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Trasduzione del segnale
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La comunicazione intercellulare: trasmettitori e recettori
La comunicazione tra cellule permette agli organismi di adattarsi in modo coordinato e continuo alle variazioni ‘ambientali’.
Le cellule comunicano mediante mediatori chimici di natura molto varia
Il mediatore viene prodotto e secreto da un tipo cellulare
La cellula cui è destinata la comunicazione, cellula ‘bersaglio’, ha recettori in grado di riconoscere il mediatore
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Il legame del ligando al recettore attiva una serie di eventi denominati nel complesso trasduzione del segnale. Il trasferimento del segnale all’interno della cellula ha come risultato l’induzione di risposte cellulari specifiche e/o cambiamenti nell’espressione genica.
Trasduzione del segnale
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Interazioni farmaco-recettore
Il binding di un ligando a un
recettore causa una risposta
positiva o negativa. Una risposta positiva può
essere o un immediato effetto fisiologico
(apertura di un canale ionico) oppure una serie di
eventi biochimici che generano una appropriata
risposta biologica.
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Ligando e recettore
Cl
N
OO2N
O O
N+H
OH
OHCOO-
N(CH3)2N(CH3)2
NH2
Leg. idrofobico
Legame idrogeno
Legame ionico
Interaz. ione-dipolo
Complesso con trasferimento di carica
Legame dipolo-dipolo
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Cascata di segnali
Ligando Recettore
Regolazione del
metabolismo
Modulazione
Regolazione dell’espressio
ne genica
Riorganizzazione del
citoscheletro
Amplificazione
Divergenza
Il segnale viene trasferito all’appropriato comparto cellulare
Trasdotto in forma riconoscibile Amplificato Distribuito a più di un bersaglio
intra-cellulare Modulato
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In base alla localizzazione subcellulare si distinguono:
Recettori di membrana Recettori intracellulari
Trasduzione di segnali indotti da mediatori idrofilici:
Neurotrasmettitori
Fattori di crescita
Citochine
Trasduzione di segnali indotti da mediatori lipofilici:
Ormoni steroidei e tiroidei
Acido retinoico
Vitamina K
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I RECETTORI
canali
Recettore di membrana
N
Acetilcolina (nicotinici) ATP/UTP (P2X) Glutammico/Aspartico (NMDAR, Kainato,AMPAR) Glicina Serotonina (5HT3)
1TM CITOCHINE FATTORI di CRESCITA Insulina, GH, PRL, EPO Attivina, AMH, TNF, Toll-like
7TM CHEMOCHINE PROSTAGLANDINE LEUCOTRIENI, TROMBOSSANI ORMONI PEPTIDICI (ACTH, ADH, Angiotensina, Bradichinina, adrenalina, calcitonina, glucagone, ossitocina, paratormone, TSH….)
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Recettori Canale
complessi macroproteici transmembranari che formano un canale ionico (aperto dal legame con il
neurotrasmettitore o con farmaci agonisti) e consentono il passaggio di ioni lungo gradiente
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A. Lo stimolo efficace modula una corrente ionica (corrente di recettore, cdr).
B. La cdr genera un potenziale di recettore (pdr) graduale simile ai potenziali postsinaptici.
C. Il pdr modula la scarica di potenziali d’azione nelle fibre nervose afferenti dirette al SNC.
Oligomeri formati da 3, 4 o 5 subunità che si organizzano a formare un poro canale per cationi o per anioni. La loro apertura può determinare depolarizzazione o iperpolarizzazione, rapidi cambiamenti delle concentrazioni ioniche intracellulari e del
potenziale elettrico transmembranario
Recettori Canale
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I Recettori Accoppiati a Proteine G (GPCR) rappresentano una famiglia di > 1000 membri strutturalmente correlati. Queste proteine sono anche chiamate Recettori a 7 Domini Transmembrana.
Recettori accoppiati a proteine G (GPCR)
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Unica catena polipeptidica che attraversa sette volte la membrana tre loops extracellulari e tre intra.
Diversi sistemi effettori: Enzimi Canali ionici Proteine di trasporto
N
C
E1 E2 E3
α β γ
GDP
Amine biogene
Aminoacidi e ioni Lipidi
Peptidi e proteine
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I trasduttori dei recettori di membrana: Le Proteine G
MONOMERICHE Ras, Rho, Rab, Arf, Ran ETEROTRIMERICHE
β γ α GDP
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β γ α GDP
β γ α GDP Recettore
7TM
trasduttore
β γ α GDP GTP
β γ α GTP
β γ α GTP
effettore β γ α
GDP Pi
PROTEINE G eterotrimeriche: CICLO di FUNZIONAMENTO
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gli effettori di α e βγ trasduzione dei recettori 7TM: PROTEINE G eterotrimeriche
b g a GDP
a12 GTP
Rho
regolazione della espressione genica
ai GTP
cAMP
-AC
as GTP
+AC
cAMP
aq GTP
DAG Ca2+ PKCs
+PLCb
nucleo Fattori di trascrizione
b g canali PI3K PLCb AC
RISPOSTE FISIOLOGICHE: Proliferazione, Differenziazione Sviluppo Sopravvivenza Angiogenesi Ipertrofia cancro
a GTP
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L’adenilato ciclasi può essere condivisa da recettori diversi
Adenilato Ciclasi R1 R2
As
Gs Gi
Ai
GDP GTP
- GTP
GDP
cAMP ATP
+
Proteina
Proteina Pi
Reg C
C
Protein Kinasi A inattiva (PKA)
Reg
C
PKA attiva
C +
La trasduzione del segnale del cAMP
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L’ADH trasduce il segnale tramite cAMP nelle cellule principali della porzione distale del tubulo e del dotto collettore renale
Un esempio di trasduzione tramite cAMP
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PKC
PKC
L’attivazione delle PLCb e g porta alla sintesi di IP3 (che provoca rilascio di Ca2+) e di DAG; insieme attivano le PKC
R Gq
PIP2 PLCb DAG
Reticolo endoplasmatico Ca2+
IP3
CaM
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La Ca2+/CaM si lega ad altre proteine variandone l’attività funzionale
La trasduzione del segnale affidata al Ca2+: le CaM
Forma estesa
Forma più compatta
Ca2+/CaM legata alla
proteina bersaglio
Ca2+
4 Ca2+ si legano alle Ca2+-binding proteins chiamate CALMODULINE, CaM
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CaMKI
substrati
CaMKIV
MAPK
Fattori di trascrizione
nucleo
CaMKK
Ca2+
CaM
La trasduzione del Ca2+ : le CaMKs La via delle chinasi Ca2+-calmodulina-dipendente
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La concentrazione di Ca2+ nel citosol è tenuta bassa dall’azione delle calcio-ATPasi del RE, mambrana plasmatica, scambiatori Na+/ Ca2+ e dei mitocondri. L’aumento delle concentrazioni nel citosol è dovuto all’apertura dei canali nella membrana e al rilascio attraverso i recettori canali IP3 o i recettori sensibili alla rianodina presenti nel RE.
Regolazione del Ca2+ nelle cellule
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sono classificate in base alla loro struttura e regolazione
DAG/PMA Ca2+ ATP substrato
Dominio regolatorio Dominio catalitico
cPKC= convenzionali (a bI bII g)
DAG/PMA ATP substrato nPKC= nuove (d e q h)
ATP substrato
aPKC= atipiche (l z i)
le PKC: importanti protein chinasi della trasduzione
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Attivazione di substrati citosolici e di fattori di trascrizione nucleari
Raf
Raf localizzato
sulla membrana
ERK (MAPK)
MEK (MAPKK)
PKC (MAPKKKK)
Pi
ATP
ADP
Ras attivato lega la chinasi RAF (una MAPKKK)
GTP Ras
Raf inattivo
e citosolico
Raf
PROTEINE MONOMERICHE
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Spegnimento della subunità a della proteina G
La subunita α è dotata di una attività GTPasica intrinseca: idrolizza GTP a GDP e Pi e si riassocia alle subunità βγ per riformare la proteina G inattiva
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Le proteine RGS (regolatrici della segnalazione della
proteina G)
Sono proteine che attivano la GTPasi Ruolo cruciale nello spegnimento di risposte mediate da proteine G Circa 25 proteine codificate nel genoma umano: ognuna interagisce con una serie di proteine G
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GRK
α β γ
P P P
-arrestina β
La fosforilazione tramite GRK spesso non è sufficiente per inattivare completamente i
recettori; la completa inattivazione richiede un componente addizionale, l’arrestina
α β γ
1. disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore tramite le GRK (G protein-
coupled receptor Kinase)
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U U
U U
Proteine Effettrici della Trasduzione
U U
U U
effettore
effettore “DOCKING”
U U
RECETTORI 1TM: OLIGOMERIZZAZIONE FUNZIONALE
R1 R2
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insulina
Ras attivo
GTP
Recettore inattivo
P
P
P
P
Recettore attivo
SOS
GRB2
Funzionamento di recettori 1TM della tipologia tirosin-chinasici: la trasduzione del segnale tramite la via MAPK
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Chinasi a cascata
La cascata raf Mek-1 Erk-1 è un esempio di MAP chinasi a cascata. È stato descritto un certo numero di queste cascate, e sebbene utilizzino chinasi specifiche, le catene di trasduzione sono molto simili…
raf
Erk1
Mek1
ATP
ADP
ATP
ADP
Mekk1
Jnk1
MKK4
ATP
ADP
ATP
ADP
MLK3
Jnk2
MKK7
ATP
ADP
ATP
ADP
MAP chinasi chinasi chinasi
MAP chinasi chinasi
MAP chinasi
Fattore di Crescita Stress Citochine
Chinasi Serina/treonina
Chinasi a specificità duale
Chinasi Serina/treonina
N.B. La modalità di attivazione della prima chinasi della cascata
varia e dipende dal segnale
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Recettore classico per il fattore di crescita EGF. Unico segmento transmembrana, Con la porzione intracellulare ad attività tirosin-kinasica. In seguito ad attivazione, si ha dimerizzazione e fosforilazione incrociatadi residui tirosinici. Formazione di siti di legame con domini SH2 per proteine citosoliche
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Recettori per l’adesione cellulare Trasmissione del segnale all’interno della cellula per la regolazione di funzioni quali
Movimento, proliferazione, sopravvivenza cellulare e trascrizione genica
Immunoglobuline (ICAM-1, ICAM-2, VCAM, CD31) Mediano le interazione tra linfociti e cellule endoteliali Caderine partecipano alla formazione delle “giunzioni aderenti” Selectine espresse sui leucociti e cellule endoteliali. Migrano dal sangue all’interstizio sottoendoteliale in presenza di infezione o danno tissutale. Integrine mediano l’adesione delle cellule alle proteine della matrice extracellulare
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Integrine inducono la formazione di complessi multimolecolari
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RECETTORI AD ATTIVITA’ ENZIMATICA Recettore per le citochine
I recettori delle citochine non presentano attività chinasica intrinseca ma, dopo attivazione, si associano a chinasi note come JAK (janus chinasi), che sono il
primo passo nella cascata chinasica.
Legame con la citochina- recettore che attrae una tirosinchinasi citosolica (Jak) che si associa e fosforila il dimero recettoriale. Fosforilazione STAT, traslocazione nel nucleo.
Attivazione espressione genica.
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Recettori “decoy”
recettori che funzionano da trappole molecolari
Recettori per le citochine che possiedono la sequenza che deve riconoscere il ligando, ma non possiedono il dominio intracellulare che è importante per la trasduzione del segnale. Derivano dai recettori per le citochine o per meccanismo di proteolisi o di splicing alternativo e possono restare ancorati alla membrana o possono essere secreti all'esterno della cellula.
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ABP (Acetilcolin Binding Protein) proteina di legame all'acetilcolina, omologa ai recettori tronchi che si comportano come trappole per i neurotrasmettitori. Regola la trasmissione colinergica andando a creare un equilibrio tra recettore vero, quello di membrana, e il recettore “falso”, quello trappola che può essere secreto nel vallo sinaptico. Tale recettore-trappola è ugualmente formato da 5 subunità ma la caratteristica è di non avere un canale, quindi non può trasdurre nessun segnale.
Recettori “decoy”
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Recettori attivatori di apoptosi
Recettori per TNF
TNF-R1: espresso costitutivamente nella maggior parte dei tessuti e può essere attivato completamente sia dalla frazione di TNF legata alla membrana sia dalla forma trimerica solubile. TNF-R2: solo nelle cellule del sistema immunitario e risponde solo alla forma omotrimerica integrale del TNF.
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DEATH DOMAIN
CRDs In seguito al legame con il ligando si formano trimeri, con conseguente cambiamento conformazionale.
1) dissociazione della proteina inibitoria SODD dal dominio intracellulare detto “di morte” (Death Domain DD).
2) la proteina adattatrice TRADD è in grado di legarsi al DD:
Attivazione di NF-kB
Attivazione della via della MAP chinasi
Induzione apoptosi
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Recettori “Toll-like” recettori a singolo segmento transmembrana
quando attivati, scatenano una risposta di tipo infiammatorio
Le cascate di segnale dipendono dalla
tipologia del recettore e possono coinvolgere numerosi mediatori tra cui le
MAP-Kinasi e il fattore infiammatorio
NF-kB.
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GC
ANFR
GTP cGMP
il cGMP attiva la PKG
PKG inattiva
PKG attiva
ERK
MEK
PKCs Pi Raf
ATP ADP
PROLIFERAZIONE
GTP
GDP
fosforilazione di Ser43 e inibizione
Recettori con attività Guanilato ciclasica Recettori ad attività enzimatica con struttura semplice.
Unica catena che attraversa la membrana una sola volta, con un dominio extracellulare che si lega ai ligandi e un dominio intracellulare che attiva la
guanilato-ciclasi con la formazione del secondo messaggero GMP-ciclico (cGMP).
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Ossido di azoto e cGMP
Stores Intracellulari del Ca++
Ca2+
NO
Arginina
+ Citrullina NO Sintetasi
Ca++
Ca++ CaM
cGMP GTP
NO
Guanilato Ciclasi Solubile
sGC
Canali ionici Protein chinasi cGMP-Dipendente (PKG)
GMP PDE
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Il legame dell’acetilcolina alle cellule endoteliali stimola la produzione Di NO, che diffonde nelle cellule della muscolatura liscia adiacente e Stimola la guanilato ciclasi con conseguente rilassamento muscolare
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N
Recettore nucleare
1. Recettori per gli ormoni STEROIDEI aldosterone, cortisolo, estradiolo, progesterone, testosterone 2. Recettore per la vitamina D3 attivata: VDR (1,25-diOH-colecalciferolo) 3. J2R (15-deoxyD12,14-prostaglandina J2) 4. Recettori per i retinoidi RXR (9-cis-acido retinoico) RAR (all-trans-acido retinoico) 5. Recettori epatici LXR ((7a-) (20-) (22-) (24-) (27-)-OH-colesterolo 6. Recettori per gli ormoni tiroidei TR (T3, T4)
i Recettori Nucleari
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Recettore Nucleare per gli steroidi
hsp90
DNA
in assenza di ormone interagiscono con le proteine hsp (heat shock proteins) che ne mascherano il sito di legame
per il DNA
i recettori nucleari per gli ormoni steroidei
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Attivazione della trascrizione genica operata da recettori nucleari per gli ormoni steroidei (ER)
E2
hsp70 hsp70 ER hsp90
hsp50 ER
hsp90
hsp50
HAT
TATA ER ER
ER ER
hsp90 hsp50
hsp90 hsp50
hsp70 hsp70
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Recettori Nucleari: Rimodellamento del nucleosoma tramite HISTONE ACETYLTRANSFERASES (HAT)
& HISTONE DEACETYLASES (HDAC) Le acetilasi istoniche trasferiscono gruppi acetilici agli istoni e allentano le
interazioni tra essi e il DNA, e tra nucleosomi e nucleosomi. Questo provoca scompattamento del nucleosoma e facilita l’accesso di attivatori della
trascrizione al promotore
HAT
Le deacetilasi istoniche rimuovono gruppi acetilici e ristabiliscono la compattezza del nucleosoma, limitando l’accesso dei fattori di trascrizione
HDAC
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I recettori nucleari per gli ormoni non-steroidei non interagiscono con le proteine hsp, ma si trovano legati al DNA in assenza di ormone ed eterodimerizzano con RXR
RXR TR
TRE
RXR RAR
RaRE
RXR VDR
DRE
RXR RXR
RxRE
Recettori Nucleari funzionanti con RXR
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HDAC
RXR RAR
Trascrizione Repressa
HAT
RXR RAR
+ ormone AC AC
AC AC
Trascrizione Attivata
Recettori Nucleari funzionanti con RXR
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Un singolo segnale può attivare diverse vie
ras raf ras
GTP PLCg
DAG
PKC
Effetti multipli p.es. Differenziamento
Proliferazione
Cascata delle MAP chinasi
Il legame del fattore di crescita epidermica al suo recettore attiva la via delle MAP chinasi attraverso
ras
Il legame del fattore di crescita epidermica al suo recettore attiva la fosfolipasi C g (PLCg)
portando alla produzione di diacilglicerolo (DAG) e all’attivazione della protein chinasi C
(PKC)
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Segnali multipli – ‘Crosstalk’ di recettori
Immaginate che una cellula riceva due segnali. Il segnale A inibisce la proliferazione, mentre il segnale B stimola la proliferazione…
A B
chinasi Il segnale A attiva una chinasi…
…che fosforila e inattiva il recettore per il segnale B -
risultato – nessuna proliferazione
Se il ‘crosstalk’ lavora solo in una direzione (da A a B) allora il segnale A sarà dominante Se il ‘crosstalk’ lavora in entrambe le direzioni, ciò che accadrà dipenderà da diversi fattori p.es.
Timing della percezione del segnale Densità relativa dei recettori Ampiezza relativa del segnale
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Reti di signaling e comunicazione incrociata (cross-talk)
Una ipotetica rete di signaling. La rete consiste in sei recettori e tre protein kinasi citosoliche. Ciascun recettore attiva (frecce verdi) o inibisce (linea nera) la kinasi 1 o la 2 o entrambe con un meccanismo non specificato. Poichè i segnali convergono sulla kinasi 3 (la kinasi di output), questa rete si attiverà massimalmente solo quando saranno presenti combinazioni specifiche di stimoli extracellulari.
molecole della matrice fattori di crescita
kinasi 1 kinasi 2
kinasi 3
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Regolazione multipla della glicogenolisi mediata da diversi secondi messaggeri
cAMP-dependent protein kinase (cAPK). glycogen phosphorylase kinase (GPK) GP=glycogen phosphorylase; GS=glycogen synthase.
Cellule del fegato
stimolazione b-adrenergica
Diminuzione della glicogeno-sintesi
Aumento della glicogeno-lisi