Tinjauan Pustaka

Sindrom Nefrotik

Pendahuluan

Sindrom nefrotik merupakan salah satu manifestasi klinik glomerulonefritis,

ditandai dengan edema anasarka, proteinuri masif ≥3,5 g/hari, hipoalbuminemia <3,5

g/dl. Hiperkolesterolemia, dan lipiduria.1,2,3,4

Proteinuria masif merupakan tanda khas sindrom nefrotik. Pada sindrom nefrotik

berat yang disertai kadar albumin serum rendah, ekskresi protein dalam urin juga

berkurang. Proteinuria juga berkontribusi terhadap berbagai komplikasi yang terjadi

pada sindrom nefrotik. 1 Seperti hipoalbuminemia,, hiperlipidemia, dan lipiduria,

gangguan keseimbangan nitrogen, hiperkoabilitas, gangguan metabolism kalsium dan

tulang, serta hormon tiroid. 1,3

Kelainan protein ini adalah akibat dari kebocoran glomerulus yang luar biasa dari

protein plasma ke dalam urin. Defek muatan atau sawar yang selektif, ukuran dari

dinding kapiler glomerulus yang membawahi filtrasi protein plasma yang berlebihan

dapat meningkat sebagai akibat variasi proses penyakit. Termasuk penyakit imunologik,

cedera toksik,kelainan metabolic, defek biokimia, dan penyakit vaskular.Oleh karena itu,

sindrom nefrotik merupakan titik akhir yang umum terjadi pada berbagai proses

penyakit yang mengubah keadaan permeabilitas dinding kapiler glomerulus. 3

Proteinuria ialah tanda keadaan nefrotik. Secara berubah-ubah laju ekskresi

protein urin total lebih banyak dari 3,5 g / 1,73m2 daerah permukaan tiap hari, dianggap

adalah batas nefrotik, terutama karena proteinuria yang sebesar ini jarang diperiksa

pada penyakit yang mengenai tubulointerstitial dan vaskuler ginjal. Proteinuria hebat

yang bertahan adalah sering, tetapi tidak bervariasi , disertai oleh hipoalbuminemia.3

Kehilangan berlebihan melalui urin, katabolisme renal meningkat, dan sintesis

hepatik albumin yang tidak memadai semua memperbesar penurunan albumin plasma.

Pengurangan yang diakibabatkan dalam tekanan onkotik plasma menyebabkan

gangguan tenaga Starling melewati kapiler perifer. Cairan intravaskuler berpindah ke

dadalam jaringan interstitial (yaitu:edema), terutama pada daerah dengan tekanan

jaringan yang rendah. Gangguan ini dipostulasikan menyebabkan “kurangnya

pengisian” dalam sirkulasi, yang sebaliknya memulakan rangkaian penyesuaian

hemostatik yang dirancang untuk memperbaiki kekuranagan volume plasma. Hal ini

mencakup pengaktifan system renin-angiotensin-aldosteron, sekresi vasopressin yang

bertambah, perangsangan system saraf simpatik., dan mungkin perubahan sekresi

respons ginjal terhadap peptida natriuretik atrium. Hal ini dan penyesuaian lain yang

kurang diketahui menybabkan retensi natrium dan air oleh ginjal, terutama disebabkan

karena reabsorpsi yang tinggi pada segmen nefron distal, mengakibatkan edema yang

keras. 3

Pada rumusan ini, ginjal dipandang responsnya maladapatif terhadap gangguan

volume arteri yang efektif. Namun skenario “pengisian yang kurang” bukan merupakan

penjelasan yang lengkap mengenai retensi garan dan air pada sindrom nefrotik.

Kenyataannya, ukuran volume plasma, renin, dan aldosteron, serta penentuan peristiwa

yang mendasari reabsorpsi garam dan air oleh ginjal telah mencatat adanya

heterogenitas pada patofiologi hemostasis volume cairan pada sindrom nefrotik. 3

Beberapa pasien telah menambah volume cairan intravaskuler dan menekan

sumbu rennin-aldosteron, rupanya diperantarai oleh retensi cairan dan garam renal

yang primer tidak bergantung pada aldosteron, menyerupai patofisiologi nefritis akut

Pasien ini sering mengalami penurunan LFG (Laju Filtrasi Glomerulus) dan lesi pada

struktur glomerulusnya, walaupun tidak bervariasi. Pada ujung lain dari spektrum

adalah pasien dengan hipervolemia jelas, hipereninemia, dan retensi garam renal

sekunder. Kadar albumin serum rendah, volume cairan ekstraseluler bertambah, dan

biasanya terdapat pada kedua kelompok. Seperti diduga, hebatnya edema berkorelasi

dengan derajat penurunan albumin plasma (dan dengan demikian tekanan onkotik

plasma); namun, hubungannya tidak dapat dipastikan, kemungkinan mencerminkan

bagian retensi primer dari natrium dan air pada banyak pasien 3.

Tampaknya penurunan tekanan onkotik plasma juga merangsang sintesis

lipoprotein hati, dan hiperlipidemia sering menyertai status nefrotik. Lipoproteindensitas-

rendah dan kolesterol paling sering dijumpai meningkat, tetapi seiring dengan

penurunan tekanan onkotik, plasma yang lebih lanjut, lipoproteindensitas sangat rendah

dan trigliserida juga meningkat. Kehilangan yang berlebihan dari faktor protein plasma

yang mengatur sintesis dan pembuangan lipoprotein dalam urin juga dapat

mempengaruhi keadaan hiperlipidemik. Butiran lipid (silinder lemak, badan lemak yang

oval) biasanya muncul dalam urin, 3

Hilangnya protein plasma di dalam urin selain albumin, juga penting diperhatikan

hilangya globulin, pengikat tiroksin dapat menyebabkan kelainan dalam tes fungsi tiroid,

termasuk suatu ambilan tiroksin yang rendah dan ambilan triiodotironin yang

bertambah. Kehilangan protein mengikat kolekalsiferol dapat menyebabkan defisiensi

vitamin D dan hiperpatiroidism dapat menyokong hipokalsemia dan hiperkalsiuria yang

umum dijumpai. Ekskresi transferin dalam urin yang bertambah dapat menyebabkan

anemia hipokrom mikrositik yang resisten terhadap besi. Defesiensi Zn dan Cu dapat

menyebabkan kehilangan protein pengikat logam melalui urin. Keadaan

hiperkoagulabilitas sering menyertai sindrom nefrotik yang berat [albumin serum kurang

dari 20 g/L (2g/dL)] . Variasi faktor memperbesar kecenderungan untuk thrombosis

pada pasien nefrotik termasuk defisiensi antithrombin III (karena kehilangan urin), kadar

atau aktivitas protein c atau protein s yang berkurang, hiperfibrinogenemia, fibrinolisis

yang terganggu, agregasi trombosit yang bertambah dan hiperlipidemia. 3

Pada beberapa pasien berkembang defisiensi IgG hebat, sebagian akibat

kehilangan melalui urin dan hiperkatabolisme. Komponen komplemen yang berat

molekulnya rendah juga dapat hilang ke dalam urin dan menyebabkan defek pada

opsonisasi bakteri. Berbagai protein pengikat-obat (terutama albumin) mungkin

berkurang, yang mengubah farmakokinetika dan toksisitas banyak obat. Di samping

kadar albumin yang berkurang, elektroforesis serum mengungkapkan adanya

peningkatan globulin α dan β. 3

Dari 387 biopsi ginjal pada pasien sindrom nefrotik dewasa yang dikumpulkan di

Jakata antara tahun 1990-1999 dan representative untuk dilaporkan, GNLM

(Glomerulonefritis Lesi Minimal) didapatkan pada 44,7%, GNMsP pada 14,2%, GSFS

pada 11,6%, GNMP pada 8,0% dan pada GNMN pada 6,5%. 1

Penyebab sekunder akibat infeksi yang sering dijumpai misalnya pada GN

(glumerulonefritis) paska infeksi streptokokus atau infeksi virus hepatitis B, akibat obat

misalnya obat NSAID (Non-steroid Anti Inflamasi Drug), dan akibat penyakit sistemik

misalnya pada SLE (Siyndrome Lupus Eritematosus) dan diabetes mellitus. 1

Etiologi

Sindrom nefrotik dapat disebabkan oleh glomerulus primer dan sekunder akibat

infeksi, keganasan, penyakit jaringan infeksi, keganasan, penyakit jaringan

penghubung, obat atau toksin, dan akibat penyakit sistemik . 1

Glomerulonefritis primer dan sekunder merupakanpenyebab penyakit sindrom

nefrotik yang paling sering. Dalam kelompok glomerulonefritis primer, glomerulonefritis

lesi minimal, glomerulus lesi fokal segmental, glomerulonefritis membranosa,

merupakan kelainan histopatologik yang sering ditemukan. 1

Klasifikasi dan Penyebab Sindrom Nefrotik 1

Glomerulus nefritik primer 1

GNLM

Glomerulosklerosis fokal (GSF)

Glomerulonefritis membranosa

Glomerulonefritis membranoproliferatif (GNMP)

Glomerulonefritis proliferatif lain

Glomerulus sekunder akibat:

Infeksi

HIV, Hepatitis B dan C

Sifilis. Malaria, skistosoma

Tuberkulosis, lepra

Keganasan

Adenokarsinoma paru

Adenokarsinoma payudara

Adenokarsinoma kolon

Limfoma Hodgkin

Multiprl myeloma

Karsinoma ginjal

Penyakit jaringan penghubung

SLE

RA (Rheumatoid Artritis)

MCTD (Mixed Connective Tissue Disease)

Efek obat dan toksin

Obat antiinflamasi non-steroid

Penisilinamin

Probenesid

Kapropril

Heroin

Lain-lain

Diabetes mellitus

Amiloidosis

Pre-eklampsia

Rejektif alograf kronik

Refluks vesikoureter

Sengatan lebah

Price, Sylvia. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-proses Penyakit. Edisi 6. EGC: Jakarta; 929

Proteinuria

Proteinuria disebabkan peningkatan permebealitas kapiler terhadap protein

akibat kerusakan glomerulus. Mekanisme penghalang pertama berdasarkan ukuran

molekul (size barrier) dan yang kedua berdasarkan matan listrik (charge barrier). Pada

sindrom nefrotik kedua mekanisme penghalang tersebut ikut terganggu. 1

Proteinuria dibedakan menjadi selektif dan non-selektif. Selektivitas proteinuria

ditemukan oleh keutuhan membran glomerulus. 1

Hipoalbuminemia

Konsentrasi albumin plasma ditentukan oleh asupan protein, sintesis albumin

hati dan kehilangan protein melalui urin. Pada sindrom nefrotik hipoalbunemia

disebabkan oleh proteinuria masif dengan akibat akibat penurunan tekanan onkotik

plasma. 1

Edema

Edema pada sindrom nefrotik diterangkan dengan teori underfill dan overfill.

Teori underfill menjelaskan bahwa pada sindrom nefrotik. Hipoalbuminemia

menyebabkan penurunan tekanan onkotik plasma sehingga cairan bergeser dari

intravaskular ke jaringan interstitium dan terjadi edema. Akibat penurunan tekanan

onkotik plasma plasma dan bergesernya cairan plasma terjadi hipovolemia dan ginjal

melakukan kompensasi dengan meningkatkan retensi natrium dan air. Mekanisme

kompensasi ini akan mengeksaserbasi terjadinya hipoalbuminemia sehingga sehingga

edema semakin berlanjut. 1

Teori overfill menjelaskan bahwa retensi natrium adalah defek renal utama.

Retensi natrium oleh ginjal menyebabkan cairan ekstraseluler meningkat sehingga

terjadi edema. Penurunan laju filtrasi glomerulus akibat kerusakan ginjal akan

menambah retensi natrium dan edema, kedua mekanisme tersebut ditemukan secara

bersama pada pasien sindrom nefrotik. Faktor seperti asupan natrium. Efek diuretik

atau terapi steroid, deerajat gangguan fungsi ginjal, jenis lesi glomerulus, dan

keterkaitan dengan penyakit jantung atau hati akan menentukan mekanisme mana

yang lebih berperan. 1

Patofisiologi

Mekanisme terjadinya edema pada sindrom nefrotik: 1

Prodjasudjadi, Wiguno. Buku Ajar Penyakit Dalam. Interna Publishing: Jakarta; 1001

Komplikasi pada Sindroma Nefrotik

1. Keseimbangan nitrogen

Proteinuria masif pada sindrom nefrotik akan menyebabkan

keseimbangan nitrogen menjadi negatif. Penurunan massa otot sering

ditemukan tetapi geja ini tetapi gejala ini tertutup oleh gejala edema

anasarka dan baru tampak setelah edema menghilang. Kelihalangan

massa otot sebesar 10-20% dari massa tubuh (lean body mass) tidak

jarang dijumpai pada sindrom nefrotik. 1

2. Hiperlipidemia dan lipiduria

Hiperlipidemia merupakan keadaan yang sering menyertai sindrom

nefrotik. Kadar kolesterol umumnya meningkat, sedangkan trigliserida bervariasi

dari normal sampai meningkat sedikit meninggi. Peningkatan kadar kolesterol

disebabkan meningkatnya LDL (Low Density Lipoprotein), lipoprotein utama

pengangkut kolesterol. Pada trigliserid yang tinggi dikaitkan dengan peningkatan

VLDL (Very Low Density Lipoprotein). Selain itu ditemukan pula peningkatan IDL

(Intermediate Density Lipoprotein) dan lipoprotein (LPa), sedangkan HDL (High

Density Lipoprotein) cenderung normal atau rendah. Mekanisme hiperlipidemia

pada sindrom nefrotik dihubungkan dengan sintesis lipid dan lipoprotein hati, dan

menurunnya katabolisme. 1

Tingginya kadar LDL pada sindrom nefrotik disebabkan peningkatan

sintesis hati tanpa gangguan katabolisme. Peningkatan sintesis hati dan

gangguan konversi VLDL dan IDL mejadi LDL menyebabkan kadar VLDL tinggi

pada sindrom nefrotik. 1

Menurunnya aktivitas enzim LPL (Lipoprotein Lipase) diduga merupakan

penyebab kekurangan katabolisme VLDL pada sindrom nefrotik. Peningkatan

sintesis lipoprotein hati terjadi akibat tekanan onkotik plasma atau viskositas

yang menurun. Penurunan kadar HDL pada sindrom nefrotik diduga akibat

berkurangnya enzim LCAT (Lechitin Cholesterol Acyl Transferase) yang

berfungsi katalisasi pembentukkan HDL. Enzim ini juga berperan mengangkut

kolesterol dari sirkulasi menuju hati. Untuk katabolisme. Penurunan aktivitas

enzim tersebut diduga terkait dengan hipoalbuminemia yang terjadi pada

sindrom nefrotik. Lipiduria sering ditemukan pada sindrom nefrotik dan ditandai

dengan akumulasi lipid pada debris sel dan cast seperti berbentuk lemak

berbentuk oval (oval fat bodies) dan fatty cast. Lipiduria lebih dikaitkan dengan

proteinuria daripada dengan hiperlipidemia. 1

3. Hiperkoagulasi

Komplikasi tromboemboli sering ditemukan pada sindrom nefrotik akibat

peningkatan koagulasi intravaskular. Pada sindrom nefrotik akibat GNMN

kecenderungan terjadinya trombosis vena renalis cukup tinggi, sehingga

sindrom nefrotik pada GNLM dan GNMP frekuensinya kecil. Emboli paru dan

thrombosis vena dalam (deep thrombosis) sering dijumpai pada sindrom

nefrotik. Kelainan tersebut disebabkan oleh perubahan tingkat dan aktivitas

berbagai faktor koagulasi instrinsik dan ekstrinsik. Mekanisme hiperkoagulasi

pada sindrom nefrotik meliputi peningkatan fibrinogen, hiperagregasi trombosit,

dan penurunan fibrinolisis. Gangguan koagulasi yang terjadi disebabkan

peningkatan sintersis protein oleh hati dan kehilangan protein melalui urin1

4. Metabolisme kalsium dan tulang

Vitamin D merupakan unsur penting dalam metabolism kalsium dan tulang

pada manusia. Vitamin D yang terikat protein akan diekskresikan melalui urin

sehingga menyebabkan penurunan kadar plasma. Kadar 25 (OH) D dan 1,25

(OH)2 D. Plasma juga ikut menurun, sedangkan kadar vitamin D bebas tidak

mengalami gangguan. Karena fungsi ginjal pada sindrom nefrotik, umumnya

normal, maka osteomalasi atau hiperparatiroidisme yang tak terkontrol, jarang

dijumpai. Pada sindrom nefrotik juga terjadi kehilangan hormon tiroid yang terikat

protein (thyroid binding protein) melalui urin dan penurunan kadar tiroksin

plasma. Tiroksin yang bebas dan hormon yang menstimulasi tiroksin (thyroxine

stimulating hormone) tetap normal sehingga, sedara klinis tidak menimbulkan

gangguan. 1

5. Infeksi

Infeksi pada sindrom nefrotik, terjadi akibat defek imunitas humoral, seluler, dan

gangguan sistem komplemen. Penurunan IgG, Ig A, dan gamma globulin sering

ditemukan pada pasien sindrom nefrotik oleh karena sintesis yang menurun atau

katabolisme yang meningkat atau bertambah banyaknya yang terbuang melalui

urin, Jumlah sel T dalam sirkulasi berkurang yang menggambarkan gangguan

imunitas seluler.. hal ini dikaitkan dengan keluarnya transferin dan zinc yang

dibutuhkan oleh sel T agar dapat bergungsi dengan normal. 1

6. Gangguan fungsi ginjal

Pasien sindrom nefrotik mempunyai potensi untuk mengalami gagal ginjal

akut melalui berbagai mekanisme. Penurunan volume plasma dan atau sepsis

sering menyebabkan nekrosis tubular akut. Mekanisme lain yang diperkirakan

menjadi penyebab gagal ginjal akut adalah terjadinya edema intrarenal yang

menyebabkan kompresi pada tubulus ginjal. 1

Sindrom nefrotik dapat progresif dan berkembang menjadi penyakit ginjal

tahap akhir (PTGA) proteinuria merupakan faktor resiko penentu terhadap

progesifitas sindrom nefrotik. Progresifitas kerusakan glomerulus, perkembangan

glomerulosklerosis, dan kerusakan tubulointerstisium dikaitkan dengan

proteinuria. Hiperlipidemia juga dihubungkan dengan mekanisme terjadinya

glorulosklerosis dan fibrosis tubulointerstisium pada sindrom nefrotik, walauperan

terhadap progresifitas penyakitnya, belum diketahui dengan pasti. 1

7. Komplikasi lain pada sindroma nefrotik

Malnutrisi kalori protein dapat terjadi pada sindrom nefrotik dewasa, terutama

apabila disertai proteinuria masif, asupan oral yang kurang, dan proses

katabolisme yang tinggi. Kemungkinan efek toksik obat yang terikat protein akan

meningkat karena hipoalbuminemia menyebabkan kadar obat bebas dalam

plasma lebih tinggi. Hipertensi juga sering ditemukan sebagai komplikasi sindrom

nefrotik, teutama dikaitkan dengan retensi natrium dan air. 1

Pengobatan

Non-farmakologis: 1, 2

Istirahat

Restriksi protein dengan diet protein 0,8 g/kg berat badan ideal/hari + ekskresi

protein dalam urine per 24 jam. Bila fungsi ginjal sudah menurun, diet protein

disesuaikan hngga 0,6 g/kg berat badan ideal/hari + ekskresi protein dalam urin

per 24 jam.

Diet rendah kolesterol <600 mg/hari

Berhenti merokok

Diet rendah garam, restriksi cairan pada edema

Farmakologis: 1,2

Pengobatan edema: diuretic loop

Pengobatan proteinuria dengan penghambat ACE dan ./ antagonis reseptor

angiotensin II

Pengobatan dislipidemia dengan golongan statin

Pengobatan hipertesi dengan target tekanan darah <125/75 mmHg. Penghambat

ACE dan antagonis receptor angiotensin II sebagai pilihan obat utama.

Pengobatan kausal sesuai dengan etiologi antagonis receptor angiotensin II.

Komplikasi

Diuresis sangat giat dengan diuretika yang bekerja pada ansa henle dapat

menyebabkan penurunan mendadak dalam volume plasma yang efektif karena

berkurangnya tekanan onkotik plasma dalam menghindarkan mobilisasi cairan

ekstraseluler ke dalam ruang intravaskuler secara cepat.

Deplesi cairan ekstraseluler yang berat cenderung dapat menimbulkan gagal

ginjal, tetapi gagal ginjal akut yang reversibel juga dapat terjadi, bahkan pada saat

volume plasma normal atau meningkat.

Kolestipol, Probukol, dan Lovastatin, semuanya dapat menyebabkan penurunan

kolesterol plasma total secara perlahan (25-40%) pada pasien hiperlipidemia

nefrotik.

Komplikasi tromboembolik sindrom nefrotik ialah agak umum, mencakup

pengobatan spontan vena perifer dan atau arterial, arteri pulmonalis dan vena

renalis. Thrombosis vena renalis (TVR) baik unilateral ataupun bilateral merupakan

suatu komplikasi yang menyusahkan. Di waktu silam, komplikasi ini lebih dianggap

sebagai penyebab daripada konsekuensi dari sindrom nefrotik suatu kesipulan yang

tidak dianut lagi. Lesi glomerulus tertentu lebih mungkin berhubungan dengan TVR

daripada dengan yang lain. Hal ini termasuk glomerulonefritis membranoproliferatif

atau glumerulonefritis membranosa, dan amiloidosis. Ciri-ciri yang memberi kesan

TVR akut mencakup nyeri sisi atau pinggang, hematuria makroskopik, varicocele

sisi kiri LFG (Laju Filtrasi Glomerulus) yang berfluktuasi luas dan laju ekskresi

protein dalam urin, dan asimetri ukuran dan atau fungsi ginjal. Bentuk kronik TVR

umum asimptomatik.

Prognosis

Sindroma nefrotik jika ditatalaksana dengan baik, memiliki prognosis dubia ad

bonam. 2