TOKOLÝZAa předčasný porod

Hruban L., Janků P.

Gynekologicko – porodnická klinika MU a FN Brno

Přednosta: prof. MUDr. P. Ventruba, DrSc.

Praha, 6.10.2008

Problematika předčasného porodu • neúspěšná snaha o snižování incidence (stále cca 7%)

• předčasný porod jako výsledný děj (řada vyvolávajících faktorů, jejich kombinace)

• obtížná diagnostika hrozícího předčasného porodu (> 50% falešně pozitivní)

• úloha zánětlivé reakce (genetická predispozice ke zvýšené imunitní reaktivitě)

• nejasná prevence a léčba předčasného porodu (cerclage, antibiotika, 17-alfa hydroxyprogesteron, efektivní tokolýza)

- KDY, KOMU, JAK DLOUHO ?

• aplikace kortikosteroidů - KDY, JAKÉ, KOLIKRÁT ?

TOKOLÝZA a předčasný porod

• Nepoužívat tokolytika tam, kde není zcela zřejmé, že přinesou pozitivní výsledek.

• Použít tokolytika tam, kde oddálení porodu o několik dní přinese efekt.

- dokončení indukce plicní zralosti plodu - transport in utero

• Dlouhodobou tokolýzu nelze pro běžnou praxi doporučit.

• Clinical guidelines – Di Renzo

Primárním úkolem tokolýzy je umožnit dokončení přípravy plodu glukokortikoidy a zajistit dostatek času pro transport těhotné do centra.

Sekundárním cílem tokolýzy je oddálení porodu s cílem redukovat perinatální mortalitu a morbiditu v souvislosti se závažnou prematuritou.

Použití tokolýzyIndikace• týden těhotenství: 23+1 – 32+6• objektivně prokázané kontrakce

- trvající déle jak 30 s, alespoň 4x/20min• prokazatelné změny děložního čípku - funkční délka <25 mm - dilatace, konzistence, tvorba nálevky

Kontraindikace (absolutní)• veškeré stavy vyžadující neprodlené ukončení gravidity

• intrauterinní infekce !• letální malformace plodu• fulminantní těžká preeklampsie

(Di Renzo et al.: J Perinat Med, 2006)

Tokolytika – současné možnosti• Betamimetika

• Fenoterol, Ritodrin, Hexoprenalin, Terbutalin

• Antagonisté oxytocinových receptorů• Atosiban

• Blokátory kalciového kanálu• Nifedipin, Nicardipin

• Inhibitory syntézy prostaglandinů• Indomethacin, Ketorolac, Sulindac

• Nitráty• Glyceryl trinitrát, Isosorbid trinitrát

• MgSO4

(Hyagriv et al.: Prevention of preterm delivery, N Engl J Med, 2007)

Je tokolytická léčba účinná?

17 studií, 2284 těhotných – tokolýza vs. placebo nebo žádná léčba:

• Betamimetika, Indometacin, Atosiban – snížení výskytu předčasných porodů do 24h, 48h, 7 dnů

• MgSO4 – neúčinný

• nedošlo k poklesu předčasných porodů do 30., 32., ani 37. týdne těhotenství

(Gyetvai K., et al.: Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstet Gynecol 1999;94:869–77)

…. omezený účinek, tokolýza zpravidla nepostihne základní příčinu předčasné aktivace myometria !

Výběr tokolytika

• Ritodrin (betamimetikum) již není tokolytikem první volby.

• Atosiban a nifedipin mají méně vedlejších negativních efektů při srovnatelném účinku.

• Nifedipin není registrován k tokolýze v GB.

Negativní vedlejší účinky betamimetik

48

5

39

4

20

12

23

6

10

1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50%

palpitace třes nausea bolesthlavy

bolest nahrudi

betamimetika

placebo

plicní edém (1:425), ischemie myokardu, diabetogenní efekt

(Gyetvai K., et al.: Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstet Gynecol

1999;94:869–77)

+

Negativní vedlejší účinky atosibanu

11

5 5

7

1

43

4

0,4

3

0

2

4

6

8

10

12%

nausea bolesthlavy

bolest nahrudi

zvracení dyspnoe

atosiban

placebo

(Romero R, et al.: Am J Obstet Gynecol 2000;182:1173–83.)

Výběr tokolytikaMgSO4 (i.v.)• r.1963 - pokles děložní kontraktility in vitro, in vivo (Kumar D et al.: Am J Obstet Gynecol, 1963)

• intracelulární koncentrace kalcia, hyperpolarizace plazmatické membrány, kompetice s intracelulárním kalciem

X

• meta-analýza 23 studií (více jak 2000 žen), MgSO4 versus placebo nebo jiné tokolytikum

– neprokázáno signifikantní snížení počtu porodů do 48 hod.

– nedošlo ke snížení rizika předčasného porodu (<37.t.g., <34.t.g.)

– v 7 zahrnutých studiích vzestup rizika úmrtí novorozence ve skupině

s MgSO4 !! (Crowther CA et al.: Cochrane Database Syst Rev, 2002)

Obrázek – MgSO4: time to suit

Volume 108(4)October 2006

…MgSO4 je jako tokolytikum neefektivní, potenciálně škodlivé pro plod a nepříjemné pro pacientky…

„ I přes sporný tokolytický efekt, zůstává MgSO4 jedním z nejužívanějších tokolytik v Severní Americe. “

American College of Obstetricians and Gynecologists: … použití tokolytik má dle dostupných údajů pouze omezený

význam a žádné z tokolytik nelze označit jako tokolytikum první volby …

! ! ! • vzestup rizika úmrtí plodu, neonatální a pozdní neonatální

mortality (Mittendorf R et al.: Lancet, 1997)

(Cox SM et al.: Am J Obstet Gynecol, 1990)

• statisticky signifikantní vzestup rizika při kumulativní dávce

MgSO4 > 48g (obvykle 4-6g bolus, následně 2-4g/hod.)

(Scudiero R et al.: Obstet Gynecol, 2000)

• neuroprotektivní účinek MgSO4 podaného před předčasným porodem - výsledky dosud nejednoznačné • závislost na dávce MgSO4 (6g bolus, následně 2g/hod, 12hod)• závislost na gest.stáří a příčině předčasného porodu• zatím nelze pro běžnou praxi doporučit !

Výběr tokolytika

Nifedipin (per os)

– hypotenze u matky distress plodu

– NE kombinace s MgSO4 ! (hypokalcemie, neuromuskulární blokáda, kardiotoxicita)

…. dosud žádná placebem kontrolovaná studie ověřující účinnost a bezpečnost

…. nelze doporučit pro běžnou praxi

Meta-analýza 12 studií, 1029 žen, nifedipin X jiné tokolytikum:• pokles počtu porodů do 7 dnů a před 34. týdnem gravidity• pozitivní vliv na novorozeneckou morbiditu (King JF et al.: Cochrane Database Syst Rev, 2003)

možné skreslení výsledků meta-analýzy největší zahrnutou studií !!

Výběr tokolytika

Indometacin (per os, rektálně)• nespecifický inhibitor cyklooxygenázy

možné nežádoucí účinky u plodu:

– po 32. týdnu těhotenství – uzávěr ductus arteriosus– alterace renálních funkcí (oligohydramnion)– intraventrikulární krvácení, nekrotizující enterokolitída …. při vysokých dávkách a dlouhodobé aplikaci (> 200mg/den)

Meta-analýza 6 studií, indometacin X placebo nebo jiné tokol.: • snížení počtu porodů před 37. týdnem grav. a vzestup porodní

hmotnosti

(King J et al.: Cochrane Database Systs Rev, 2005)

Nimesulid• specifický inhibitor COX-2, zatím nedostatečná data

Výběr tokolytika

Nitráty– isosorbid trinitrát, glyceryl trinitrát

– transdermální aplikace (náplasti 10mg)

– výrazný vazodilatační účinek

hypotenze a bolesti hlavy !

glyceryl trinitrát X ritodrin, randomizovaná studie, 245 žen: • oddálení porodu o 48 hod.• srovnatelný účinek ! (Lees CC et al.: Obstet Gynecol, 1999)

Výběr tokolytikaHexoprenalin (betamimetika) i.v., per os

K.I.: - srdeční arytmie matky - špatně kompenzovaná thyreopatie - špatně kompenzovaný diabetes mellitus

• časté nežádoucí účinky u matky

• možné nežádoucí účinky u plodu (tachykardie, hyperinsulinemie, hyperglykemie, ischemie myokardu, ileus)

• vícečetné těhotenství = RELATIVNÍ K.I. !! - podpora hyperaldosteronismu plicní edém

Meta-analýza 11 studií (1320 žen), betamimetika X placebo- pokles předčasných porodů do 48 hod.- bez efektu na snížení perinat.mortality a morbidity (Anotayanonth S et al.: Cochrane Database Syst Rev, 2004)

• TK, P á 15 min.• poslech plic á 4 hod.• monitorace příjmu/výdeje tekutin denně• urea, elektrolyty, hematokryt denně• glykemie á 4 hod.

• krátkodobá aplikace– odteklá PV– transport in utero

Doporučení pro monitorování během i.v. aplikace betamimetik

RCOG: Clinical Green Top Guidelines. Tocolytic Drugs for Women in Preterm Labor (1B)-Oct 2002.

Výběr tokolytika

Atosiban (i.v.)– žádné závažné nežádoucí účinky na matku a plod

(přechodná nauzea během úvodní dávky)– pouze i.v. forma, celková léčebná dávka během 48 hod.

» tokolýza 1. volby ?» cena !!» dlouhodobá tokolýza (extrémní prematurita)

Meta-analýza 6 studií, 1695 žen, atosiban X placebo:• neprokázáno snížení počtu předčasných porodů ani neonatální morbidity

(Papatsonis D et al.: Cochrane Database Systs Rev, 2005)

Atosiban X ostatní tokolytika, randomizovaná studie, 585 žen:• signifikantní snížení počtu porodů do 48 hod.• signifikantní snížení počtu nežádoucích účinků pro matku a plod

(Husslein P et al.: J Perinat Med, 2007)

Chyby při tokolytické terapii

• zahájení tokolýzy před 24. týdnem– prodloužení neperspektivní gravidity

• pokračování v tokolýze po 33. týdnu – nedochází ke zlepšení perinatálních výsledků– zvyšování rizika infekce u plodu

• nerespektování indikačních omezení

• neúčelně prodlužovaná tokolýza

Budoucnost tokolytické terapie• důraz na bezpečnost a účinnost tokolytika

- Atosiban ? (úhrada pojišťovnou!!)• racionální používání tokolýzy = jasná identifikace cílové

skupiny pacientek profitujících z oddálení předčasného porodu

- vazba na aplikaci glukokortikoidů

... možný negativní vliv na vývoj kognitivních funkcí a vývoj CNS plodu (Sloboda et al.: Curr Pharm Des.11,2005; 1459-1472)

• selektivní antagonisté oxytocinových receptorů

- Barusiban• kombinace tokolytikum + ??? (17-alfa hydroxyprogesteron)

- potenciace účinku, snížení dávky

Možnosti screeningu a diagnostiky PPI • kontrakční aktivita - nízká senzitivita ( do 28%) a PPH (do 23%)

(Hueston: BJ Obstet Gynecol, 1998;92:38)

(Iams et al.: NEJM, 2002;346:250)

• palpační vyšetření čípku děložního - bezcenné pokud dilatace čípku < 2cm nebo zkrácení

čípku < 80% (Iams et al.: Obstet Gynekol, 1994;84:40)

• UZ cervikometrie - délka čípku ve 24.t.g. > 15mm riziko porodu do 32.t.g. = 4% (Heath et al.: Ultrasound Obstet Gynecol, 1998)

• Fetální Fibronectin - při dilataci hrdla < 3cm a zkrácení < 80% senzitivita 90%, NPH během 7 - 14 dnů 97 - 99% (24.– 28.t.g.), PPH 18 - 20%

(Iams et al.: AJOG, 1995;173:141)

Jasná identifikace správné cílové skupiny pacientek profitujících z léčby předčasného porodu

• UZ cervikometrie

• Fetální Fibronektin

www.marchofdimes.com

• kohezivní extracelulární protein mezi choriem

a deciduou = „tkáňové lepidlo“• při mechanickém narušení nebo zánětu uvolnění do cervikovaginálního sekretu• pozitivní test > 50ng/ml (ELISA) mezi 22. – 35.týdnem grav.

UZ cervikometrie < 25 mm pozitivní Fetální Fibronectin

ANO NE

• aplikace glukokortikoidů

• tokolýza

• transfer do PC

• dokončení standardních vyšetření (vyloučení odtoku PV, kultivace, intraamniální infekce, stav plodu, krvácení…)

- při negativitě PROPUŠTĚNÍ

KONTRAKCE + PROGRESE NÁLEZU NA DĚLOŽNÍM HRDLE

4 hod.

Hobel J.: World Congress of Perinatal medicine, Firenze, Sept.2007

• děkuji