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Tipos de Proteínas Alvo para Ação de Drogas-Enzimas
-Proteínas Transportadoras
-Canais Iônicos
-Proteínas Estruturais
-Ácidos Nucléicos
- Receptores - ligados à canais iônicos- ligados à proteína G- ligados à proteínas quinases- intracelulares
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Enzimas
fármaco:- substrato análogo: inibidor competitivo da enzima (ex: captopril e ECA)
-ligação irreversível e não competitiva (ex: aspirina e COX)
-falsos substratos – fármaco sofre transformação química e altera o metabolismo normal (ex: fluoruracila: antineoplasico, substitui a uracila na biossíntese de purinas bloqueando a síntese de DNA e impedindo divisão celular)
-Podem atuar em Bomba de Na+/K+ ATPase (ex: digoxina)
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ENZIMAS INIBIDORES SUBSTRATOS FALSOS
Acetilcolinesterase NeostigminaOrganofosforados
Colina acetiltransferase Hemicolíneo
Ciclooxigenase Ácido acetil salicílico
Xantina oxidase Alopurinol
ECA Captopril
Anidrase carbônica Acetazolamina
HMG CoA-redutase Sinvastatina
Dopa-descarboxise Carbidopa Metildopa
MAO-A Iproniazida
MAO-B Selegilina MPTP
Diidrofolato redutase TrimetoprimaMetotrexato
Enzimas
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Proteínas Transportadoras:•Proteínas carreadoras de íons e pequenas moléculas orgânicas
•Presentes nas Membranas Plasmáticas
•São específicos – drogas podem agir no reconhecimento específico
Ex:- Transportadores de glu, aa para dentro da célula- Transporte de íons nos túbulos renais- Captação de precursores de neurotransmissores: NA, 5HT- Omeprazol – Bomba de H+ no estômago
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Proteínas Transportadoras
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TRANSPORTADORES INIBIDORES SUBSTRATOS FALSOS
Transportador de colina Hemicolíneo
Captura da NA 1 Antidepressivos tricíclicosCocaína
AnfetaminasMetildopa
Captura da NA vesicular Reserpina
Transportador de ácido fraco Probenecida
Co-transportador de Na+/K+/Cl- (alça de Henle)
Diuréticos de alça
Bomba Na+/K+ Glicosídeos cardíacos
Bomba de prótons Omeprazol
Proteínas Transportadoras
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Canais Iônicos
Moléculas protéicas organizadas para formar poros preenchidos por água, que se estendem pela membrana, podendo ocorrer nos estados aberto e fechado.
•Canais Regulados por Ligante•Canais Regulados por Voltagem
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Canais IônicosControlados por ligantes – Receptores IonotrópicosEx:1) Recep Nicotínicos da Ach:5 subunidades (2 α, 1β, 1 γ, 1δ)2 sítios de ligação para AchEntrada de Na+ e saída de K+
2)Recep NMDA:glicina e glutamato para abrir o canal – excitatórioPromove entrada de Ca++
Função: promover o potencial sinaptico excitatório
3)Recep GABA:entrada de Cl- HiperpolarizaçãoFunção: inibição pós sináptica rápida
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Canais Iônicos
Controlados por voltagem
Abrem qdo a membrana é despolarizadaEx: Canais de Na+, K+ e Ca++
-Bloqueados fisicamente.Ex: anestésicos locais: bloqueio de canal de Na+,
-ModuladorEx: Diidropiridinas: inibe canal de Ca++
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CANAIS IÔNICOS BLOQUEADORES MODULADORES
Canais de sódio regulados por voltagem
Anestésicos locaisTetrodotoxina
Veratridina
Canais de sódio dos túbulos renais Amilorida Aldosterona
Canais de cálcio regulados por voltagem
Cátions divalentes (Cd+2) DiidropiridinasAgonistas β-adrenérgicos
Canais de potássio regulados por voltagem
4-Aminopiridina
Canais de potássio sensíveis ao ATP ATP CromocalinaSulfoniluréia
Canais de cloreto regulados por GABA
Picrotoxina Benzodiazepínicos
Canais de cátions regulados por Gli (NMDA)
DizocilpinaMg+2
Cetamina
Glicina
Canais Iônicos
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Proteínas Estruturais
Macromoléculas protéicas:
-TubulinaAntineoplasicos – inibe fuso mitótico
- ColchicinaArtrite reumatóide – inibe a migração celular
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Ácidos Nucleicos
DNA e/ou RNA
Ação:Reparo do DNAApoptose
Ex: AntimicrobianosAltera RNA: Aminogicosídeos, tetraciclinasDano DNA: metronidazol
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Receptores-Molécula protéica integrada na membrana celular
-Local de ligação
- Mudança na conformação com a ligação-Ligantes:
Agonista,Antagonista
-Tipos de Receptores:Ligados à canais iônicosAcoplados à prot GLigados à enzimasIntracelulares
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1. Canais Iônicos controlados por ligantes (receptores ionotrópicos)
-são prot. de membrana;
- várias famílias estruturais: +comum é a organização heteromérica de 4 ou 5 subunidades com hélices transmembrana disposto em torno de um canal central aquoso;
- sítio de ligação ao ligante no domínio extracelular;
- mecanismo de comporta;
- controlam eventos sinápticos rápidos;
- Aumenta de modo transitório a permeabilidade para certos íons;
- ex: Ach na junção neuromuscular ou glutamato no SNC: aumenta permeabilidade de Na+ e K+, resulta em corrente de entrada de Na+: despolariza a célula e aumenta a probabilidade de gerar potencial de ação.
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Receptor Nicotínico da ACh
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2. Receptores acoplados à prot G (Recep metabotrópicos)
- Heptahelicoidal
- Receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares por uma prot G
- Prot G: 3 subunidades: α, β, γα: enzimática: GDP – GTPβ γ: complexo que interage com vários receptores efetores
- seletividade» várias isoformas da sub-unidade alfa » existem proteínas G estimulatórias (Gs), inibitórias (Gi) e
regulatórias (Gq)
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-Alvos da Prot G:
• Canais Iônicos
•Adenilil ciclase: enzima que foram AMPc
•Fosfolipase C enzima que atua em PIP2 e forma fosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG)
IP3 – atua em receptores controlando a liberação de Ca++ das reservas intracelulares de Ca++
DAG – ativa PKC, que cataliza fosforilação de várias proteínas intracelulares
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alvos de proteínas G– adenilato ciclase– fosfolipase C– canais iônicos
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3) Receptores ligados à quinases
-receptores de membrana
-domínio extracelular: ligação ao ligante
-domínio intracelular: de natureza enzimática – atividade prot quinase ou guanilil-ciclase
Ex: receptores para insulina , citocinas, fatores de crescimento
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4) Receptores Nucleares
-regulam a transcrição gênica
-No citosol e migração para núcleo na presença de um ligante ou presente no núcleo
Ex: receptores para hormônios esteróides, hormônios da tireóide, ácido retinóico e vit D
PPAR – peroxime proliferator-activated receptor: atua como fator de transcrição e regula expressão de genes, diferenciação celular, desenvovimento, metabolismo, tumorigênese
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Receptores Localização Efetor Acoplamento Ex
Canais iônicos
Membrana Canal iônico Direto Nicotínico, GABA
Acoplados á prot G
Membrana Canal ou Enzima
Prot G Muscarínico, adrenérgico
Ligados à quinases
Membrana Enzima Direto Insulina, fator de crescimento
Nucleares Intracelular Transcrição de genes
Através de DNA
Hormônios esteróides, tireoideano
Tipos de Receptores