Halaman 1Endokrin Journal 2008, 55 (1), 11-21 R EView Sinyal Transduksi Pathway melalui Aktivin Reseptor sebagai Sasaran terapi Musculoskeletal Penyakit dan Kanker K UNIHIRO Tsuchida, M Asashi Nakatani, A KIYOSHI UEZUMI, T ATSUYA Murakami DAN x UELING CUI Divisi Terapi terhadap penyakit keras, Institut Komprehensif Ilmu Kedokteran (ICMS), Fujita Health University, Toyoake, Prefektur 470-1192, Jepang Abstrak. Aktivin, myostatin dan anggota lain dari sinyal superfamili TGF-β melalui kombinasi tipe II dan tipe I reseptor, yang keduanya transmembran serin / treonin kinase. Jenis aktivin II reseptor, ActRIIA dan ActRIIB, adalah ligan utama reseptor untuk activins, nodal, myostatin dan GDF11 mengikat. ActRIIs juga mengikat bagian dari tulang protein morphogenetic (BMP). Reseptor tipe I yang membentuk kompleks dengan ActRIIs bergantung pada ligan. Di kasus activins dan nodal, aktivin kinase reseptor-seperti 4 dan 7 (ALK4 dan ALK7) adalah tipe otentik saya reseptor. Myostatin dan GDF11 memanfaatkan ALK5, meskipun ALK4 juga bisa diaktifkan oleh faktor pertumbuhan ini. ALK4, 5 dan 7 adalah struktural dan fungsional yang sama dan mengaktifkan reseptor Smads-diatur untuk TGF-β, Smad2 dan 3. sinyal BMP melalui kombinasi tiga tipe II reseptor, BMPRII, ActRIIA, dan ActRIIB dan empat reseptor tipe I, ALK1, 2, 3, dan 6. BMP mengaktifkan Smads BMP-spesifik, Smad1, 5 dan 8. protein Smad menjalani multimerization dengan rekan-mediator Smad, SMAD4, dan translokasi ke nukleus untuk mengatur transkripsi gen target bekerjasama dengan nuklir kofaktor. Sinyal jalur transduksi melalui jenis aktivin II reseptor, ActRIIA dan ActRIIB, dengan tipe I reseptor terlibat dalam berbagai penyakit manusia. Dalam ulasan ini, kita membahas peran sinyal melalui reseptor aktivin sebagai target terapi penyakit neuromuskuler keras, gangguan endokrin dan kanker. Kata kunci: Aktivin, Myostatin, reseptor Aktivin, distrofi otot, pembentukan tulang, kanker, terapi Target (Endokrin Journal 55: 11-21, 2008)

I. Ikhtisar activins, myostatin dan BMP yang sinyal melalui reseptor aktivin Activins pertama kali ditemukan sebagai regulator dari sekresi tion dari follicle-stimulating hormone dari anterior hipofisis [1-3]. Berbagai reproduksi dan non-repro- peran ductive dari activins telah ditandai [3, 4]. Activins memiliki mesoderm ampuh menginduksi aktivitas di Xenopus laevis embrio [5], meskipun nodal adalah au- thentic mesoderm inducer pada banyak spesies termasuk mamalia [6]. Sejak saham nodal aktivin reseptor dengan activins, administrasi eksogen activins meniru tindakan peran endogen nodal (Tabel 1). Myostatin, seperti activins, milik mengubah faktor pertumbuhan-β (TGF-β) superfamili dan memiliki peran yang berbeda dalam myogenesis [7]. Myostatin adalah regulator negatif endogen pertumbuhan otot dan memainkan peran utama dalam menentukan otot rangka massal. Tikus dengan penghapusan ditargetkan myostatin yang gen yang terbukti memiliki fenotipe hypermuscular [8]. Menariknya, menonaktifkan mutasi di myo yang gen statin telah diidentifikasi dalam dua muscling keturunan sapi, domba, anjing dan bahkan manusia [11/09]. Temuan ini menunjukkan bahwa myostatin bekerja sebagai negative sebuah ative pengatur pertumbuhan otot skeletal dan pembangunan ment. Myostatin juga dikenal sebagai pertumbuhan dan diferensiasi faktor 8 (GDF8) dan struktural clos- est untuk GDF11, yang terlibat dalam pengembangan sumsum tulang belakang dan organogenesis ginjal [12, 13]. The TGF-β superfamili dibagi menjadi beberapa subfamilies; TGF-β subfamili, aktivin / inhibin subfam- ily, myostatin / GDF11 subfamili dan BMP subfamili. TGF-β, aktivin, myostatin, mengaktifkan nodal TGF-β path- cara-dibatasi Smads, Smad2 dan 3 dalam sitoplasma, Diterima: 6 Juli 2007 Diterima: 12 Juli 2007 Korespondensi: Kunihiro Tsuchida, Institut menyeluruh, hensive Ilmu Kedokteran (ICMS), Fujita Health University, Toyoake, Prefektur 470-1192, Jepang

Halaman 2Tsuchida dkk. 12 sedangkan BMP memfosforilasi dan mengaktifkan BMP Smad spesifik, Smad1, 5 dan 8 [14, 15]. walaupun jalur sinyal intraseluler dari BMP berbeda dari yang activins, jenis aktivin II reseptor (ActRIIA dan ActRIIB) dibagi dan dapat diaktifkan dengan BMP6 dan BMP7 [16, 17]. Perbedaan ini attribut- ed untuk berbagai jenis I reseptor, yang membentuk kompleks dengan ActRIIs oleh stimulasi ligan (Tabel 1). ALK4 /

07/05 secara struktural sama dan mengaktifkan Smad 2 dan 3, Smads reseptor-diatur khusus untuk TGF-β jalur [3, 4, 18, 19], sedangkan ALK1 / 2 / 3/6 mengaktifkan reseptor-diatur Smad khusus untuk path- BMP cara [15] (lihat bagian selanjutnya). II. Aktivin Reseptor dan mereka Pathway Unik Sinyal Transduksi Mathews dan Vale dilakukan ekspresi kloning studi untuk mengidentifikasi reseptor aktivin, dan berhasil mengisolasi transmembran serin / treonin kinase ulang reseptor pada tahun 1991 [20] (Gambar. 1). Reseptor kloning dari AtT20 sel bernama sebagai reseptor aktivin tipe II, ActRII [20]. ActRII juga dikenal sebagai ActRIIA atau ACVR2 [20]. Tipe kedua dari reseptor aktivin, Rekening tRIIB, juga dikenal sebagai ACVR2B, juga diidentifikasi [21]. ActRIIs yang aktivin reseptor; Namun, mereka juga bekerja sebagai reseptor untuk subset dari BMP, terutama BMP6 dan BMP7 [16, 17]. The berbeda TGF-β tipe II reseptor tor (TGF-βRII) dan BMP reseptor tipe II (BMPRII) mengikat dan mengirimkan TGF-β dan BMP sinyal, daerah masing -masing [14, 15]. Menggunakan primer DNA merosot berdasarkan pada urutan dilestarikan dari ActRII, TGF-βRII dan C. elegans Daf-1 gen, sejumlah serin reseptor / kinase treonin telah diidentifikasi [15, 22, 23] dan kinase reseptor-seperti aktivin diistilahkan 1-7 (ALK17). Karakterisasi berikutnya ALKS mengungkapkan bahwa ALK4 (ACVR1B) dan ALK7 (ACVR1C) bertindak sebagai tipe I reseptor untuk activins dan nodal [3, 14, 18, 19] (Gambar. 1). ALK2 (ACVR1) itu disebut jenis aktivin saya reseptor karena bisa mengikat activins; Namun, sangat mungkin ALK2 yang bertindak sebagai tipe I reseptor untuk BMP [15]. Myostatin dan GDF11 mengikat ActRIIB dan ActRIIA dan memanfaatkan ALK5 dan ALK4 sebagai reseptor tipe I [24-26] (Tabel 1). Reseptor tipe aktivin II memiliki ekstraseluler domain mengikat ligan, sebuah transmembran tunggal lakukan- utama dan serin intraseluler / treonin kinase lakukan- utama (Gbr. 1). Reseptor tipe I juga memiliki sejenis organisasi domain. Berbeda dengan tipe II reseptor, tipe I reseptor memiliki domain GS yang Tabel 1. Tipe II dan tipe I reseptor untuk activins, myostatin dan keluarga TGF-β terkait Ligan Tipe II Reseptor Reseptor tipe I Activins sentral ActRIIA (ACVR2) & ActRIIB (ACVR2B) ALK4 (ACVR1B) &

ALK7 (ACVR1C) Myostatin GDF11 ActRIIB (ACVR2B) & ActRIIA (ACVR2) ALK5 (TGFBR1) & ALK4 (ACVR1B) BMP BMPRII, ActRIIA, ActRIIB ALK2 (ACVR1) & ALK1, ALK3, ALK6 TGF-βs TGF-βRII (TGFBR2) ALK5 (TGFBR1) Berbagai kombinasi tipe II dan tipe I reseptor menimbulkan sinyal- ing dari activins dan ligan terkait. Activins dan sinyal nodal melalui kombinasi tipe II reseptor, ActRIIA / ActRIIB dan tipe I reseptor, ALK4 / 7. Myostatin dan GDF11 sinyal melalui Kombinasi tipe II reseptor, ActRIIA / ActRIIB dan tipe I reseptor, ALK5 / 4. Sinyal BMP melalui kombinasi tipe II reseptor, BMPRII, ActRIIA dan ActRIIB dan reseptor tipe I, ALK1 / 2/3/6. Gambar. 1. struktur Skema aktivin reseptor. Tipe II reseptor untuk aktivin (ACVR2 dan ACVR2B) memiliki domain ekstraseluler, transmembran tunggal domain dan serin intraseluler / treonin kinase domain. COOH-terminal urutan SSL / I mengikat situs untuk protein PDZ dan unik untuk aktivin tipe II reseptor. Dalam kanker pencernaan, polyadenine traktat di ACVR2 diidentifikasi sebagai target untuk mutasi frameshift. Reseptor tipe I memiliki juga organisasi domain yang mirip. Berbeda dengan jenis Reseptor II, tipe I reseptor memiliki domain GS yang terletak antara trasnmembrane domain dan kinase domain. Urutan asam amino dari domain GS tipe I reseptor untuk activins dan BMP acara perbedaan, mencerminkan preferensi protein Smad.

Halaman 3Sinyal melalui reseptor aktivin 13 terletak antara transmembran domain dan kinase domain (Gambar. 1). Urutan asam amino GS lakukan- induk reseptor tipe I untuk activins dan BMP acara perbedaan yang jelas, yang mencerminkan preferensi Smad protein (Gambar. 1). Setelah ligan mengikat aktivin tipe II reseptor, reseptor tipe I direkrut ke kompleks dan GS domain dari reseptor tipe I adalah terfosforilasi oleh ActRIIs. Kemudian, Smads-reseptor spesifik fosfat phorylated oleh reseptor Aku tipe diaktifkan. Kapan

ALK4 / 5/7 diaktifkan oleh ligan / ActRIIs, TGF-β Smads spesifik, Smad2 / 3, yang terfosforilasi (Gbr. 2). Sebaliknya, ketika ALK1 / 2 / 3/6 diaktifkan oleh BMP / ActRIIs, BMP Smads tertentu, Smad1 / 5/8 merupakan activat- ed. Smads diaktifkan membentuk kompleks dengan common- SMAD4, dan diangkut ke inti untuk mengatur ekspresi gen tertentu. Faktor transkripsi dan kofaktor membentuk kompleks dengan Smad dan bertanggung jawab untuk ekspresi gen (Gambar. 2). AKU AKU AKU. Struktur kristal dari Aktivin Reseptor Struktur kristal dari domain ekstraseluler (ECD) dari reseptor tipe aktivin II (ActRII) di kompleks dengan ligan, BMP7, telah dilaporkan [27]. ECD dari ActRII memiliki lipatan mirip dengan tiga jari racun. Menariknya, ligan menengahi koperasi perakitan reseptor tanpa kontak reseptor [27]. The struktur kompleks aktivin dengan ActRIIB juga mengungkapkan [28, 29]. The aktivin dimer menunjukkan sebuah unex- pected fleksibilitas tergantung pada apakah atau tidak itu con- tacts dengan reseptor, dan afinitas aktivin ke dua ActRIIBs sangat dipengaruhi oleh lokalisasi spasial dari ActRIIB dalam membran [28, 29]. The na- dimer mendatang dari aktivin dan TGF-β ligan menunjukkan bahwa ligan / jenis reseptor II / tipe I reseptor kompleks bentuk dengan 1: 2: 2 stoikiometri. Buku jari wilayah aktivin atau BMP-7 dimer memiliki tipe reseptor II mengikat situs, dan kawasan berbentuk cekung dari ligan berfungsi sebagai tipe I reseptor situs pengikatan [27, 28]. Gambar. 2. Ikhtisar transduksi sinyal melalui reseptor aktivin. Aktivin (UU), myostatin (MSTN) dan BMP adalah ligan dimer. Follistatin mengikat dan menetralkan Act dan MSTN, sedangkan Inhibitor BMP, seperti noggin, mengikat dan menghambat BMP. Setelah Undang-Undang, mengikat MSTN dan BMP jenis aktivin II reseptor, tipe I reseptor direkrut untuk domain kompleks dan GS tipe I reseptor terfosforilasi oleh ActRIIs. Kemudian, reseptor Smads tertentu terfosforilasi oleh reseptor Aku tipe diaktifkan. Ketika ALK4 / 5/7 ini diaktifkan oleh ligan / ActRIIs, TGF-β Smads spesifik, Smad2 / 3, yang terfosforilasi. Sedangkan, ketika ALK1 / 2/3/6 adalah diaktifkan oleh BMP / ActRIIs, BMP tertentu Smads, Smad1 / 5/8 diaktifkan. Smads diaktifkan membentuk kompleks dengan common-SMAD4, dan diangkut ke inti untuk mengatur ekspresi gen tertentu. Faktor transkripsi dan kofaktor membentuk kompleks dengan Smad dan bertanggung jawab atas ekspresi gen.

Halaman 4Tsuchida dkk. 14 IV. Aktivin Reseptor sebagai Terapi Target dari neuromuskular Penyakit,

Gangguan endokrin dan Kanker Distrofi otot A. dan penyakit terkait Distrofi otot adalah dis otot-buang parah order. Meskipun gen yang bertanggung jawab untuk berbagai jenis distrofi otot telah diidentifikasi, tidak ada terapi yang efektif belum tersedia. Paling Jenis umum adalah distrofi otot Duchenne (DMD) di mana gen distrofin bermutasi dan cacat. Lebih ringan Becker distrofi otot (BMD), Fukuyama distrofi otot bawaan [30], myotoninc distrofi, dan beberapa jenis ekstremitas distrofi otot korset (LGMD) adalah impor- lainnya Distrofi otot tant [31]. Otot rangka di pasien distrofi menjadi rentan terhadap jaringan di- flammation dan atrofi. Lemah-otot progresif ness juga merupakan fitur karakteristik dari penyakit. Sebagian besar molekul kekurangan dystro- otot phies adalah komponen dari distrofin-glikoprotein kompleks [32]. Meskipun terapi gen dan sel trans- Terapi perkebunan telah sangat maju, obat thera- pai untuk meningkatkan ukuran dan kekuatan otot dan mengurangi inflamasi juga diperlukan untuk pasien. Insulin-seperti faktor pertumbuhan-1 (IGF-1) merupakan faktor pertumbuhan yang kuat untuk Pertumbuhan myoblast dan proliferasi, sedangkan myostatin negatif mengontrol pertumbuhan myoblast. Myostatin inhi- bition dianggap salah satu yang paling penuh harapan dan terapi molekul yang realistis untuk distrofi otot. Antibodi monoklonal-dimediasi myostatin blokade meningkatkan fungsi otot distrofik tikus mdx, hewan model dari DMD [33]. Studi mana myosta- timah tikus nol disilangkan dengan tikus mdx ditunjukkan yang myostatin tikus mdx kurang lebih kuat dan lebih berotot. Selanjutnya, otot pada tikus mdx tanpa myostatin menunjukkan kurang fibrosis dan lemak re- pemodelan, menunjukkan peningkatan proses regenerasi [34]. Sejumlah peptida endogen termasuk propeptide myostatin dan follistatin mengikat dan menghambat myostatin [32, 35]. Propeptide myostatin, stabil oleh fusi untuk IgG-Fc, disuntikkan ke tikus mdx untuk farmakologi blok myostatin [36]. Strategi ini juga efektif untuk memperbaiki distrofik pathophysiol- ogy [36]. Sebuah model tikus LGMD1C disebabkan oleh mutasi Caveolin-3 didirikan dan menyeberang dengan propeptide myostatin transgenik tikus [37, 38]. Atrofi otot yang disebabkan oleh mutan Caveolin-3 transgender ic tikus secara dramatis pulih [37]. Myostatin propeptide digunakan untuk terapi gen menggunakan adeno- virus terkait (AAV) vektor di LGMD2A disebabkan oleh mutasi pada calpain 3 dan LGMD2D disebabkan oleh mutasi pada gen α-sarcoglycan (SGCA) [39]. In-

terestingly, di calpain tikus 3-kekurangan, massa otot dan kekuatan itu ditemukan oleh penghambatan myostatin, sedangkan di yang sangat regeneratif tikus Sgca-null, kelangsungan hidup tidak ditingkatkan [39]. Selain itu, myosta- penyumbatan timah di tahap awal dalam model murine dari δ- distrofi otot sarcoglycan-kekurangan itu effective tive untuk meningkatkan kehilangan otot, regenerasi dan mengurangi fibrosis [40]. Yang penting, penghapusan myostatin tidak memerangi dy laminin-α2 kekurangan w mouse Model tapi memang meningkat mematikan postnatal karena lemak kerugian [41]. Secara keseluruhan, penelitian ini menunjukkan bahwa meskipun penghambatan myostatin dapat memperbaiki beberapa berbagai jenis distrofi otot, penting untuk memilih jenis yang tepat dari distrofi dan penyakit tahap. Satu laporan menunjukkan bahwa otot neurogenic di- rophy oleh amyotrophic lateral sclerosis bisa diperlambat oleh penghambatan myostatin [42]. Selain antibodi myostatin dan myostatin propeptide, bentuk larut ActRIIB dan follistatin- peptida terkait secara efektif akan memblokir myostatin di vivo [24, 43]. Bentuk larut ActRIIB memiliki Kegiatan Ditambahkannya otot yang kuat. Hanya 2 minggu yang diperlukan hingga 60% peningkatan massa otot dengan sol bentuk uble dari ActRIIB dalam studi tikus [24]. Sejak my- ostatin mengatur massa otot skeletal bahkan pada orang dewasa [44], penghambatan myostatin akan memperbaiki otot atrofi oleh penuaan (sarcopenia), atrofi disuse dan bahkan cachexia [32]. Pembentukan tulang B. BMP diidentifikasi oleh kemampuan mereka untuk menginduksi ectop- pembentukan tulang ic [15]. Aktivin juga terlibat dalam remodeling tulang dan perkembangan gigi. Aktivin adalah kofaktor penting untuk osteoclastgenesis dan kuat bersinergi dengan aktivator reseptor NF-kappaB ligan (RANKL) untuk induksi sel osteoklas seperti [45, 46]. Activins juga inhibitor ampuh untuk miner- alization di osteoblas, sedangkan follistatin, aktivin yang antagonis, peningkatan mineralisasi [47]. Osteo yang sinyal genic oleh BMP ditularkan melalui combi- sebuah bangsa tipe BMP II reseptor (BMPRII, ActRIIA dan ActRIIB) dan BMP tipe I reseptor (ALK1, 2, 3, 6). Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) adalah

Halaman 5Sinyal melalui reseptor aktivin 15 menonaktifkan kelainan genetik yang mengarah ke formasi detik (heterotopic) kerangka. Ini adalah yang paling cata-

gangguan strophic penulangan heterotopic pada manusia. Baru-baru ini, mutasi berulang di juxtamembrane yang glisin-serin domain dari ALK2 yang (ACVR1, ActRIA) dilaporkan dalam semua kasus sporadis dan familial dari Clas sic FOP [48]. The ACVR1 617G> mutasi A adalah recur- menyewa pada semua pasien FOP yang terkena termasuk Jepang dan Taiwan [49] (Gambar. 1). Karena bermutasi molekul untuk FOP diidentifikasi, diagnosis gen akan menjadi mungkin dan strategi terapi bisa dikembangkan dalam waktu dekat. C. Kanker Keterlibatan TGF-β dalam regulasi pertumbuhan sel kanker baik ditandai [14]. TGF-β memiliki peran ganda dalam tumorigenesis. TGF-β inhibitor pertumbuhan sel kanker dalam tahap awal untuk-tumor mation, dan TGF-β mengatur metastasis di kemudian fase perkembangan kanker. Mutasi TGF-β sig- naling jalur termasuk TGF-βRII, SMAD4 (Dpc4) dan Smad2 telah dilaporkan di berbagai kanker di- daerah, termasuk kolorektal dan kanker pankreas [50-52]. Pentingnya activins dan reseptor mereka di biologi kanker juga diakui. Ekspresi reseptor aktivin secara dramatis diubah pada kanker [53]. Mutasi Selanjutnya, somatik sinyal trans jalur duction melalui reseptor aktivin telah ditandai dalam usus dan kanker pankreas [54, 55] (Tabel 2). Dalam kasus ACVR2, polyadenine 8-bp saluran diidentifikasi sebagai target untuk frameshift mutasi tions dalam kanker gastrointestinal dengan mikrosatelit di- stabilitas [54] (Gambar. 1). Penghapusan dan bingkai-shift mutasi ACVR1B diidentifikasi di pankreas xenograft kanker [55]. Selain itu, beberapa terpotong Isoform reseptor ACVR1B, yang tidak fungsional aktif, secara eksklusif disajikan dalam hipofisis manusia tumor [56]. Inhibin adalah hormon antagonis untuk activins. Di tikus kekurangan gen α inhibin, seks kabel-stroma tumor dikembangkan sedini 4 minggu usia baik dalam pria dan wanita [57]. Tumor menyebabkan activin- cachexia tergantung dan sindrom wasting dan mempengaruhi mordality karena tidak adanya inhibin [58]. Activins disekresikan dari tumor mengaktifkan ACVR2 lebih dan menyebabkan apoptosis hepatosit [57]. V. Inhibitor Signaling melalui Aktivin Reseptor Seperti dibahas di atas, sinyal melalui reseptor aktivin tor adalah target beberapa penyakit (Tabel 2). Sana kedepan, berbagai strategi yang mungkin untuk mengatur sinyal- ing melalui reseptor aktivin untuk terapi terhadap berbagai penyakit.

Bentuk negatif dominan A. dari aktivin reseptor ActRIIs (ActRIIA dan ActRIIB) adalah ligand utama mengikat reseptor untuk activins, myostatin dan GDF11. Bentuk larut ActRIIs mengandung ekstraseluler yang domain kurang transmembran dan ki- sitoplasma Tabel 2. reseptor Activin dan online Mendel Warisan di Man (OMIM) Reseptor Nama lain Gen lokus pada manusia Ligan Hubungan dengan penyakit OMIM ACVR2 ActRII ActRIIA 2q22.2-23.3 Activins, BMP Kanker pencernaan 102.581 ACVR2B ActRIIB 3p22-21.3 Activins, nodal GDF11, myostatin Kiri-kanan sumbu malformasi 602.730 ACVR1 ALK2 ACVRLK2 2q23-24 BMP Ossificans fibrodysplasia progressiva (FOP, OMIM135100) 102.576 ACVR1B ALK4 ACVRLK4 12q13 Activins, nodal GDF11, myostatin Karsinoma pankreas Tumor hipofisis 601.300 ACVR1C ALK7 2q24.1-3 Aktivin AB, aktivin B, nodal 608.981

TGFBR1 ALK5 9q33-34 TGF-βs GDF11, myostatin Aneurisma aorta Sindrom Loeys-Dietz 190.181 Gen lokus dan hubungan dengan penyakit manusia dari aktivin reseptor tercantum tersedia dari database OMIM.

Halaman 6Tsuchida dkk. 16 domain Nase mempertahankan aktivitas ligan mengikat mirip dengan reseptor wildtype. ActRIIs larut berguna untuk memblokir tindakan ligan yang mengikat ActRIIs. Untuk en- stabilitas hance in vivo, Fc domain IgG adalah menyatu di COOH-termini dari ActRIIs. Sebagaimana dimaksud di atas, larut ActRIIB memiliki otot yang kuat meningkatkan Kegiatan [24]. Ketika 6 mencit betina-minggu tua yang di- diproyeksikan dengan ActRIIB / Fc, peningkatan 39-61% dari skeletal massa otot dicapai [24]. Sangat mungkin bahwa larutan ActRIIB ble / Fc dapat menghambat kegiatan berbagai ligan termasuk myostatin, activins, GDF11 dan ligan tak dikenal lainnya. Apakah larut ActRII memiliki aktivitas yang mirip dengan larut ActRIIB tetap menjadi bertekad. Sejak aktivin sinyal melalui ActRII adalah terlibat dalam pengembangan pulau pankreas, apo- ptosis hepatosit, morfogenesis tubulogenic dari kapal dan osteogenesis, ActRII larut akan mempengaruhi organ pencernaan, pankreas endokrin, vasculogenesis dan osteogenesis [45, 46, 59-61]. Menariknya, BMP pseudo-reseptor dan aktivin membran-terikat inhibitor, yang disebut BAMBI, adalah iDEN- tified [62]. BAMBI saham 53% kemiripan dengan BMP tipe I reseptor, ALK3, dan tidak memiliki sebuah intraseluler serin / treonin kinase domain. BAMBI berinteraksi dengan domain intraseluler dari beberapa tipe I reseptor tor untuk TGF-β, aktivin dan BMP, dan menghambat untuk- yang mation kompleks reseptor sinyal aktif. Didalam akal, BAMBI berfungsi sebagai negative dominan endogen reseptor ative. Menariknya, tingkat ekspresi BAMBI itu aberrantly meningkat pada kebanyakan kolorektal dan karsinoma hepatoseluler oleh aktivasi β-catenin signaling [63]. Hal ini menunjukkan bahwa β-catenin ikut campur dengan TGF-β dan penangkapan pertumbuhan aktivin-dimediasi oleh in- ducing ekspresi BAMBI, dan ini dapat con- penghormatan kepada kolorektal dan tumorigenesis hepatoseluler [63].

B. Ligan mengikat protein Banyak anggota superfamili TGF-β memiliki ligan mengikat protein yang berbeda. Mereka adalah penting regulator dari sinyal untuk superfamili TGF-β. Follistatin adalah prototipe dari protein aktivin mengikat [64, 65] dan merupakan protein rantai tunggal yang kaya sistein yang menunjukkan afinitas tinggi aktivin kegiatan mengikat. Tikus yang tidak memiliki gen follistatin menunjukkan muskuloskeletal dan kelainan kulit karena kelebihan sinyal dari activins dan ligan terkait lainnya [66]. Bahkan, follista- timah tidak hanya menghambat activins tetapi juga myostatin dan GDF11 [32, 43]. Struktur kristalografi dari follistatin- yang aktivin kompleks dilaporkan [67, 68]. Activin- yang menghambat fragmen follistatin terdiri dari dua con- domain follistatin secutive. Mereka mengelilingi aktivin, menetralkan ligan dengan cara mengubur sepertiga dari residen yang iuran dan situs reseptor mengikat. Kedua tipe I dan tipe Reseptor II situs aktivin mengikat diblokir oleh fol- listatin mengikat aktivin, menjelaskan aktivin kuat menghambat tindakan follistatin [67, 68]. Follistatin- yang gen terkait, disebut FLRG, adalah baru-baru ini ditandai follistatin-domain yang mengandung protein. Seperti follistatin, FLRG mengikat dan menetralkan aktivin, myostatin dan subset dari BMP [69, 70]. Baik dalam manusia dan tikus sera, protein FLRG yang terbukti berhubungan dengan myostatin [71]. FLRG penghapusan gen menunjukkan bahwa FLRG terlibat dalam metabolisme glukosa dan lemak ho- meostasis dengan mengatur aksi aktivin, myo statin dan ligan terkait [72]. Noggin, chordin, dan Keluarga DAN / Cer adalah BMP inhibitor yang mengatur Kegiatan BMP [73]. Setiap inhibitor BMP menunjukkan preferensial mengikat anggota keluarga BMP. C. Cripto The nodal co-reseptor Cripto memainkan peran regulasi di sinyal melalui reseptor aktivin [6, 74]. Cripto dapat mengikat kedua reseptor nodal dan aktivin dan merupakan komponen penting dari sinyal nodal. Menariknya, Cripto juga mengikat dan menghambat aktivin B, dan fungsional pemblokiran Cripto oleh Meningkatkan antibodi monoklonal aktivin B signaling dan menekan pertumbuhan sel tumor [74]. Cripto juga memiliki aktivitas mengikat TGF-β dan dapat mengurangi asosiasi TGF-β dengan yang tipe I reseptor dan inhibts TGF-β sinyal [75]. D. Kimia inhibitor kinase SB431542 adalah inhibitor kimia pertama TGF-β tipe I reseptor kinase untuk dikembangkan [76]. SB431542 adalah selektif untuk penghambatan ALK4 / 07/05. Kimia Jenis TGF-β Saya reseptor inhibitor mungkin menawarkan obat baru Pilihan untuk terapi kanker dengan mencegah sel prolife-

ransum, angiogenesis, metastasis dan fibrosis [76, 77]. Kimia lainnya TGF-β inhibitor, SB505124, LY364947, A-83-01, Ki26894 juga telah subse- quently dikembangkan [78-81]. Jenis TGF-β Saya reseptor inhibitor kinase menghambat TGF-β, activins, nodal dan myostatin yang sinyal

Halaman 7Sinyal melalui reseptor aktivin 17 melalui ALK4 / 07/05. Sejak domain kinase intraseluler dari ALK4 / 5/7 adalah struktural sangat mirip, SB431542 dan kimia jenis TGF-β saya reseptor inhibitor tidak diskriminasi ALK4 / 5/7 dan menghambat ketiga reseptor. Dengan demikian, harus diingat bahwa samping yang tidak diinginkan Efek dapat terjadi dengan menghambat beberapa ligan. VI. Perspektif Sinyal melalui reseptor aktivin mengontrol sel pertumbuhan dan diferensiasi, homeostasis hormonal, dan pengembangan dan regenerasi muskuloskeletal sistem. Memahami regulasi sinyal melalui aktivin reseptor harus menjelaskan pada mekanisme transduksi sinyal ini beragam net- kerja. Aktivin, myostatin, GDF11 dan sinyal nodal melalui kombinasi reseptor ActRIIs dan ALK4 / 5/7. Smads TGF-β-spesifik, Smad2 / 3, bertindak hilir dari aktivin, myostatin, GDF11 dan nodal. ActRIIs adalah bersama dengan BMP6 dan BMP7. Sinyal BMP melalui kombinasi tipe II reseptor, ActRIIs dan BMPRII, dan reseptor tipe I, ALK1 / 2/3/6. BMP Smads spesifik, Smad1 / 5/8 merupakan efektor hilir untuk BMP. Ligan mengikat protein ekstraseluler yang regulator penting dari superfamili TGF-β. Fol- listatin dan terkait protein adalah inhibitor ampuh activins dan myostatin, sedangkan inhibitor BMP con- kegiatan pengendalian BMP seluruh pembangunan dan di dewasa. Untuk menghambat sinyal melalui reseptor aktivin, variabel- strategi ous yang mungkin. Pada bagian V, yang dominan reseptor acrivin negatif, protein ligan-mengikat, Cripto dan kinase inhibitor kimia terdaftar sebagai in- inhibitor dari sinyal reseptor aktivin, karena mereka alat terapi yang berguna untuk penyakit manusia. Kecil campur RNA untuk komponen reseptor aktivin juga dapat menjadi alat terapi yang menjanjikan untuk menghambat signaling reseptor aktivin. Selain itu, fungsi sinyal melalui reseptor aktivin diatur oleh protein reseptor mengikat intraseluler. Adaptor pro- Tein Dok-1 rekan baik dengan aktivin reseptor dan Smads, dan sangat diperlukan untuk aktivin diinduksi apo-

ptosis [82]. Jenis aktivin II reseptor yang unik di antara serin / treonin kinase reseptor dalam PDZ proteinuria motif mengikat ditemukan di mereka COOH-terminus (Gambar. 1). Dua protein PDZ, interact- reseptor aktivin ing protein 1 dan 2 (ARIP1 dan 2), yang diidentifikasi oleh sistem penyaringan dua-hybrid untuk mengikat dengan ActRIIs [83, 84]. ARIP1 kemungkinan untuk bertindak sebagai mole- perancah cule untuk ActRIIs di daerah submembraneous [83]. ARIP2 terlibat dalam endositosis dan perdagangan ActRIIs [84]. FKBP12 yang mengaitkan dengan lakukan-GS utama untuk reseptor tipe I memiliki peran penghambatan aktivasi reseptor [85]. Sinyal melalui reseptor aktivin adalah target dari beberapa penyakit manusia termasuk dystro- otot phy, pembentukan tulang dan kanker. Penghambatan myo statin adalah salah satu pilihan yang masuk akal terapi terhadap distrofi otot. Kelainan aktivin reseptor tor sinyal yang umum pada kanker pencernaan dan organ endokrin. Disregulasi dari sinyal-aktivin ing jalur memiliki peran dalam patogenesis tumor dan regulasi jalur ini akan memiliki po terapi bangkan pada kanker. Singkatnya, jalur sinyal melalui aktivin reseptor dan keterlibatannya dalam otot keras penyakit dan kanker yang disorot dalam ulasan ini. ini Diharapkan bahwa intervensi terapi yang ditargetkan untuk ini jalur sinyal melalui reseptor aktivin akan en- uji klinik ter dalam waktu dekat. Referensi 1. Vale W, Rivier J, Vaughan J, McClintock R, Corrigan A, Woo W, Karr D, Spiess J (1986) Pemurnian dan karakterisasi dari FSH melepaskan protein dari porsi yang Cine cairan folikel ovarium. Nature 321: 776-779. 2. Ling N, Ying SY, Ueno N, Shimasaki S, Esch F, Hotta M, Guillemin R (1986) hipofisis FSH dilepaskan oleh heterodimer dari beta-subunit dari dua bentuk inhibin. Nature 321: 779-782. 3. Tsuchida K (2004) Activins, myostatin dan terkait Anggota keluarga TGF-beta sebagai target terapi baru untuk endokrin, metabolik dan gangguan kekebalan tubuh. Curr Target obat kekebalan Endocr Metabol Disord 4: 157- 166. 4. Harrison CA, Gray PC, Vale WW, Robertson DM (2005) antagonis aktivin signaling: mekanisme dan aplikasi biologis potensial. Tren endo crinol Metab 16: 73-78. 5. McDowell N, Gurdon JB (1999) Aktivin sebagai sebuah morfologi gen Xenopus di mesoderm induksi. Semin Sel Dev Biol 10: 311-317.

Halaman 8Tsuchida dkk. 18 6. Shen MM (2007) Nodal signaling: peran perkembangan dan regulasi. Pembangunan 134: 1023-1034. 7. Lee SJ, McPherron AC (1999) Myostatin dan con yang trol massa otot rangka. Curr Opin Genet Dev 9: 604-607. , Lawler AM, Lee SJ (1997) Peraturan 8. McPherron AC massa otot rangka pada tikus oleh baru TGF-beta anggota superfamili. Nature 387: 83-90. 9. Kambadur R, Sharma M, Smith TP, Bass JJ (1997) Mutasi pada myostatin (GDF8) di ganda-berotot Belgia Biru dan Piedmont ternak. Genome Res 7: 910-916. 10. Schuelke M, Wagner KR, Stolz LE, Hubner C, Riebel T, Komen W, Braun T, Tobin JF, Lee SJ (2004) Myostatin mutasi terkait dengan hidrokarbon otot bruto pertrophy pada anak. N Engl J Med 350: 2682-2688. 11. Clop A, Marcq F, Takeda H, Pirottin D, Tordoir X, Bibe B, Bouix J, Caiment F, Elsen JM, Eychenne F, Larzul C, Laville E, F Meish, Milenkovic D, Tobin J, Charlier C, Georges M (2006) Sebuah mutasi menciptakan potensi situs target microRNA tidak sah di myo yang gen statin mempengaruhi otot-otot pada domba. Nat Genet 38: 813-818. 12. Liu JP (2006) Fungsi pertumbuhan / diferensiasi Faktor 11 (Gdf11) di pola rostrocaudal dari de- yang veloping sumsum tulang belakang. Pembangunan 133: 2865-2874. 13. Esquela AF, Lee SJ (2003) Peraturan metanephric pengembangan ginjal oleh pertumbuhan / faktor diferensiasi 11. Dev Biol 257: 356-370. 14. Massague J, Gomis RR (2006) Logika TGFbeta signaling. FEBS Lett 580: 2811-2820. 15. Miyazono K, Maeda S, T Imamura (2005) BMP reseptor tor signaling: target transkripsi, regulasi sig- nals, dan sinyal cross-talk. Sitokin Faktor Pertumbuhan Wahyu 16: 251-263. 16. Ebisawa T, Tada K, Kitajima saya, Tojo K, Sampath TK, Kawabata M, Miyazono K, Imamura T (1999) karakteristiknya terization dari tulang morfogenetik protein-6 signaling jalur dalam diferensiasi osteoblas. J Sel Sci 112 ( Pt 20): 3519-3527. 17. Yamashita H, sepuluh Dijke P, Huylebroeck D, Sampath TK, Andries M, Smith JC, Heldin CH, Miyazono K (1995) Osteogenic protein-1 mengikat tipe aktivin II re- ceptors dan menginduksi efek aktivin seperti tertentu. J Sel Biol 130: 217-226. 18. Reissmann E, Jornvall H, Blokzijl A, Andersson O, Chang C, Minchiotti G, Persico MG, Ibanez CF,

Brivanlou AH (2001) The ALK7 reseptor yatim dan yang ALK4 reseptor Aktivin memediasi sinyal oleh Nodal protein selama perkembangan vertebrata. Gen Dev 15: 2010-2022. 19. Tsuchida K, Nakatani M, N Yamakawa, Hashimoto O, Hasegawa Y, Sugino H (2004) Aktivin isoform sinyal melalui tipe I reseptor serin / treonin kinase ALK7. Mol Sel Endocrinol 220: 59-65. 20. Mathews LS, Vale WW (1991) Ekspresi kloning reseptor aktivin, sebuah transmembran serin diprediksi kinase. Sel 65: 973-982. 21. Attisano L, Wrana JL, Cheifetz S, Massague J (1992) Novel reseptor aktivin: gen dan alternatif yang berbeda mRNA splicing menghasilkan repertoar serin / threo- sembilan reseptor kinase. Sel 68: 97-108. 22. sepuluh Dijke P, Ichijo H, Franzen P, Schulz P, Saras J, Toyoshima H, Heldin CH, Miyazono K (1993) Aktivin reseptor-seperti kinase: subclass novel permukaan sel reseptor dengan prediksi serin / treonin kinase-kegiatan ty. Onkogen 8: 2879-2887. 23. Tsuchida K, Sawchenko PE, Nishikawa S, Vale WW (1996) kloning Molekuler dari jenis novel aku reseptor serin / treonin kinase untuk beta superfamili TGF dari otak tikus. Mol Sel Neurosci 7: 467-478. 24. Lee SJ, Reed LA, Davies MV, Girgenrath S, Goad ME, Tomkinson KN, Wright JF, Barker C, Ehrmantraut G, Holmstrom J, Trowell B, Gertz B, Jiang MS, Sebald SM, Matzuk M, Li E, Liang LF, Quattlebaum E, Stotish RL, Wolfman NM (2005) Peraturan otot pertumbuhan dengan beberapa ligan sinyal melalui aktivin ketik II reseptor. Proc Natl Acad Sci USA 102: 18117- 18.122. 25. Rebbapragada A, Benchabane H, Wrana JL, Celeste AJ, Attisano L (2003) sinyal Myostatin melalui mengubah faktor pertumbuhan beta-seperti jalur sinyal untuk memblokir adipogenesis. Mol Sel Biol 23: 7230-7242. 26. Andersson O, Reissmann E, Ibanez CF (2006) Pertumbuhan diferensiasi faktor 11 sinyal melalui Transform yang ing pertumbuhan ALK5 reseptor faktor-beta untuk regionalize sumbu anterior-posterior. EMBO Rep 7: 831-837. 27. Greenwald J, Groppe J, Gray P, Wiater E, Kwiatkowski W, Vale W, Choe S (2003) BMP7 The / ActRII ekstra kompleks domain seluler memberikan wawasan baru ke dalam sifat koperasi dari perakitan reseptor. Mol Sel 11: 605-617. 28. Thompson TB, Woodruff TK, Jardetzky TS (2003) Struktur dari ActRIIB: aktivin A kompleks mengungkapkan modus mengikat baru untuk TGF-beta ligan: reseptor internasional tindakan. Embo J 22: 1555-1566. 29. Greenwald J, Vega ME, Allendorph GP, Fischer WH,

Vale W, Choe S (2004) A aktivin fleksibel menjelaskan perakitan koperasi tergantung membran-dari TGF- reseptor beta keluarga. Mol Sel 15: 485-489. 30. Toda T, Kobayashi K, Kondo-Iida E, Sasaki J, Nakamura Y (2000) The Fukuyama muscu- bawaan lar cerita distrofi. Neuromuscul Disord 10: 153-159. 31. Engvall E, Wewer UM (2003) The perbatasan baru di otot penelitian distrofi: gen pendorong. FASEB J 17: 1579-1584. 32. Tsuchida K (2006) Peran myostatin dan tulang protein morfogenetik pada gangguan otot. Ahli Opin Biol Ther 6: 147-154. 33. Bogdanovich S, Krag TO, Barton ER, Morris LD,

Halaman 9Sinyal melalui reseptor aktivin 19 Whittemore LA, AHIMA RS, Khurana TS (2002) fungsi peningkatan nasional otot distrofik oleh myostatin blokade. Nature 420: 418-421. 34. Wagner KR, McPherron AC, Winik N, Lee SJ (2002) Kehilangan myostatin melemahkan keparahan disfungsi otot trofi pada tikus mdx. Ann Neurol 52: 832-836. 35. Lee SJ (2004) Peraturan massa otot dengan myostatin. Annu Rev Sel Dev Biol 20: 61-86. 36. Bogdanovich S, Perkins KJ, Krag TO, Whittemore LA, Khurana TS (2005) Myostatin propeptide-dimediasi ameliorasi dari distrofi patofisiologi. FASEB J 19: 543-549. 37. Ohsawa Y, Hagiwara H, Nakatani M, Yasue A, Moriyama K, Murakami T, Tsuchida K, S Noji, Sunada Y (2006) atrofi otot dari Caveolin-3-kekurangan tikus diselamatkan oleh penghambatan myostatin. J Clin Invest 116: 2924-2934. 38. Nishi M, Yasue A, Nishimatu S, Nohno T, T Yamaoka, Itakura M, Moriyama K, Ohuchi H, Noji S (2002) A missens myostatin mutan menyebabkan hiperplasia tanpa hipertrofi pada otot tikus. Biochem Biophys Res Commun 293: 247-251. 39. Bartoli M, Poupiot J, Vulin A, Fougerousse F, Arandel L, Daniele N, Roudaut C, Noulet F, Garcia L, Danos O, Richard I (2007) pengiriman AAV-dimediasi dari bermutasi propeptide myostatin ameliorates calpain 3 tapi tidak alpha-sarcoglycan kekurangan. Gen Ther 14: 733-740. 40. Parsons SA, Millay DP, Sargent MA, McNally EM, Molkentin JD efek (2006) Umur tergantung dari myosta- blokade timah pada keparahan penyakit dalam model murine dari ekstremitas-korset distrofi otot. Am J Pathol 168: 1975-1985. 41. Li ZF, Shelton GD, Engvall E (2005) Penghapusan

myostatin tidak memerangi distrofi otot di dy tikus tetapi meningkatkan postnatal mematikan. Am J Pathol 166: 491-497. 42. Holzbaur EL, Howland DS, Weber N, Wallace K, Dia Y, Kwak S, Tchistiakova LA, Murphy E, Hinson J, Karim R, Tan XY, Kelley P, McGill KC, Williams G, Hobbs C, Doherty P, Zaleska MM, Pangalos MN, Walsh FS (2006) penghambatan Myostatin memperlambat otot atrofi dalam model tikus dari amyotrophic lateral yang sclero- sis. Neurobiol Dis 23: 697-707. 43. Lee SJ, McPherron AC (2001) Peraturan myostatin aktivitas dan pertumbuhan otot. Proc Natl Acad Sci USA 98: 9306-9311. 44. Whittemore LA, Lagu K, Li X, Aghajanian J, Davies M, Girgenrath S, Bukit JJ, Jalenak M, Kelley P, Ksatria A, Maylor R, O'Hara D, Pearson A, Quazi A, Ryerson S, Tan XY, Tomkinson KN, Veldman GM, Widom A, Wright JF, Wudyka S, Zhao L, Wolfman NM (2003) Penghambatan myostatin pada tikus dewasa meningkatkan skeletal massa otot dan kekuatan. Biochem Biophys Res Com- mun 300: 965-971. 45. Fuller K, Bayley KE, Chambers TJ (2000) Aktivin A adalah kofaktor penting untuk induksi osteoklas. Biochem Biophys Res Commun 268: 2-7. 46. Koseki T, Gao Y, Okahashi N, Y Murase, Tsujisawa T, Sato T, Yamato K, Nishihara T (2002) Peran TGF- keluarga beta di osteoklastogenesis yang diinduksi oleh RANKL. Sel Signal 14: 31-36. 47. Eijken M, Swagemakers S, M Koedam, Steenbergen C, Derkx P, Uitterlinden AG, van der Spek PJ, Visser JA, de Jong FH, Pols HA, van Leeuwen JP (2007) ac- The Sistem tivin A-follistatin: regulator ampuh manusia ekstraseluler mineralisasi matriks. FASEB J 21: 2949- 2960. 48. Shore EM, Xu M, Feldman GJ, Fenstermacher DA, Brown MA, Kaplan FS (2006) Sebuah mutasi berulang di jenis BMP saya reseptor ACVR1 menyebabkan diwariskan dan sporadis progressiva fibrodysplasia ossificans. Nat Genet 38: 525-527. 49. Nakajima M, Haga N, Takikawa K, Manabe N, Nishimura G, Ikegawa S (2007) The ACVR1 617G> A Mutasi juga berulang dalam tiga pasien Jepang dengan ossificans progressiva fibrodysplasia. J Hum Genet 52: 473-475. 50. Venkatasubbarao K, Ahmed MM, Swiderski C, Harp C, Lee EY, McGrath P, Mohiuddin M, Strodel W, Freeman JW (1998) mutasi Novel di polyade- yang sembilan saluran dari jenis transformasi faktor pertumbuhan beta II gen reseptor yang ditemukan dalam subpopulasi manusia adenokarsinoma pankreas. Gen Kromosom

Kanker 22: 138-144. 51. Moskaluk CA, Hruban RH, Schutte M, Lietman AS, Smyrk T, Fusaro L, Fusaro R, Lynch J, Yeo CJ, Jackson CE, Lynch HT, Kern SE (1997) sequencing genom dari DPC4 dalam analisis karsinoma pankreas keluarga. Diagn Mol Pathol 6: 85-90. 52. Hahn SA, Schutte M, Hoque AT, Moskaluk CA, da Costa LT, Rozenblum E, Weinstein CL, Fischer A, Yeo CJ, Hruban RH, SE Kern (1996) DPC4, kandidat yang gen penekan tumor tanggal di kromosom manusia 18q21.1. Ilmu 271: 350-353. 53. Risbridger GP, Schmitt JF, Robertson DM (2001) Activins dan inhibins di endokrin dan tumor lainnya. Endocr Rev 22: 836-858. 54. Hempen PM, Zhang L, Bansal RK, Iacobuzio-Donahue CA, Murphy KM, Maitra A, B Vogelstein, Whitehead RH, Markowitz SD, Willson JK, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE (2003) Bukti seleksi untuk klon bahwa mereka mempunyai ing inaktivasi genetik dari aktivin A reseptor tipe II (ACVR2) gen pada kanker pencernaan. Kanker Res 63: 994-999. 55. Su GH, Bansal R, Murphy KM, Montgomery E, Yeo CJ, Hruban RH, SE Kern (2001) ACVR1B (ALK4, aktivin Jenis reseptor mutasi 1B) gen di pankreas karsinoma. Proc Natl Acad Sci USA 98: 3254-3257. 56. Alexander JM, Bikkal HA, Zervas NT, Hukum ER, Jr., Klibanski Ekspresi (1996) Tumor-spesifik dan al

Halaman 10Tsuchida dkk. 20 ternate splicing dari utusan encoding asam ribonukleat reseptor aktivin / pertumbuhan transformasi faktor-beta di adenoma hipofisis manusia. J Clin Endocrinol Metab 81: 783-790. 57. Coerver KA, Woodruff TK, Finegold MJ, Mather J, Bradley A, Matzuk MM (1996) Activin signaling melalui aktivin Jenis reseptor II menyebabkan cachexia- yang seperti gejala pada tikus inhibin-kekurangan. Mol endo crinol 10: 534-543. 58. Li Q, Karam SM, Coerver KA, Matzuk MM, Gordon JI (1998) Stimulasi reseptor aktivin II signaling jalur menghambat diferensiasi beberapa EP- lambung garis keturunan ithelial. Mol Endocrinol 12: 181-192. 59. Shiozaki S, Tajima T, Zhang YQ, Furukawa M, Nakazato Y, Kojima I (1999) diferensiasi Gangguan endokrin dan eksokrin sel pankreas di tikus transgenik mengekspresikan dipotong tipe II ac- reseptor tivin. Biochim Biophys Acta 1450: 1-11. 60. Ichikawa T, Zhang YQ, Kogure K, Hasegawa Y,

Takagi H, Mori M, Kojima I (2001) Transformasi faktor pertumbuhan beta dan aktivin tonically menghambat DNA sintesis dalam hati tikus. Hepatology 34: 918-925. 61. Hayashi Y, Maeshima K, Goto F, Kojima I (2007) Aktivin sebagai mediator penting dari pembentukan kapiler: interaksi dengan aksi faktor pertumbuhan fibroblast. Endocr J 54: 311-318. 62. Onichtchouk D, Chen YG, Dosch R, Gawantka V, Delius H, Massague J, Niehrs C (1999) Peredam dari TGF-beta sinyal oleh pseudoreceptor BAMBI. Nature 401: 480-485. 63. Sekiya T, Adachi S, Kohu K, Yamada T, Higuchi O, Furukawa Y, Nakamura Y, Nakamura T, Tashiro K, Kuhara S, Ohwada S, Akiyama T (2004) Identifikasi BMP dan aktivin terikat membran inhibitor (BAM- BI), inhibitor mengubah pertumbuhan faktor-beta sinyal, sebagai target dari jalur beta-catenin di sel tumor kolorektal. J Biol Chem 279: 6840-6846. 64. Nakamura T, Takio K, Eto Y, Shibai H, Titani K, Sugino H (1990) protein Aktivin mengikat dari tikus ovarium adalah fol- listatin. Ilmu 247: 836-838. 65. Tsuchida K, Sunada Y, Noji S, T Murakami, Uezumi A, Nakatani M (2006) Inhibitors dari su TGF-beta perfamily dan aplikasi klinis mereka. Mini Rev Med Chem 6: 1255-1261. 66. Matzuk MM, Lu N, Vogel H, Sellheyer K, Roop DR, Bradley A (1995) Beberapa cacat dan kematian perinatal pada tikus kekurangan follistatin. Nature 374: 360-363. 67. Thompson TB, Lerch TF, Masak RW, Woodruff TK, Jardetzky TS (2005) Struktur follistatin yang: aktivin kompleks mengungkapkan antagonisme dari kedua tipe I dan Jenis reseptor II mengikat. Dev Sel 9: 535-543. 68. Harrington AE, Morris-Triggs SA, Ruotolo BT, Robinson CV, Ohnuma S, M Hyvonen (2006) struktural dasar tanian untuk menghambat aktivin sinyal oleh follistatin. Embo J 25: 1035-1045. 69. Hayette S, M Gadoux, Martel S, Bertrand S, Tigaud saya, Magaud JP, Rimokh R (1998) FLRG (follistatin terkait gen), target baru dari kromosom penataan ulang di kelainan darah ganas. Onkogen 16: 2949-2954. 70. Tsuchida K, Arai KY, Kuramoto Y, N Yamakawa, Hasegawa Y, Sugino H (2000) Identifikasi dan char- acterization dari protein follistatin seperti baru sebagai bind- ing protein untuk keluarga TGF-beta. J Biol Chem 275: 40.788-40.796. 71. Bukit JJ, Davies MV, Pearson AA, Wang JH, Hewick RM, Wolfman NM, Qiu Y (2002) myostatin The propeptide dan gen-follistatin terkait adalah penghambatan mengikat protein dari myostatin dalam serum normal. J Biol Chem 277: 40735-40741.

72. Mukherjee A, Sidis Y, Mahan A, raher MJ, Xia Y, Rosen ED, Bloch KD, Thomas MK, Schneyer AL (2007) FSTL3 penghapusan mengungkapkan peran untuk TGF-beta fam- ily ligan glukosa dan homeostasis lemak pada orang dewasa. Proc Natl Acad Sci USA 104: 1348-1353. 73. Gazzerro E, Canalis E (2006) tulang morfogenetik protein dan antagonis mereka. Rev Endocr Metab Dis- ord 7: 51-65. 74. Adkins HB, Bianco C, Schiffer SG, Rayhorn P, Zafari M, Cheung AE, Orozco O, Olson D, De Luca A, Chen LL, Miatkowski K, Benjamin C, Normanno N, Williams KP, Jarpe M, Lepage D, Salomon D, Sanicola M (2003) Antibodi blokade lakukan-Cripto CFC utama menekan pertumbuhan sel tumor in vivo. J Clin In- rompi 112: 575-587. 75. Gray PC, Shani G, Aung K, J Kelber, Vale W (2006) Cripto mengikat transforming growth factor beta (TGF- beta) dan menghambat TGF-beta signaling. Mol Sel Biol 26: 9268-9278. 76. Laping NJ, Grygielko E, Mathur A, Butter S, Bomberger J, Tweed C, Martin W, Fornwald J, Lehr R, Harling J, Gaster L, Callahan JF, Olson BA (2002) Penghambatan mengubah faktor pertumbuhan (TGF) -beta1- diinduksi matriks ekstraselular dengan inhibitor novel jenis TGF-beta I reseptor aktivitas kinase: SB- 431542. Mol Pharmacol 62: 58-64. 77. Halder SK, Beauchamp RD, Datta PK (2005) A specif- ic inhibitor TGF-beta kinase reseptor, SB-431542, sebagai agen antitumor kuat untuk kanker pada manusia. Neopla- sia 7: 509-521. 78. DaCosta Byfield S, Mayor C, Laping NJ, Roberts AB (2004) SB-505124 adalah inhibitor selektif Transform pertumbuhan ing jenis faktor-beta I reseptor ALK4, ALK5, dan ALK7. Mol Pharmacol 65: 744-752. 79. Peng SB, Yan L, Xia X, Watkins SA, Brooks HB, Beight D, Herron DK, Jones ML, Lampe JW, McMillen WT, Mort N, Sawyer JS, Yingling JM (2005) karakterisasi Kinetic dari pyrazole Novel Reseptor TGF-beta saya kinase inhibitor dan blok-mereka ade transisi epitel-mesenchymal. Biochem- istry 44: 2293-2304.

Halaman 11Sinyal melalui reseptor aktivin 21 80. Tojo M, Y Hamashima, Hanyu A, Kajimoto T, Saitoh M, Miyazono K, Node M, Imamura T (2005) The ALK-5 inhibitor A-83-01 menghambat Smad signaling dan epitel-to-mesenchymal transisi dengan mengubah faktor pertumbuhan-beta. Kanker Sci 96: 791-800.

81. Ehata S, Hanyu A, Fujime M, Katsuno Y, Fukunaga E, Goto K, Ishikawa Y, Nomura K, Yokoo H, Shimizu T, Ogata E, K Miyazono, Shimizu K, Imamura T (2007) Ki26894, pertumbuhan transformasi jenis faktor-beta baru Saya reseptor kinase inhibitor, menghambat dalam invasi vitro dan di metastasis tulang vivo dari kanker payudara manusia garis sel. Kanker Sci 98: 127-133. 82. Yamakawa N, Tsuchida K, Sugino H (2002) ras- The GAP-binding protein, Dok-1, menengahi aktivin sinyal- ing melalui serin / treonin reseptor kinase. Embo J 21: 1684-1694. 83. Shoji H, Tsuchida K, Kishi H, Yamakawa N, Matsuzaki T, Liu Z, Nakamura T, Sugino H (2000) Identifikasi dan karakterisasi protein PDZ yang berinteraksi dengan jenis aktivin II reseptor. J Biol Chem 275: 5485- 5492. 84. Matsuzaki T, Hanai S, Kishi H, Liu Z, Bao Y, Kikuchi A, Tsuchida K, Sugino H (2002) Peraturan endocy- Tosis tipe aktivin II reseptor oleh protein PDZ baru melalui Ral / Ral-binding protein jalur 1-dependent. J Biol Chem 277: 19008-19018. 85. Chen YG, Liu F, Massague J (1997) Mekanisme TGFbeta reseptor inhibisi oleh FKBP12. Embo J 16: 3866-3876.

Teks asli Inggris

specific Smads, Smad2/3, are phosphorylated (Fig. 2).Sarankan terjemahan yang lebih baik