translate 1

Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477–490

Sebuah teori toleransi obat dan ketergantungan saya: analisis konseptuaAbraham Peper*

Department of Medical Physics, Academic Medical Centre, University of Amsterdam, P.O. Box 22700, Amsterdam 1100 DE, The Netherlands

Received 21 October 2003; received in revised form 29 March 2004; accepted 8 April 2004

Available online 28 May 2004

Abstract

Sebuah model matematika toleransi obat dan teori yang mendasarinya disajikan. Model meluaspendekatan pertama, diterbitkan sebelumnya. Model ini pada dasarnya lebih kompleks daripada modelumumnya digunakan homeostasis, yang menunjukkan gagal dalam menggambarkan pengembangantoleransi terhadap administrasi obat diulang. Model ini mengasumsikan pengembangan toleransi terhadapobat berulang kali diberikan merupakan hasil dari proses adaptif diatur. Deteksi lisan dan analisis zateksogen diusulkan untuk menjadi stimulus utama untuk mekanisme toleransi obat. Antisipasi dan isyaratlingkungan dalam model dianggap rangsangan sekunder, primer menjadi hanya dalam ketergantungan dankecanduan atau ketika pemberian obat bypasses-oral-rute alami, seperti yang terjadi ketika obat intravena.Model menganggap adaptasi pengaruh obat dan adaptasi terhadap interval antara obat mengambil prosestoleransi otonom. Simulasi dengan model matematika menunjukkan perilaku model untuk konsistendengan karakteristik penting dari pengembangan toleransi terhadap obat berulang kali diberikan:penurunan bertahap dalam efek obat ketika toleransi berkembang, sensitivitas tinggi terhadap perubahankecil dalam dosis obat, fenomena rebound dan Reaksi besar berikut penarikan dalam ketergantungan.Matematika Model veri fi es teori diusulkan dan menyediakan dasar untuk pelaksanaan model matematikadari proses fisiologis yang spesifik. Selain itu, membentuk hubungan antara dosis obat setiap saat, danefek obat yang dihasilkan dan berhubungan besarnya reaksi berikut penarikan ke tingkat toleransi danparameter lain yang terlibat dalam proses toleransi. Tulisan ini menganalisa konsep di belakang model.Makalah berikutnya membahas model matematika.r 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Keywords: Drugs; Drug tolerance; Dependence; Addiction; Adaptation; Homeostasis; Mathematical model

1. Introduction

Toleransi obat memanifestasikan dirinya dalampenurunan bertahap dalam pengaruh obat ketika diberikanberulang kali. Penurunan efek obat dapat cukup besar,tetapi efek obat substansial hampir akan selalu tetap. Ketikaefek yang disebabkan oleh pemberian obat telah memudar,efek sebaliknya dapat mengikuti sebelum pemerintahanberikutnya: fenomena rebound yang. Dalam mata pelajarantergantung dan kecanduan, penarikan obat dapatmenyebabkan reaksi. Ini juga merupakan efek sebaliknya,seperti rebound, tetapi biasanya lebih kuat. Berbagai teoridan model telah diusulkan untuk menjelaskan mekanismeyang berkaitan aspek-aspek pengambilan obat. Sangat

important has been the concept of homeostasis pro-posed by Cannon (1929). Fundamental in Cannon’s

penting adalah konsep homeostasis diusulkan oleh Cannon(1929). Mendasar dalam teori Cannon adalah anggapanbahwa proses fisiologis diatur dan fungsi mereka dalam ''steady state '': kondisi mereka stabil dan konstan melaluiumpan balik. Homeostasis telah menjadi dasar dari teoripenting seperti Sistem Teori Bertalanf fi dan Cyberneticsdari Norbert Wiener, yang mengusulkan bahwa prosesfisiologis dapat disimulasikan oleh model umpan balikelektronik (Wiener, 1948; Bertalanf fi,1949, 1950). Dalam model matematika toleransi obatdikembangkan atas dasar teori ini, efek dari obatdiasumsikan dinetralkan oleh mekanisme umpan balik yangmembuat proses yang terlibat berfungsi pada tingkat preset,menyebabkan toleransi untuk mengembangkan

478 A. Peper / Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477–490

Selain teori toleransi obat berdasarkan homeostasis, ada teoriyang tidak menganggap pembangunan toleransi sebagai hasildari suatu proses yang diatur.Sebuah teori berpengaruh fl dikembangkan oleh Solomondan Corbit, teori Lawan-Process (Solomon dan Corbit, 1973,1974; Solomon, 1977, 1980). Dalam teori ini, obat inididuga memicu respons yang dikenal sebagai A-proses. A-proses menginduksireaksi yang disebut-proses B yang menentang A-proses danpeningkatan besaran oleh elisitasi berulang proses A-. A-Proses cepat, sedangkan B-proses tertunda dan lambat.Sebagai perbedaan antara proses A- dan (negatif) B-prosesadalah efek utama obat, efek obat perlahan akan menurun.Beberapa teori didasarkan pada model pembiasaandikembangkan oleh Rescorla dan Wagner, yang atributtoleransi untuk penurunan belajar dari respon (Rescorla danWagner, 1972; Wagner, 1978, 1981; Tiffany dan Baker,1981; Baker dan Tiffany, 1985; Tiffany dan Maude-Grif fi n,1988). Dworkin incorpo- dinilai teori ini dalam modelumpan balik toleransi obat (Dworkin, 1993).Lain dalam teori berpengaruh fl diusulkan oleh Siegel(Siegel, 1975-1999). Dalam teori Siegel, toleransi obatdiasumsikan disebabkan oleh pengkondisian Pavlov: responkompensasi dari organisme pada istration admin- obat dipicuoleh isyarat lingkungan dipasangkan dengan mengambilobat. Poulos dan Cappell augmen- teori ted Siegel toleransiobat dengan memasukkan homeostasis, yang diadopsi olehSiegel (Poulos dan Cappell, 1991; Siegel, 1996; Siegel danAllan, 1998).Tulisan ini menyajikan model toleransi obat danketergantungan yang berbeda dari teori-teori yang dijelaskandi atas. Model ini didasarkan pada asumsi bahwa sebagianbesar proses dalam organisme hidup diatur, yang sesuaidengan homeostasis. Makalah ini akan berpendapat bahwalambat membangun-up toleransi selama administrasi obatdiulang, dikombinasikan dengan respon bergilir trig- untukadministrasi mereka, memerlukan mekanisme pengaturanadaptif kompleks yang, meskipun menggabungkan umpanbalik, pada dasarnya berbeda dari homeostasis. Model yangdisajikan adalah model umum toleransi obat danketergantungan obat mana '' umum '' menunjukkan bahwamodel didasarkan pada prinsip-prinsip yang dianggap lebihatau kurang berlaku untuk semua proses pembangunantoleransi. Model ini mengasumsikan pengembangantoleransi terhadap obat menjadi proses adaptasi terhadapefek mengganggu obat:. Tubuh perlahan-lahan belajar untukmenetralkan efek ini (Peper et al,1987, 1988). Ini juga mengasumsikan bahwa ketika prosesdalam organisme hidup yang terganggu, mereka beradaptasidengan cara yang dasarnya sama untuk semua proses.Pengetahuan tentang adaptasi dalam satu proses, oleh karenaitu, mengajarkan kita tentang adaptasi dalam proses lainnya.The Hipotesis terakhir ini dipertahankan oleh banyak penulis(Thorpe, 1956; Kandel, 1976; Koshland, 1977; Poulos danCappell, 1991; Siegel dan Allan, 1998). Hal inimemungkinkan kita untuk menggunakan pengetahuan kitatentang adaptasi tubuh terhadap perubahan suhu lingkungansama halnya, misalnya, pengetahuan tentang adaptasiterhadap rangsangan warna (Siegel dan Allan, 1998) untukmemecahkan masalah dalam pemodelan adaptasi organismeterhadap obat.

2. Sifat adaptif diatur proses fisiologis

2.1. Homeostasis

Homeostasis telah membuat kontribusi yang sangatberharga untuk pemahaman kita tentang proses bagaimanafisiologis fungsi dengan memperkenalkan konsep prosesfisiologis diatur: anggapan bahwa sebagian besar prosesdalam organisme hidup adalah, salah satu cara atau yanglain, diatur. Peraturan menyiratkan bahwa perilaku prosestertentu dalam organisme akhirnya ditentukan oleh tujuanyang ditetapkan oleh organisme itu sendiri, yang dalamproses fi ed sangat menyederhanakan adalah proses setpoint atau referensi proses. Dalam proses diatur sederhana,output dari proses-yaitu apa yang dihasilkan atau diperoleh-diamati oleh sensor dan dibandingkan dengan nilai yangdiinginkan, referensi proses. Ketika output tidak padatingkat yang diinginkan, parameter proses yang berubahsampai output-dalam margin tertentu akurat bersemangat-sama dengan referensi proses. Dengan cara ini prosesdipertahankan pada tingkat yang diinginkan melalui umpanbalik. Ada banyak bentuk umpan balik. Secara umum,umpan balik negatif. Umpan balik negatif dari proses dalambentuk yang paling sederhana berarti bahwa penyimpanganoutput proses dari nilai-peraturan yang diinginkankesalahan-dikurangi dari (negatif ditambahkan ke) prosesinput. Efek umpan balik negatif adalah bahwa kesalahanregulasi berkurang, kesalahan yang tersisa depend- ing padapenguat fi kasi dari loop umpan balik. Ketika delay danstabilitas masalah dapat dikelola, umpan balik negatif dapatsangat efektif dalam menangkal efek gangguan pada proses,baik dari dalam maupun dari luar, membuat output proseskurang responsif terhadap perubahan nilai parameter atauperubahan lingkungannya.Homeostasis membuat jelas bahwa kebanyakan fisiologisproses diatur, dan regulasi yang menyiratkan umpan balik.Hal ini telah mengakibatkan berbagai model menggunakansistem umpan balik negatif sebagai deskripsi perilakumereka. Namun, penggabungan feedback negatif kembalisendiri tidak SUF kantor untuk mendapatkan model yangmenggambarkan perilaku proses fisiologis adaptif sepertipengembangan toleransi terhadap obat, seperti yang akanditunjukkan dengan respon dari model ini untuk penerapansecara teratur terjadi

A. Peper / Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477–490 479

drug

0(a)

(b)

9Stimulus

Output; = 3 hours

drug effect

(c) Output; = 3 days time _>Time

Fig. 1. Drawing of the development of tolerance to the repeatedadministration of a drug.

Fig. 2. Computer simulation of the effect of a single disturbance onthe output of a simple linear negative feedback circuit.

gangguan. Pembahasan berikut memaparkan perilakuumum sistem umpan balik negatif.Gambar pada Gambar. 1 menggambarkan efek toleransipengembangan pada efek obat ketika obat diberikanberulang kali. Bertahap membangun-up toleransi ulangproyek-fl penurunan bertahap dalam efek obat. Hal inidisertai dengan reaksi selama interval antara duaadministrasi obat (sinyal akan di bawah garis dasar),mewakili fenomena rebound yang.Ara. 2 menunjukkan simulasi komputer dari efek darigangguan yang pada output dari linear sederhana (fi rangkapertama) sirkuit umpan balik negatif. Panjang stimulus danwaktu t konstan sirkuit ditetapkan pada 6 dan 3 jam,masing-masing. Sumbu vertikal dalam satuan sewenang-wenang. Efek awalnya besar dari stimulus pada outputmenurun dari waktu ke waktu pada kecepatan yangditentukan oleh t: Penurunan ini lebih atau kurangmenyerupai perkembangan toleransi akut: toleransiterhadap efek dari satuFig. 3. (a–c) Effect of a repeatedlyapplied stimulus on a simple feedback circuit.

pemberian obat. Ketika stimulus berakhir, ada efek dalamarah yang berlawanan, yang dapat dianggap sebagaimewakili mekanisme pemulihan.Jika stimulus yang sama diterapkan berulang kali untuksistem ini diatur sederhana, respon model tidak menyerupaiperkembangan toleransi ditunjukkan pada Gambar. 1. Halini ditunjukkan dalam simulasi ditunjukkan pada Gambar. 3,di mana stimulus diterapkan dua kali sehari. Setiap kalistimulus diterapkan, efek dari stimulus pada output(Gambar. 3b) tampaknya sama seperti yang ditunjukkanpada Gambar. 2. rangsangan semua ditekan ke tingkat yangsama, yang tidak setuju dengan cara di mana efek obatberkurang dari waktu ke waktu sebagai organismeberkembang toleransi. Jika waktu konstan regulasi yangmeningkat dari3 jam untuk 3 hari, satu-satunya efek regulasi adalah bahwanilai rata-rata dari sinyal melayang menuju garis dasar(Gambar. 3c). Meskipun contoh ini proses yang diatursederhana menunjukkan beberapa kualitas pembangunantoleransi dan mungkin memberikan deskripsi diterimatoleransi akut, itu tampaknya tidak memiliki kapasitas untukberadaptasi dengan gangguan berulang. Contoh di atasmenggunakan sederhana, linear pertama-order sirkuit umpanbalik negatif. Ketika model matematika menggabungkansistem untuk membentuk kompleks, tingkat tinggi sirkuitumpan balik, mereka akan menghasilkan respon yangberbeda dari Gambar. 2b. Namun, efek dari rangsanganberulang kali diterapkan akan selalu memberikan pola yangditunjukkan pada Gambar. 3. Rupanya, umpan balik tidakSUF kantor untuk menggambarkan perkembangan toleransiuntuk berulang kali diterapkan gangguan dan, con-sequently, model homeostasis tidak dapat menggambarkantoleransi obat (untuk evaluasi berharga dari penerapanhomeostasis untuk proses fisiologis, lihat Toates 1979 ).

2.2. Adaptasi dalam proses diatur

Ketika perkembangan toleransi obat tidak dapat dijelaskanoleh homeostasis, atau secara umum, oleh sederhana

sistem umpan balik, apa kemudian adalah mekanisme yangtidak menggambarkan hal itu? Model yang disajikan dalam

480 A. Peper / Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477–490tulisan ini, mengusulkan pengembangan toleransi obatmenjadi ekspresi dari proses umum adaptasi terhadapgangguan lingkungan. Homeostasis dan regulasi adaptifsering diasumsikan identik. Pada kenyataannya konsep inisangat berbeda. Dasar homeostasis adalah bahwa prosesterus berfungsi pada tingkat yang telah ditetapkan selamaperubahan kondisi lingkungan, '' keseimbangan '' atau ''steady state '' dari Cannon. Proses adaptif, di sisi lain,mengubah fungsi mereka dalam menanggapi perubahan dilingkungan mereka untuk terus berfungsi secara optimal,yang dalam lingkungan yang berubah dapat menyiratkanberfungsi pada tingkat yang berbeda atau bahkan dengancara yang berbeda (Bell dan Grif fi n, 1969; Toates,1979). Selain itu, karena perubahan lingkungan dalambanyak kasus mempengaruhi fungsi seluruh organisme,tingkat fungsi proses individu mungkin harus mengubahsecara signifikan untuk memungkinkan organisme untuk find optimal baru untuk fungsinya.Adaptasi dan pembiasaan, juga sering digunakan secarabergantian. Pada kenyataannya mereka adalah konsepdasarnya berbeda juga. Habituasi adalah ism mechan-perkalian: respon terhadap stimulus yang dilemahkan untukmengurangi efek dari stimulus. Adaptasi, di sisi lain, adalahproses aditif: gangguan yang kontra bertindak denganmekanisme kompensasi. Penerapan aditif dan mekanismeperkalian dengan deskripsi pengembangan toleransi telahdibahas dalam makalah sebelumnya (Peper et al., 1988).Adaptasi seringkali dianggap sebagai relatif lambat,proses pembelajaran yang berkelanjutan. Toleransi obat,bagaimanapun, biasanya memanifestasikan dirinya sebagaiproses yang relatif singkat abadi, tapi berulang dan dipicudan karena itu dapat dilihat sebagai sebuah proses belajarintermiten organisme: ia belajar bagaimana menghadapiperubahan berulang di lingkungannya untuk menjagaberfungsi optimal. Jika obat diberikan, organisme '' ingat ''efek obat selama pemerintahan sebelumnya dan mengambillangkah-langkah untuk mengurangi efeknya saat ini. Ketikatoleransi penuh didirikan, organisme telah belajar untukmenangani gangguan seefektif mungkin dalam situasitertentu. Proses belajar organisme selama adaptasi dalammenanggapi administrasi berulang obat pasti menganggapmemori selama jangka waktu: memori untuk properti dariobat tertentu, memori untuk efek yang diberikan oleh obatpada kesempatan sebelumnya dan memori untuk langkah-langkah itu harus mengambil untuk menentang pengaruhobat. Dalam proses umum adaptasi, itu mendalilkan bahwaorganisme ingat sebagai perubahan fakta yang terpisahdalam fungsi ketika ini disebabkan oleh perubahan yangberbeda dalam lingkungannya. Hal ini tampak jelas: obatyang berbeda menimbulkan proses adaptasi yang berbeda.Namun, implikasi dari spesifisitas tersebut berjangkauanluas seperti yang ditunjukkan dengan fi ed contohdisederhanakan dari

bagaimana thermogenesis tubuh bereaksi terhadapperubahan suhu.Ketika salah satu daun ruang hangat untuk tinggaldi luar dingin selama beberapa menit, ruang hangat

terasa normal pada kembali. Setelah hari di luar dingin,ruang hangat terasa panas memasuki. Rupanya, adaptasimeningkat menjadi dingin memerlukan peningkatan adaptasike ruang hangat. Adaptasi ini ke ruang hangat bisa diartikansebagai fase transisi kembali ke situasi normal. Namun,ketika panjang gangguan meningkat, konsep '' situasi normal'' menjadi ambigu. Untuk seseorang yang telah tinggal kasardi jalan selama jangka waktu lama, luar dingin telah menjadisituasi normal dan memasuki ruang hangat gangguan: telahterjadi pergeseran dalam situasi normal dari suhu tinggi diruang untuk suhu rendah di luar. Pergeseran ini hanyadipahami ketika diterima bahwa untuk proses adaptif tidakada situasi yang normal: setiap perubahan dalam hasilkondisi lingkungan dalam situasi baru yang prosesberadaptasi dengan mencari tingkat baru berfungsi (lihatjuga: Peper et al. , 1987).Ketika analisis ini tentang bagaimana organisme beradaptasiadalahditerjemahkan ke pemberian obat, itu berarti bahwa untukorganisme awal kerja obat dan akhir nya merupakangangguan yang berbeda karena mereka adalah awal yangberbeda (berlawanan) peristiwa: efek obat dan intervalantara pengambilan obat. Dalam model yang ada toleransiobat, interval antara pengambilan obat diasumsikan garisdasar, situasi identik dengan situasi terganggu sebelum dosispertama. Dalam model yang diusulkan, adaptasi organismeterhadap pengaruh obat dan adaptasi terhadap interval antaramengambil obat dianggap proses otonom.Seperti homeostasis, model mengasumsikan proses adaptifuntuk beradaptasi dengan gangguan dengan melawanefeknya. Ara. 4 menggambarkan bagaimana proses adaptasiberkembang. Tingkat adaptasi setiap saat tergantung padabesarnya dan lamanya gangguan sementara itu meningkatdengan setiap gangguan. Adaptasi interval hasil dari tingkatdiperoleh selama gangguan. Dalam contoh tubuh

disturbance

adaptation

time >

Fig. 4. General outline of the development of adaptation to arepeatedly occurring disturbance in an adaptive process.


thermo-peraturan, yang diberikan di atas, peningkatanthermogenesis memasuki luar dingin adalah cara tubuhberadaptasi dengan gangguan itu. A kembali ke ruang hangatakan menghasilkan penurunan produksi panas, jika perludisertai dengan pendinginan, misalnya dengan sekresikeringat (untuk penelitian penting dalam cara tubuhmenggunakan kontrol berlawanan, melihat Saunders et al.,1998). Ara. 4 menunjukkan bahwa setelah tubuh telahbelajar untuk mengatasi gangguan tertentu, peningkatanthermogenesis memasuki dingin dan penurunan padakembali ke ruangan akan berlangsung cepat, sementaratingkat adaptasi telah meningkat pesat.

2.3. Deteksi zat eksogen

Efek dari obat untuk bagian penting ditentukan oleh efekmengganggu mereka pada transfer informasi dalam prosesdiatur organisme. Pertimbangkan sebuah proses yangmengirimkan informasi tentang tingkat berfungsi untukpengatur proses yang (ini dijelaskan dibawah pada Gambar.5). Utusan digunakan untuk mentransfer informasi-a inijumlah molekul tertentu zat-terdeteksi oleh sensor-reseptorsensitif terhadap zat-yang khusus relay informasi kepadaregulator proses. Jika obat mengganggu pengangkutanutusan ini, misalnya dengan mengikat reseptor, mengubah afmereka fi nity untuk messenger, atau hanya denganmenambah jumlah substansi messenger, informasi darisensor akan berubah dan efeknya akan perubahan tingkatoutput dari proses.Efek mengganggu obat pada regulasi proses fisiologismenurun ketika toleransi devel ops: regulator proses belajaruntuk melawan efek dari obat pada transfer informasi.Tindakan onistic antag- ini dari regulator adalah operasiterutama selama waktu obat hadir. Hal ini dapat disimpulkandari fakta bahwa ketika obat yang organisme tolerandiberikan jarang, efek selama interval sangat kecil (hal inidiperlakukan secara luas di Peper et al., 1988). Ketikatoleransi untuk obat adalah mekanisme yang hanya aktifselama waktu obat hadir, kesimpulan penting dapat ditarik:ketika proses terganggu oleh obat, regulator yang harus padasaat itu '' tahu '' bahwa perubahan dalam output dari sensoradalah karena adanya obat dan tidak ke fluktuasinya flnormal dalam proses itu mengatur. Dari sinyal output darisensor saja, regulator tidak akan dapat menentukan apakahreseptor terikat ke endogen atau zat eksogen atau apakahobat telah mengubah sensitivitas sensor terhadap substansimessenger. Hal ini dapat membedakan antara berbagai caradi mana obat dapat mengganggu hanya dengan mengakuisisiinformasi tambahan tentang situasi. Jika, misalnya, zateksogen berbeda dari zat biasanya ditemukan di lokasisensor,

,

regulator mungkin bisa memperoleh informasi ini dari situsreseptor. Namun, jika substansi eksogen adalah komposisikimia yang sama sebagai zat utusan endogen, informasi initidak dapat diperoleh selain dari fakta bahwa organismetelah mendeteksi substansi suatu tempat dalam organismedi mana itu biasanya tidak hadir atau dari mulut atauinformasi lingkungan tentang substansi memasuki tubuh.Organisme ini memiliki beberapa cara untuk mendeteksiobat. Jika diberikan secara oral, ada mekanisme gustatorydan penciuman untuk merekam kehadiran obat dankarakteristik kimianya. Pada tahap selanjutnya, ketika obatini dalam organisme atau jika obat ini diberikan secaraintravena, ada cara lain di mana regulator proses dapatmemperoleh informasi mengenai keberadaan dankarakteristik: dari sensor kimia yang sensitif terhadap obat,dari informasi berasal dari proses dalam organisme yangsendiri terganggu oleh obat atau dari isyarat lingkunganhidup yang telah belajar untuk mengasosiasikan dengankehadiran obat. Namun, untuk memungkinkan peraturanproses untuk mengambil langkah-langkah untukmengurangi efek dari zat eksogen pada proses, informasitentang keberadaan obat harus mencapai regulator padatahap awal, sebelum obat benar-benar mencapai situsreseptor. Ini berarti bahwa regulator akan melampirkannilai yang lebih besar untuk informasi lisan tentangkeberadaan obat dari informasi dari jaringan sekitarnya(Steffens, 1976; Grill, et al, 1984.). Mengingat, lebih jauhlagi, bahwa rute alami ke dalam tubuh adalah melaluimulut, dapat diasumsikan bahwa organisme akanmenganggap deteksi zat eksogen dalam mulut sebagaisumber fundamental dari informasi tentang keberadaanobat.

2.4. Sifat efek obat

Ketika toleransi terhadap obat tertentu telahmengembangkan, organisme tampaknya memiliki informasiyang cukup tentang obat untuk mengurangi efekmengganggu nya. Informasi yang mungkin termasukkarakteristik kimia obat, proses yang tepat terganggu olehobat, sifat dan luasnya gangguan, waktu yang dibutuhkanoleh obat untuk mencapai lokasi reseptor, efeknya padakarakteristik sensor, dan sebagainya . Sebaliknya, ketikaobat memasuki organisme untuk pertama kalinya,organisme dapat diasumsikan belum telah mengumpulkaninformasi ini dan penting untuk memeriksa konsekuensidari situasi seperti ini.Organisme harus membangun hubungan antarapengambilan tertentu-tidak diketahui obat dan gangguanquent subse- dalam organisme. Untuk memungkinkanuntuk berhubungan perubahan dalam fungsi proses untukobat, organisme harus menerima informasi tentang sifatobat pada tahap awal, sebelum perubahan telah terjadi.Setelah perubahan telah terjadi, itu


menjadi jauh lebih sulit atau bahkan mustahil untukorganisme untuk menentukan sifat obat yang menyebabkangangguan. Dengan kata lain, organisme harus menganalisisdan mengklasifikasikan obat baru sebelum menghasilkanefek. Namun, jika organisme mampu mendeteksi danmenganalisa obat yang tidak pernah terlihat sebelumnyadan berhubungan pengetahuan itu mengumpulkan dengancara ini untuk proses yang terganggu kemudian, pertanyaankemudian muncul mengapa tidak menyesuaikan proses inipada saat deteksi untuk mencegah gangguan dari terjadisama sekali. Jawaban atas pertanyaan ini memiliki beberapaaspek: Jika rantai di atas pemikiran benar, itu tidak akanmembuat banyak perbedaan untuk organisme apakah obatbaru atau apakah ada sudah ada tingkat tertentu toleransiterhadap obat tersebut: setiap obat memasuki organismeakan dianalisis pula. Hal ini, apalagi, sangat mungkinbahwa organisme memiliki built-in tingkat toleransiterhadap semua (atau sebagian besar) zat di alam, dalamkasus yang tidak ada'' baru '' obat dan itu bukan masalah analisis tetapipengakuan. Setiap obat memasuki organisme adalah'' diakui '' dan organisme '' ingat '' apa konsekuensi untukfungsi yang berada pada kesempatan sebelumnya ketikamendeteksi bahwa obat tertentu, di mana'' sebelumnya '' termasuk kemungkinan warisan(Snyder, 1977). Pertanyaannya kemudian tetap mengapadibutuhkan organisme waktu yang lama untukmengembangkan toleransi terhadap obat ketika ia memilikisemua informasi tentang karakteristik kimia obat bahkanketika masuk ke dalam tubuh pertama kalinya. Jawabanatas pertanyaan ini berasal dari pengamatan bahwa,sementara itu adalah karakteristik suatu bahan kimia obatyang menentukan proses terganggu, itu adalah kuantitasyang menentukan berapa banyak proses-proses tersebutterganggu dan karenanya sejauh mana langkah-langkahorganisme harus ambil untuk mengurangi efek obat.Kuantitas ini, bagaimanapun, tidak dapat ditentukan padatahap awal. Organisme ini, misalnya, tidak dapatmenentukan jumlah obat sebelum dibubarkan sepenuhnya,atau apakah secangkir kopi diikuti oleh kedua atau ketiga.Informasi tersebut menjadi tersedia hanya setelah waktuyang relatif lama, yaitu (atau mungkin) terlalu lama untukproses yang terlibat untuk melawan efek ing disturb- obat.Kemudian menjadi jelas bahwa ketika organisme telahmengembangkan toleransi terhadap obat tertentu yang tidakhanya berarti bahwa organisme tahu bagaimana mengatasibahwa obat tertentu, tapi itu organisme tahu bagaimanamengatasi dengan jumlah tertentu dari obat itu. Perubahanyang kuantitas-perubahan dalam kebiasaan obat dosis-akankarena itu mengakibatkan periode toleransi lengkap selamaefek obat pada organisme berbeda secara substansial darisituasi toleran. Fungsi organisme maka akan tetapterganggu sampai telah belajar untuk mengatasi tingkat obatbaru dan telah menjadi toleran terhadap dosis obat baru.

Rp E

Ssens

sensore

e

receptors

Fig. 5. Example of a simple regulated physiological process and theway in which a drug may disturbits functioning.

Hal ini sulit untuk fi nd alasan lain untuk awal efek obatbesar dan waktu lama waktu yang dibutuhkan organismeuntuk mengembangkan toleransi dari asumsi bahwaorganisme tidak menentukan jumlah obat memasuki tubuh.Sekali lagi, jika organisme mampu menentukan sifat dankuantitas obat pada tahap awal, itu akan memiliki semuainformasi yang dibutuhkan untuk cepat menekan aktivitasobat. Organisme ini membutuhkan waktu yang relatif lamauntuk membuat perkiraan dosis obat itu bisamengharapkan. Dalam prakteknya pendekatan ini akantentang dosis rata-rata dari sejumlah administrasi obat.

3. Pemodelan pengembangan toleransi dalam prosesfisiologis

Efek awal gangguan pada proses fisiologis diatur sekarangakan dijelaskan dengan model fi ed menyederhanakan.Selanjutnya, model akan diperpanjang untukmenggambarkan respon kompleks proses fisiologis diaturgangguan diulang dalam fungsinya. Ara. 5 menunjukkanmodel proses fisiologis yang sederhana diatur dan cara dimana obat dapat disturbits berfungsi. Dalam normal, fungsiterganggu proses, zat endogen dalam darah, e, yangmerupakan ukuran tingkat substansi dalam aliran darahyang dihasilkan oleh proses, E, terdeteksi oleh sensor,reseptor yang memiliki afinitas dengan zat tersebut.Pengikatan zat ini dengan reseptor akhirnya menghasilkansinyal dari sensor ke regulator proses, Ssens. BesarnyaSsens adalah ukuran jumlah reseptor terikat dan dengandemikian dari jumlah zat dalam aliran darah. Prosesregulator membandingkan tingkat Ssens dengan tingkatreferensi proses, Rp, dan mengatur proses dalamsedemikian rupa sehingga Ssens dan Rp sekitar sama.Dengan cara ini tingkat substansi dalam aliran darahdisimpan di diinginkan


process

tingkat melalui umpan balik negatif. Jika zat eksogen, e0,dengan yang reseptor juga menunjukkan afinitas (inimungkin, tapi tidak perlu, menjadi substansi yang samakarena bahan endogen) diperkenalkan ke dalam alirandarah-, pengikatan berikutnya zat eksogen ini ke reseptorakan meningkatkan tingkat Ssens. Namun, umpan baliknegatif akan terus Ssens di sekitar tingkat referensi. Untukmencapai hal ini, output proses, E, dan akibatnya tingkatsubstansi messenger, e, akan berkurang sampai jumlahreseptor terikat adalah sama seperti sebelumnya intervensi.Ini ditunjukkan dalam Bagian 2 bahwa pembangunantoleransi obat tidak dapat dijelaskan secara memadai dalamhal regulasi umpan balik yang sederhana. Mekanisme yangbertanggung jawab dalam organisme secara fundamentallebih kompleks dan, akibatnya, bahkan model yangmenggambarkan hanya karakteristik utama dari toleransiobat akan lebih kompleks. Model yang memadai dari prosestoleransi harus memiliki karakteristik sebagai berikut:

* Ketika obat diberikan berulang kali, proses secarabertahap harus belajar bagaimana untuk menyesuaikanfungsinya untuk menentang pengaruh obat.* Proses adaptasi ini harus aktif terutama selama waktuobat hadir dan harus diaktifkan pada deteksi obat atauisyarat terkait.* Kehadiran obat dan interval antara obatadministrasi harus dipertimbangkan turbances dis berbedadan harus akibatnya memulai proses adaptasi merekasendiri.

Pada Gambar. 6, sebuah '' regulator adaptif '' ditambahkanke model proses diatur pada Gambar. 5. regulator adaptifini diasumsikan untuk memberikan kualitas yang dijelaskandi atas. Selama administrasi obat berturut-turut, ia belajaruntuk mengubah referensi proses Rp selama kehadiran obatsedemikian rupa bahwa efek dari gangguan pada tingkatsubstansi dalam aliran darah, E, berkurang. Untuk tujuanini, ia menggunakan sinyal output dari sensor, Ssens, daninformasi tentang pemberian obat, Pd. Garis putus-putusmenunjukkan

yang Pd adalah informasi tentang momen administrasi obatsaja. Dalam model ini, output sensor diasumsikansebanding dengan jumlah zat eksogen dan substansiendogen. Tingkat pengikatan dua zat dengan reseptorsensor diasumsikan sama.Perbedaan harus dibuat antara dua mendasar mental yangberbeda cara obat dapat disturbphysiological proses:Kasus 1: obat mengubah tingkat zat diatur dalamorganisme, meningkatkan dengan presence- ketika itu miripdengan zat tersebut-atau menurun itu, misalnya dengannetralisasi.Kasus 2: obat mengganggu transfer informasi dalamorganisme.Kedua kemungkinan efek obat memiliki implikasi dasarnyaberbeda. Jika obat meningkatkan tingkat zat endogen darisuatu komposisi yang sama kimia, efek jangka panjangakan terjadi penurunan dalam produksi zat oleh organisme.Ketika rendahnya tingkat insulin dalam darah penderitadiabetes meningkat melalui pemberian insulin eksogen,yang isme organ mengembangkan toleransi dengan secarabertahap mengurangi insufisiensi produksi efisien insulin fipankreas lebih jauh, memerlukan peningkatan bertahapdalam dosis eksogen yang insulin (Heding dan MunkgaardRas- Mussen, 1975;. Mirel et al, 1980). Jika obatmengganggu transfer informasi dalam proses diatur dalamorganisme dengan mempengaruhi utusan-reseptor interaksi,atau secara umum, sensitivitas sensor untuk zat endogen,organisme akan belajar untuk melawan efek dan prosesakan setelah beberapa saat kurang lebih kembali berfungsinormal.Ara. 7 menunjukkan model dari proses diatur adaptif yangtingkat zat yang dihasilkan oleh proses ini meningkat obat(kasus 1). Regulator adaptif secara bertahap belajar untukmenekan efek obat selama periode obat ini dalam alirandarah dengan menurunkan output proses. Regulator adaptifmendasarkan tindakan pada informasi yang diterimanyadari sensor tentang tingkat substansi yang diatur dalam

adaptiveRpregulator

Pd

processEregulator process

Pd

adaptive

regulator

regulatorprocess

exogenoussubstance

Ssens endogenoussubstance

exogenoussubstance

Ssenssensor

endogenoussubstance

Fig. 6. Adaptive regulator added to the regulated process.Fig. 7. Model of adaptive regulated process in which a drug increasesthe level of the produced substance.


aliran darah, E, dan informasi tentang pemberian obat, Pd.Dalam banyak model toleransi obat, adaptasi diasumsikandilakukan di lokasi reseptor. Namun, jika obat perubahanjumlah zat yang tingkat diatur, informasi ini sangat pentinguntuk regulator proses dan harus lulus sensor tidak berubah.Oleh karena itu fungsi transfer dari sensor (yang input-output hubungan) harus dijaga konstan. Akibatnya, ketikaobat mengubah jumlah zat yang diatur pada tingkat preset,organisme dapat diharapkan untuk melawan gangguan initerutama oleh penyesuaian parameter proses. Ketika obatmengganggu transfer informasidalam regulasi proses (kasus 2), itu bukan tingkat prosesyang harus diperbaiki, tetapi perubahan sinyal input keregulator proses yang disebabkan oleh obat. Sebagai jalurumpan balik dalam peraturan dipengaruhi sini, gangguanyang disebabkan oleh obat dapat dikoreksi melaluiperubahan dalam fungsi transfer dari sensor, misalnyadengan cara perubahan jumlah reseptor sensitif terhadapobat tersebut. Dalam con ini fi gurasi, regulator adaptifbelajar untuk mengubah fungsi transfer dari sensor dengancara yang melawan efek dari obat pada sensitivitas sensorterhadap utusan.Ara. 8 menunjukkan model dari proses diatur di manatransfer informasi terganggu oleh obat. Regulator adaptifsecara bertahap belajar untuk menekan efek obat pada sinyalsensor dengan mengubah sensitivitas sensor. Regulatoradaptif mendasarkan tindakan pada informasi yangditerimanya dari sensor, Ssens, dan informasi tentangpemberian obat, Pd. Model pada Gambar. 7 menggambarkanefek dari obat pada tingkat zat endogen yang tidak berfungsisebagai utusan. Model pada Gambar. 8 menggambarkan efekdari obat pada interaksi utusan-reseptor

processregulator process

dan karena itu berlaku untuk banyak efek yangberhubungan dengan obat adiktif.

3.1. Adaptasi cepat dan lambat

Regulator adaptif diperlakukan atas meminimalkan efeklangsung dari obat peraturan tersebut. Jika itu bisamenekan efek obat sepenuhnya, itu akan melakukansemua yang diperlukan. Namun, secara umum efek dariobat hanya sebagian ditekan dan dalam kebanyakan kasusefek substansial tetap (lihat Peper et al., 1987). Olehkarena itu, fungsi tambahan penting dari regulator yangmemadai meminimalkan efek dari gangguan yang tersisa.Model mencapai ini dengan menggabungkan regulatorcepat, yang mengurangi efek langsung dari gangguan,dengan regulator lambat, yang meminimalkan besarnyakesalahan dalam jangka panjang dan yang mengantisipasisering terjadi rangsangan. Setelah toleransi telahditetapkan, adaptasi lambat ini bertanggung jawab untukefek sebaliknya berikut gangguan: kenaikan awal di tingkatoutput selama stimulus diikuti oleh penurunan tingkatoutput ke bawah normal. Besarnya reaksi-reaksi negatifdalam situasi toleran tergantung pada interval antara obattingkat pendaftaran admin-. Ketika obat diambil jarangorganisme tidak banyak terpengaruh selama interval;ketika frekuensi pemberian yang tinggi, rebound bisamenjadi cukup besar (Peper et al., 1987). Regulator cepatadalah sistem yang kompleks dan menentukan untuksebagian besar bagaimana toleransi berkembang.Regulator lambat memiliki efek kecil dibandingkan tapimerupakan komponen penting dari regulator adaptif(untuk pendekatan yang menarik untuk memperlambatadaptasi, lihat Dworkin,1986). Peraturan lambat dapat memiliki bentuk yangsangat berbeda. Untuk bergerak manusia untuk iklimpanas itu mungkin menyiratkan peningkatan permanenkeringat penguapan. Peraturan thermo- pada hewanpindah ke iklim yang lebih dingin dapat beradaptasidengan peningkatan lambat dari tumbuh bulu mereka.Konstanta waktu dari regulator lambat mungkin minggusampai satu bulan atau bahkan bertahun-tahun.

Ssens

adaptiveregulator

Pd

sensor endogenoussubstance

exogenoussubstance

4. Praktis signifikansi dari model

Dalam kertas berikutnya, pelaksanaannya matematikadari teori akan dibahas. Bagian berikutmenggambarkan nilai dari model matematika untukmencapai pemahaman yang lebih baik tentangbagaimana obat mempengaruhi proses fisiologis.Simulasi dilakukan menunjukkan relevansi modeldalam pengembangan toleransi obat dan obattergantung dan negara adiktif. Dalam simulasi,parameter model telah dipilih untuk mendapatkangambaran yang jelas tentang efek. Karena stimulus-

A. Peper / Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477–490 485obat asupan-dalamFig. 8. Model of a regulated process in which the information transferis disturbed by a drug.

realitas dalam banyak kasus sangat pendek sehubungandengan waktu pengulangan, durasi telah diperpanjang untukkejelasan. Sebagai model tidak menjelaskan proses yangspesifik, sumbu vertikal di angka-angka dalam unitsewenang-wenang. 4.1. Pengembangan toleransi terhadapobat

Fig 9 menunjukkan simulasi dengan model matematika.Sebuah obat hipotetis yang diberikan selama 20 hari, sekalisehari. Sedangkan pada Gambar. 1 dosis obat yang sama disetiap administrasi, dalam simulasi ini dosis meningkatsetiap hari sehingga penurunan efek obat karenaperkembangan toleransi mengkompensasi puas, menjagaefek obat lebih atau kurang konstan. Ini adalah bagaimanaobat biasanya diberikan selama waktu yang lebih lama. TheFigur menunjukkan bahwa kenaikan efek obat diikutidengan penurunan ke bawah garis dasar, yang mewakilimekanisme Rebound. Reaksi negatif ini meningkat bilatoleransi terhadap kenaikan obat. Dalam simulasi, perubahanoutput sensor disebabkan oleh adanya obat diasumsikan efekobat. Seperti dibahas di atas, toleransi terhadap obat berartitoleransi terhadap dosis obat. Perubahan dosis obat karenaitu memerlukan belajar kembali oleh organisme dan diikutioleh periode kompensasi yang tidak sempurna. Inimemanifestasikan dirinya dalam perubahan besar dalambesarnya pengaruh obat pada perubahan kecil dalam dosisobat. Ara. 10 menunjukkan simulasi komputer dengan modelmatematika dari efek perubahan kecil dalam dosis obatsetelah toleransi telah dikembangkan. Untuk satu setparameter, penurunan 20 persen dalam hasil dosis dalampenindasan awal dari efek obat. Ketika peraturanmenyesuaikan diri dengan situasi baru, besarnya efek obatmengendap pada tingkat dikurangi secara proporsionalsebesar 20 persen. Ketika dosis meningkat

Fig. 9. Gradually increasing drug dose to obtain a constantdrug effect. The vertical axes are in arbitrary units in all figures.

untuk besarnya aslinya, efek obat awalnya meningkatmenjadi sekitar dua kali tingkat normal. Ini tanggapan besaruntuk perubahan kecil dalam dosis obat adalah fitur umumdari efek obat seperti yang dibahas dalam makalahsebelumnya (Peper et al., 1988) dan misalnya dikenal dalampengobatan pecandu. Ini menjelaskan mengapa dalampenarikan lambat dosis obat harus secara bertahapmeruncing off untuk mencegah reaksi negatif. Sebuahpenurunan10% seminggu adalah nilai umum untuk mata pelajarantergantung atau kecanduan sebagai nilai-nilai yang lebihtinggi dapat menyebabkan efek samping (Perry danAlexander, 1986;. Rickels et al, 1993;. Schweizer et al,1998; Rickels et al, 1999.). Sebuah tion terbitan padaprotokol untuk penarikan obat yang optimal dijelaskan lebihdinilai sensitivitas ini mekanisme toleransi terhadappenurunan kecil dalam dosis obat (Peper dan Grimbergen,1999). Reaksi positif yang besar untuk peningkatan kecildari dosis obat yang ditunjukkan pada Gambar. 10, tidakbegitu mudah diamati. Hal ini disebabkan fakta bahwa,sementara reaksi negatif dapat menyebabkan pembalikangejala yang umumnya tidak menyenangkan atau tidakdiinginkan, reaksi positif adalah sifat yang sama sebagaiefek obat. Selain itu, banyak obat tahu batas atas akting:obat nyeri, misalnya, meredakan rasa sakit dan tidak bisamelampaui sakit. Selain itu, efek dari dosis yang lebih besarsering dikurangi dengan transfer non-linear dalam proses.Ini tidak dimasukkan dalam model umum disajikan di sini.

4.2. Antisipasi dan ketergantungan

Ketika obat diambil periode yang lebih lama, lainMekanisme akan mulai berperan: antisipasi Ketikaorganisme mulai memasukkan informasi tambahan tentangkeberadaan obat, misalnya isyarat atau faktor waktulingkungan, sifat mekanisme akan berubah. Toleransisederhana efek tidak mengambil obat akan bahwa reboundmengambil jalurnya. Ketika organisme mengantisipasi obatyang, bagaimanapun, tidak diberikan, reaksi negatif yangkuat dapat terjadi.Ara. 11 menunjukkan simulasi dengan model setan-strating apa yang terjadi ketika pemberian obat yang tiba-tiba dihentikan setelah toleransi telah dikembangkan. Ketikadi penarikan tindakan Satory mengkompensasi memicumekanisme adaptif juga berakhir, besarnya reaksi negatifberikut penarikan sebanding dengan rebound biasa (Gbr.11b). Ara. 11c menunjukkan efek ketika setelah penarikanregulator adaptif terus merespon, dipicu oleh faktor waktuatau isyarat lingkungan yang terkait dengan pemberian obat.Sekarang, reaksi negatif yang besar terjadi pada saat obat ini'' diharapkan ''. Dalam model, aktivasi ini mekanismekompensasi, secara independen dari kehadiran obat,diasumsikan perbedaan penting antara toleransi danketergantungan. Pada kenyataannya, perbedaan ini tentu sajajauh lebih kompleks dan sulit untuk mendefinisikan. Namun,dalam model domain itu memberikan wawasan mendasar kedalam


mekanisme memainkan peran dalam ketergantungan dankecanduan. Besarnya reaksi negatif setelah penarikan dengan-ditentukan oleh dosis yang subjek terbiasa, tingkat toleransi dankapasitas organisme untuk menekan gangguan untuk fungsinya.Yang terakhir ini tergantung, antara faktor lain, pada kesehatan danusia (Mitchell et al, 1870;. Verveen 1978, 1983;. Peper et al, 1987,1988).

5. Diskusi

Makalah ini membahas konsep yang mendasari model matematikacanggih yang memperpanjang model sederhana disajikansebelumnya. Simulasi dengan model matematika menunjukkanperilaku model untuk konsisten dengan karakteristik penting daripengembangan toleransi terhadap obat berulang kali diberikan:penurunan bertahap dalam efek obat ketika toleransi berkembang,fenomena rebound dan reaksi negatif besar berikut penarikan dencedependen dan kecanduan. Model umum ini pembangunan toleransikal fisiologis tidak memperhitungkan faktor psikologis seperti efekmotivasi (Ahmed dan Koob, 1999; Ahmed et al, 2000.). Jugamemberi makan ke depan proses memainkan peran dalam banyakperaturan fisiologis tidak dianggap (lihat: Toates, 1979; Saunderset al, 1998.) Maupun berbagai non-linearities dalam fungsi prosesini in vivo. Pengaruh pakan maju dan non-linearities perilakumodel akan dibahas dalam publikasi masa depan. Pelaksanaanmatematika model akan disajikan di koran berikutnya. Mendasardalam model adalah proposisi bahwa deteksi lisan dan analisis zateksogen merupakan bagian integral dari mekanisme toleransi obat.Zat obat tetapi organisme akan berasumsi bahwa yang dihasilkanpeningkatan sinyal sensor adalah karena gangguan daritransfer informasi, organisme akan mencoba untukmengembangkan toleransi dengan mengurangi sensitivitas

sensor. Hasilnya akan menjadi peningkatan lebih lanjut darioutput proses, bertentangan dengan efek pembangunantoleransi.Model berbeda dalam beberapa hal penting dari model laindari toleransi obat. Dasar dari model ini adalah bahwapengembangan toleransi terhadap obat berulang kalidiberikan adalah hasil dari suatu proses yang diatur danadaptif. Teori Lawan-Proses Solomon dan Corbit tidakdidasarkan pada asumsi bahwa pembangunan toleransimerupakan bagian dari proses diatur. Teori Rescorla danWagner tidak didasarkan pada adaptasi tetapi padapembiasaan, yang berpendapat untuk menjadi dasarnyaberbeda dari adaptasi. Model porting secara luas dukungandari homeostasis ditunjukkan tidak untuk menggambarkantoleransi ketika obat diberikan secara berulang-ulang dan ituberpendapat bahwa homeostasis dan adaptasi konsep yangberbeda. Selain itu, model lain dari toleransi obat tidakmembuat perbedaan antara adaptasi terhadap pengaruh obatdan adaptasi terhadap interval antara pengambilan obat, yangpada model yang diusulkan dianggap proses otonom.Teori yang diusulkan juga berbeda secara mendasar dariteori Siegel. Siegel, seperti Pavlov, mengasumsikanmekanisme toleransi dipicu oleh isyarat lingkungan yangorganisme telah belajar untuk mengasosiasikan dengan efekobat. Dalam teori Siegel, efek obat mendahului asosiasidengan isyarat lingkungan sementara ini dianggap pentinguntuk perkembangan toleransi. Seperti secara luas dibahas diatas, model mengasumsikan mekanisme adaptif dipicu olehdeteksi oral obat. Analisis oral obat menentukan hubungandengan proses yang terlibat. Asosiasi ini mendahului efekobat. Antisipasi dan isyarat lingkungan dalam modeldianggap rangsangan sekunder, primer menjadi hanya didence dependen dan kecanduan atau ketika pemberian obat

bypasses-oral-rute alami, seperti yang terjadi ketika obatintravena. Penambahan model dari matematika pelaksanaanteori juga merupakan perbedaan penting dengan sebagianteori-teori lain dari toleransi obat. Matematika Model veri fies teori diusulkan dan menyediakan dasar untuk pelaksanaanmodel matematika dari proses fisiologis yang spesifik.Selain itu, membentuk hubungan antara dosis obat setiapsaat, dan efek obat yang dihasilkan dan berhubunganbesarnya reaksi berikut penarikan dengan-dengan tingkattoleransi dan parameter lain yang terlibat dalam prosestoleransi. Dengan cara ini, dan tidak seperti teori lainnya,model dapat memprediksi banyak karakter- nami dari prosestoleransi in vivo.

5.1. Perilaku model dan proses in vivo

Banyak kebingungan telah muncul dari upaya untukmenggunakan model homeostasis untuk menjelaskan duautama fenomena toleransi obat: (1) hubungan antara dosisobat dan efek obat dan (2) hubungan antara pemberian obatdan isyarat lingkungan. Fenomena ini memiliki tempat alamidalam model yang disajikan di sini, sedangkan perilakumodel klari fi es beberapa implikasinya:5.1.1. Hubungan antara dosis obat dan efek obatSebagaimana dibahas di atas, toleransi obat bukan hanyatoleransi untuk obat tetapi toleransi untuk tingkat tertentuobat. Konsekuensinya adalah bahwa bahkan perubahan kecildalam dosis obat dapat menghasilkan reaksi besar sepertiyang ditunjukkan pada Gambar. 10. Perubahan efek obatharus, karena itu, harus ditafsirkan dengan hati-hati karenamereka mungkin disebabkan oleh perubahan kecil dalamdosis obat atau di estimasi subjek dari dosis. Besarnya reaksiterhadap perubahan dosis obat tergantung pada parameterdalam peraturan terganggu seperti kesehatan, usia dankekhasan pribadi subjek, seperti yang dibahas di atas. Dalammodel domain, gain loop terbuka dari loop regulasi

A. Peper / Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477–490 487menentukan efek ini. Dalam contoh Gambar. 10, gain loopterbuka ditetapkan pada 4. Ini akan menjadi Figur yangsangat rendah untuk sistem umpan balik teknis, tetapi nilaiumum untuk peraturan gical physiolo-. Gain loop terbukajuga menentukan tingkat penindasan efek obat setelahtoleransi telah ditetapkan dan besarnya reaksi setelahpenarikan, yang menunjukkan hubungan antara tingkatpenekanan maksimal efek obat dan besarnya reaksi setelahpenarikan atau perubahan dosis obat. Organisme rupanyaharus membuat trade-off antara manfaat resmi dan efek yangtidak diinginkan dari regulasi, yang sebagian dapatmenjelaskan mengapa penindasan efek obat ketika toleransitelah berkembang cenderung relatif rendah. Alasan lainmengapa ada penekanan terbatas efek obat dalam situasitoleran mungkin bahwa organisme tidak dapatmemperkirakan dosis obat yang tepat pada saat administrasidan karena itu harus berhati-hati dengan menentangpengaruh obat. Jika organisme tetap overestimates dosis obatyang diberikan, kerja obat-menentang-nya mungkin lebihbesar daripada efek obat itu sendiri, sehingga menghasilkanefek obat paradoks: efek dengan karakteristik yangberlawanan dengan efek obat normal.

5.1.2. Hubungan antara pemberian obat dan isyaratlingkunganDalam diskusi tentang perkembangan toleransi, isyarat yangberasal dari penyebab lingkungan biasanya dianggap lebihpenting daripada pemberian obat itu sendiri. Meskipunisyarat lingkungan dapat mendominasi sepenuhnya dalamsituasi tertentu, di bawah pengawasan yang lebih ketatmenjadi jelas bahwa pemberian oral obat harus menjadistimulus utama dan alami untuk pengembangan toleransi.Salah satu pertimbangan yang rasional adalah bahwa untukorganisme hidup terdapat hubungan antara lisan obat-takingdan efek obat dan bahwa organisme akan menggunakanhubungan ini. Setelah semua, rute alami zat eksogen kedalam tubuh adalah melalui mulut. Mulut adalah-sehinggauntuk berbicara buatan untuk tujuan itu. Seperti yangdiamati sebelumnya, mulut dan hidung mengandung saranayang dibutuhkan untuk mendeteksi dan menganalisa zateksogen. Fungsi-rasa dan utama mereka bau-ada untukmemungkinkan organisme untuk mengenali zat ketikamemasuki tubuh, memungkinkan untuk mengantisipasi efekdan untuk mengambil tindakan yang tepat pada waktunya.Sebuah pertimbangan tambahan yang menunjukkan bahwapemberian oral adalah stimulus mendasar dalam prosestoleransi adalah bahwa, ketika organisme mampumemasangkan jenis yang sangat berbeda dari isyaratlingkungan dengan efek obat seperti yang telah ditunjukkandalam literatur, tentu akan berhubungan kehadiran obatuntuk efek obat. Bahkan, hubungan ini pasti yang pertamauntuk mengembangkan di organisme primitif karena jugadapat diamati pada tingkat sel dimana Kehadiran obat dapatmenginduksi toleransi tanpa perantaraan struktur yang lebihtinggi seperti sistem saraf pusat. Ini telah dibuktikan secaraeksplisit dalam kultur sel terisolasi, di mana diulangstimulasi dengan zat beracun atau perubahan suhumenginduksi toleransi (Peper et al, 1998;. Wiegant et al,1998.).Ada banyak bukti bahwa adaptif response- tindakankompensasi dari organisme untuk efek obat-dipicu olehpemberian oral obat. Misalnya, pemberian oral glukosasegera menghasilkan rilis peningkatan insulin ke dalamaliran darah (Deutsch, 1974; Steffens,1976; Grill et al, 1984.; Dworkin, 1993; Loewy dan Haxhiu,1993). Bahkan, organisme akan menggunakan isyaratapapun dapat fi nd untuk mengantisipasi gangguan darifungsinya, dan lisan mengambil obat tampaknya pentingdalam mekanisme ini.Pertimbangan ini tidak berarti bahwa oralstimulus selalu stimulus yang dominan untuk prosestoleransi. Memang, isyarat lingkungan menjadi yangterpenting saat-oral-rute alami dilewati melalui injeksi obat

langsung ke dalam aliran darah. Karena banyak penelitian kedalam toleransi obat telah dilakukan dengan obat diberikanintravena, yaitu tanpa dasar-oral-isyarat yang hadir,perawatan harus diambil dalam menafsirkan hasil apapun.Tentu saja, memisahkan isyarat berbeda adalah penting dandapat memberikan banyak wawasan, tetapi isme mechan-mendasari harus dipahami: ketika isyarat obat oral tidakhadir, tubuh akan harus bergantung pada isyarat lingkunganuntuk memicu mekanisme toleransi. Hal ini dapatmengakibatkan perilaku yang berbeda. Juga Siegel mencatatperbedaan dalam tingkat toleransi hadir dalam matapelajaran terbiasa oral ketika itu diubah menjadi aplikasitransdermal Siegel, 1999 mengacu Johnson dan Faull,1997). Dalam penelitian ke dalam pengembangantoleransi obat karena itu penting untuk memahamicara alami di mana organisme mengembangkantoleransi obat dan konsekuensi dari pemberian obatsecara langsung ke dalam aliran darah.Fungsi pemicu masing dari mulut dan lingkunganrangsangan mental dapat ditunjukkan denganmemanipulasi stimulus yang subjek terbiasa:

* Stimulasi sekresi insulin melalui pemberian oralglukosa, disebutkan di atas, dapat dicegah ketikaglukosa secara langsung dimasukkan ke dalam perutatau aliran darah. Tidak ada pelepasan insulinlangsung maka terjadi karena mekanisme ingcompensat- ini terutama terkait dengan asupan oralglukosa, sehingga reaksi hyperglycaemic kuat(Steffens, 1976; Tillil et al, 1988.).* Dalam pecandu heroin, di mana tidak ada stimulusoral ketika obat yang disuntikkan langsung ke dalamaliran darah-, mekanisme kompensasi diaktifkanterutama oleh rangsangan lingkungan. Ketika obat inidiambil di lingkungan yang berbeda, efek obat dapatjauh lebih besar dan bahkan mematikan karenastimulus lingkungan yang biasa tidak hadir untukmengaktifkan mekanisme kompensasi (Siegel et al.,1982; Siegel, 1999).* Sebuah stimulus lingkungan yang sebelumnya telahdipasangkan dengan pemberian obat dapat diterapkansecara terpisah, dan akan memicu mekanismekompensasi saja, menyebabkan reaksi besar(berlawanan dengan kerja obat). Mekanisme yangterakhir ini terkenal dari penelitian tentang pecanduheroin, yang menampilkan keinginan dan penarikangejala ketika disajikan dengan gambar-gambar yangmengandung isyarat terkait narkoba (misalnya Siegel,1999).

6. Kesimpulan

Seperti halnya model matematika, model yangdisajikan memiliki keterbatasan. Misalnya, hanyamenggambarkan efek tunggal obat. Padakenyataannya obat memiliki banyak efek primer dansekunder yang berbeda sehingga respon totalorganisme untuk obat adalah sangat lebih kompleksdaripada dapat dijelaskan oleh model. Namundemikian, simulasi menunjukkan kemampuannyauntuk menggambarkan efek dari obat berulang kalidiberikan selama pengembangan toleransi dan dalamketergantungan dan negara adiktif. Dalam waktuketika kecanduan obat keras adalah masalah besardan bagian tumbuh dari populasi tergantung padaanti-depresan atau obat penenang, pentingnya modelyang dapat menggambarkan efek dari obat berulangdiadministrasikan pada isme organ dan yang reaksipenarikan hampir tidak dapat berlebihan.

translate 1

Documents