TRANSPLANTE DE MICROBIOTA: CONCEITO, METODOLOGIA E ESTRATÉGIA

PARA MODERNIZAÇÃO.

Microbiota transplantation: concept, methodology and strategy for its modernization

Artigo publicado em Protein Cell. 2018 May; 9(5): 462–473, disponível em

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5960466/pdf/13238_2018_Article_541.pdf

O transplante de microbiota fecal (FMT) tornou-se um foco de pesquisa em

biomedicina e medicina clínica nos últimos anos. A resposta clínica da FMT para

diferentes doenças forneceu evidências de interações microbiota-hospedeiro associadas

a vários distúrbios, incluindo infecção por Clostridium difficile , doença inflamatória

intestinal, diabetes mellitus, câncer, cirrose hepática, doença do encéfalo e

outras. Discutir as experiências de uso de micróbios para tratar doenças humanas

desde a China antiga até a era atual deve ser importante para avançar a padronização

do FMT e alcançar um futuro melhor. Aqui, nós revisamos o conceito de mudança do

transplante de microbiota de FMT para o transplante de microbiota seletiva, o

desenvolvimento de metodologia de FMT e a estratégia de intensificação de FMT

baseada na literatura e nas perspectivas dos especialistas de estado.

Palavras-chave: transplante seletivo de microbiota, microbioma,

bactérias, Clostridium difficile, doença inflamatória intestinal, transplante de microbiota

fecal em etapas, perspectivas.

INTRODUÇÃO

O transplante de microbiota fecal (TMF) vem se tornando um tema bastante

estudado nos últimos anos.

Em 2013 foi aprovado como terapia padrão para infecção recorrente

por Clostridium difficile (ICD) em diretrizes oficiais (Surawicz et al., 2013). Além disso,

ensaios revelaram seu potencial no tratamento da colite ulcerativa refratária,

constipação, doença do cólon irritável, doença hepática , doenças hematológicas,

autismo e epilepsia. De acordo com os dados do clinicaltrials.gov, mais de 200 ensaios

foram ou estão sendo conduzidos até o final de março de 2018, a maioria nos últimos

dois anos. Esses ensaios são focados principalmente em indicações além do Clostridium

Difficile, como no caso da doença inflamatória intestinal (DII).

Apenas alguns dos estudos são projetados para analisar a metodologia, a

decisão clínica, a segurança e a relação custo-eficácia do Transplante Fecal. Uma

pesquisa multidisciplinar realizada por um grupo de clínicos internacionais (Stallmach

et al., 2018) mostrou as diferentes percepções sobre o uso de Transplante Fecal em

pacientes com DII. Várias questões sobre indicações além das infecções por

Clostridium Difficile e doença inflamatória intestinal ainda permanecem sem

resposta. Nesta revisão, foi discutido o conceito, desenvolvimento de metodologia,

estratégia de gestão do transplante de microbiota a partir da literatura e perspectivas

do grupo.

EXPERIÊNCIA HISTÓRICA COM MICROBIOTA FECAL

O sequenciamento da microbiota, a tecnologia de bioinformática e a

compreensão holística do microbioma forneceram novas evidências intuicionistas para

compreender as complexas propriedades intrínsecas deste sistema (Dubilier et

al., 2015 ; Madsen et al., 2017 ). Pesquisas aprofundadas sobre a microbiota são

muito limitadas. Em um estudo recente, a teoria Yin-Yang, originária da medicina

tradicional chinesa, foi proposta para explicar o complexo ecossistema da microbiota

intestinal (Gibson et al., 2014; Wu et al., 2016 ; Starkel et al. , 2018). De acordo com

essa teoria, o equilíbrio Yin-Yang é estabelecido entre as células microbianas danosas e

benéficas no intestino, um processo no qual duas forças contraditórias se

complementam e dão origem umas às outras (Cui e Zhang 2018 ). Uma vez que esse

equilíbrio entre em colapso, os patógenos invadirão e doenças ocorrerão.

A história do uso das fezes de pessoas saudáveis para tratar doenças humanas

remonta ao século IV na China (Zhang et al., 2012b). A terapia fecal também tem sido

usada para doenças refratárias por alguns médicos de gerações mais antigas nas

últimas décadas na China. A longa tradição de uso de terapia fecal na China pode

contribuir para a alta aceitação do Transplante Fecal por médicos chineses de acordo

com a pesquisa de Yang em 2014 (Ren et al.,2016). Em 1958, Eiseman e

col. relataram o uso de enemas fecais em pacientes com colite pseudomembranosa

grave (Eiseman et al., 1958 ). Em 2013, o transplante fecal foi pela primeira vez

incluído nas diretrizes de tratamento de CDI recorrente (Surawicz et al., 2013 ). O

acúmulo de evidências sobre a TMF abre uma nova janela para o tratamento de

doenças associadas à microbiota.

TRANSIÇÃO ENTRE A UTILIZAÇÃO DO MICROORGANISMO PARA MICROBIOTA NO TRATAMENTO DAS DOENÇAS

Os microbiologistas isolaram muitas bactérias e as usaram como probióticos no

último século. O uso de bactérias como probióticos tem uma longa história (Brodmann

et al., 2017). No entanto, o benefício clínico de usar uma única espécie de bactéria é

limitado (Miller et al., 2016 ). Um único micróbio tem uma capacidade fraca na

prevenção e no tratamento de doenças humanas, embora pesquisas tenham

comprovado sua eficácia em modelos animais padrão (Gibson et al., 2017). A diferente

resposta clínica entre o uso de probióticos e a microbiota é o principal significado da

microbiota na saúde humana. Portanto, novos micróbios e várias espécies estão sendo

explorados para remodelar a microbiota intestinal. Andrews e Borody pela primeira vez

relataram que uma mistura de 18 cepas de probióticos poderia aliviar a constipação

crônica e IBS (Andrews e Borody 1993 ). O conceito de usar micróbios para tratar

doenças está mudando de uma única espécie para microbiota com base nos achados

clínicos. A diferença de metodologia utilizada para TMF atual e a antiga é relacionada

com a centrifugação, criopreservação e purificação automática. Como preservar os

materiais de TMF permanece um desafio metodológico (Hale et al., 2016 ). As fezes

recém coletadas podem ser usadas imediatamente, mas não armazenadas. A

microbiota congelada é preparada com criopreservação moderna. A eficácia de

materiais fecais frescos e congelados não tem diferença significativa (Tang et

al., 2017 ), mas este achado está presente principalmente a partir de estudos sobre o

tratamento de Infecções Recorrentes por Clostridium Difficile (ICD) (Hamilton et

al., 2012 ; Lee et al.,2016 ). Em um estudo duplo-cego (Jiang et al., 2017 ), 72

pacientes com ICD foram randomizados para receber produtos frescos, congelados ou

liofilizados através de colonoscopia. A taxa de cura (25/25, 100%) foi a mais alta no

grupo que recebeu produto fresco, menor (16/23, 78%) no grupo liofilizado e

intermediário (20/24) no grupo congelado. Os materiais congelados perderam uma

grande proporção de bactérias e diminuíram sua eficácia no tratamento da DII (Cui et

al., 2015a , b ). Esta é a razão pela qual o FMT utilizando materiais frescos é

recomendado em nosso centro (He et al., 2017a , b ; Zhang et al., 2017). A alta

eficácia clínica do TMF fresco também é observada em outros centros (Uygun et

al.,2017 ). Portanto, as opções clínicas devem se referir aos métodos de preservação

da microbiota fecal quando necessário.

A MUDANÇA NA UTILIZAÇÃO DE MICRÓBIOS PARA USO DA MICROBIOTA

Os microbiologistas isolaram muitas bactérias e as usaram como probióticos no

último século. No entanto, o benefício clínico de usar uma única espécie de bactéria é

limitado (Miller et al., 2016). Um único micróbio tem uma capacidade fraca na

prevenção e no tratamento de doenças humanas, embora pesquisas tenham

comprovado sua eficácia em modelos animais padrão (Gibson et al., 2017). A

diferente resposta clínica entre o uso de probióticos e a microbiota é o principal legado

da microbiota para a saúde humana. Portanto, novos micróbios e várias espécies estão

sendo explorados para remodelar a microbiota intestinal. Andrews e Borody pela

primeira vez relataram que uma mistura de 18 cepas de probióticos poderia aliviar a

constipação crônica e os sintomas da Síndrome do Colon Irrtitável (Andrews e

Borody 1993). Como preservar os materiais para TMF permanece um desafio

metodológico (Hale et al., 2016 ). As fezes recém-coletadas podem ser usadas

imediatamente, mas não armazenadas. A microbiota congelada é preparada com

criopreservação moderna. .

TRANSPLANTE SELETIVO DE MICROBIOTA

Parece fácil para os pacientes entenderem o transplante de microbiota para o

intestino. A recente pesquisa (Xu et al., 2016 ) sobre a atitude dos pacientes mostrou

que 56,19% dos 105 pacientes com doença de Crohn apresentaram eficácia clínica

satisfatória e 74,29% estavam dispostos a receber o segundo TMF. Além disso,

89,52% (94/105) mostraram sua disposição em recomendar a TMF a outros

pacientes. Este estudo pela primeira vez demonstrou o quanto os pacientes com

doença de Crohn estão dispostos a receber FMT devido à sua eficácia. Além disso,

várias análises de custo-eficácia de FMT para SCI na América (Konijeti et al., 2014 ;

Varier et al., 2015 ), Canadá (Waye et al., 2016 ), Austrália (Merlo et al., 2016 ) e

França (Baro et al.2017 ) e da Doença Inflamatória Intestinal na China (Zhang et

al., 2017 ) demonstraram sua vantagem significativa na redução dos custos médicos e

sociais.

No entanto, não é fácil para os pacientes aceitarem o transplante da microbiota

em órgãos além do trato gastrointestinal. As evidências acumuladas mostraram um

potencial papel da microbiota em locais extra-intestinais, como a vagina (Klatt et

al., 2017 ), trato urinário (Tariq et al., 2017 ) e pele (Chu et al., 2017a , b ). Portanto,

a pesquisa no futuro deve focar no uso específico da microbiota em diferentes órgãos

(Hoffmann et al., 2017a , b), uma estratégia chamada transplante seletivo de

microbiota (TSM). Quando o TSM é usado no intestino, ele pode ser nomeado como

mini-TSM. As possíveis aplicações do transplante de microbiota na doença humana são

mostradas na Tabela abaixo:

FONTES E FORMAS PARA O TRANSPLANTE DE MICROBIOTA FECAL

Os caminhos para o transplante de microbiota incluem o intestino delgado, o

intestino médio e o intestino grosso (Peng et al., 2016). A ingestão oral de cápsulas de

microbiota é um meio de entrega através do intestino superior (Youngster et

al., 2014 ; Lee et al., 2016 ). A microbiota selecionada pode ser transformada em

suspensão ou em pó. A suspensão da microbiota pode ser infundida no intestino

delgado além do segundo segmento duodenal por meio de endoscopia (Zhang et

al., 2012a ), sonda nasojejunal (Cui et al., 2015a , b ), tubo enteral transendoscópico

intermediário (TET) , estoma do intestino delgado ou gastro-jejunostomia endoscópica

percutânea (PEG-J) (Ni et al., 2016 ; Peng et al., 2016 ). O TET através do intestino

médio é um procedimento novo, conveniente e seguro para o transplante de

microbiota que resulta em um alto grau de satisfação dos pacientes (Long et

al., 2018 ). A microbiota fecal também pode ser administrada no intestino inferior por

meio de colonoscopia, enema, estoma do íleo distal, colostomia e TET colônica (Peng et

al., 2016). Entre eles, o TET colônico não afeta a qualidade de vida dos pacientes,

sendo que 98,1% dos casos (53/54) estavam satisfeitos com TMF entregue através do

TET colônico. O TET colônico é recomendado para pacientes que necessitam de TMF

frequentes ou combinados com outros medicamentos. Para cada forma de entrega, os

fatores estéticos, psicologia e privacidade devem ser considerados.

Duas mortes foram relatadas estarem associadas com procedimentos de

administração de TMF no meio do intestino (Baxter et al., 2015de; Goldenberg et

al., 2018). As duas mortes tiveram aspiração e morreram de pneumonia após a TMF

no intestino médio. Esta complicação pode ser evitada pelo seguinte fluxo de trabalho

clínico para a administração do intestino médio: (1) Jejum de pelo menos 4 horas

antes da FMT e aumento da motilidade gastrointestinal com 10 mg de metoclopramida

por 1 hora antes da FMT; (2) Um tubo nasojejunal deve ser inserido se a anestesia

não for adequada para endoscopia ou se a condição do paciente for crítica; (3) Manter

o paciente em posição sentada para o tubo de distribuição do intestino médio, se a

condição do paciente permitir e tiver o tubo inserido; (4) Manter o paciente em

Trendelenburg reverso e posição inclinada (> 30 °) durante a endoscopia sob

anestesia, enquanto uma posição horizontal deve ser evitada; (5) Garantir o bem-estar

psicológico do paciente, através do consentimento informado do paciente, explicação

detalhada sobre o TMF e acompanhamento dos cuidados anestésicos durante o

procedimento. É aconselhável que os pacientes não testemunhem a infusão durante o

procedimento.

PREPARAÇÃO DA MICROBIOTA FECAL

O preparo do laboratório, crítico para um TMF bem-sucedido, pode ser

classificado em “filtração bruta (RF)”, “filtração mais centrifugação (FPC)”,

“microfiltração mais centrifugação (MPC)” (He et al., 2017a , b ). Por exemplo, o

método no relatório de Hamilton em 2012 poderia ser chamado de FPC (Hamilton et

al., 2012 ), e o método automático usando o sistema de purificação baseado em

GenFMTer (FMT Medical, Nanjing, China) como MPC (He et al., 2017a , b ) que podem

melhorar a padronização dos processos laboratoriais e evitar a exposição dos técnicos

à matéria fecal.

Um estudo recente (Chu et al., 2017a , b ) relatou que alguns métodos de

preparação podem danificar o conteúdo de micróbios fecais vivos e a adequação de

materiais fecais clínicos. A Faecalibacterium prausnitzii - uma bactéria anti-inflamatória

comensal ligada à doença inflamatória intestinal - diminui uma vez exposta ao

oxigênio. Na verdade, essas preparações manuais geralmente terminam em seis horas

(Cammarota et al., 2017 ) - “protocolo TMF de seis horas”. Com um sistema de

purificação automática e estreita cooperação entre os técnicos de laboratório e os

clínicos, encurtamos o tempo “da defecação para a infusão” ou “da defecação para o

congelamento” para uma hora (Cui et al., 2016 ; Cammarota et al.,2017 ). Este

“protocolo TMF de uma hora” melhora muito a resposta clínica e o custo-efetividade da

TMF para pacientes com DII de acordo com os relatórios da China e de outros países

(Cui et al., 2015a , b ; He et al., 2017a , b ; Uygun et al., 2017 ; Zhang et

al., 2017 ). Os praticantes podem facilmente dominar este “protocolo FMT de uma

hora” usando o sistema de purificação automática baseado no GenFMTer.

SEGURANÇA E QUALIDADE DA MICROBIOTA

Os eventos adversos relacionados à TMF devem ser prevenidos em casos

específicos, especialmente aqueles com status imunológico fraco (Fischer et

al., 2016a, b ). Durante o TMF do intestino médio, técnicas e procedimentos

inadequados de infusão de microbiota no intestino delgado podem causar eventos

adversos, incluindo náuseas, vômitos e aspiração (Gweon et al., 2016 ; Furuya-

Kanamori et al., 2017 ). Com fluoroscopia por raio-X ou outras técnicas não invasivas,

um tubo nasojejunal deve ser inserido no intestino do paciente quando o paciente

estiver sob alto risco de aspiração sob anestesia. Diarréia e febre podem ocorrer

dentro de três horas após a FMT, mas isso geralmente não requer o uso de

medicamentos (Cui et al., 2015a , b ).

A segurança a longo prazo deve ser considerada, embora as evidências sejam

sólidas até o momento. Uma mulher desenvolveu obesidade de início recente após

receber fezes de um doador saudável, mas com excesso de peso (Alang e

Kelly 2015 ). As potenciais doenças cardiometabólicas, doenças auto-imunes e doenças

neurológicas têm sido discutidas (Brandt et al., 2012 ; Kelly et al. 2015 ). Wong et

al. ( 2017) relataram que a microbiota fecal de pacientes com câncer de cólon

promoveu tumorigênese em camundongos isentos de germes e

carcinogênicos. Portanto, a triagem rigorosa de doadores deve ser realizada para

prevenir a transmissão da doença através do TMF. A American Gastroenterological

Association (AGA) está usando dados do registro nacional para elaborar um programa

de longo prazo que avalia os riscos e benefícios do TMF para a infecção recorrente

por Clostridium difficile (Kelly et al., 2017 ). O FmtBank ( www.fmtbank.org ) está

realizando um plano de pesquisa de TMF sem fins lucrativos na China (China Microbiota

Transplantation System) (Cui e Zhang 2018 ), cobrindo a decisão de tratamento,

terapia, avaliação e segurança em um curto prazo e um dez anos de acompanhamento.

ESTRATÉGIA DE UTILIZAÇÃO DO TMF

A taxa de cura primária e secundária de TMF fresco para infecção recorrente

por Clostridium difficile é de 91% e 98%, respectivamente (Brandt et al., 2012 ). Em

um outro estudo, essas duas taxas foram de 81% e 94% de resolução do

infecção recorrente por Clostridium difficile após o primeiro TMF e para TMF repetidos

(van Nood et al., 2013 ). O TMF congelado tem provado ter eficácia semelhante no

tratamento da infecção recorrente por Clostridium difficile (Hamilton et al., 2012 ; Lee

et al., 2016 ). Uma análise baseada em 80 pacientes demonstra que a TMF é seguro

em casos imunocomprometidos (Kelly et al., 2014 ). Uma análise multivariada (Fischer

et al., 2016a , b) demonstra que os preditores de falência precoce do TMF incluem

infecção recorrente por Clostridium difficile severo ou grave / complicado, situação de

internação ou hospitalização prévia relacionada à infecção recorrente

por Clostridium difficile CDI.

Infecção recorrente por Clostridium difficile severo / grave / complicado pode

resultar em internação em unidade de terapia intensiva, sepse, megacólon tóxico e até

morte. Para eles, colectomia é a estratégia de tratamento padrão, mas tem uma

mortalidade de cerca de 50%. Fischer e col. relataram (Fischer et al., 2015 ) que 29

pacientes com CDI com alto risco de colectomia foram submetidos a TMF mais

vancomicina para infecção recorrente por Clostridium difficile complicado grave. Um

único TMF foi realizado em 62% e múltiplos TMF em 38% dos pacientes (dois FMTs

em 31% e três FMTs em 7% dos pacientes). A TMF e a vancomicina continuada em

pacientes selecionados aumentaram a taxa de cura.

A TMF pode ser realizada para infecção recorrente por Clostridium difficile com

boa eficácia, mas as evidências para DII e outras doenças são mais

controversas. Paramsothy et al. (2017) relataram que o TMF com doses intensivas e

múltiplos doadores induziram remissão clínica e melhora endoscópica na colite

ulcerativa ativa e esse tratamento foi associado a alterações microbianas distintas. He

et al. recentemente relataram que o segundo FMT fresco foi um tratamento eficaz e

seguro para manter a resposta clínica na doença de Crohn três meses após o primeiro

TMF (He et al., 2017a , b). O protocolo de TMF de uma hora foi reformado neste

estudo. Todos os pacientes tiveram indicação de receber um TMF inicial seguido por

TMF repetidos a cada três meses. Em seguida, 68,0% (17/25) e 52,0% (13/25) dos

pacientes obtiveram resposta clínica e remissão clínica aos três meses pós-TMF inicial,

respectivamente. A proporção de pacientes com 6 meses, 12 meses e 18 meses

atingindo remissão clínica sustentada após FMTs sequenciais foi de 48,0% (12/25),

32,0% (8/25) e 22,7% (5/22), respectivamente; 9,5% (2/21) alcançaram a cura

radiológica e 71,4% (15/21) alcançaram melhora radiológica. Pode-se concluir que

múltiplos FMT frescos induzem e mantêm remissão clínica na doença de Crohn

complicada com massa inflamatória abdominal.

Em um estudo piloto recente (Cui et al., 2015a , b ), 8 de 14 (57,1%) pacientes

obtiveram melhora clínica e foram capazes de interromper o uso de esteróides após o

TMF progressivo. Entre os 8 respondedores, 5 (35,7%) receberam uma terapia de FMT,

1 (7,1%) recebeu dois FMTs, e 2 (14,2%) receberam dois FMTs mais um curso

programado de esteróides; 6 pacientes (42,9%) não preencheram os critérios de

melhora clínica e mantiveram a dependência de esteróides, embora 3 pacientes

tenham apresentado melhora transitória ou parcial. Nenhum evento adverso grave

ocorreu durante o tratamento e acompanhamento. A estratégia Step-up FMT como um

conceito integrativo holístico (Fan 2017 ) concentra-se na especificidade de pacientes

com IBD dependente de esteróides (Cui et al., 2015a , b ,2016 ). Nós refinamos ainda

mais a estratégia de FMT para mais de 3.000 casos com CDI, DII e outros distúrbios.

A estratégia de TMF progressiva consiste em três partes: a etapa 1 refere-se a

uma única TMF; o passo 2 refere-se a multi-FMTs (≥2); o passo 3 refere-se ao TMF

combinado com medicação regular (como esteróides, ciclosporina, anticorpo anti-TNF-

α, nutrição enteral total) após a falha do passo 1 ou passo 2. A eficácia de cada passo

é aumentada pelas medidas no próximo passo. A medicação é usada no passo 3

porque a microbiota intestinal reconstruída pode alterar o estado imunológico do

hospedeiro, a barreira intestinal e a sensibilidade ao medicamento regular. Esta

estratégia de TMF step-up é melhor indicada para pacientes com DII refratária e

doenças relacionadas ao sistema imune (Cui et al., 2015a , b , 2016 ), CDI grave ou

complicado (Fischer et al., 2015), especialmente quando os pacientes não respondem a

medicações regulares.

Evidências crescentes destacaram a necessidade de formular uma escada de

tratamento com o passo 1, o passo 2 e o passo 3. Mais comumente, a etapa 1 envolve

um único TMF para tratamento de infecção por Clostridium ou infecção intestinal

refratária (Surawicz et al., 2013 ; Wei et al., 2016 ). O passo 2 refere-se a multi-FMTs

e é comumente indicado para tratar pacientes com DII (Cui et al., 2015a , b , 2016 )

ou para Infecção por Clostridium parcialmente refratária (Lee et

al., 2014). Recentemente, Suskind et al. relataram nove casos de doença de Crohn

submetidos a múltiplos TMFs através do tubo nasojejunal (Suskind et

al., 2015). 77,8% (7/9) alcançaram remissão clínica duas semanas depois, e cinco

pacientes interromperam a medicação adicional 12 semanas depois. Seth et

al. ( 2016 ) relataram um caso de colite ulcerativa na Índia usando múltiplos TMFs que

mantiveram remissão clínica e endoscópica por mais de oito meses. Liu et al. ( 2017 )

relataram remissão induzida por múltiplos FMTs em 17 de 19 lactentes com colite

alérgica infantil.

A estratégia de uso de esteróides após múltiplas FMTs (por exemplo, a etapa 3)

para pacientes com DII dependentes de esteroides ganhou mais apoio de pesquisas

clínicas. Shimizu et al. (2016) relataram que uma criança com colite ulcerativa, que

dependia de altas doses de esteroides e não respondeu ao tratamento com anti-fator

de necrose tumoral alfa (anti-TNF-α), alcançou remissão clínica e baixa dose de

dependência de esteróides após múltiplas FMTs. Sua eficácia também pode ser

encontrada em hepatite alcoólica grave inelegível por esteróides (Philips et al., 2017 )

e Doença do Enxerto versus Hospedeiro agudo resistente a esteróides (Kakihana et

al., 2016 ). Esses relatórios, incluindo o relatório de Fisher sobre Infecção grave por

Clostridium (Fischer et al., 2015), forneceram uma visão ampliada quanto ao potencial

desta nova terapia no tratamento de mais doenças relacionadas à microbiota,

especialmente aquelas condições refratárias.

USO DA MICROBIOTA NO TRATAMENTO DO CÂNCER

As pesquisas crescentes sobre imunoterapia, terapia química e radioterapia após

a remodelação da microbiota foram relatadas como uma estratégia promissora para o

tratamento do câncer nos últimos anos. Uma nova pesquisa descobriu que o

microbioma intestinal melhorou a eficácia da imunoterapia baseada em PD-1 contra

tumores epiteliais (Routy et al., 2018), sugerindo que a TMF pode ser usada para

combater o câncer. Uma associação significativa foi observada entre a composição

microbiana comensal e a resposta clínica da terapia anti-PD-L1 em pacientes com

melanoma metastático (Matson et al., 2018 ). Respondedores da terapia anti-PD-L1

contêm abundantes espécies bacterianas como Bifidobacterium longum , Collinsella

aerofaciens e Enterococcus faecium. A terapia anti-PD-L1 em modelos de

camundongos livres de germes com materiais fecais de pacientes que responderam

mostrou maior controle do tumor, respostas aumentadas de células T e melhor

eficácia. Outro estudo (Gopalakrishnan et al., 2018 ) também demonstrou imunidade

sistêmica aumentada e perfil favorável do microbioma intestinal em pacientes com boa

resposta à imunoterapia com PD-1, bem como em camundongos livres de germes que

receberam transplantes fecais de pacientes que responderam. Food and Drug

Administration (FDA) aprovou indicações de terapias anti-PD-1 e anti-PD-L1 em câncer

com base em alguns ensaios registrados (Gong et al., 2018 ). Outro estudo também

mostrou que a microbiota intestinal poderia afetar a resposta anti-câncer à

imunoterapia com CTLA-4 (Vetizou et al., 2015). Os estudos bioinformáticos e

funcionais demonstraram que o Fusobacterium nucleatum aumentou a resistência do

câncer colorretal à quimioterapia (Yu et al., 2017 ). Enterococcus hirae e Barnesiella

intestinihominis podem fortalecer os efeitos imunomodulatórios terapêuticos induzidos

pela ciclofosfamida no câncer (Daillere et al., 2016 ). A microbiota pode ser modificada

na prática clínica para melhorar sua eficácia e reduzir a carga tóxica desses compostos

(Alexander et al., 2017 ). O efeito da radiação sobre a microbiota intestinal e as

implicações clínicas de um balanço microbiano modificado após a radioterapia estão

começando a surgir (Ferreira et al., 2014). A FMT poderia mitigar a toxicidade induzida

pela radiação e aumentar a taxa de sobrevivência de camundongos irradiados. Neste

processo, as contagens de glóbulos brancos periféricos, a função do trato

gastrointestinal e a integridade do epitélio intestinal foram melhoradas (Cui et

al., 2017 ). Esses estudos em humanos, em animais e in vitro sugerem que o FMT em

etapas pode ser uma estratégia promissora na modulação da progressão do câncer e

da resposta ao medicamento. Na nova era de usar a microbiota selecionada para o

transplante, a estratégia de usar o SMT para o tratamento do câncer deve ser a

mesma do TMF intensificado.

A SEGURANÇA ATUALIZADA E MONITORIZAÇÃO DA FMT

Eventos adversos sérios podem ser causados por micróbios contaminados nas

fezes do doador. Por isso, a preparação laboratorial de materiais FMT deve satisfazer

os requisitos de que o Boas Práticas de Fabrico (GMP) define para as empresas

farmacêuticas para a fabricação de medicamentos por via oral . As amostras humanas,

animais ou biológicas não qualificadas devem ser excluídas. Fezes de doadores

conhecidos pelos médicos ou pacientes ainda precisam de rastreamento consistente

para descartar patógenos infecciosos. Assim, um método rápido, preciso e conveniente

de detecção de patógenos fecais é essencial (Hoffmann et al., 2017a , b ). Para obter

uma melhor rastreabilidade, as amostras fecais de doadores devem ser armazenadas

em criopreservação profunda por pelo menos dois anos (Cui et al.,2016 ). Embora os

eventos adversos de curto prazo relacionados à FMT sejam de baixa incidência e

moderados (Wang et al., 2016 ), a avaliação de longo prazo sobre a segurança da FMT

deve ser realizada. Este é o significado do registro nacional para 10 anos de avaliação

do FMT na América (Kelly et al., 2017 ) e China Microbiota Transplantation

System. Além disso, as autoridades governamentais devem priorizar o

desenvolvimento de regulamentação apropriada e eficaz da FMT para proteger

pacientes e doadores, promover pesquisas relacionadas e evitar o abuso do tratamento

(Ma et al., 2017).

CONCLUSÕES

Em conclusão, o principal conceito de mudança no uso de células microbianas é

usar a microbiota como uma integridade holística. Evidências emergentes sobre a FMT

revolucionam nossa compreensão sobre o mecanismo e o tratamento de doenças

relacionadas à microbiota. É hora de acabar com o transplante de fezes muito cruas

em humanos. É hora de desenvolver FMT padronizado em uma opção terapêutica

convencional para trazer benefícios para mais pacientes. As condições do FMT cobrirão

mais doenças além do CDI recorrente. SMT em órgão específico será uma escolha

terapêutica promissora no futuro próximo. A estratégia de uso da microbiota deve

atrair mais atenção e tornar-se amplamente aceitável na pesquisa biomédica e na

tomada de decisões clínicas.