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Avances más recientes en insulinoterapia

Tim Heise & Tina Vilsbøll

Dr. Tim Heise: ¡Hola! Bienvenidos a este programa educativo titulado “Nuevos enfoques de la insulinoterapia combinada con miméticos de GLP-1”.

Soy el Dr. Tim Heise, Director ejecutivo de Ciencias del Instituto Profil de Investigación Metabólica en Neuss, Alemania.

Esta serie de entrevistas con expertos se concentrará en los aspectos clínicos relevantes de la insulinoterapia moderna en la atención de la diabetes, en particular cuando se emplea en combinación con miméticos de GLP-1. Forma parte de un plan de estudios denominado “Avances clínicos en las insulinas modernas”.



El espectro de nuestras conversaciones con expertos durante el día de hoy abarcará la combinación de agonistas del receptor de GLP-1 con insulina, los fundamentos terapéuticos y las conclusiones clínicas, que comentaré con la profesora Tina Vilsbøll.

Posteriormente nos ocuparemos de la experiencia clínica con un agonista de GLP-1 de acción prolongada y una insulina basal moderna en diabetes tipo 2, conforme se probó en el ensayo DUAL-I. Para esta exposición contaré con la colaboración del profesor Stephen Gough.

Luego pasaremos a abordar el tema de la superación de barreras en la insulinoterapia, y hablaré con la profesora Chantal Mathieu, de Bélgica, acerca de la opción de la dosificación flexible de las insulinas basales.



Para terminar, conversaré con el profesor Juris Meier, de Alemania, acerca de la combinación de incretinas e insulina, centrándonos particularmente en las consideraciones para la práctica clínica.

Dr. Heise: En el día de hoy me acompaña mi experta colega, la Dra. Tina Vilsbøll, catedrática de endocrinología y Jefa de la investigación sobre diabetes en el Hospital Gentofte de la Universidad de Copenhague en Dinamarca. Tina, le damos una cálida bienvenida. En esta conversación, nos gustaría hablar sobre los fundamentos terapéuticos y las conclusiones clínicas respecto a la combinación de los agonistas del receptor de GLP-1 con insulina. Obviamente existen varios debates entre expertos en diabetes sobre cómo ayudar a los pacientes a mejorar el control de la diabetes.



Una de las opiniones más en boga parece ser la combinación de miméticos de GLP-1 e insulina. ¿Qué piensa sobre esto? ¿Es dicha combinación adecuada?

Dra. Vilsbøll: Absolutamente. Estoy de acuerdo en que es un tema muy candente, y lo es porque el modo de acción al combinar metformina con un agonista del receptor de GLP-1 y, en última instancia, con insulina, de hecho tiene como objetivo todo el fenotipo de la diabetes tipo 2, porque sabemos que nuestros pacientes con diabetes tipo 2 son insulinorresistentes. La metformina es buena para ello. Con el tratamiento con GLP-1 apuntamos a la secreción de insulina y a la supresión del glucagón e, incluso, a la obesidad. Se reduce el peso corporal. La presión arterial disminuye, e incluso los lípidos mejoran; de hecho, algunos estudios indican que también mejoran las enzimas hepáticas. La metformina, que es un agonista del receptor de GLP-1, es un buen tratamiento, pero lamentablemente no cura la diabetes. Por consiguiente, algunos de nuestros pacientes, con el paso del tiempo, necesitan tratamiento adicional.



En tal caso, agregar un tratamiento con insulina a un tratamiento ya en curso con metformina y GLP-1 es lo más adecuado, porque con esa combinación es posible aumentar el nivel de insulina en la sangre, con lo cual disminuirá la glucosa en plasma en ayunas y se logrará un mejor control glucémico. Este es un tema candente debido al hecho de que, en efecto, con estos fármacos combinados se apunta a todo el fenotipo mediante distintos modos de acción, porque la metformina es un tratamiento básico para nuestros pacientes con diabetes tipo 2. Dr. Heise: Entiendo que, desde una perspectiva patofisiológica, lo más adecuado es combinar agonistas de GLP-1 e insulina, pero ¿tenemos algún dato que respalde los posibles beneficios de esta combinación?

Dra. Vilsbøll: Bueno, de hecho, si miramos hacia atrás, durante los últimos 20 años se han llevado a cabo muchas investigaciones sobre el GLP-1, y solo en los últimos años ha habido algunos pequeños estudios que investigaron la combinación mencionada, a los que considero “aperitivos”, porque son pequeños. La terapia combinada se usó en estudios que no eran ni ciegos ni aleatorizados.



El desafío ante esos estudios es que en ellos se disminuye la insulina un poco, se agrega un agonista de GLP-1 o se agrega una insulina, por lo tanto, realmente no se hacían en entornos controlados. Es por eso que no ha sido hasta ahora cuando finalmente hemos visto datos con la terapia de combinación de GLP-1 e insulina en un ensayo prospectivo “firme”, de asignación aleatoria. Tuvimos “estudios aperitivos” durante un tiempo, y ahora finalmente tenemos algunos datos más sólidos acerca de la combinación.

Dr. Heise: Tina, obviamente una desventaja de la combinación de GLP-1 e insulina sería que los pacientes tendrían que usar dos compuestos inyectables, lo que podría conllevar problemas de cumplimiento. ¿Piensa que esto es un problema? Y de ser así, ¿cómo podría superarse?



Dra. Vilsbøll: Bueno, el tratamiento de la diabetes tipo 2 es muy complicado, pero creo que es aún más complicado tener diabetes tipo 2 y tomar todos los distintos compuestos que el médico desea que el paciente tome. Estoy absolutamente de acuerdo en que aplicarse dos inyecciones, además de tal vez 10 comprimidos diarios, puede ser un problema. Sabemos que los pacientes que solo reciben tratamiento con insulina de hecho tienen graves problemas en cuanto al cumplimiento. Hay estudios que indican que, pese a que los médicos hacemos nuestro mejor esfuerzo para explicar cómo se debe recibir la insulina, al observar las recetas que se compran en las farmacias, solo uno de cada tres de nuestros pacientes recibe más del 80% de la insulina recetada. La adición de otra inyección podría hacer que la situación actual fuera a peor, cuando ya hay dos de cada tres pacientes en tratamiento con insulina que no cumplen correctamente con su régimen.



En resumen, sí, este es, por supuesto, un posible problema, debido a la necesidad de inyecciones y a que los pacientes no muestran gran entusiasmo ante las inyecciones. Además, hemos escuchado durante muchos años, al hablar de GLP-1, que añadir una inyección sería un problema importante. En mi opinión, no es un problema grave, porque es una cuestión de eficacia. Si se cuenta con un buen tratamiento, entonces los pacientes estarán dispuestos incluso a someterse a un bypass gástrico para bajar de peso, por lo que en general, al menos en mi opinión, las inyecciones no son un problema. Pero por otra parte, es obvio que con dos inyecciones se corre el riesgo de un cumplimiento inferior, y es por ello que muchas empresas farmacéuticas están trabajando en la combinación de un análogo de insulina de acción prolongada con un agonista del receptor de GLP-1 de acción continua. Tanto los análogos de insulina basal como los GLP-1 de acción continua se administran mediante una única inyección al día, por lo que combinarlos resulta coherente y aborda directamente el hecho de que, probablemente, aumente el cumplimiento.



En algunas conferencias recientes obtuvimos muchos datos interesantes acerca de esta combinación, de una inyección al día. Aparentemente, restringe la dosis de insulina y al mismo tiempo restringe el GLP-1, por lo que de hecho se observan menos náuseas, vómitos y diarrea, que son efectos secundarios comunes de los agonistas del receptor de GLP-1. Respecto a la reducción de insulina, se observa un número muy bajo de pacientes con hipoglucemia, ya que se combina con un agonista de GLP-1. En general, la insulina basal disminuye el nivel de glucosa en plasma en ayunas, por eso es posible agregar un agonista del receptor de GLP-1 que le aporta todos los efectos interesantes específicos de GLP-1 como, por ejemplo, la supresión de glucagón, la disminución de la producción de glucosa hepática, la reducción del peso corporal, de la presión sanguínea y del colesterol, y todos los beneficios adicionales. Yo sería partidaria de una terapia triple con metformina, agonista del receptor de GLP-1 e insulina. Este tema está en el tapete, y considero que es el futuro del tratamiento de la diabetes tipo 2.



Dr. Heise: Gracias, Tina, por sus comentarios tan interesantes. Creo que podemos llegar a la conclusión de que existe una sólida base patofisiológica para combinar un agonista del receptor de GLP-1 con insulina basal, porque esta combinación, en particular si se usa junto con metformina, apunta a varios trastornos de la diabetes tipo 2.

La insulinorresistencia mejora principalmente gracias a la metformina, pero la combinación de los agonistas del receptor de GLP-1 e insulina basal incide además en la glucosa en ayunas y posprandial.

Esta combinación también incide en la hipoglucemia. Con esta combinación (en comparación con la insulina sola), hay menos hipoglucemia. Debería minimizar cualquier aumento de peso debido a la insulina y podría aliviar en parte la preocupación del paciente ante el uso de insulina.



No tenemos muchos datos, pero actualmente existen algunos ensayos con la combinación de un agonista de GLP-1 e insulina basal, y ya están mostrando un gran potencial. En esta serie de entrevistas con expertos escucharemos más acerca de DUAL-I, que es un ensayo que estudia específicamente una combinación de un agonista de GLP-1 e insulina basal en proporciones fijas.

Por supuesto, dicha combinación de proporciones fijas podría ayudar a superar los problemas de cumplimiento que pueden darse si deben usarse dos inyecciones por separado. Por eso, sería preferible poder combinar ambos fármacos en una inyección, si bien, en general, el problema de cumplimiento no es tan grave en el caso de los miméticos de GLP-1.

Los pacientes están muy bien preparados para aceptar una inyección con un compuesto que no induzca un aumento de peso. En general, el potencial de dicha combinación es muy grande.

Muchas gracias por mirar este diálogo experto; pasemos a la siguiente entrevista de esta serie.



Tim Heise & Stephen Gough

Dr. Tim Heise: Ahora me acompaña mi experto colega, el Dr. Steven Gough. Es catedrático de diabetes en el Centro de Diabetes, Endocrinología y Metabolismo de Oxford, en el Reino Unido. Bienvenido, Steven. Le agradecemos su presencia aquí en el día de hoy.



Vamos a hablar sobre la doble acción, de la experiencia clínica con agonistas de GLP-1 e insulina basal en la diabetes tipo 2.

Steven, ya hemos escuchado acerca del potencial de la combinación de miméticos de GLP-1 e insulina, pero ¿hay algún ensayo concluido o programado que use ambos fármacos juntos?

Dr. Steven Gough: Sí, gracias Tim.



Durante los últimos años hemos visto a una serie de médicos y diabetólogos usar insulina y GLP-1 juntos. Hemos visto ensayos donde se agregó GLP-1 a la terapia de personas con diabetes tipo 2 que recibían insulina.

También hemos visto situaciones en las que se agregó insulina a pacientes que recibían GLP-1. Así como ensayos donde había personas sometidas a ambas terapias, pero no ha sido hasta hace poco que se ha concluido un ensayo llamado estudio DUAL-I, en el cual utilizamos tanto una insulina basal de fondo como insulina degludec y un agonista del receptor de GLP-1, liraglutida, combinados en el mismo sistema de administración.

Dr. Heise: Muy bien, ¿puede contarnos un poco más sobre el estudio DUAL-I?



Dr. Gough: Sí, este fue un estudio muy amplio. Se trata de un estudio global que involucró a más de 1600 pacientes. Todos ellos tenían diabetes tipo 2. Estaban mal controlados mediante terapia oral estándar. Tomaban o bien metformina o metformina y pioglitazona, y llegaban con una HbA1c de entre 7 y 10%. La HbA1c promedio del grupo era de 8,3%. Habían tenido diabetes durante seis o siete años, aproximadamente, y tenían sobrepeso. Su índice de masa corporal promedio era de 31 kilos por metro cuadrado.



Estas personas fueron aleatoriamente asignadas a una de las tres ramas del estudio, ya que el objetivo era probar la combinación de insulina degludec con liraglutida juntas, la llamada combinación IDegLira. Se comparó la combinación con las partes componentes individuales, por lo que la segunda rama de tratamiento era degludec y la tercera era liraglutida.

En cuanto a cómo se manejaban los pacientes, primero hablaremos de la rama de liraglutida, que es la más fácil de describir: comenzaban con la dosis estándar de 0,6 miligramos y se iba aumentando progresivamente, pasando por 1,2 miligramos hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 1,8 miligramos de conformidad con el resumen de características del producto, o SPC.

Así es como recetamos liraglutida, pero la insulina degludec y la combinación IDegLira se aumentaron progresivamente sobre la base de la glucosa en plasma en ayunas.



Observamos tres glucosas en plasma en ayunas consecutivas, calculamos el promedio, y el objetivo era mantener la glucosa en plasma en ayunas en un promedio de entre 4 y 5 milimoles por litro. Si el valor superaba los 5 milimoles por litro, aumentábamos la dosis de la combinación, y si era inferior a 4 milimoles por litro, reducíamos la dosis de la combinación.

Con la pluma comenzamos con el equivalente a 10 unidades de insulina y 0,36 miligramos de liraglutida, y cada vez que aumentábamos la dosis lo hacíamos en dos unidades de insulina y 0,072 mg de liraglutida. De manera similar, reducíamos conforme a esa dosis usando el algoritmo 2-0-2.



Dicho de una manera simplificada, durante 26 semanas observamos la caída de la HbA1c para las ramas de liraglutida y de degludec por separado. La reducción fue tal como se esperaba, aproximadamente de un 7% desde una HbA1c de inicio de 8,3%, pero en la rama de la combinación IDegLira observamos que la HbA1c cayó a 6,4%. Esta fue una disminución de poco más del 1,9%, y no solo eso, sino que además el 80% de nuestros pacientes lograron una HbA1c objetivo de menos de 7%.

No sé lo que piensa, Tim, pero no hay muchos estudios que yo recuerde donde se haya observado que el 80% de los pacientes lograran una reducción de la HbA1c a menos de 7%.



Al mismo tiempo, hubo un efecto de reducción de peso. Sabemos que, tradicionalmente, los pacientes que toman insulina aumentan de peso. Pero en este estudio, en comparación con la rama de insulina degludec por sí sola, el peso promedio de los pacientes al final del estudio era de alrededor de 2,22 kilos menos.



Además, vimos menos hipoglucemia de lo que hubiéramos observado con insulina degludec sola, alrededor de un 32% menos de hipoglucemia confirmada; de todas maneras, los índices de hipoglucemia con estos agentes son muy bajos.

Es preciso poner esto en contexto: una reducción de la hipoglucemia del 32% con la HbA1c más baja a 6,4%. Es, por tanto, un resultado realmente impresionante.

Me gustaría terminar diciendo que también observamos individualmente los valores de glucosa en plasma en ayunas y los valores de glucosa posprandial, es decir antes y después de comer. Los valores más bajos se observaron con la combinación IDegLira.

En resumen, es un estudio bastante impresionante que muestra el valor real de la combinación de una



insulina basal (insulina degludec) y un agonista de GLP-1 (liraglutida) en esta combinación IDegLira, que esencialmente constaba de una pluma, una inyección, una vez al día.

Dr. Heise: Estos resultados son verdaderamente impresionantes. Por supuesto que uno se pregunta, ¿hubo alguna limitación? ¿Y qué me dice de los efectos secundarios?

Dr. Gough: Con la insulina, se observó hipoglucemia. La hipoglucemia era de esperar, y ya mencioné que observamos algunos casos, pero los índices fueron bajos, y un 32% más bajos en la combinación IDegLira en comparación con la insulina degludec por sí sola.

Los efectos secundarios de los agonistas de GLP-1, como bien saben, son gastrointestinales; el principal efecto secundario son las náuseas. Con frecuencia observamos la presencia de náuseas con



todos los agonistas del receptor de GLP-1. En los ensayos clínicos con liraglutida, alrededor del 10% de los pacientes experimentaron náuseas, y es exactamente eso lo que vimos en este estudio dentro de la rama de tratamiento solo con liraglutida, pero en la rama de tratamiento con la combinación IDegLira observamos índices muy bajos, una línea plana en cuanto a las náuseas: una señal muy débil.

Pienso que esto se debe probablemente a dos motivos. El primero es que la dosis máxima que necesitábamos alcanzar en la combinación era algo inferior, por lo tanto, si lo recuerdan, los pacientes que solo tomaban liraglutida recibieron 1,8 miligramos. En la combinación, solo necesitaron 1,4 miligramos.

Esa fue la dosis promedio al final del estudio, pero además fuimos aumentando la dosis dos veces por semana, muy lentamente y en pequeños incrementos, y creo que este progresivo aumento durante



varias semanas realmente minimizó las náuseas.

Sí, claro que hubo náuseas, pero la incidencia fue pequeña, y si se resumen los eventos adversos, ya que hay que tener en cuenta los eventos adversos en todos los ensayos clínicos, no hubo nada sorprendente, nada que no hubiéramos esperado ver, tanto con insulina degludec como con liraglutida usadas por sí solas.

Dr. Heise: Eso casi es demasiado bueno para ser cierto. ¿Habrá ahora un cambio en el tratamiento? ¿Cuáles son las implicancias de este estudio? ¿Todo el mundo pasará a recibir esta combinación una vez que esté disponible?

Dr. Gough: Es muy emocionante y muy fácil decir que posiblemente todo el mundo debería pasar a



este tratamiento, y algunas personas pueden incluso defender esta posición. Yo recomendaría tener cuidado. Creo que necesitamos más estudios. Hay otros estudios planificados. Hay otros estudios que han llegado al punto del análisis de datos. Recibiremos más información sobre esta combinación en particular y, por supuesto, habrá otras combinaciones en el futuro.

No obstante, tenemos que recordar, por ejemplo, el algoritmo y las pautas de la ADA y la EASD, que sugieren muy claramente que el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe ser individualizado. Habrá quienes no obtengan buenos resultados, digamos, con la terapia oral, o con metformina con o sin pioglitazona, o con una sulfonilurea o un inhibidor de DPP-4, y tal vez consideremos, dependiendo de las circunstancias del paciente, que solo necesita insulina.

Tal vez crean que solo desean el agonista del receptor de GLP-1, pero cuando consideren que es necesaria la combinación, se puede comenzar con una única administración, y estoy seguro que será adecuado para muchos pacientes.



Dr. Heise: Muchas gracias, Steven. Los datos fueron muy impresionantes.

Resumamos los emocionantes resultados del estudio DUAL-I. Mostraron una reducción de la HbA1c significativamente mayor para esta combinación de IDegLira en comparación con la insulina degludec sola, logrando una HbA1c al final del tratamiento de 6,4%, y el 80% de los pacientes alcanzó sus objetivos de HbA1c, lo cual es muy impresionante.

Al mismo tiempo, hubo una mejoría significativamente superior del control posprandial, un riesgo de hipoglucemia notablemente inferior y no hubo aumento de peso.

Luego comparamos los resultados de la IDegLira con la liraglutida sola. Una vez más, observamos una mayor reducción de la HbA1c, una mayor reducción de la glucosa en plasma en ayunas y menos



eventos adversos gastrointestinales: resultados también muy impresionantes.

Estoy seguro de que este estudio, junto a otros, cambiará muy pronto el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Muchas gracias, Steven, por compartir estos datos con nosotros, y gracias a ustedes por mirar esta entrevista con un experto.

Pasemos ahora a la siguiente entrevista de esta serie.



Tim Heise & Chantal Mathieu

Dr. Tim Heise: Cuento ahora con la presencia de mi colega, la Dra. Chantal Mathieu, reconocida experta en diabetes. Chantal es catedrática de medicina y Jefa de endocrinología en la Universidad de Leuven, Bélgica. Chantal, le damos una cálida bienvenida.



Chantal, en las entrevistas anteriores comentamos brevemente que muchos pacientes están bastante dispuestos a comenzar a tomar agonistas de GLP-1, mientras que en general se muestran muy reacios a comenzar con la insulina, por lo que no puede deberse solo a las inyecciones. ¿Por qué cree que tantos pacientes dudan de comenzar con la insulina?



Dra. Mathieu: Existen muchas barreras para la insulinoterapia, y lo que muy a menudo no reconocemos es que existen barreras entre los médicos para comenzar con la insulina. Iniciar el tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1 es fácil. Es una inyección, pero no es necesario realizar grandes ajustes de dosis. No hay regímenes complejos. No es realmente necesario un control de la glucosa. Todas estas barreras, como las limitaciones de tiempo, el temor a los regímenes complejos, el miedo a parecer incompetentes ante los colegas si nos sentimos incómodos con la insulina, afectan la mente de los médicos y contribuyen al hecho de que nosotros, como médicos, solemos posponer el inicio de la administración de insulina en personas con diabetes tipo 2 que ya no están bien controlados con agentes orales para la disminución del nivel de glucosa.



También hay barreras entre los pacientes, tal como por ejemplo indicaron los elegantes estudios DAWN. Estas barreras existen principalmente en personas que aún no se han inyectado insulina. Una vez que comienzan a inyectarse insulina, las barreras disminuyen, pero hay algunas barreras, como el miedo a la hipoglucemia y al aumento de peso, que permanecen, incluso en personas que ya están recibiendo insulina. Lo que también es interesante es que los pacientes al comenzar regímenes con insulina sienten que pierden algo de flexibilidad. En efecto, muchos pacientes juegan con su dosis de insulina.



Los pacientes se saltan inyecciones de insulina, en especial cuando están sometidos a un régimen complejo, pero también las personas que solo se inyectan insulina basal omiten a veces sus inyecciones de insulina en determinado momento del día. Juegan con sus inyecciones dentro de un marco de horas, e incluso a veces se olvidan de inyectarse, lo que posteriormente afecta el control de la glucosa. Y ya sabemos lo fundamental que es el control de la glucosa para evitar complicaciones diabéticas. Dr. Heise: Muy bien, pero ¿qué podemos hacer? Es decir, es un tema difícil. ¿Podemos hacer algo para superar estas barreras?



Dra. Mathieu: Sí, tenemos mucha suerte porque ahora contamos con nuevas herramientas en el ámbito de la insulina, como por ejemplo, una nueva insulina basal que ha llegado al mercado y que ofrece un perfil de acción muy prolongada, es la llamada insulina degludec. La insulina degludec es realmente una insulina que se puede administrar una vez al día, pero a cualquier hora del día porque cuenta con un perfil de acción que se expande más allá de las 24 horas, y llega incluso a hasta 42 horas. Esta insulina, si se inyecta a diario, no importa a qué hora del día se haga. Puede generarse un nivel muy estable, lo que ofrece una cobertura estable de insulina al paciente, y elimina al menos una de las restricciones que conlleva estar atado a un determinado momento del día para aplicarse una inyección de insulina basal. Dr. Heise: Entiendo que puede ser de ayuda contar con un poco más de flexibilidad respecto a la hora de la inyección de insulina, pero ¿tenemos algún dato que respalde esto?



Dra. Mathieu: Sí, con insulina degludec tenemos dos estudios muy sólidos. Uno es de diabetes tipo 2, donde se observa la adición de insulina degludec como la primera insulina basal en personas en quienes los agentes orales para la disminución del nivel de glucosa no son suficientes. También hay otro estudio muy valiente, si se me permite decirlo, ya que yo soy la primera autora, donde se puso a prueba este concepto de flexibilidad incluso en pacientes con diabetes tipo 1.



En ambos estudios, forzamos a las personas a ser flexibles, lo cual no es fácil porque, por lo general, las personas eligen un momento del día para inyectarse la insulina, y por coincidencia habrá turnos, pero aquí queríamos tener la prueba de que es posible especular con la hora de la inyección de la insulina degludec entre tan poco como 8 horas entre dos inyecciones basales y tanto como 40 horas entre dos inyecciones de insulina basal.



Lo que ambos estudios mostraron, de hecho, es que la insulina degludec basal resultó eficaz incluso con este régimen tan flexible. En diabetes tipo 2, se logró la misma disminución del nivel de glucosa mediante una modalidad de tratamiento según objetivos, o “treat to target”, ya fuera con la administración de insulina degludec de manera fija o de manera flexible, en comparación con la insulina glargina.



No hubo un mayor riesgo de hipoglucemia, como nos temíamos que podía suceder, incluso con un índice inferior conservado de hipoglucemia, en particular durante la noche, en diabetes tipo 2.



Lo mismo ocurrió con la diabetes tipo 1. Las personas en tratamiento con bolos basales, al especular con la hora de la inyección de la insulina degludec basal entre 8 y 40 horas, mantuvieron la eficacia. Hubo la misma disminución del nivel de glucosa y el mismo efecto sobre la hemoglobina A1c tanto si la insulina degludec se inyectaba a la misma hora del día como si se inyectaba de manera flexible.



Lo que es aún más importante es que, en efecto, no perdimos el beneficio de la reducción de la hipoglucemia con el régimen flexible. Una vez más obtuvimos un 37% menos de hipoglucemia nocturna, en comparación con la insulina glargina, lo que demuestra que esta nueva insulina degludec basal realmente admite una flexibilidad respecto a la hora de la inyección de la insulina basal. Dr. Heise: Gracias, Chantal. ¿Qué recomendaría hacer a sus pacientes? ¿Les diría que fueran flexibles respecto a la hora de su inyección de insulina?



Dra. Mathieu: Por supuesto que no. El consejo será el mismo de siempre. Escoger la hora del día que les resulte más cómoda para no olvidarse de inyectarse la insulina basal. Pero si escogen, por ejemplo, la hora de irse a dormir, esa hora varía. Varía entre las nueve de la noche y a veces las dos de la mañana. Ahora realmente podemos estar tranquilos al decirles a nuestros pacientes que, si utilizan una ventana de tiempo durante la cual inyectarse la insulina, esta no perderá eficacia ni seguridad. Dr. Heise: Muchísimas gracias, Chantal. Sus comentarios han sido de gran ayuda. Gracias. Pienso que podemos llegar a la conclusión de que hay muchas barreras, tanto entre médicos como entre pacientes, para el inicio del tratamiento con insulina, y que ese es el motivo por el cual no se suele comenzar la administración de insulina en el momento adecuado. Hay algunas barreras sobre las que no podemos hacer demasiado, como el temor a la hipoglucemia y al aumento de peso, pero una de las barreras reales podría ser que realmente deban respetarse unos horarios de inyección fijos.



Eso podría cambiar ahora gracias al licenciamiento de la insulina degludec, una insulina basal con duración de acción ultra prolongada. Chantal nos mostró amablemente los datos de los estudios en los que la insulina degludec se usó en un régimen muy flexible, donde los pacientes variaban los intervalos de tiempo entre inyecciones de 8 a 40 horas, y básicamente se mantuvo la eficacia. No hubo pérdida de control glucémico y se mantuvo segura, sin aumento de hipoglucemia. Eso, por supuesto, podría darnos cierta esperanza respecto a que sean más los pacientes dispuestos a comenzar antes con la insulina, porque no tienen que pensar realmente tanto en el horario de la inyección.

Muchísimas gracias, Chantal. Muchas gracias a ustedes por mirar esta entrevista con una experta.

Pasemos ahora a la siguiente entrevista de esta serie.



Tim Heise & Juris Meier

Dr. Tim Heise: En estos momentos me encuentro acompañado de mi experto colega, el Dr. Juris Meier. Juris es catedrático de Medicina y Jefe de la División de Diabetología del Hospital St. Josef de la Universidad de Ruhr en Bochum, Alemania. Bienvenido, Juris.



En esta conversación, nos gustaría hablar acerca del uso de incretinas e insulina combinadas, y también sobre las consideraciones para la práctica clínica. Juris, en esta serie de entrevistas hemos hablado ampliamente acerca del posible beneficio de la combinación de miméticos de GLP-1 e insulina.

No obstante, hay muchísimos GLP-1 e insulinas diferentes en el mercado. ¿Usted qué piensa? ¿Podría una persona usar cualquier combinación disponible o existen diferencias entre los compuestos?



Dr. Juris Meier: Bueno Tim, está absolutamente en lo cierto. Actualmente contamos con bastantes análogos de GLP-1 en el mercado, y la forma más significativa de distinguirlos es basándonos en su farmacocinética.

Tenemos fármacos de acción corta, como la exenatida o la lixisenatida. Por otra parte, tenemos los compuestos de acción prolongada, como la liraglutida o la exenatida LAR.

También tenemos las insulinas de acción prolongada y de acción corta, por lo que ahora el desafío es, en realidad, encontrar una forma pertinente de combinarlas.

Si nos basamos en los ensayos clínicos, parecería que la combinación de los agonistas del receptor de GLP-1 de acción prolongada y de acción corta es muy exitosa combinada con las insulinas basales.



Al escoger un agonista del receptor de GLP-1, uno de los parámetros importantes a observar es si la glucosa en ayunas o posprandial está elevada en un paciente en particular. Como sabemos que los agonistas del receptor de GLP-1 de acción corta tienen un efecto posprandial predominante, preferiría elegir un GLP-1 de acción corta en caso de tener un problema posprandial, mientras que si observamos que el problema es la glucosa en ayunas, entonces preferiría usar un agonista del receptor de GLP-1 de acción prolongada.

Dr. Heise: Entiendo, eso en cuanto a la eficacia, pero ¿qué me dice de los efectos secundarios? En esta serie de entrevistas no hemos hablado en detalle sobre los efectos secundarios. ¿Qué efectos secundarios son de esperar con una combinación de GLP-1 e insulina? ¿Hay diferencias entre las combinaciones y los compuestos?



Dr. Meier: Obviamente, para todos los agonistas del receptor de GLP-1, uno de los efectos adversos que hemos observado en todos los ensayos clínicos son las náuseas y, en menor grado, los vómitos.

Si comparamos directamente los agonistas del receptor de GLP-1 disponibles, parece que los agonistas del receptor de GLP-1 de acción prolongada son mejor tolerados en comparación con los compuestos de acción corta, lo cual probablemente se deba a que hay una mejor adaptación a los efectos de los compuestos de acción prolongada.

Otro efecto secundario importante, en particular si hablamos de la combinación de GLP-1 e insulina, es la hipoglucemia. Sin embargo, todos nos sorprendimos mucho porque los índices de hipoglucemia que observamos en los ensayos clínicos que combinaban los agonistas del receptor de GLP-1 con insulinas basales fueron relativamente bajos, de hecho mucho más bajos que en estudios donde, por ejemplo, se combinaron insulinas y sulfonilureas.



Dr. Heise: Juris, una pregunta que casi siempre surge al hablar de la combinación de GLP-1 e insulina es si se debe añadir GLP-1 a la insulina o al revés. ¿Cuál es su posición al respecto? ¿Cómo comenzaría la terapia de combinación?

Dr. Meier: Bueno Tim, esta es una pregunta sumamente difícil, y eso se debe a que no tenemos una comparación frente a frente en la que se hayan comparado ambos enfoques entre sí directamente.

Lo que tenemos son estudios individuales por separado. Tenemos estudios donde se administró primero una insulina basal y después se agregó un agonista del receptor de GLP-1 y, por otra parte, tenemos estudios donde se administró primero un agonista del receptor de GLP-1 y después se agregó la insulina basal. La respuesta breve es que ambos enfoques tuvieron bastante éxito.



La elección individual, de cuál de los fármacos usamos en primer lugar en nuestros pacientes, es básicamente una decisión clínica. Por ejemplo, puedo pensar en un paciente que está recibiendo terapia con metformina en quien la obesidad es un problema predominante. En un paciente como este, probablemente comenzaría con el agonista del receptor de GLP-1 y agregaría posteriormente una insulina basal.

Por otra parte, en la práctica clínica hay muchos pacientes que ya están recibiendo terapia con insulina basal y, en estos pacientes, sería muy beneficioso agregar posteriormente un agonista del receptor de GLP-1.

Al final, realmente se trata de una decisión clínica e individual, y no hay una forma correcta o incorrecta.



Dr. Heise: Juris, le agradezco mucho estas consideraciones clínicas tan útiles.

Podemos llegar a la conclusión de que hay diferencias entre los miméticos de GLP-1. Tenemos compuestos de acción corta, como la lixisenatida, que predominantemente actúa sobre la glucosa posprandial, y tenemos GLP-1 de acción prolongada, como por ejemplo liraglutida, que predominantemente actúan sobre los niveles de glucosa en sangre en ayunas.

La consideración clínica es que, si lo que desea abordar en primer lugar es la glucosa posprandial, posiblemente escogerá un GLP-1 de acción corta. Si el problema que desea abordar es el de la glucosa en sangre en ayunas, tal vez el compuesto a elegir sea un mimético de GLP-1 de acción prolongada.

Hay diferencias entre los compuestos también en lo referente a los efectos secundarios. Habitualmente, los compuestos de acción prolongada se toleran mejor, por lo que, en particular, los efectos gastrointestinales parecen ser menos frecuentes con el compuesto de acción prolongada.

Cuando ahora pensemos en la combinación de miméticos de GLP-1 con insulinas basales, tal vez tendremos en cuenta el perfil de efectos secundarios, pero también hay consideraciones patofisiológicas. Si se desea combinar una insulina basal con un mimético de GLP-1, el de acción corta podría ayudar, en forma primaria, a abordar también la concentración de glucosa posprandial en sangre. El mimético de GLP-1 de acción prolongada podría ser muy útil en cuanto a la flexibilidad y a la independencia de la dosificación respecto a las comidas.

Resumiendo, hay muy buenos datos que muestran que la combinación de GLP-1 e insulina basal es muy exitosa y eficaz, y con pocos efectos secundarios. En particular, la hipoglucemia es menos frecuente de lo que se podría esperar.

Respecto a la pregunta de si debemos añadir GLP-1 a la insulina o a la inversa, aprendimos que esto en realidad no importa. Podría haber consideraciones clínicas para pacientes obesos; tal vez resulte útil usar primero el mimético de GLP-1 en estos casos. Si el paciente ya está tomando insulina basal, la combinación con el mimético de GLP-1 o la adición del mismo podría ayudar a mejorar aún más el control glucémico.



Muchas gracias por mirar este programa educativo. Esperamos que le haya resultado interesante y relevante desde el punto de vista práctico para el manejo de sus pacientes diabéticos.

Pasemos ahora a las preguntas posteriores a la actividad.

Esta transcripción ha sido editada para mejorar su estilo y su claridad.

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