet concernant l’amélioration des
70
scores obtenus à la PANSS ou à la BPRS (ou à défaut à la CGI) procurée par les
antipsychotiques utilisés.
La taille de l’effet correspond dans ce cas au score d’amélioration des
antipsychotiques de seconde génération, moins celui des antipsychotiques de première
génération, divisés par leurs écarts-types mis en commun. Elle était de 0,49 pour la
Clozapine, de 0,29 pour l’Amisulpride, de 0,25 pour la Rispéridone et de 0,21 pour
l’Olanzapine ; chacune de ces valeurs étant significative.
A titre de comparaison, dans les études comparant l’halopéridol au placebo, la
taille de l’effet était de 0,60 (soit 12 points de moins à la PANSS ou 8 de moins à la
BPRS). En outre, la supériorité de l’efficacité de l’Olanzapine et de la Rispéridone est
surtout claire pour la symptomatologie positive. Les résultats sont plus nuancés en ce
qui concerne les symptômes négatifs primaires et les troubles cognitifs. La
comparaison de l’efficacité de la Clozapine avec celle de l’Olanzapine n’a pas montré
de résultat significatif. La Clozapine tendrait en revanche à être plus efficace que la
Rispéridone dans les études utilisant les plus fortes doses de Clozapine.
Wahlbeck et al. [42] ont publié une méta-analyse en 1999 (revue Cochrane de
30 essais comparatifs réalisés essentiellement à court terme incluant 2530 patients) en
faveur de la supériorité de la Clozapine dans le traitement des schizophrénies
résistantes comparativement à la Chlorpromazine ou l’halopéridol.
Chakos et al. [43] ont analysé les études contrôlées comparant l’efficacité de la
Clozapine (170-600 mg/j) avec celle des antipsychotiques classiques dans les
schizophrénies résistantes (halopéridol 10-28 mg/j ou Chlorpromazine > 1 g/j, sept
études) ou encore avec celle de la Rispéridone (deux études). Ils ont également analysé
l’efficacité de la Rispéridone (6-7,5 mg/j) et de l’Olanzapine (11-25 mg/j). Un total de
12 études contrôlées (1916 patients) a été analysé. Une méta-analyse des études
concernant la Clozapine confirme la supériorité de celle-ci dans l’amélioration
71
symptomatique des schizophrénies résistantes ; même si la taille de l’effet varie
considérablement d’une étude à l’autre.
Certaines études ont comparé la tolérance neurologique et l’efficacité des
antipsychotiques de seconde génération à celles des antipsychotiques de première
génération de type sédatif.
Leucht et al. [44], en 2009, ont comparé l’efficacité des antipsychotiques de
seconde génération à celle des antipsychotiques de première génération chez des
patients schizophrènes dans une méta-analyse de 150 études incluant 21533 patients.
L’objectif de cette méta-analyse était de comparer l’efficacité et la tolérance des
antipsychotiques de seconde génération et des antipsychotiques de première
génération, sous forme orale, dans le traitement de la schizophrénie ou de troubles
associés.
Il résulte de cette méta-analyse que :
Quatre antipsychotiques de seconde génération (Amisulpride, Clozapine,
Olanzapine et Rispéridone) ont manifesté une efficacité supérieure à celle des
antipsychotiques de première génération sur l’amélioration des symptômes
positifs et négatifs de la schizophrénie ;
L’Aripiprazole et la Quétiapine ont été comparables aux antipsychotiques de
première génération y compris sur l’évolution de la symptomatologie négative
et la Quétiapine a été inférieure aux antipsychotiques de première génération
sur l’évolution des symptômes positifs ;
Les antipsychotiques de seconde génération ont été supérieurs aux
antipsychotiques de première génération sur le taux de rechute sauf
l’Amisulpride, l’Aripiprazole et la Clozapine ;
72
La Clozapine était moins souvent associée, que les antipsychotiques de
première génération, à une prescription concomitante de médicaments
antiparkinsoniens.
Leucht et al. ont effectué une méta-analyse en 2003 [45] des résultats de 31
études contrôlées (2320 patients au total) qui a montré que seule la Clozapine est
associée de manière franche à une moindre fréquence des effets extrapyramidaux et à
une plus grande efficacité par rapport aux antipsychotiques de première génération.
1.2. Méta-analyses comparant l’efficacité des antipsychotiques de
seconde génération entre eux
Leucht et al. [46] ont comparé, en 2010, l’efficacité des antipsychotiques de
seconde génération entre eux chez des patients schizophrènes dans une méta-analyse
de 78 études incluant 13558 participants. L’objectif de cette méta-analyse était de
comparer l’efficacité des antipsychotiques de seconde génération entre eux dans le
traitement de la schizophrénie ou de troubles associés.
Il résulte de cette méta-analyse comparant deux à deux les antipsychotiques de
seconde génération que :
Aucune différence d’efficacité n’a été observée entre l’Olanzapine,
l’Amisulpride et la Clozapine sur l’évolution de la symptomatologie générale,
positive ou négative, évaluée par l’échelle PANSS ;
De petites différences d’efficacité sur l’évolution de la symptomatologie
générale ont été observées pour certains des antipsychotiques de seconde
génération comparés : l’Olanzapine a été plus efficace que l’Aripiprazole, la
Quétiapine et la Rispéridone. La Rispéridone a été moins efficace que
l’Olanzapine, mais supérieure à la Quétiapine.
73
Le National Institute for Clinical Excellence [47] a procédé, en mars 2009, à la
mise à jour de sa recommandation relative à la prise en charge de la schizophrénie.
Alors que le précédent rapport de 2002 recommandait le recours aux
antipsychotiques de seconde génération en première intention en considération de la
moindre survenue d’effets indésirables extrapyramidaux, le NICE conclut qu’il
convient de raisonner désormais davantage à l’échelle individuelle et de sélectionner la
molécule et la formulation la mieux adaptée à un patient et à une situation donnée en
fonction du profil d’efficacité et de tolérance.
2. Données issues des études comparatives de forte
puissance
L’étude CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) a
été initiée par le NIMH (National Institute of Mental Health) pour comparer des
antipsychotiques en termes d’efficience. L’étude s’est déroulée de janvier 2001 à
décembre 2004, dans 57 centres cliniques aux Etats-Unis [48].
Les patients étaient initialement randomisés pour recevoir en double aveugle
soit de l’Olanzapine, soit de la Perphénazine, soit de la Quétiapine ou de la
Rispéridone ; puis, ces patients étaient suivis sur une durée pouvant aller jusqu’à 18
mois ou jusqu’à l’arrêt du traitement, quelle qu’en soit la cause (phase1).
Les patients ayant cessé de prendre le traitement qui leur avait été attribué
pouvaient en recevoir d’autres dans le cadre des phases 2 et 3 de l’étude.
1493 patients ont été recrutés dans l’étude et randomisés dans un groupe de
traitement. Dans l’analyse en intention de traiter, 74% des patients (1061 sur 1432) ont
arrêté le traitement auquel ils étaient assignés au cours de la phase 1, avant 18 mois
(médiane à 6).
74
Tous les antipsychotiques de deuxième génération ont été inclus dans la phase 1
de cette étude, à l’exception de l’Aripiprazole et de la Clozapine, qui a été introduite
lors de la phase 2, à l’attention des patients ayant arrêté le traitement pendant la phase
1 en raison d’un manque d’efficacité du médicament assigné.
Dans chaque groupe, seule une minorité de patients ont pris le médicament qui
leur avait été assigné pour toute la durée de la phase 1 (les taux d’arrêt de traitement
variaient de 64 à 82%).
Dans le cadre de cette fourchette étroite d’efficience, le groupe Olanzapine est
celui qui présentait le taux d’arrêt le plus faible, ce qui peut amener à considérer
l’Olanzapine comme étant le médicament étudié le plus efficace.
Cette supériorité en termes d’efficacité transparait également au travers d’une
réduction plus importante de la symptomatologie psychotique, d’une durée de
traitement efficace plus longue et d’un taux plus faible d’hospitalisation pour
exacerbation des symptômes de la schizophrénie.
Les résultats des autres antipsychotiques de deuxième génération et de la
Perphénazine, représentant les antipsychotiques conventionnels, étaient comparables
pour la plupart des aspects.
En outre, l’Olanzapine a été associée à des prises de poids, à des augmentations
de l’index glycémique et du métabolisme lipidique plus importantes que ne l’ont été
les autres traitements.
En terme d’efficience, il n’a pas été mis en évidence de différence significative
entre la Perphénazine et les autres médicaments de deuxième génération. Aucune
différence significative n’est apparue entre les traitements en termes de temps jusqu’à
l’arrêt du traitement pour cause d’effets indésirables.
75
L’étude CUtLASS est une étude réalisée dans 14 centres NHS (National Health
Services Trusts) au Royaume-Uni afin de comparer l’efficacité en situation réelle de
traitement des antipsychotiques de seconde génération à celle des antipsychotiques de
première génération (CUtLASS 1) [49].
Il n’y a pas eu de différence à un an entre antipsychotiques de seconde
génération et antipsychotiques de première génération sur les scores de qualité de vie.
L’amélioration des symptômes de schizophrénie (score PANSS total,
symptômes positifs, symptômes négatifs, symptômes généraux) a été comparable entre
antipsychotiques de seconde génération et antipsychotiques de première génération. Il
n’y a pas eu de différences entre antipsychotiques de seconde génération et
antipsychotiques de première génération sur la survenue d’effets indésirables y
compris les effets neurologiques.
L’objectif de CUtLASS 2 était de comparer l’effet de la Clozapine et des autres
antipsychotiques de seconde génération, sur la qualité de vie à un an de patients ayant
répondu insuffisamment au traitement.
La Clozapine n’a pas été statistiquement supérieure aux autres antipsychotiques
de seconde génération sur l’amélioration des scores de qualité de vie (p<0,08), en
revanche, elle l’a été sur l’amélioration des symptômes de schizophrénie (score
PANSS total).
Il n’y a pas eu de différence entre la Clozapine et les autres antipsychotiques de
seconde génération sur la survenue d’effets indésirables, y compris la survenue
d’effets indésirables extrapyramidaux et la prise de poids.
L’étude EUFEST [50] réalisée en collaboration avec le réseau de recherche
européen sur la schizophrénie EGRIS (European First Episode Schizophrenia) avait
pour objectif de comparer l’efficacité en pratique réelle des antipsychotiques de
76
seconde génération et de l’halopéridol chez des patients ayant un premier épisode de
schizophrénie.
Les arrêts de traitement ont été plus précoces avec l’halopéridol à faible dose
(1-4 mg/j) qu’avec les antipsychotiques de seconde génération (Amisulpride,
Quétiapine, Olanzapine, Ziprasidone) chez des patients ayant un premier épisode de
schizophrénie.
Cependant, la diminution des symptômes (score total sur l’échelle PANSS) a
été comparable entre l’halopéridol et les antipsychotiques de seconde génération testés
(environ 60%).
En termes de tolérance, la prise de poids était fréquente pour tous les
antipsychotiques testés ; une prise de poids plus importante avec l’Olanzapine.
L’halopéridol a été plus fréquemment associé à la survenue d’effets indésirables
extrapyramidaux.
77
LA CLOZAPINE
78
I. Histoire de la Clozapine
De nombreuses recherches sur les mécanismes d’action des neuroleptiques
suivent leur découverte qui date du début des années 50, mais l’hypothèse d’un lien
indissociable entre effets psychiques et effets secondaires extrapyramidaux prédomine
encore. La découverte des molécules tricycliques et de leurs propriétés antidépressives
amène aussi les chercheurs à évoquer l’existence d’un rapport entre classe chimique et
effet psychique.
Suite à la découverte de l’Imipramine par Khühn en 1957, les laboratoires
Wander initient, en 1958, un programme de recherche sur les propriétés
antidépressives de certains dérivés tricycliques. Münzicker synthétise alors la
Clozapine en 1959 et commence les premières expérimentations. Alors qu’ils
prévoyaient des effets plutôt de nature antidépressive, ils constatèrent, non seulement
un effet antipsychotique indéniable, mais également l’absence d’effet secondaire
extrapyramidal. Ce produit vient alors de contrecarrer le modèle de définition des
neuroleptiques et les nouvelles hypothèses concernant l’association structure chimique
et effet psychique. Comme le souligne Hippius, le laboratoire a longtemps hésité à
développer le produit, non pas pour une absence d’efficacité, mais en raison de son
absence d’effet secondaire [14]. Ces éléments expliquent le relatif manque d’intérêt
pour cette molécule pendant quelques années.
Dans les années 1970, la Clozapine est de nouveau expérimentée dans certains
centres Autrichiens, Allemands ou Suisses par des cliniciens entraînés à la recherche,
dont Hippius lui-même. Ils démontrent alors son activité antipsychotique très puissante
et son absence d’effet secondaire extrapyramidal. Toujours en vertu du dogme de
l’époque concernant le mode d’action des neuroleptiques, un profil d’action atypique
lui a été attribué. Le concept d’atypicité vient de naître. Le produit suscite alors
beaucoup d’intérêt, surtout dans les pays germanophones et scandinaves, où les études
79
contrôlées montrent sa supériorité d’action par rapport à la Chlorpromazine et
l’Halopéridol. Les premiers grands essais thérapeutiques, menés par Kline et Shopsine
aux Etats-Unis, confirmèrent ces résultats. Le produit est alors l’objet d’un
engouement international. Malheureusement, la survenue en Finlande de seize cas
d’agranulocytose, dont huit mortels, entraîne l’arrêt, en 1975, de la prescription de la
molécule comme traitement usuel. Le produit reste toutefois disponible dans quelques
pays comme la Suisse ou la Suède, sous des conditions de surveillance très strictes et
pour des patients résistants aux traitements ou intolérants aux neuroleptiques.
En Europe, l’engouement initial pour la Clozapine s’effondre et l’intérêt des
chercheurs et des cliniciens s’oriente vers d’autres thérapeutiques. Toutefois, l’intérêt
pour cette molécule aux Etats-Unis reste important.
Motivées par l’absence de progrès décisif dans le traitement de la schizophrénie,
les recherches se poursuivent et aboutissent à une véritable redécouverte du produit.
La publication ayant entraîné le regain d’intérêt international pour la Clozapine est
celle de Kane en 1988.
L’étude de Kane et al. [27] a pour objectif d’évaluer l’effet de la Clozapine
dans les cas de schizophrénies résistantes aux traitements. Il s’agit d’un essai clinique
de grande ampleur (268 patients) et de méthodologie rigoureuse (randomisée, en
double aveugle), comparant l’efficacité de la Clozapine à celle de la Chlorpromazine
chez ce type de patients. Pour ce faire, les auteurs définissent le concept de résistance,
selon des critères rigoureux que nous avons détaillés dans le chapitre consacré à sa
définition. L’étude dura 6 semaines. Le groupe sous Clozapine reçoit en moyenne 600
mg/j, l’autre 1200 mg/j de Chlorpromazine. Les critères d’évaluation sont les scores
BPRS, CGI et Nurses Observation Scale. Au terme de l’étude, 30 % des patients sous
Clozapine obtiennent les critères de réponse contre 4 % avec la Chlorpromazine. Les
auteurs n’enregistrent aucun cas d’agranulocytose sur cette période.
80
La publication de ces résultats aboutit à une autorisation de la FDA en 1990 et à
une AMM en France en 1991, pour des patients strictement définis et sous une
surveillance stricte.
Après un peu plus d’une décennie, les bénéfices de la Clozapine sur les patients
schizophrènes chroniques et réfractaires aux traitements sont mieux jugés : une
amélioration de la symptomatologie dans 60 % des cas (Meltzer 1992) et une
meilleure tolérance neurologique avec absence de dyskinésie tardive. Mais il y a aussi
des effets secondaires gênants ou graves : l’agranulocytose, l’hypersalivation, la prise
de poids, l’abaissement du seuil épileptogène, etc… Tout ceci fait que la Clozapine est
l’antipsychotique pour lequel se pose le plus nettement, à l’échelon individuel, la
question de l’évaluation du rapport bénéfices / risques.
81
II. Pharmacologie
1. Structure chimique
1.1. Les Dibenzo-azépines
Les dibenzo-azépines constituent une famille de neuroleptiques ayant en
commun un squelette tricyclique type 6-7-6 ; c’est à dire deux noyaux benzéniques
accolés de part et d’autre à un hétérocycle hepta-atomique, l’azépine.
Figure 2 : Famille des dibenzo-azépines.
L’hétérocycle central à 7 atomes renferme toujours deux hétéro-atomes dont
l’un d’eux est constamment un atome d’azote (N). Selon la nature de l’autre hétéro-
atome (X), on distingue trois séries chimiques de dibenzo-azépines :
Si X correspond à un atome d’azote, la molécule fera partie des
dibenzodiazépines, dont la Clozapine est un dérivé.
Si X correspond à un atome d’oxygène, la molécule fera partie des
dibenzoxazépines, dont un dérivé est la Loxapine.
Si X correspond à un atome de souffre, la molécule fera partie des
dibenzothiazépines, avec pour dérivé la Clotiapine.
Ces trois séries possèdent toutes un groupement N-méthyl-pipérazinyl
(C5H11N2) greffé sur le carbone 11, ainsi qu’un atome de chlore positionné en 8 pour
les dibenzo-azépines et en 2 pour les deux autres séries.
82
Les dibenzo-azépines possèdent toutes une angulation d’environ 120° autour
d’un axe passant par les hétéro-atomes 5 et 10.
1.2. La Clozapine
La Clozapine est donc un dérivé tricyclique de la série des dibenzo-diazépines.
Sa dénomination selon la nomenclature internationale se présente comme suit :
8-chloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5-hydroxy-dibenzo(1,4)-diazépine.
Sa formule brute est : C18H19N4CL
Sa formule développée est la suivante :
Figure 3 : Formule développée de la Clozapine.
Sa structure est proche d’autres neuroleptiques classiques ou atypiques ayant
des propriétés antagonistes 5HT2 supérieures à D2.
83
Olanzapine
Loxapine
Zotépine
Quiétapine
Figure 4 : Formules de divers neuroleptiques.
Cependant, la Rispéridone, autre neuroleptique atypique à l’antagonisme 5 HT2
supérieur à D2, a une structure différente :
Figure 5 : Formule de la Rispéridone.
84
De même, la Clozapine se distingue des premières molécules neuroleptiques
comme la Chlorpromazine et l’Halopéridol :
Chlorpromazine
Halopéridol
Figure 6 : Formules de la Chlorpromazine et de l'Halopéridol.
La dénomination commune internationale est la Clozapine ; les noms de
spécialités sont le Leponex® dans les pays francophones, Clozaril® dans les pays
anglo-saxons.
85
2. Pharmacocinétique [51] [52]
2.1. Résorption
Environ 90 à 95% de la dose de Clozapine administrée par voie orale sont
absorbés par le tractus gastro-intestinal. La vitesse et l’importance de cette absorption
ne dépendent pas de l’alimentation. Il est possible d’écraser les comprimés pour
réaliser une suspension buvable sans altérer ses propriétés, la molécule étant très stable.
Il n’existe pas de forme retard du fait du risque d’agranulocytose.
2.2. Distribution
Après administration orale, le produit est rapidement absorbé. L’effet du
premier passage hépatique est assez important et la biodisponibilité varie en moyenne
entre 50 et 60%.
Le volume de distribution est assez élevé, avec une moyenne allant de 2 à 5
L/Kg. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 92 à 95%. Le produit
traverse la barrière hémato-encéphalique et passe dans le lait maternel.
2.3. Métabolisme et élimination
La concentration plasmatique atteint un pic entre 1,5 et 3,6 heures (en moyenne
2 heures) et diminue ensuite de façon biphasique. La demi-vie d’élimination est
estimée à 16 heures. La concentration plasmatique s’équilibre en moyenne en 7 à 10
jours, mais le début de l’effet antipsychotique peut prendre plusieurs semaines, l’effet
maximal se situant en général après le 3ème mois.
La métabolisation de la Clozapine s’effectue essentiellement au niveau
hépatique et aboutit à différents composés dont les deux principaux sont la N-oxyde-
Clozapine et la N-desméthyl-Clozapine (norClozapine), le second étant
pharmacologiquement actif. Le métabolisme de la Clozapine dépend du cytochrome
86
P450 avec une implication particulièrement importante de l’iso-enzyme CYP1A2.
L’élimination des métabolites se fait à part égale au niveau hépatique et rénal.
2.4. Facteurs influençant la concentration plasmatique
Les concentrations plasmatiques de la Clozapine augmentent
proportionnellement aux doses administrées. Cependant, les études retrouvent une
grande variabilité entre les patients, à posologies équivalentes. Le ratio
«concentrations plasmatiques / posologies administrées» peut varier de 45% au niveau
interindividuel et de 20% chez un même sujet. [53]
Différents facteurs sont proposés pour expliquer ces variations [54] :
- La corpulence : taux plus bas chez les personnes les plus corpulentes ;
- La race : taux plus élevés chez les asiatiques ;
- Le sexe : taux plus importants chez la femme ;
- L’âge : taux plus élevés chez les sujets âgés ;
- Le tabagisme : taux sériques inférieurs chez les fumeurs.
Des facteurs contextuels peuvent augmenter la concentration du produit, les
plus fréquemment retrouvés sont : les réactions inflammatoires, la prise de caféine,
cimétidine, érythromycine, les contraceptifs oraux et les IRS (fluoxétine, fuvoxamine,
paroxétine). En effet, le système enzymatique hépatique du cytochrome P450 joue un
rôle important dans le métabolisme de nombreux médicaments psychotropes.
L’association de certains d’entre eux à la Clozapine peut être responsable de variations
de son taux sérique par compétition. C’est ainsi qu’un certain nombre
d’antidépresseurs peuvent augmenter le taux plasmatique de Clozapine, notamment la
Fluvoxamine (Floxyfral®) et la Fluoxétine (Prozac®) [55]. Des associations
Clozapine-Fluvoxamine ont même été proposées pour atteindre les concentrations
87
plasmatiques thérapeutiques chez des patients dont le seuil thérapeutique n’est pas
atteint, malgré des posologies élevées (limites ou hors AMM) [53].
D’autres produits inducteurs enzymatiques comme la Phénytoïne ou la
Carbamazépine vont, quant à eux, faire diminuer les concentrations de Clozapine.
Rappelons que l’association Carbamazépine-Clozapine est fortement déconseillée car
elle augmente le risque d’agranulocytose.
Le seuil de toxicité de la Clozapine est compris entre 750 et 1050 μg/L.
3. Mécanisme d’action de la Clozapine
Figure 7 : Représentation possible de l'affinité de la Clozapine avec les divers récepteurs
dopaminergiques.
Le profil d’action de la Clozapine peut être schématisé comme suit :
88
3.1. Clozapine et système dopaminergique
Alors que les neuroleptiques ont un taux d’occupation des récepteurs D2
compris entre 70 et 90 %, la Clozapine a une affinité nettement moins importante pour
ce type de récepteurs avec un taux d’occupation aux alentours de 40 %. C’est sa
première particularité.
Autres particularités : elle possède une affinité pour les récepteurs D4 et D1
beaucoup plus importante que les neuroleptiques classiques et une affinité
relativement plus faible, par rapport à ces derniers, pour les récepteurs D3. Son affinité
pour les récepteurs D4 est 10 fois supérieure à celle de D2 et 25 fois plus élevée que
celle de D3. Une affinité pour le récepteur D5 est comparable aux autres
neuroleptiques.
Figure 8 : Profil d'action dopaminergique de la Clozapine.
La Clozapine se caractérise donc, au niveau dopaminergique, par un différentiel
d’action D2 / autres récepteurs que l’on pourrait qualifier d’inversé et d’un blocage D3
faible.
Halopéridol Benzamides Clozapine
Aff
init
é
Profil d'action dopaminergique de la
Clozapine
D1
D2
D3
D4
89
Figure 9 : Différentiel dopaminergique de la Clozapine.
Que peut expliquer ce différentiel d’action dopaminergique ?
Aux doses thérapeutiques, le récepteur D4 est le seul du collectif D2 à être
occupé de façon manifeste. Cette affinité singulière de la Clozapine a fait du récepteur
D4 le récepteur de la Clozapine. Le fait que le traitement soit actif dans les cas de
schizophrénies résistantes, pousse certains auteurs à attribuer au récepteur D4 un rôle
majeur dans la résistance aux neuroleptiques et à l’installer au premier rang des
récepteurs de la schizophrénie [12].
De plus, les récepteurs D4 sont essentiellement localisés au niveau du système
limbique et cortical, très légèrement au niveau de l’hypothalamus et peu ou pas au
niveau du striatum. Ceci est donc en faveur d’une action sur les symptômes positifs
dépourvue d’effet extrapyramidal. Par contre, l’action sur D4 ne va pas dans le sens
d’une amélioration de la dimension déficitaire, puisqu’elle s’accompagne d’une
déplétion en dopamine au niveau cortical.
Halopéridol Benzamides Clozapine
D2/D1
D2/D3
D2/D4
90
Le deuxième récepteur dopaminergique de la Clozapine est le récepteur D1.
Essentiellement présent au niveau du système cortical et limbique, le récepteur D1 y
est extrêmement plus abondant que les récepteurs D2, inversement dans le striatum.
Ainsi, l’impact du blocage D1 semble renvoyer aux mêmes conclusions que le blocage
D4, c’est à dire, action sur les symptômes positifs sans amélioration des symptômes
négatifs et avec moins d’effets neurologiques. De plus, il est montré que les récepteurs
du collectif D1 (D1 et D5 couplés positivement à l’adényl-cyclase) ont une affinité
pour la dopamine beaucoup plus importante que ceux du collectif D2. Les effets du
blocage des récepteurs D1, à l’affinité pour la dopamine supérieure au collectif D2
(D2, D3, D4), peuvent expliquer, au niveau mésolimbique, la meilleure efficacité du
produit sur les symptômes positifs.
Enfin, signalons qu’au niveau mésocortical, il est mis en évidence un
antagonisme fonctionnel entre les récepteurs D1 et D2, où le blocage de l’un entraîne
une augmentation de l’affinité pour la dopamine de l’autre. Ainsi, le blocage massif
des récepteurs D1 mésocorticaux par la Clozapine va se traduire, à ce niveau, par une
augmentation de la sensibilité des récepteurs D2, faiblement bloqués quant à eux. Ceci
constitue une ébauche dans la compréhension des effets du produit sur les symptômes
négatifs et cognitifs du patient schizophrène.
Le faible antagonisme D2 de la Clozapine est, quant à lui, impliqué dans
l’absence d’effet secondaire neurologique du produit, les récepteurs D2 étant
essentiellement situés au niveau du striatum.
Au total, le profil d’action dopaminergique de la Clozapine explique en partie la
faible incidence des effets secondaires neurologiques, ainsi que l’action intense et
différente des autres neuroleptiques sur les symptômes positifs, par un double
antagonisme D1-D4 essentiellement cortico-limbique. Par contre, ce profil
dopaminergique ne permet pas d’expliquer les effets sur la dimension déficitaire. De
91
surcroît, l’antagonisme puissant de la Clozapine au niveau cortical semble être, à
première vue, en faveur d’une aggravation des aspects déficitaires. A ceci près que
l’antagonisme fonctionnel entre les récepteurs D1 et D2 vient, d’une certaine manière,
ouvrir la voie dopaminergique D2 dans les aires corticales.
3.2. Clozapine et système sérotoninergique [12] [56] [57]
La Clozapine se caractérise par son affinité pour les récepteurs 5-HT 2 avec un
taux d’occupation oscillant entre 84 et 94 %. Cette affinité se traduit par un blocage de
l’activité sérotoninergique cérébrale. Elle possède également une affinité pour les
récepteurs 5-HT 1(a et d), 5-HT 3, 5-HT 6 et 5-HT 7.
De multiples hypothèses sont formulées autour de ces différentes affinités pour
expliquer l’atypicité du produit. Elles sont reprises dans un tableau récapitulatif cité à
la fin de ce chapitre (tableau 7). Pour autant, ce sont les interactions entre les systèmes
dopaminergiques et sérotoninergiques, associées au profil d’action de la molécule sur
ces deux systèmes, qui semblent le mieux expliquer ses effets atypiques.
La Clozapine, au même titre que tous les neuroleptiques atypiques et certains
neuroleptiques conventionnels, possède des propriétés antagonistes 5-HT 2 supérieures
à son antagonisme D2. Sa singularité est d’avoir le ratio d’antagonisme 5-HT 2 / D2 le
plus élevé. Or, nous savons que d’une manière générale, la sérotonine inhibe la
libération de dopamine au niveau de toutes les voies dopaminergiques. Cependant, le
degré de contrôle n’est pas le même d’une voie à l’autre. L’antagonisme 5-HT 2 / D2 a
donc une influence différente sur la libération de dopamine dans chaque voie
dopaminergique, ce qui permet d’expliquer les effets atypiques du produit.
Nous allons donc détailler les répercussions de cet antagonisme sur chacune de
ces voies dopaminergiques. Tout ce qui sera proposé, concernant les interactions
sérotonine-dopamine dans ce chapitre, est superposable pour tous les autres
92
neuroleptiques atypiques. La spécificité du produit réside dans son ratio d’antagonisme
plus élevé et son différentiel d’action dopaminergique.
o Clozapine et interaction sérotonine-dopamine au niveau nigro-striée :
Dans cette voie, la sérotonine inhibe la libération de dopamine, tant au niveau
des corps cellulaires que des terminaisons axonales. Elle exerce donc un contrôle
puissant sur la libération de dopamine. Par contre les récepteurs 5-HT 2 sont beaucoup
moins représentés à ce niveau que les récepteurs D2. Ainsi, du fait de la répartition de
ces deux récepteurs dans la voie nigro-striée, la Clozapine permet, par son
antagonisme 5-HT 2 important et son blocage D2 faible, d’annuler l’antagonisme D2
en libérant une quantité de dopamine suffisante pour assurer un fonctionnement
normal de cette voie.
o Clozapine et interaction sérotonine-dopamine au niveau mésocortical :
Dans la voie mésocorticale, les rapports ne sont pas les mêmes. Le nombre de
récepteurs 5-HT 2 y est très important, tandis que celui des récepteurs D2 est plus
modéré. C’est pourquoi la Clozapine ne fait pas qu’annuler l’antagonisme D2 à ce
niveau, mais l’inverse, pour provoquer une libération massive de dopamine. Or, cette
zone est déficitaire en dopamine chez le schizophrène, de plus, l’impact
dopaminergique du produit aboutit, à ce niveau, à une hypersensibilisation à la
dopamine des récepteurs D2, eux mêmes étant faiblement bloqués. Cette libération
importante de dopamine mésocorticale, couplée à une augmentation de la sensibilité
des récepteurs D2, permet alors de mieux comprendre l’impact de la Clozapine sur les
aspects déficitaires de la maladie.
93
o Clozapine et interaction sérotonine-dopamine au niveau tubero-
infundibulaire :
Comme dans la voie nigro-striée, l’antagonisme 5-HT 2 est capable d’annuler
l’antagonisme dopaminergique D2 au niveau tubero-infundibulaire. Il existe aussi un
antagonisme fonctionnel entre la dopamine et la sérotonine concernant la sécrétion de
prolactine par les cellules hypophysaires. Ces interactions favorisent une sécrétion
normale de prolactine et expliquent la faible incidence des effets secondaires de cette
voie.
o Clozapine et interaction sérotonine-dopamine au niveau mésolimbique :
L’antagonisme 5-HT 2 n’inverse pas l’antagonisme D2 à ce niveau.
Manifestement, l’antagonisme de la sérotonine n’est pas suffisant pour renverser les
effets de la Clozapine sur les récepteurs D2 et permet donc, de ne pas atténuer l’action
de la molécule sur les symptômes positifs.
Notons qu’à ce niveau, l’action de la Clozapine sur l’activité dopaminergique
passe, avant tout, par l’antagonisme D4 et D1. Cependant, le blocage des récepteurs 5-
HT 3 semble aussi jouer un rôle dans les effets de la Clozapine sur les symptômes
positifs. En effet, les récepteurs 5-HT 3 sont des stimulateurs de la transmission
dopaminergique et ils sont essentiellement localisés au niveau de la voie mésolimbique.
Leur blocage permet ainsi de diminuer de façon assez spécifique la transmission
dopaminergique dans la voie mésolimbique et donc l’intensité des symptômes positifs.
La Clozapine a la particularité d’avoir des propriétés agonistes sur les
récepteurs 5-HT 1a. Celle-ci est impliquée dans les effets sur les symptômes dépressifs
et certains symptômes négatifs.
94
3.3. Clozapine et système noradrénergique [48] [58]
La Clozapine possède des propriétés de blocage sur les récepteurs de type alpha
1, alpha 2 et béta-adrénergique, avec une puissance d’inhibition in vivo des récepteurs
alpha 1 supérieure à celle des récepteurs D2. Cet antagonisme alpha 1 est
classiquement incriminé dans les effets secondaires cardiovasculaires de la Clozapine,
à savoir : hypotension, hypotension orthostatique, somnolence, vertiges et certaines
tachycardies réflexes. Cependant, selon certaines théories [59], le blocage des
récepteurs alpha 1 peut aussi participer à l’action antipsychotique du produit. Ces
hypothèses s’appuient essentiellement sur les interactions du système noradrénergique
avec le système sérotoninergique et dopaminergique.
o Clozapine et interactions noradrénaline-sérotonine :
D’une manière générale, les neurones noradrénergiques exercent une action
activatrice sur le système sérotoninergique par le biais des récepteurs alpha 1 et 5-HT
2 [57]. Le blocage des récepteurs alpha 1 a alors pour effet de diminuer l’activité
sérotoninergique et de venir renforcer l’antagonisme 5-HT 2. La conséquence est une
libération de dopamine dans les zones où les récepteurs 5-HT 2 sont les plus
abondants : le cortex frontal et préfrontal. La traduction clinique est alors une
amélioration de la symptomatologie négative. En ne prenant en compte que ce type
d’interaction, le blocage alpha1 tend, par contre, à augmenter les effets secondaires et
les symptômes positifs.
o Clozapine et interaction noradrénaline-dopamine :
D’un point de vue anatomique, l’aire tegmentale ventrale reçoit une innervation
noradrénergique importante, tandis que ni la substance noire ni le striatum ne contient
de fibre noradrénergique. Les interactions se jouent essentiellement au niveau
mésocortical et mésolimbique.
95
Au niveau mésolimbique, il est montré que l’activation alpha 1 adrénergique
augmente la libération de dopamine, alors que le blocage alpha 1 reste sans effet sur
celle-ci [57].
Au niveau mésocortical, les interactions sont plus complexes. Il existe, d’une
part, un antagonisme fonctionnel entre les récepteurs alpha 1 et les récepteurs D1
dopaminergiques où le blocage alpha 1 augmente la sensibilité des récepteurs D1.
D’autre part, il y a aussi un antagonisme du même ordre entre les récepteurs D1 et D2.
Ainsi, un neuroleptique, en fonction de ses affinités relatives sur ces trois types
de récepteurs, est susceptible d’avoir une action différente sur la libération de la
dopamine corticale. La Clozapine, par son blocage massif des récepteurs alpha 1 et D1,
facilite donc une stimulation exclusive des récepteurs D2 corticaux, ayant
probablement un rôle sur les symptômes négatifs.
Au total, c’est dans l’articulation des interactions de ces trois systèmes
monoaminergiques et du profil d’action de la Clozapine que le blocage des récepteurs
alpha 1 adrénergique semble participer aux effets antipsychotiques du produit. Pris
isolément, il a plutôt des effets délétères.
3.4. Clozapine et système cholinergique muscarinique
La Clozapine exerce un blocage sur les récepteurs muscariniques M1, M2, M3,
M5 périphériques et centraux, avec une haute affinité pour M1 et M2 en plus de
posséder des propriétés agonistes M4. Ses propriétés anticholinergiques M1, M2, M3,
M5 centrales entrent en ligne de compte dans la faible incidence des effets secondaires
extrapyramidaux. Le mécanisme est double : direct, en bloquant les effets activateurs
de l’acétylcholine et indirect, le blocage muscarinique entraînant une augmentation de
l’activité dopaminergique striale.
Les propriétés agonistes M4 sont en cause dans l’hypersalivation. L’action
96
anticholinergique périphérique rend compte, quant à elle, de la survenue d’effets
latéraux atropiniques.
3.5. Clozapine et système glutamatergique
Certains auteurs évoquent une éventuelle implication d’un déficit cortico-
limbique en glutamate dans la genèse des troubles schizophréniques [60]. Cette
hypothèse repose sur des expériences thérapeutiques mettant en évidence l’effet
psychotique de certaines molécules antagonistes d’un sous-type de récepteur au
glutamate, le NMDA. Cependant, la Clozapine n’entraîne pas d’augmentation des
concentrations de glutamate dans la voie mésolimbique et mésocorticale,
contrairement aux neuroleptiques comme l’halopéridol. De même, elle n’entraîne pas
d’augmentation des concentrations dans le striatum. Ceci pourrait contribuer à
expliquer sa meilleure tolérance sur le plan des effets extrapyramidaux et la faible
incidence des dyskinésies tardives [48].
3.6. Clozapine et système GABAergique
Le GABA est un modulateur de l’activité dopaminergique agissant au niveau
limbique et striatal. Il est impliqué dans l’apparition des dyskinésies tardives. En effet,
le blocage dopaminergique, induit par un traitement neuroleptique prolongé, entraîne
une diminution de l’activité GABAergique au niveau de la substance noire, ayant pour
conséquence le développement d’une hypersensibilité GABAergique se prolongeant à
l’arrêt du traitement.
La faible variation de sensibilité GABAergique qu’induit la Clozapine, avec
retour rapide à la normale après arrêt du traitement, peut alors expliquer la faible
incidence des dyskinésies de ce traitement.
En conclusion, l’action de la Clozapine est complexe et de multiples hypothèses
ont été formulées pour expliquer ses effets atypiques (tableau7).
97
La combinaison de son profil d’action sur les différents systèmes
monoaminergiques et des interactions entre ces systèmes confère à la Clozapine une
action essentiellement corticolimbique, permettant de mieux comprendre ses effets et
l’absence d’effets secondaires neurologiques. Cependant aucune explication formelle
ne permet, à ce jour, de rendre compte d’une telle atypicité d’action clinique.
Tableau 10 : Principales hypothèses concernant les mécanismes d'action de la Clozapine.
Effets
thérapeutiques
Effets indésirables
Système dopaminergique
Antagoniste D1+
Antagoniste D2+
Antagoniste D3+
Antagoniste D4++
Effet minimal sur la
prolactinémie
Effet antipsychotique
Effet désinhibiteur
Effet antipsychotique
avec faible incidence
d'effets
extrapyramidaux
Dysthermorégulation induite
par l'action sur D1 et D2 à
forte dose.
Système sérotoninergique
Antagoniste 5HT1a +
Antagoniste 5HT1c ++
Antagoniste 5HT2 ++
Antagoniste 5HT3
Effet antidépressif ?
Effet
antipsychotique?
Diminution des effets
secondaires
extrapyramidaux
Effet anxiolytique?
Céphalées, hyperthermie.
Système noradrénergique
Antagoniste α2
Antagoniste α1
Antidépresseur?
Action
antipsychotique
Hypotension, sédation
Hypotension orthostatique,
sédation, tachycardie
réflexe, vertiges.
98
Système histaminergique
Antagoniste H1
0 Sédation, somnolence, prise
de poids, hypotension,
céphalées.
Système cholinergique
Antagoniste récepteurs
muscariniques
Diminution du risque
d'apparition des
dyskinésies tardives
Troubles d'accommodation,
effets atropiniques (bouche
sèche, constipation).
Système GABAergique Diminution du risque
d'apparition des
dyskinésies tardives
Action anxiolytique?
Hypersalivation.
4. Effets secondaires majeurs et précautions d’emploi
La Clozapine peut engendrer un certain nombre d’effets secondaires. Ceux-ci
peuvent être divisés en effets secondaires majeurs et en effets secondaires mineurs
[55].
Tableau 11 : Principaux effets secondaires de la Clozapine.
Effets secondaires majeurs Effets secondaires mineurs
Agranulocytose
Convulsions
Myocardiopathies
Arrêts cardiorespiratoires
Syndrome malin des neuroleptiques
Sédation
Prise de poids
Hypotension
Constipation
Tachycardie
Nous n’envisagerons dans ce chapitre que les effets secondaires majeurs de la
Clozapine. Pour les autres, leur survenue ne représente généralement pas de risque
suffisant pour contre-indiquer ce produit, face aux bénéfices qu’il peut apporter chez
les patients résistants aux traitements. Ils ne doivent cependant pas être négligés par le
99
clinicien et doivent faire l’objet d’une attention rigoureuse. C’est notamment le cas de
la prise de poids et les perturbations du bilan lipidique qui doivent être l’objet d’une
information, de mesures hygiéno-diététiques et d’une surveillance régulière. Un bilan
lipidique peut être réalisé facilement à l’occasion d’un des prélèvements qu’impose la
surveillance hématologique de la Clozapine.
4.1. Agranulocytose et Clozapine
Comme nous l’avons déjà mentionné dans ce travail, le principal inconvénient
de la Clozapine est le risque d’agranulocytose.
Pour autant, l’agranulocytose est un effet secondaire commun à tous les
neuroleptiques. Elle survient chez un patient traité par neuroleptique sur 20000 [61].
Sa fréquence est par contre beaucoup plus importante avec la Clozapine qu’avec les
autres neuroleptiques. Cependant, les données actuelles semblent moins alarmistes que
celles avancées il y a une dizaine d’années lorsque la Clozapine fut réintroduite dans la
pratique. Comme nous l’avons déjà évoqué, c’est le constat de 16 cas
d’agranulocytose, dont 8 mortels en Finlande en 1975, qui a entraîné le retrait de ce
produit du marché [62]. Les travaux qui ont suivi montrent alors une incidence
d’agranulocytose sous Clozapine comprise entre 0,05 et 2% [63], ce taux est
actuellement estimé à 0,08% [64]. L’arrêt du traitement, lors de la découverte des
premières anomalies de la lignée blanche, prodromiques d’une agranulocytose, permet
de réfréner le phénomène et un retour à la normale des globules blancs. Ceci évite le
développement de l’agranulocytose et les risques qu’elle comprend. D’autre part, la
mortalité des patients atteints d’agranulocytoses sous Clozapine a considérablement
diminué, passant de 50% dans les années 70 à 3% actuellement [65].
Deux facteurs expliquent cette réduction. Le premier résulte de la surveillance
hématologique et de la possibilité de mettre en place des mesures préventives et
thérapeutiques précoces, avant la déclaration d’une infection (chambre stérile,
100
antibioprophylaxie et facteurs de croissance hématopoïétiques). Le second est inhérent
aux progrès thérapeutiques dans ces situations. Nous nous référons essentiellement aux
facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF et GM-CSF) qui ont fait chuter la
mortalité des agranulocytoses, mais aussi leur durée d’évolution passant de 16 à 8
jours [61]. Ainsi, le taux de mortalité par agranulocytose des patients sous Clozapine
est maintenant d’environ 0,012%, contre 0,5 à 1% initialement, soit 100 à 200 fois
moins [55].
La survenue d’agranulocytose se produit à partir de 6 à 12 semaines après le
début de la prise de la Clozapine [66]. Le risque est maximal durant les trois premiers
mois du traitement, avec 95% des cas qui surviennent durant les six premiers mois
[67] et régresse exponentiellement avec le temps [65]. Toutefois, quelques cas ont été
reportés après plusieurs années de traitement continu [68].
Le mécanisme physiopathologique de l’agranulocytose sous Clozapine reste
encore inconnu. Deux phénomènes semblent néanmoins intervenir, dont une réaction
immunologique et une cytotoxicité directe des métabolites de la Clozapine sur les
cellules hématopoïétiques [69]. Ce mécanisme est par contre réversible à l’arrêt du
traitement. Il existe aussi un déterminisme génétique [70]. Il existe une prédisposition
chez les juifs Ashkénazes ayant le phénotype HLA-B38 et chez les noirs afro-
américains. Ces derniers ont un risque d’agranulocytose mortelle multiplié par deux
[71].
D’autres facteurs de risque sont aussi retrouvés. Le risque d’agranulocytose
augmente avec l’âge. Cependant, il semble qu’il y ait un pic chez les sujets de moins
de 21 ans ; ces derniers ayant plus de risque que la tranche 21-40 ans [69]. Le risque
est aussi plus élevé chez la femme que chez l’homme ; chez les sujets noirs que chez
les blancs [60].
101
Devant ce risque d’agranulocytose, la co-prescription de traitements pouvant
potentiellement induire une agranulocytose est fortement déconseillée. Il s’agit
essentiellement de la Carbamazépine, du Captopril (IEC), du Propylthiouracil
(antithyroïdien de synthèse) et des Sulfonamides (antidiabétiques oraux) [60].
Une numération formule sanguine initiale doit être réalisée avant la mise en
place du traitement qui ne pourra se faire que si le nombre absolu de globules blancs
est supérieur ou égal à 3500/mm3 et le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles
supérieur ou égal à 2000/mm3.
Après la mise en place du traitement, cette numération devra être contrôlée une
fois par semaine pendant les 18 premières semaines du traitement puis toutes les 4
semaines pendant toutes la durée de prescription et encore 4 semaines après si
interruption de la Clozapine.
La survenue d’une neutropénie n’interdit pas la poursuite du traitement car, fort
heureusement, la diminution des polynucléaires neutrophiles ne conduit pas toujours à
une agranulocytose. Une neutropénie bénigne et transitoire est associée à la Clozapine
dans 22% des cas (comme c’est le cas avec les autres neuroleptiques) [69]. Si les GB
sont compris entre 3000 et 3500/mm3 et les PNN entre 1500 et 2000/mm3, le
traitement peut donc être poursuivi, mais il convient d’intensifier les contrôles de la
numération de formule sanguine (deux fois par semaine) jusqu’à stabilisation ou
normalisation des chiffres. Le traitement sera par contre immédiatement interrompu si
le chiffre des GB est inférieur à 3000/mm3 et/ou les PNN inférieurs à 1500/mm3, avec
un contrôle quotidien de la numération jusqu’à normalisation hématologique.
4.2. Convulsions et Clozapine
La Clozapine est l’antipsychotique atypique qui expose le plus au risque
épileptogène [72]. Des altérations de l’électroencéphalogramme sont notées chez 60%
102
des patients sous Clozapine [59]. Ce risque est évalué à 3% en moyenne, mais il
semble qu’il est dose dépendant [60]. A des posologies inférieures à 300mg/j, les
patients sous Clozapine ont le même risque de crise d’épilepsie que s’ils reçoivent un
neuroleptique conventionnel, soit 1 à 2%. A des posologies comprises entre 300 et 600
mg/j, ce risque est évalué à 3-4%. Si elles dépassent 600 mg/j, celui-ci s’élève alors à
4, voire 6% [60]. Il existe des variations interindividuelles et chez un même patient
entre posologies administrées et concentrations plasmatiques de Clozapine. Ceci
amène certains auteurs à évaluer ce risque, non pas en fonction de la posologie, mais
en fonction des concentrations plasmatiques [73]. Les autres facteurs de risque sont
essentiellement : l’augmentation posologique trop rapide en début de traitement,
l’association d’autres agents épileptogènes à la Clozapine et la présence d’antécédents
neurologiques chez le patient [60].
Un certain nombre de recommandations sont proposées afin de prévenir ce
risque [73] [60] :
De façon générale, informer les patients afin d’éviter certaines activités
(natation, conduite), notamment en début de traitement ;
Prescrire la Clozapine de façon prudente, avec un contrôle EEG si besoin, en
cas d’antécédent d’épilepsie ou de traumatisme crânien ;
Augmenter progressivement les posologies en début de traitement ;
Eviter les associations avec d’autres agents épileptogènes qui ne sont pas
contre-indiqués pour autant ;
Réaliser un EEG avant de poursuivre la progression posologique au-delà de 600
mg/j ;
Pour certains, contrôler le dosage plasmatique de la Clozapine ;
En cas de crise, il faut réduire la posologie par deux, associer un traitement
anticonvulsivant notamment le Valproate de sodium qui est la molécule de
103
choix dans cette situation et prévoir une consultation neurologique. Si les crises
persistent après cette réduction, la posologie peut encore être diminuée par deux
ou arrêter le traitement. Si les symptômes psychotiques s’aggravent après une
diminution posologique, la dose peut être augmentée très progressivement sous
contrôle EEG.
4.3. Myocardiopathie sous Clozapine
Quelques cas de myocardites sont déclarés sous Clozapine et se sont parfois
avérés fatales. Ce risque est d’ailleurs signalé dans les mentions légales de l’AMM. Le
mécanisme d’apparition de cette pathologie n’est pas actuellement élucidé.
Il semble néanmoins que des signes de myocardite sont incidemment retrouvés
dans 10% des autopsies et que les patients traités par Clozapine sont très souvent
exposés dans leur parcours à un traitement par phénothiazines, qui peuvent être à
l’origine de ce genre de lésions [69]. Des dépôts éosinophiles sont aussi mis en cause,
l’hyperéosinophilie étant un incident hématologique possible sous Clozapine (0,2%)
[70].
La survenue de ces atteintes myocardiques reste exceptionnelle.
4.4. Arrêts cardiorespiratoires
Des cas d’arrêt cardiorespiratoires sont signalés sous Clozapine. Bien que la
majorité soit constituée de patients recevant un traitement à base de benzodiazépine
associé à la Clozapine, un autre psychotrope associé à la Clozapine ou la Clozapine
uniquement peuvent en être la cause [60]. L’adjonction de benzodiazépines ou d’un
autre psychotrope sédatif vient alors aggraver le phénomène.
104
4.5. Syndrome malin des neuroleptiques
La survenue d’un tel syndrome est rare sous Clozapine mais des cas ont été
décrits dans certaines publications. En comparaison avec les autres neuroleptiques, il
semble que le syndrome malin sous Clozapine est plus atténué : moins d’effets
extrapyramidaux, rigidité musculaire moins importante, hyperthermie moins sévère et
CPK moins augmentées. L’incidence réelle de ce syndrome avec la Clozapine n’est
pas connue et les quelques cas rapportés sont sujets à controverses : la Clozapine peut
provoquer en début de traitement des effets secondaires bénins (hyperthermie modérée,
hypotension, élévation transitoire des CPK, tachycardie) qui prêtent à confusion.
Certains patients, pour qui le diagnostic de syndrome malin est posé lors d’un
traitement par Clozapine, se sont vus prescrire de nouveau cette molécule sans
problème.
La Clozapine est toujours considérée comme l’alternative thérapeutique en cas
d’antécédent de syndrome malin survenu sous neuroleptique classique [41].
105
III. Recommandations de la prescription de la Clozapine
1. Autorisation de mise sur le marché de la Clozapine en
France [74] [75]
En France, une circulaire ministérielle datant de 1991, stipule que les
indications thérapeutiques de la Clozapine concernent les schizophrénies chroniques
sévères, évoluant depuis au moins deux années, en cas de résistance ou d’intolérance
majeure aux neuroleptiques classiques. Il ne s’agit donc pas d’un traitement de
première intention.
Du fait de sa toxicité hématologique, la Clozapine est alors réservée à des
indications restreintes :
Patient schizophrène résistant au traitement ;
Patient schizophrène présentant avec les autres antipsychotiques des effets
neurologiques indésirables sévères.
L’AMM précise les notions de résistance d’une part, et d’intolérance d’autre
part :
- La résistance aux neuroleptiques est définie comme l’absence d’amélioration
clinique ou sociale malgré la prescription, à posologies élevées, d’au moins deux
neuroleptiques successifs, pendant au moins six semaines, les malades devant rester
étroitement dépendants du milieu hospitalier ;
- L’intolérance majeure aux neuroleptiques concerne les patients pour lesquels
les traitements classiques produisent des effets neurologiques sévères et invalidants,
impossibles à corriger par un meilleur ajustement posologique ou à l’aide des
médications correctrices habituelles.
106
La durée minimum du traitement neuroleptique antérieur avant la mise sous
Clozapine est donc de douze semaines.
En 2001, une nouvelle indication dans l’AMM supplémente la précédente [75].
Il s’agit de la maladie de parkinson. Il ne s’agit pas non plus d’un traitement de
première intention. La Clozapine s’est donc vue octroyer cette indication dans les
troubles psychotiques survenant au cours de l’évolution de la maladie de parkinson, en
cas d’échec de la stratégie thérapeutique habituelle, c’est-à-dire la présence de troubles
d’ordre psychotique survenant malgré l’arrêt des anticholinergiques, de la Sélégiline
ou de l’Amantadine.
La place des antipsychotiques atypiques est précisée en 2010. Selon le
rectificatif de l’AMM française du 26/01/2010, la Clozapine est indiquée chez les
patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui
présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques
atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger [76].
La résistance au traitement est définie comme l’absence d’amélioration clinique
satisfaisante malgré l’utilisation d’au moins deux antipsychotiques différents, y
compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à posologie adéquate pendant une
durée suffisante.
En 2006, L’afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de
santé) précise des recommandations concernant l’utilisation de la Clozapine : la
Clozapine peut provoquer une agranulocytose. Son utilisation doit être limitée aux
patients [77] :
Atteints de schizophrénie, qui ne répondent pas ou qui sont intolérants au
traitement par des médicaments antipsychotiques et, aux patients parkinsoniens
107
présentant des troubles psychotiques lorsque d’autres stratégies thérapeutiques
ont échouées ;
Qui, initialement, présentent une numération-formule leucocytaire normale
(nombre des GB ≥3500/mm3 ([3,5×10 puissance 9/litre]) et PNN≥2000/mm3
([2×10 puissance 9/ litre]) ;
Chez lesquels le nombre de globules blancs et le nombre absolu de
polynucléaires neutrophiles pourront être déterminés régulièrement aux
intervalles suivants : une fois par semaine pendant les 18 premières semaines
du traitement et, ensuite, au moins toutes les 4 semaines durant toute la durée
du traitement. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement
et pendant les semaines qui suivent l’arrêt complet de la Clozapine.
Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de
sécurité requises. A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par
la Clozapine qu’ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une
infection, quelle qu’elle soit, commence à se développer. Une attention particulière
doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine
et aux autres signes d’infection, qui peuvent être révélateurs d’une neutropénie.
Il s’agit d’un traitement soumis à des conditions de prescription et de délivrance
particulières. En effet, la Clozapine est un médicament soumis à une prescription
médicale restreinte. Il y a une surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.
Le résultat de la numération formule sanguine doit être reporté sur l’ordonnance ainsi
que la date de réalisation. Le médecin prescripteur tient à jour un carnet de suivi fourni
au pharmacien d’hôpital par le titulaire de l’AMM.
Il n’est pas précisé la durée considérée comme suffisante pour évaluer
l’inefficacité d’un traitement antipsychotique. On doit pour le savoir, se référer aux
données de la littérature faisant mention d’un délai de 2 à 6 mois [78].
108
En 2004, le « Vidal » a sorti une nouvelle formulation de l’indication de la
Clozapine, la dernière datant des années 90. Cette indication se réfère plus à la
clinique qu’à un schéma théorique de prescription. Ainsi, c’est la clinique des patients
qui fait envisager la prescription de Clozapine, plus que la notion de résistance en elle-
même. Elle permet l’utilisation de la Clozapine en cas d’absence d’amélioration
clinique satisfaisante, malgré l’utilisation d’au moins deux antipsychotiques différents,
y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à une posologie adéquate
pendant une durée suffisante [75].
2. Autres recommandations
En 1997, l’Association Américaine de Psychiatrie (APA) indiquait que le
niveau d’intention de traitement par Clozapine se situait en 3ème
position, après essai
thérapeutique par au moins deux antipsychotiques de familles différentes. Le
traitement par Clozapine peut donc, à cette époque, s’envisager après deux échecs
thérapeutiques et ce uniquement dans la schizophrénie et troubles apparentés [79].
La durée minimum de traitement était de 8 à 12 semaines pour chaque
antipsychotique.
Il existait alors des indications alternatives possibles et tolérées, à savoir des
effets extrapyramidaux sévères ou des dyskinésies tardives après l’utilisation d’au
moins un antipsychotique typique et un atypique, l’existence de comportements
violents persistants malgré au moins une séquence de traitement par neuroleptique
bien conduite et pour finir, une polydipsie psychogène.
L’APA, en 2004, réduit la durée minimum de traitement par antipsychotique à
2 à 4 semaines. La Clozapine doit être un traitement à prendre en considération chez
les patients qui n’ont qu’une réponse partielle ou une absence de réponse aux autres
traitements. La Clozapine doit également être envisagée pour des patients ayant des
109
antécédents d’idéations ou de comportements suicidaires chroniques et persistants.
Enfin, l’APA envisage la Clozapine pour les patients schizophrènes ayant une hostilité
et un comportement agressif persistant, considérant que la supériorité de la Clozapine
a été démontrée dans cette population de patients [79].
Au Canada, l’Association Canadienne de psychiatrie (CPA) propose, en 1998,
un niveau d’intention de traitement par Clozapine au 3ème
rang après un
antipsychotique conventionnel et au moins un antipsychotique de seconde génération.
La durée minimum de traitement est légèrement plus longue que celle recommandée
par l’APA, allant jusqu’à 16 semaines de traitement. Elle se distingue également par
les indications possibles en indiquant la meilleure tolérance de la Clozapine en cas de
dyskinésies tardives persistantes après un traitement antipsychotique conventionnel
bien conduit et après avoir tenté une diminution de posologie, alors que pour l’APA,
l’indication est possible après l’utilisation de deux antipsychotiques de deux classes
différentes. Elle envisage aussi la prescription de Clozapine en cas
d’hyperprolactinémie avec répercussions endocriniennes et/ou sexuelles persistantes
après un antipsychotique de première génération ou la Rispéridone, malgré une
diminution de posologie [80].
En 2003, de nouvelles recommandations apparaissent : la Clozapine apparaît
comme étant le traitement de choix en cas de réponse partielle ou de non-réponse au
traitement. La Clozapine doit être considérée dès que l’absence de réponse au
traitement a été démontrée, et ce même lors de la première ou seconde année
d’évolution du trouble. La durée adéquate d’un essai de traitement par Clozapine est
de 4 à 6 mois. La non-réponse au traitement après essai de deux classes différentes est,
pour la CPA, une indication à l’essai de la Clozapine. En cas d’agressivité persistante
chez un patient schizophrène, on peut envisager un traitement par Clozapine. Cet avis
est basé sur des séries de cas qui confirment le bénéfice d’un traitement par Clozapine
dans le cas d’une agressivité persistante. La persistance d’idées ou de comportements
110
suicidaires est également, pour la CPA, une indication à la réflexion autour d’un
traitement par Clozapine [80].
La PORT (the Schizophrenia Patient Outcome Research Team), composée de
chercheurs américains de santé mentale, établit en 1998 des recommandations
comparables à l’APA : l’indication principale est en 3ème
intention, en précisant que les
posologies des traitements donnés avant la Clozapine doivent être comparables à
1000mg d’équivalent Chlorpromazine. Les indications tolérées concernent les
comportements violents persistants malgré deux traitements antipsychotiques
différents (typiques et atypiques). Parmi les effets secondaires motivant un
changement de traitement, l’hyperthermie maligne malgré deux traitements
antipsychotiques de familles différentes doit faire envisager un changement de
traitement pour la Clozapine [81].
La dernière mise à jour, en 2009, apporte de nouvelles données concernant
l’indication de la Clozapine. Il est précisé que la Clozapine doit être envisagée lors de
la persistance de manifestations d’hostilité et/ou de comportements agressifs et
également des comportements suicidaires. En revanche, il n’est pas précisé si elle peut
s’envisager en première intention ou non.
Au Royaume Uni en 2002, la NICE recommande la Clozapine dans le
traitement de la schizophrénie après l’essai de plusieurs antipsychotiques, dont au
moins un de seconde génération. La durée minimale de chaque traitement antérieur à
la Clozapine est de 6 à 8 semaines. En cas de non-réponse ou de réponse insuffisante à
la Clozapine, il est licite d’associer un autre antipsychotique (de seconde génération ou
non) [82].
En 2002, l’EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products)
a publié des recommandations sur l’utilisation de la Clozapine. Ces recommandations
111
s’appliquant aux Etats membres de l’Union Européenne sont comparables à celles de
l’AMM en France [83].
Le Texas Medical Algorithm Project (TMAP) marque le premier changement
notable dans les recommandations sur la prescription de la Clozapine en 2006 [85]. En
effet, c’est en juin 2006 que des experts se sont réunis afin de répondre à plusieurs
questions concernant l’algorithme de traitement dans la schizophrénie, notamment
savoir combien de traitements doivent précéder l’initiation d’un traitement par
Clozapine, mais également connaître les stratégies d’augmentation de traitement par
Clozapine. Dans les anciennes recommandations du TMAP datant de 2004, 2 à 3
antipsychotiques devaient être essayés avant d’envisager un traitement par Clozapine.
Dorénavant, la recommandation du TMAP stipule qu’il doit y avoir essai d’au moins
deux antipsychotiques avant la prescription de la Clozapine. Le TMAP stipule
également que les longs délais avant la prescription de Clozapine doivent être évités,
étant mentionné que la persistance de symptômes positifs après 2 ans de traitement
doit faire envisager la Clozapine. De plus, la persistance de symptômes suicidaires,
violents, ou une comorbidité d’abus de substance doivent faire envisager l’instauration
précoce de la Clozapine [84].
En résumé, les différentes recommandations s’accordent sur le fait que la
Clozapine n’est pas un traitement de la schizophrénie en première intention et qu’elle
reste réservée à la schizophrénie résistante ou aux patients intolérants aux autres
traitements. Elles diffèrent sur les durées minimales de traitements antérieurs ou
restent assez vagues ; de plus, quelques recommandations soulignent l’intérêt de la
Clozapine chez les patients schizophrènes violents ou suicidaires. Il semble alors
important de souligner qu’il ne faut, dans ces cas-là, pas trop attendre avant
l’introduction de la Clozapine. L’inquiétude vis-à-vis des effets secondaires de la
Clozapine semble rester présente dans l’esprit pour de nombreuses recommandations
qui ne la préconisent qu’en 3ème
intention.
112
IV. Stratégie de potentialisation des effets de la
Clozapine
A l'heure actuelle, il n'existe pas de consensus ni assez de données pour la prise
en charge des personnes ne répondant pas ou peu à la Clozapine.
Maximiser l'efficacité de la Clozapine, en l'associant à d'autres antipsychotiques
ou autres psychotropes, est une question clinique difficile qui doit être considérée
uniquement s’il y a échec de la monothérapie.
Au court du traitement par la Clozapine, une mauvaise compliance au
traitement, une posologie inadéquate, un taux sanguin de Clozapine bas (< 450 ng/ml)
et un abus de substances comorbides sont des facteurs à prendre en compte car ils
peuvent retarder la réponse au traitement.
Aussi, des effets secondaires parfois pénibles peuvent rendre la Clozapine
difficilement tolérée et compliquer ainsi les efforts pour parvenir à des doses
thérapeutiques. Une gestion appropriée de ces effets secondaires peut aider à optimiser
la thérapie.
Malgré les efforts fournis pour optimiser les effets de la Clozapine en
monothérapie, un groupe émergeant de patients continue à constituer un dilemme
clinique.
Voici une synthèse de la littérature disponible sur l'efficacité de stratégie de
potentialisation des effets de la Clozapine qui peut être utilisée quand la monothérapie
échoue.
113
1. Potentialisation pharmacologique
1.1. Clozapine et antipsychotiques
C’est une des stratégies les plus fréquemment employées pour les patients
résistants à la Clozapine, après s’être assuré de la bonne qualité de l’observance et
d’un taux plasmatique efficace.
Quand un traitement adéquat par la Clozapine n’aboutit pas à une amélioration
clinique, la potentialisation avec un second antipsycotique est relativement fréquente
dans la pratique clinique, avec une prévalence déclarée de 18% à 44% [85].
En 2007, Paton et al. ont effectué une méta-analyse portant sur 166 sujets sur la
potentialisation de la Clozapine par un autre antipsychotique qui n’a pas démontré
d’avantage à associer un second antipsychotique à la Clozapine.
Une méta-analyse récente menée, en 2011, par Taylor et al. portant sur 734
sujets inclus, montre que la potentialisation de la Clozapine par un second
antipsychotique confère un léger bénéfice par rapport au placebo et est également bien
tolérée [86].
Une démarche analogue de Sommer et al. en 2011, incluant 29 études de
stratégies de potentialisation de la Clozapine par 15 molécules différentes, trouve que
le bénéfice des différentes associations n’est pas clairement identifié [87].
Association Clozapine et Aripiprazole 1.1.1.
La méta-analyse de Porcelli et al. [88] montre que l’ajout s’avère efficace sur
les symptômes négatifs [89] ainsi que sur les effets secondaires métaboliques liés à la
Clozapine et ne semble pas interagir avec les taux sanguins de Clozapine. Cette
association s’avère bien tolérée [90] [91] [92] [93].
114
Association Clozapine et Amisulpride 1.1.2.
La méta-analyse de Pocelli et al. en 2011 montre que cette association semble
efficace, mais des effets secondaires sont rapportés, en particulier la bradykinésie,
l’akathisie, les tremblements et l’augmentation de la prolactinémie. Par conséquent, les
bénéfices-risques de cette association doivent être prudemment évalués [94].
La méta-analyse de Sommer et al. en 2011 [87], incluant 10 études et 548
patients, montre un léger bénéfice de cette association.
Wang en 2009, dans sa méta-analyse, montre aussi une efficacité probable de
cette association.
Shiloh et al. [95], en 1997, montrent l’efficacité de cette stratégie sur les
symptômes négatifs et positifs.
Association Clozapine et Rispéridone 1.1.3.
Cette association a été la plus étudiée et les études montrent des résultats
controversés. Concernant la sécurité et la tolérance, des effets négatifs sur la cognition
[96] et sur l’augmentation de la glycémie [97] ont été observés.
Une méta-analyse portant sur 5 études, comparant l’efficacité clinique de cette
association versus placebo, ne montre pas de supériorité par rapport au placebo
(Z=0,14 ; P=0,89) [88].
La potentialisation de la Clozapine par la Rispéridone, qui est un puissant
antagoniste dopaminergique D2, ne semble pas être efficace et est à haut risque
d’effets secondaires alors que, de l’autre côté, l’ajout de neuroleptiques de profils
différents, comme l’Amisulpride (antagoniste D3) et l’Aripiprazole (agoniste D2
partiel), semble être plus efficace. Le blocage des récepteurs dopaminergiques D2 par
la Clozapine est suffisant chez ces patients, augmenter l’occupation de ces derniers par
des antagonistes D2 peut être plus délétère que bénéfique [98].
115
Association Clozapine et Halopéridol 1.1.4.
Cette association n’a pas montré d’efficacité supérieure à l’association
Clozapine et Aripiprazole chez les patients schizophrènes résistants [99].
1.2. Clozapine et antidépresseurs
Les inhibiteurs de recapture de sérotonine sont souvent utilisés en association
avec les antipsychotiques dans le but d’améliorer l'efficacité de ces derniers [100].
Il existe plusieurs études à propos de la potentialisation des effets des
antipsychotiques avec les IRS. (Silver et Nassar, Goff et al. , Goldman et Janecek)
[101] [102] [103]. Ces études fournissent la preuve que cette stratégie peut améliorer
les symptômes négatifs et mener à une amélioration dans le niveau général de
fonctionnement.
La coadministration d’un IRS (surtout la Fluvoxamine) avec un
antipsychotique peut élever la concentration plasmatique de ce dernier [104].
La Mirtazapine, qui est un antidépresseur tricyclique, semble être efficace
lorsque les symptômes cognitifs et négatifs sont importants, alors qu’elle ne semble
pas être efficace sur les symptômes positifs. Il n’y a pas d’effets secondaires rapportés
hormis une légère prise de poids [105].
1.3. Clozapine et régulateurs de l’humeur
La stratégie la plus couramment rapportée est la potentialisation par la
Lamotrigine ; néanmoins les résultats sont contradictoires. Une méta-analyse,
concernant trois études comparant la Lamotrigine versus placebo, ne montre pas de
supériorité de cette dernière (Z=0,40 ; P=0,69) [88].
Une étude comparant l’efficacité de la Lamotrigine et du Topiramate trouve un
effet positif uniquement dans le groupe Lamotrigine [106]. Les autres études
116
concernant la potentialisation par le Topiramate montrent des résultats controversés
[107] [108]. Cette stratégie semble être à haut risque d’effets secondaires,
principalement l’asthénie et la sédation.
L’association lithium et Clozapine, soumise à un petit nombre d’études, semble
augmenter le risque d’effets secondaires, en particulier neurologique, pour une
efficacité peu claire [109] [110] [111].
Le valproate de sodium semble efficace et bien toléré, plus particulièrement
dans la réduction des symptômes anxieux et dépressifs, ainsi que de l’agressivité
[111].
1.4. Clozapine et antagonistes des récepteurs NMDA
La Mémantine est un antagoniste non compétitif et d’affinité modérée des
récepteurs NMDA, indiqué dans le traitement de la maladie d'Alzheimer dans ses
formes modérées à sévères.
De Lucena et al. étudient les effets d’association de 20 mg/jour de Mémantine
au traitement par la Clozapine sur les symptômes négatifs, étalé sur une période de
plus de 12 semaines [112]. Une amélioration significative est constatée au niveau du
score total de la BPRS et sur les échelles des symptômes positifs et négatifs.
Sur la base des résultats des études animales, il a été établi que la Mémantine
peut améliorer la fonction cognitive en régulant l'expression du brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) chez les humains [113].
De cet essai, il paraît que la Mémantine peut avoir des effets avantageux chez
les patients schizophrènes résistants qui sont sous Clozapine en particulier ; les études
ne rapportent pas cet effet chez les patients qui prennent des antipsychotiques
atypiques en dehors de la Clozapine [114].
117
2. Potentialisation non pharmacologique
2.1. Clozapine et Electroconvulsivothérapie
Les prémisses d’utilisation de l'ECT combinée à la Clozapine chez les patients
schizophrènes sont nées des deux anciens rapports qui stipulent que
l'électroconvulsivothérapie, associée aux antipsychotiques, potentialise l'efficacité de
ces derniers (Hertzman 1992 [115], Krueger et Sackheim 1995 [116]).
Selon l’Association Américaine de Psychiatrie, l’association d’antipsychotiques
aux cures d’ECT en améliore leur efficacité et permet d’utiliser des doses moindres de
médicaments, en plus d’accélérer leur délai d’action. Les associations ECT et
Olanzapine ou ECT et Rispéridone n’ont pas prouvé leur efficacité, tandis que
l’association ECT et Chlorpromazine est déconseillée du fait des risques hypotenseurs.
L’association ECT et Clozapine serait justifiée par un effet potentialisateur [117].
Une étude de Kupchik et al. [118] en 2000, sur 36 cas d’association Clozapine
et ECT, suggère que cette stratégie est sûre et bien tolérée.
Les résultats de trois études contrôlées montrent des résultats positifs de cette
combinaison [119] [120]. Cependant, ces études présentent certaines limites
méthodologiques et ne permettent pas de porter des conclusions.
Un possible effet synergique de cette combinaison sur les systèmes variés de
neurotransmetteurs pourrait contribuer à leur effet thérapeutique.
De plus, l’ECT pourrait permettre, par la perméabilité de la barrière hémato-
encéphalique, d’augmenter les quantités de Clozapine dans le cerveau sans aggraver
les effets systématiques.
118
2.2. La stimulation magnétique transcrânienne
La stimulation magnétique transcranienne répétée (rTMS) a été proposée
comme un traitement potentialisateur des traitements pharmacologiques classiques.
Après l’étude d’Hoffman et al. en 1999 [121] objectivant une efficacité
significative de la rTMS appliquée sur le cortex temporopariétal gauche à une
fréquence de 1 Hz, plusieurs études ont été publiées sur ce sujet. Dix études
randomisées en double insu, publiées depuis 2005, ont été recensées ; la plupart
confirment le résultat d’Hoffman [122].
La stimulation haute fréquence semble pouvoir également être bénéfique dans
le traitement des hallucinations résistantes [123].
119
CAS CLINIQUES
120
Identité :
Il s’agit de Monsieur O. Z., âgé de 28 ans, célibataire, mutualiste, originaire et
habitant Rabat.
Motif d’hospitalisation :
Admis en urgence à l’hôpital suite à des manifestations délirantes de
persécution centrées sur l’entourage avec de gros troubles du comportement.
Antécédents :
Personnels :
Psychiatriques : suivi depuis 2005 avec plus de 4 hospitalisations ;
Judiciaires : arrêté par la police pour agression, puis relâché sans suite ;
Médicaux : pas de prise médicamenteuse ;
Chirurgicaux : RAS ;
Toxiques : tabagique chronique (15 PA), consommation régulière d’alcool.
Familiaux : RAS.
Histoire de la maladie :
Le début des troubles est marqué par l’installation d’un état d’agitation, avec
une violence verbale et physique, motivée par un sentiment de persécution centré sur
l’entourage, des propos incohérents, un comportement jugé bizarre par la famille, une
insomnie, une logorrhée, une impulsivité, avec une consommation massive de tabac et
de cannabis.
121
A noter que ce patient est suivi depuis 2005 par plusieurs psychiatres en
secteurs public et privé. Plusieurs diagnostics ont été établis, notamment : un trouble
bipolaire, un trouble schizo-affectif et une schizophrénie.
Plusieurs thérapeutiques ont été entreprises avec une évolution marquée par une
succession de phases de stabilisation de plus en plus courtes et de phases
symptomatiques plus intenses et de plus en plus rapprochées.
Depuis le début de sa maladie, le patient éprouve des difficultés considérables à
reprendre ses études, à renouer avec ses amis, à contrôler ses troubles de
comportement de moins en moins supportés par son entourage et qui plongent toute la
famille dans une atmosphère tendue.
Biographie :
Voici quelques éléments biographiques marquants :
Monsieur O. Z. est né à Rabat dans une famille à niveau socio-économique
aisé, le père administrateur à la fonction publique (jugé comme autoritaire et sévère) et
la mère femme au foyer (décrite comme affectueuse et conciliante).
Il est le seul garçon, troisième d’une fratrie de trois. Sa grossesse était bien
désirée et s’est passée dans de très bonnes conditions. Sa petite enfance était sans
histoire et c’est à l’adolescence qu’ont débuté les signes avant-coureurs de la maladie :
un désintérêt total pour les études avec échec scolaire, des problèmes disciplinaires au
collège puis au lycée. Il a quitté l’école en terminale et a refusé de suivre toute
formation par la suite.
A cause de son comportement jugé agressif et détestable par ses amis, il est de
plus en plus seul et ses relations avec les autres sont chaotiques.
122
Depuis l’âge de quinze ans, il fume du tabac à des quantités faramineuses, puis
du cannabis. Sa consommation d’alcool est occasionnelle dans un cadre festif mais
finit souvent par des ivresses pathologiques.
Examen psychiatrique :
L’examen psychiatrique à l’admission a objectivé un patient agressif
verbalement et incrimine que son entourage complote contre lui.
Le délire de persécution flou et mal structuré est flagrant.
Sa pensée est perturbée avec des moments de « saut du coq à l’âne ».
Son raisonnement et son jugement sont perturbés. Il refuse énergétiquement son
admission à l’hôpital sous prétexte qu’il n’est pas malade.
Prise en charge :
Devant cet état, Monsieur O. Z. a reçu des neuroleptiques classiques par voie
musculaire. Un bilan biologique et une recherche de drogue dans les urines ont été
réalisés, le résultat est sans particularité.
Le patient a été mis par la suite sous Amisulpride à doses progressives jusqu’à
1 g/j mais sans réelle amélioration sur le plan de la pensée. Une adjonction d’un
neuroleptique classique a été envisagée.
L’évolution était satisfaisante mais avec persistance de quelques manifestations
de bizarreries.
Le patient a quitté l’hôpital dans cet état après 3 mois d’hospitalisation.
Un suivi ambulatoire a été entamé. Durant le suivi, on note une rémission
partielle de la symptomatologie psychotique. Des effets indésirables particulièrement
sexuels ainsi qu’une prise de poids sont apparus.
123
La décision de mise en place de la Clozapine a été prise vu le diagnostic de
schizophrénie résistante. A 400 mg, une nette amélioration symptomatique a été notée.
Après la mise en place du traitement, le contrôle de la NFS a été fait
régulièrement (une fois par semaine pendant les 18 premières semaines du traitement
puis toutes les 4 semaines) et n’a pas montré de neutropénie.
Le patient a commencé à travailler dans un café de son père et il désire se
marier.
L’impact de la Clozapine était nettement visible. Après un suivi de deux ans,
l’état du patient reste stable.
124
Identité :
Il s’agit de Monsieur K. A., un jeune garçon de 28ans, célibataire, originaire et
habitant la région de Béni Mellal. Il est fonctionnaire mais n’a pas exercé depuis
plusieurs années.
Motif d’hospitalisation :
Admis à l’hôpital suite à des manifestations délirantes polythématiques.
Antécédents :
Personnels :
Psychiatriques : hospitalisé à plusieurs reprises aussi bien à l’hôpital Ar-Razi de
Salé que celui de Beni Mellal. La symptomatologie évocatrice de la
schizophrénie a été retenue ;
Judiciaires : RAS ;
Médicaux : chancre syphilitique mais le bilan est normal ;
Chirurgicaux : RAS ;
Toxiques : RAS ;
Familiaux : RAS.
Histoire de la maladie :
Quand on retrace l’historique thérapeutique de Monsieur K. O., on relève que :
o Le patient fut mis sous plusieurs antipsychotiques en monothérapie ou en
association :
Amisulpride (SOLIAN®) - Chlorpromazine (LARGACTIL®)
125
Chlorpromazine (LARGACTIL®) – Halopéridol (HALDOL®)
Halopéridol (HALDOL®) - Chlorpromazine (LARGACTIL®) -
Levomépromazine (NOZINAN®)
Olanzapine (MEDIZAPIN®) - Chlorpromazine (LARGACTIL®)
o Les doses d’antipsychotiques reçues étaient adaptées, voire même de fortes
doses.
o Les parents s’assurent de l’observance thérapeutique.
o On relève la notion d’un syndrome malin des neuroleptiques mais cela est non
documenté.
Examen psychiatrique :
Lors de la consultation, les éléments suivants ont été relevés :
Un délire polythématique, flou, mal organisé, parfois une incohérence verbale.
Des grimaces inappropriées.
Des pensées perturbées avec des attitudes d’écoute.
Le raisonnement et le jugement sont altérés.
Il accepte de prendre le traitement mais c’est juste pour nous faire plaisir, dit-il.
Prise en charge :
La discussion de la mise sous Clozapine a été évoquée et la famille est d’accord
sur le protocole thérapeutique ; il a alors été mis sous Clozapine.
Outre le contrôle du bilan biologique standard, celui de la NFS (spécifiquement
le taux des globules blancs) est réalisée régulièrement et n’a montré aucune
particularité.
126
Après une évolution de 2 mois, une nette amélioration clinique est observée
mais avec persistance de quelques bizarreries de comportement et des troubles
perceptifs.
Une adjonction de la Lamotrigine (régulateur de l’humeur) à dose progressive
jusqu’à 200 mg a été instaurée, en gardant la Clozapine à 600 mg, vu que le patient ne
tolère pas la sédation.
L’évolution s’est révélée favorable mais la reprise de ses activités
professionnelles était irrégulière, ceci est toléré par ses chefs.
127
CONCLUSION
128
La prise en charge de la schizophrénie résistante continue d’être un défi de taille
pour les cliniciens bien qu’elle ait connu des progrès considérables.
Depuis une vingtaine d’années, plusieurs études ont été menées afin de
comparer l’efficacité des antipsychotiques atypiques dans le traitement de la
schizophrénie résistante, ainsi que leurs effets indésirables.
Les recommandations actuelles préconisent l’utilisation de la Clozapine en cas
de non efficacité de deux antpsychotiques atypiques, sauf intolérance ou effets
indésirables justifiant la mise sous Clozapine.
Bien que la Clozapine soit le traitement de référence dans le cadre de la
schizophrénie résistante, certains patients n’y répondent que partiellement ou pas ;
d’où l’intérêt des stratégies de la potentialisation de l’effet de la Clozapine. Cependant,
ces stratégies sont essentiellement empiriques et reposent sur des rapports de cas ou
des essais ouverts, ne pouvant constituer une preuve suffisante pour recommander un
de ces traitements
129
RESUMES
130
Résumé
Thèse : L’intérêt de la Clozapine dans la prise en charge de la schizophrénie résistante
Auteur : Madame Nabila MANOURY
Mots clés : Schizophrénie, résistance, Clozapine, antipsychotiques.
La prise en charge de la schizophrénie a été révolutionnée par l’avènement des
neuroleptiques. Cependant, la plupart des auteurs s’accordent sur le fait que la
résistance au traitement, dans le cadre de la schizophrénie, reste un sujet d’actualité.
Bien que l’existence d’une résistance aux traitements de la schizophrénie soit
bien établie, les critères de définition de cette dernière ont toujours suscité de
nombreux débats.
Il y a quelques années, le traitement de la schizophrénie résistante reposait sur
des associations d’antipsychotiques classiques, de première génération, combinées à
d’autres produits (Lithium, bêta-bloquants, anticonvulsivants, benzodiazépines etc...).
L’avènement des antipsychotiques atypiques, de seconde génération, a donné lieu à
plusieurs études ayant pour but de comparer l’efficacité de ces derniers, soit entre eux,
soit avec des antipsychotiques de première génération.
Depuis son arrivée sur le marché, la Clozapine constitue le traitement de
référence contre la schizophrénie résistante. Cependant, seul un tiers des patients
connaît une amélioration cliniquement significative.
Ce travail constitue une revue de la littérature qui a pour but de présenter
l’actualité thérapeutique dans le traitement de la schizophrénie résistante, ainsi que
l’intérêt de l’utilisation de la Clozapine, soit en monothérapie, soit en association avec
d’autres moyens thérapeutiques.
131
Abstract Thesis: The importance of Clozapine in the treatment of refractory schizophrenia
Author: Mrs. MANOURY Nabila
Keywords: Schizophrenia, resistance, Clozapine, neuroleptics.
The treatment of schizophrenia has been revolutionized by the advent of
neuroleptics. However, most authors agree on the fact that resistance to treatment, in
the context of schizophrenia, remains a hot topic.
Although the existence of a resistance to treatments of schizophrenia is
established, the criteria for defining it have always been subject to debate.
Few years ago, the treatment of refractory schizophrenia was based on
combinations of conventional antipsychotics along with other products (Lithium, beta
blockers, anticonvulsants, benzodiazepines etc...). The advent of atypical
antipsychotics has led to several studies aimed to compare their efficiency, either
among themselves or with conventional antipsychotics.
Since its launch, Clozapine has been the treatment referred to for refractory
schizophrenia. However, only one third of patients has shown a clinically significant
improvement.
This work is a review of literature aimed to present the current therapeutic in
the treatment of refractory schizophrenia, as well as the importance of using
Clozapine, either in monotherapy or in combination with other therapeutic means.
132
ملخص العنوان : الفائدة من اسخدام مادة الكلوزابين في عالج مرض الفصام
الكاتب : السيدة منوري نبيلة
مرض الفصام، المقاومة، الكلوزابين ، مضادات الدهان. : الكلمات الرئيسية
إال أن معظم الكتاب يتفقون على ، أحدث ظهور مضادات الذهان ثورة في عالج مرض الفصام
.حقيقة أن المقاومة للعالج في سياق المرض، يبقى موضوعا مثير لالهتمام
تعريف هذا األخير كانت على الرغم من ثبوت وجود مقاومة لعالج مرض الفصام، فان معايير
.و الزالت موضوعا للنقاش
كان عالج مرض الفصام المقاوم يقوم على أساس استخدام مضادات الذهان الكالسيكية مع
منتجات أخرى )الليثيوم، مضادات الصرع، حاصرات المستقبل بيتا الودي، بنزوديازيبين الخ... ( . ظهور
أسفرعنه العديد من الدراسات لمقارنة فعاليتها، سواء فيما بينها أو مع مضادات الذهان غير النمطية،
مضادات الذهان الكالسيكية.
. شكلت مادة الكلوزابين، منذ طرحها في األسواق، العالج المرجعي ضد مرض الفصام المقاوم
.ومع ذلك ، فلم يعرف إال ثلث المرضى تحسنا سريريا ملموسا
هذا العمل دراسة مرجعية تهدف الى تقديم ما استجد في عالج مرض الفصام المقاوم، يشكل
.زيادة إلى الفائدة من استخدام مادة الكلوزابين كعالج وحيد أو باالشتراك مع غيرها من الوسائل العالجية
133
ANNEXES
134
Annexe 1 :
ECHELLE DE COTATION PSYCHIATRIQUE
BREVE BRIEF PSYCHIATRIC RATING SCALE
(BPRS)
DATE :
NOM : SEXE : AGE :
EXAMINATEUR :
INSTRUCTIONS:
Ce formulaire consiste en 24 symptômes, dont chacun doit être évalué sur une
échelle de sévérité de 7 points, allant de "absent" à "extrêmement sévère". Si un
symptôme particulier n'est pas évalué, écrire PE pour Pas Evalué. Entourer le
numéro qui correspond le mieux au terme décrivant la condition du patient pendant
l'interview.
PE : pas évalué
1 : absent
2 : très léger
3 : léger
4 : modéré
5 : modérément sévère
6 : sévère
7 : extrêmement sévère
135
Les questions 1 à 12 sont basées sur l'auto-observation du patient pendant
l'interview.
Les questions 12 et 13 sont également évaluées sur le comportement ou
langage observés pendant l'interview. Citer des exemples.
1.Préoccupation somatique PE 1 2 3 4 5 6 7
2.Anxiété PE 1 2 3 4 5 6 7
3.Dépression PE 1 2 3 4 5 6 7
4.Tendances suicidaires PE 1 2 3 4 5 6 7
5.Sentiment de culpabilité PE 1 2 3 4 5 6 7
6. Hostilité PE 1 2 3 4 5 6 7
7. Humeur élevée PE 1 2 3 4 5 6 7
8.Mégalomanie PE 1 2 3 4 5 6 7
9.Suspicion PE 1 2 3 4 5 6 7
10. Hallucinations PE 1 2 3 4 5 6 7
11. Pensées inhabituelles PE 1 2 3 4 5 6 7
12.Comportement bizarre PE 1 2 3 4 5 6 7
13. Négligence personnelle PE 1 2 3 4 5 6 7
14. Désorientation PE 1 2 3 4 5 6 7
136
Les questions 15 à 24 sont basées sur le comportement et le langage du patient
observés pendant l'interview.
15. Désorganisation conceptuel. PE 1 2 3 4 5 6 7
16.Affectémoussé PE 1 2 3 4 5 6 7
17. Retrait émotionnel PE 1 2 3 4 5 6 7
18.Ralentissement moteur PE 1 2 3 4 5 6 7
19. Tension PE 1 2 3 4 5 6 7
20. Absence de coopération PE 1 2 3 4 5 6 7
21. Excitation PE 1 2 3 4 5 6 7
22. Distractibilité PE 1 2 3 4 5 6 7
23.Hyperactivité motrice PE 1 2 3 4 5 6 7
24.Maniérismes etattitudes PE 1 2 3 4 5 6 7
137
Annexe 2 :
ECHELLE DE COTATION PSYCHIATRIQUE
POSITIVE AND NEGATIVE SYNDROME SCALE
(PANSS)
DATE :
NOM : SEXE : AGE :
EXAMINATEUR :
CONSIGNES
Ce formulaire consiste en 30 symptômes, dont chacun doit être évalué sur une échelle
de sévérité de 7 points, allant de "absent" à "extrêmement sévère". Entourer la cotation
appropriée à chaque dimension, à la suite de l'entretien clinique :
138
Echelle positive
P1 Idées délirantes. 0 1 2 3 4 5 6 7
P2 Désorganisation conceptuelle. 0 1 2 3 4 5 6 7
P3 Activité hallucinatoire. 0 1 2 3 4 5 6 7
P4 Excitation. 0 1 2 3 4 5 6 7
P5 Idées de grandeur. 0 1 2 3 4 5 6 7
P6 Méfiance/Persécution. 0 1 2 3 4 5 6 7
P7 Hostilité. 0 1 2 3 4 5 6 7
Echelle négative
N1 Emoussement de l'expression des
émotions
0 1 2 3 4 5 6 7
N2 Retrait affectif. 0 1 2 3 4 5 6 7
N3 Mauvais contact. 0 1 2 3 4 5 6 7
N4 Repli social passif/apathique. 0 1 2 3 4 5 6 7
N5 Difficultés d'abstraction. 0 1 2 3 4 5 6 7
N6 Absence de spontanéité et de fluidité
dans la conversation.
0 1 2 3 4 5 6 7
N7 Pensée stéréotypée. 0 1 2 3 4 5 6 7
139
Echelle psychopathologique générale
G1 Préoccupations somatiques. 0 1 2 3 4 5 6 7
G2 Anxiété 0 1 2 3 4 5 6 7
G3 Sentiments de culpabilité. 0 1 2 3 4 5 6 7
G4 Tension 0 1 2 3 4 5 6 7
G5 Maniérisme et troubles de la posture. 0 1 2 3 4 5 6 7
G6 Dépression. 0 1 2 3 4 5 6 7
G7 Ralentissement psychomoteur. 0 1 2 3 4 5 6 7
G8 Manque de coopération. 0 1 2 3 4 5 6 7
G9 Contenu inhabituel de la pensée. 0 1 2 3 4 5 6 7
G10 Désorientation. 0 1 2 3 4 5 6 7
G11 Manque d'attention. 0 1 2 3 4 5 6 7
G12 Manque de jugement et de prise de
conscience de la maladie.
0 1 2 3 4 5 6 7
G13 Trouble de la volition. 0 1 2 3 4 5 6 7
G14 Mauvais contrôle pulsionnel. 0 1 2 3 4 5 6 7
G15 Préoccupation excessive de soi. 0 1 2 3 4 5 6 7
G16 Evitement social actif. 0 1 2 3 4 5 6 7
140
Annexe 3 :
ECHELLE DE COTATION PSYCHIATRIQUE
SCALE DOR THE ASSESSMENT OF NEGATIVE SYMPTOMS
(SANS)
DATE :
NOM : SEXE : AGE :
EXAMINATEUR :
CONSIGNES
Ce formulaire comporte 25 symptômes, dont chacun doit être évalué sur une
échelle de sévérité de 6 points. Entourer le numéro qui correspond le mieux au
terme décrivant la condition du patient pendant l'interview.
0 – Absent, aucun, inexistant
1 – Doute, discutable
2 – Léger
3 – Moyen
4 – Important
5 – Sévère, grave
141
Retrait ou pauvreté affective
1 : Expression figée du visage 0 1 2 3 4 5
2 : Diminution des mouvements spontanés 0 1 2 3 4 5
3 : Pauvreté de l'expression gestuelle 0 1 2 3 4 5
4 : Pauvreté du contact visuel 0 1 2 3 4 5
5 : Absence de réponses affectives 0 1 2 3 4 5
6 : Affect inapproprié 0 1 2 3 4 5
7 : Monotonie de la voix 0 1 2 3 4 5
8 :Évaluation globale de la pauvreté affective 0 1 2 3 4 5
Alogie
9 : Pauvreté du discours 0 1 2 3 4 5
10 : Pauvreté du contenu du discours 0 1 2 3 4 5
11 : Barrages 0 1 2 3 4 5
12 : Augmentation des latences des réponses 0 1 2 3 4 5
13 : Évaluation globale de l'alogie 0 1 2 3 4 5
142
Avolition, apathie
14 : Toilette, hygiène 0 1 2 3 4 5
15 : Manque d'assiduité au travail ou à
l'école
0 1 2 3 4 5
16 : Anergie physique 0 1 2 3 4 5
17 : Évaluation globale de l'avolition et de
l'apathie
0 1 2 3 4 5
Anhédonie, retrait social
18 : Intérêts et activités de loisirs 0 1 2 3 4 5
19 : Intérêts et activités sexuels 0 1 2 3 4 5
20 : Incapacité à vivre des relations étroites
ou intimes
0 1 2 3 4 5
21 : Relation avec les amis et collègues 0 1 2 3 4 5
22 : Évaluation globale de l'anhédonie et du
retrait social
0 1 2 3 4 5
Attention
23 : Inattention dans les activités sociales 0 1 2 3 4 5
24 : Inattention durant la cotation
Score 0 = 0 erreur
Score 1 = 0 erreur, hésite
Score 2 = 1 erreur
Score 3 = 2 erreurs
Score 4 = 3 erreurs
Score 5 = > 3 erreurs
0 1 2 3 4 5
25 : Évaluation globale de l'inattention 0 1 2 3 4 5
143
Annexe 4 :
ECHELLE DE COTATION PSYCHIATRIQUE
SCALE FOR THE ASSESSMENT OF POSITIVE SYMPTOMS
(SAPS)
DATE :
NOM : SEXE : AGE :
EXAMINATEUR :
CONSIGNES
Ce formulaire comporte 34 symptômes, dont chacun doit être évalué sur une
échelle de sévérité de 6 points. Entourer le numéro qui correspond le mieux au
terme décrivant la condition du patient pendant l'interview.
0 – Absent, aucun, inexistant
1 – Doute, discutable
2 – Léger
3 – Moyen
4 – Important
5 – Sévère, grave
144
Hallucinations
1 : Hallucinations auditives 0 1 2 3 4 5
2 : Commentaires des actes et de la pensée 0 1 2 3 4 5
3 : Hallucinations de conversation 0 1 2 3 4 5
4 : Hallucinations somatiques ou tactiles 0 1 2 3 4 5
5 : Hallucinations olfactives 0 1 2 3 4 5
6 : Hallucinations visuelles 0 1 2 3 4 5
7 : Évaluation globale des hallucinations 0 1 2 3 4 5
Comportement bizarre
21 : Habillement et présentation 0 1 2 3 4 5
22 : Conduite sociale et sexuelle 0 1 2 3 4 5
23 : Comportement agressif ou agité 0 1 2 3 4 5
24 : Comportement répétitif ou stéréotypé 0 1 2 3 4 5
25 : Évaluation globale de la sévérité du
comportement bizarre
0 1 2 3 4 5
145
Idées délirantes
8 : Idées délirantes de persécution 0 1 2 3 4 5
9 : Idées délirantes de jalousie 0 1 2 3 4 5
10 : Idées délirantes de culpabilité ou de
péché
0 1 2 3 4 5
11 : Idées délirantes de grandeur 0 1 2 3 4 5
12 : Idées délirantes religieuses 0 1 2 3 4 5
13 : Idées délirantes somatiques 0 1 2 3 4 5
14 : Idées délirantes de référence 0 1 2 3 4 5
15 : Idées délirantes d'influence 0 1 2 3 4 5
16 : Idées délirantes de lecture de la
pensée
0 1 2 3 4 5
17 : Divulgation de la pensée 0 1 2 3 4 5
18 : Idées délirantes de pensée imposée 0 1 2 3 4 5
19 : Idées délirantes de vol de la pensée 0 1 2 3 4 5
20 : Évaluation globale des idées délirantes 0 1 2 3 4 5
146
Comportement bizarre
21 : Habillement et présentation 0 1 2 3 4 5
22 : Conduite sociale et sexuelle 0 1 2 3 4 5
23 : Comportement agressif ou agité 0 1 2 3 4 5
24 : Comportement répétitif ou stéréotypé 0 1 2 3 4 5
25 : Évaluation globale de la sévérité du
comportement bizarre
0 1 2 3 4 5
Trouble de la pensée formelle non-déficitaire
26 : Relâchement des associations 0 1 2 3 4 5
27 : Tangentialité 0 1 2 3 4 5
28 : Incohérence 0 1 2 3 4 5
29 : Pensée illogique 0 1 2 3 4 5
30 : Discours circonlocutoire (digressive) 0 1 2 3 4 5
31 : Logorrhée 0 1 2 3 4 5
32 : Distractibilité du discours 0 1 2 3 4 5
33 : Associations par assonances 0 1 2 3 4 5
34 : Évaluation globale du trouble positif
de la pensée formelle
0 1 2 3 4 5
147
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SERMENT
Au moment d'être admis à devenir membre de la profession médicale, je
m'engage solennellement à consacrer ma vie au service de l'humanité.
Je traiterai mes maîtres avec le respect et la reconnaissance qui leur sont
dus.
Je pratiquerai ma profession avec conscience et dignité. La santé de mes
malades sera mon premier but.
Je ne trahirai pas les secrets qui me seront confiés.
Je maintiendrai par tous les moyens en mon pouvoir l'honneur et les
nobles traditions de la profession médicale.
Les médecins seront mes frères.
Aucune considération de religion, de nationalité, de race, aucune
considération politique et sociale ne s'interposera entre mon devoir et mon
patient.
Je maintiendrai le respect de la vie humaine dès la conception.
Même sous la menace, je n'userai pas de mes connaissances médicales
d'une façon contraire aux lois de l'humanité.
Je m'y engage librement et sur mon honneur.
قسم أبقراط
الرحيم بسم اهلل الرحمان
أقسم باهلل العظيم في هذه اللحظة التي يتم فيها قبولي عضوا في المهنة الطبية أتعهد عالنية:
.بأن أكرس حياتي لخدمة اإلنسانية .وأن أحترم أساتذتي وأعترف لهم بالجميل الذي يستحقونه .وأن أمارس مهنتي بوازع من ضميري وشرفي جاعال صحة مريضي هدفي األول ال أفشي األسرار المعهودة إلي. وأن .وأن أحافظ بكل ما لدي من وسائل على الشرف والتق اليد النبيلة لمهنة الطب .وأن أعتبر سائر األطباء إخوة لي وأن أق وم ب واجبي نح و مرض اي ب دون أي اعتب ار دين ي أو وطن ي أو عرق ي أو
سياسي أو اجتماعي. سانية منذ نشأتها.وأن أحافظ بكل حزم على احترام الحياة اإلن وأن ال أس تعمل معلوم اتي الطبي ة بطري ا يض ر بحق و اإلنس ان مهم ا القي م ن
تهديد. .بكل هذا أتعهد عن كامل اختيار ومقسما بشرفي
.واهلل على ما أقول شهيد
السويسي - امسخلا دمحم عةماج
صيدلة بالرباطلاو بطلا ةيلك 69 : روحة رقمطأ 1024 : سنـة
خدام مادة الكلوزابين تالف ائدة من اس في عالج مرض الفصام
وحةر طأ ..………… :ت ونوقشت عالنية يوم مدق
طرف نم نبيلة منوريالسيدة :
بمراكش 2691ابريل 12 فيزدادة ملا
ش ه ادة ال دك ت وراه ف ي الطبل ن ي ل
.مرض الفصام، المقاومة، الكلوزابين ، مضادات الدهان: ةلمات األساسيكلا
اتذةسألإشراف اللجنة المكونة من ا تحت
س يئر ةمحمد زكرياء بشر: يدسلا نفسيةمراض الاألاذ في تسأ
فرشم محسانيالجمال : يدسلا نفسيةمراض الاألاذ في تسأ
عبد الرزاق وناس: يدسلا نفسيةمراض الاألاذ في تسأ
ىحسن كسر: يدسلا نفسيةمراض الاألاذ في تسأ
محمد قادري: يدسلا نفسيةمراض الاألاذ في تسأ
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