transformando la historia natural del cáncer de mama her2
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Transformando la historia
natural del cáncer de mama
HER2+ con anticuerpos
anti-HER2
Joan Albanell
Hospital del Mar, UPF
Barcelona
HER2: a target for breast cancer therapy
• High levels of HER2 can cause the malignant phenotype
• HER2 is overexpressed in 25%-30% of breast cancers
and confers a poor prognosis
• Monoclonal antibodies directed at HER2 inhibit growth of
HER2+ breast cancer cells
Rationale (late 80’s early 90’s)
Role of HER2 in Breast Cancer
Reprinted with permission from Slamon DJ et al. Science 1987; 235: 177-182.
Copyright 1987. American Association for the Advancement of Science.
HER2 oncoprotein overexpression
HER2/neu oncogene amplification
Shortened Median Survival
HER2/neu
overexpressing
3 years
HER2/neu normal 6-7
years
HER2
MAPK
M
G1 S
G2
PI3-K
RAS RAF
SOS
GRB2
R
K p
Y
R
p
Y
K
Proliferación
Supervivencia Angiogénesis
Metástasis
p27
Trastuzumab (Herceptin) –
Anticuerpo anti-HER2
120
100
80
60
40
20
0
Expresión de HER2
Pro
life
rac
ió n
celu
lar
1 10 100 1000
ADCC
Lewis et al 1994
Trastuzumab
+ paclitaxel1
n=68
Paclitaxel1
n=77
Trastuzumab
+ Docetaxel2
n=92
Docetaxel2
n=94
49%
17%
61%
34%
8.3 4.6
11.4 5.1
7.1 3.0 10.6 5.7
24.8
17.9 30.53 22.13
Herceptin prolonga significativamente la
supervivencia de las mujeres con CMM HER2+
Tasa de respuestas
Duración mediana respuesta (meses)
Mediana TTP
(meses)
Mediana supervivencia (meses)
Buzdar et al. JCO 2005
Cáncer de mama operable HER2+
A) Taxol FEC
B) Taxol FEC+ Herceptin
Cirugía
Herceptin triplica la tasa de remisiones completas
patológicas
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
Resultados Finales p=0,016
P+FEC
P+FEC+H
l
26.3%
N=19
65,2%
N=23
RCp
Herceptin post-operatorio reduce a la mitad el
riesgo de recaídas
87% 85%
67%
75%
HR=0.48,
2P=3x10-12
ACTH
ACT
B31/N9831
Su
pe
rviv
en
cia
Lib
re d
e E
nfe
rme
da
d
Años desde la randomización
Herceptin post-operatorio reduce a la mitad el
riesgo de recaídas
NEJM 2006
Adyuvante
Aprobación 2006
Metastásico Aprobación año 2000
Neoadyuvante
Uso clínico 2005
Herceptin se utiliza en la inmensa mayoría de
pacientes HER2+
Herceptin revierte el pronóstico adverso
asociado a HER2: datos de práctica clínica
Dawood et al. J Clin Oncol 2010;28:92–98
¿Es posible mejorar adicionalmente la
evolución clínica de las pacientes con cáncer
de mama HER2-positivo?
MBC = metastatic breast cancer
Más allá de Herceptin
Las nuevas terapias anti-HER2 transforman la historia
natural del cáncer de mama HER2+ (2013)
Las nuevas terapias anti-HER2 transforman la historia
natural del cáncer de mama HER2+ (2013)
Pertuzumab is the first in a new class of targeted anticancer
therapeutic agents called HER2 Dimerisation Inhibitors
1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93–95; 3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65. 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;
5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892
Trastuzumab
Pertuzumab HER2
Trastuzumab:
Inhibits ligand-independent HER2/HER3 signaling
Activates ADCC
Blocks HER2 cleavage, preventing HER2p95
formation
Targets HER2 overexpression by dissociating Shc
from HER2 homodimers, blocking pERK1/2
Angiogenesis inhibition
Interference with DNA repair
Pertuzumab:
Inhibits ligand-dependent HER3-HER2
dimerization
• Inhibits MAPK and Akt ligand-dependent
signaling
• Activates ADCC
Trastuzumab and pertuzumab bind to different domains of
HER2, leading to complementary mechanisms of action
ADCC: Antibody-dependent cellular cytotoxicity
Albanelll, Servtja et al. Cancer Chemoth Reviews 2013
Baselga et al, NEJM 2011
La adición del anticuerpo pertuzumab a terapia estándar causa
un 80% de respuestas en cáncer de mama metastásico HER2+
La adición de pertuzumab a terapia estándar prolonga de
manera clínicamente relevante el tiempo a progresión
Baselga et al, NEJM 2011
La adición de pertuzumab a terapia estándar aumenta
la supervivencia (mediana supervivencia > 50 meses)
Las nuevas terapias anti-HER2 transforman la historia
natural del cáncer de mama HER2+ (2013)
En pacientes que progresan a trastuzumab, la combinación
de lapatinib y trastuzumab aumenta la supervivencia
JCO 2012
Las nuevas terapias anti-HER2 transforman la historia
natural del cáncer de mama HER2+ (2013)
T-DM1: A novel antibody−drug conjugate
T-DM1
Monoclonal antibody: trastuzumab
Target expression: HER2
Highly potent chemotherapy (DM1, a tubulin destabiliser)
Cytotoxic drug: DM1
Systemically stable
Linker
Mecanismo de acción dual de T-DM1
En pacientes que progresan a trastuzumab, T-DM1 en
monoterapia aumenta supervivencia (mediana 30.9 meses)
Verma et al, NEJM 2012
Baselga et al. Proc AACR 2013
La eficacia de T-DM1 fue superior en pacientes con
alta expresión de ARNm de HER2
La eficacia de T-DM1 fue independiente de
mutaciones de PI3K
Baselga et al. Proc AACR 2013
Actividad de T-DM1 en monoterapia tras progresión a
trastuzumab, lapatinib y pertuzumab
Pre- T-DM1 Post- T-DM1
Cortesía Iria González, Joan Albanell (Hospital del Mar)
Transformando la historia natural del cáncer de mama
HER2+ con anticuerpos anti-HER2
Trastuzumab
Primer AcMo frente
a un defecto genético
en cáncer
Pertuzumab
Primer AcMo inhibidor
de dimerización
T-DM1
Primer conjugado
AcMo-quimioterapia
NEJM 2001
Trastuzumab
aumenta
supervivencia
en CMM
JCO 2005
Trastuzumab
triplica RCp
NEJM 2006
Trastuzumab
reduce
recaídas en
CM precoz
NEJM 2011
JCO 2012
Pertuzumab
aumenta
adicionalmente
supervivencia
en CMM
en primera y
segundas
líneas
NEJM 2012
T-DM1
aumenta
supervivencia
en CMM tras
progresión a
trastuzumab