tratamentul deficitului de fier În insuficienȚa … · primit preparate injectabile de fier...
TRANSCRIPT
-
TRATAMENTUL DEFICITULUI DE FIER
ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ
Rezumatul tezei de doctorat
CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC:
Prof. Dr. Laurențiu ȘORODOC
DOCTORAND
Oana ADĂSCĂLIȚEI (căs. SÎRBU)
-2019-
-
i
CUPRINS
ABREVIERI iv
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
CAPITOLUL 1. NOȚIUNI GENERALE ȘI
ISTORICE
1
1.1 Istoria preparatelor de fier 1 1.2 Introducere 2
1.3 Definiție 3
1.4 Prevalență 4
CAPITOLUL 2. METABOLISMUL FIERULUI 5
2.1 Rolul fierului în organism 5
2.2 Absorbția intestinală a fierului 6
2.3 Transportul fierului în plasmă 7
2.4 Reglarea metabolismului fierului 8
2.5 Rolul fierului în eritropoieză 10
2.6 Reglarea eritropoiezei de către fier 11
CAPITOLUL 3. ETIOLOGIA ANEMIEI ÎN
INSUFICIENȚA CARDIACĂ
12
3.1 Deficitul de fier 12
3.1.1 Diagnosticul deficitului de fier 12
3.1.2 Mecanismele apariției deficitului de
fier
17
3.2 Inflamația 18
3.3 Eritropoietina 19
3.4 Sistemul renină angiotensină aldosteron 21
3.5 Tratamentul cu beta blocante 21
3.6 Hemodiluția 21
3.7 Altele 22
CAPITOLUL 4. CONSECINȚELE
FIZIOPATOLOGICE ALE ANEMIEI
23
CAPITOLUL 5. PROGNOSTIC 27
5.1 Deficitul de fier și mortalitatea 27
5.2 Deficitul de fier și reducerea capacității de
efort
28
5.2.1 Modificările musculaturii scheletice 28
5.2.2 Modificări cardiace 30
5.3 Deficitul de fier și calitatea vieții 31
-
ii
CAPITOLUL 6. TRATAMENTUL DEFICITULUI
DE FIER
32
6.1 Transfuzia 32
6.2 Agenții de stimulare a eritropoezei 32
6.3 Preparatele de fier oral 33
6.4 Preparatele de fier injectabil 35
6.4.1 Istoric 35
6.4.2 Preparate de fier intravenos 36
6.4.3 Rolul preparatelor de fier
injectabile în insuficiența cardiacă
37
6.4.4 Efectele preparatelor de fier asupra
mortalității
40
6.4.5 Potențialele efecte ale
supraîncărcării cu fier
40
6.4.6 Cost-eficiența preparatelor de fier
injectabile
41
6.4.7 Concluzii 42
CONTRIBUȚII PROPRII
CAPITOLUL 7. MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE
STUDIULUI
43
7.1 Obiective 44
7.1.1 Obiectivul primar 44
7.1.2 Obiectivele secundare 44
CAPITOLUL 8. MATERIAL ȘI METODĂ 45
8.1 Criterii de includere 45
8.2 Criterii de excludere 46
8.3 Evaluarea inițială 46
8.4 Inițierea terapiei 47
8.5 Evaluarea finală 48
8.6 Implicații etice 49
8.7 Analiza statistică 49
CAPITOLUL 9. PROFILUL PACIENTULUI CU
DEFICIT DE FIER ȘI INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ
51
9.1 Selectarea pacienților 50
9.2 Statistică descriptivă 51
9.3 Influența tratamentului cu beta blocante
asupra metabolismului fierului
57
-
iii
9.4 Influența tratamentului cu blocante ale
canalelor de calciu asupra metabolismului fierului
59
9.5 Influența tratamentului cu alte clase de
medicamente asupra metabolismului fierului
61
9.6 Investigarea corelațiilor dintre parametri
studiați
61
9.7 Discuții 63
9.7.1 Impactul tratamentului cu beta
blocante asupra metabolismului fierului
63
9.7.2 Impactul tratamentului cu blocante
ale canalelor de calciu asupra metabolismului fierului
64
9.7.3 Impactul tratamentului cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei asupra
metabolismului fierului
66
9.7.4 Impactul tratamentului asupra
calității vieții pacienților
66
CAPITOLUL 10. EFECTELE TRATAMENTULUI
CU FIER ASUPRA PACIENȚILOR
67
10.1 Rezultate 68
10.2 Discuții 81
10.2.1 Efectele tratamentului marțial
asupra parametrilor fierului
81
10.2.2 Efectele tratamentului marțial
asupra altor parametri biologici
82
10.2.3 Efectele tratamentului marțial
asupra dimensiunilor ventriculului stâng
83
10.2.4 Efectele tratamentului marțial
asupra calității vieții
84
CAPITOLUL 11. COMPARAREA
TRATAMENTULUI CU FIER INJECTABIL ȘI
ORAL
84
11.1 Rezultate 86
11.2 Discuții 101
11.2.1 Efectele tratamentului cu fier
asupra metabolismului fierului
101
11.2.2 Efectele tratamentului cu fier
asupra altor parametri biologici
103
-
iv
11.2.3 Efectele tratamentului cu fier
asupra dimensiunilor ventriculului stâng
104
11.2.4 Efectele tratamentului cu fier
asupra calității vieții
105
CAPITOLUL 12. EFECTELE TRATAMENTULUI
CU PREPARATE ORALE DE FIER
107
12.1 Rezultate 107
12.2 Discuții 121
12.2.1 Efectele tratamentului cu fier oral
asupra parametrilor biologici
122
12.2.2 Efectele tratamentului cu fier oral
asupra parametrilor ecocardiografici
124
12.2.3 Efectele tratamentului cu fier oral
asupra capacității funcționale
125
CAPITOLUL 13. CONCLUZII 127
CAPITOLUL 14. LIMITĂRILE STUDIULUI 128
14.1 Limitările studiului 129
14.2 Perspective pe care le oferă teza de doctorat 129
BIBLIOGRAFIE 130
-
Teza de doctorat cuprinde 139 de pagini și este
structurată în două părți: Partea Generală, denumită
‘‘Stadiul actual al cunoașterii‘‘ care cuprinde șase
capitole (42 de pagini) și Partea
Personală care cuprinde opt capitole (87 de
pagini). Referințele bibliografice sunt în număr de 158, de
la pagina 130 la pagina 139.
Partea Generală, intitulată ‘‘Stadiul actual al
cunoașterii‘‘ cuprinde 1 tabel și 6 figuri, iar Partea
Personală cuprinde 8 de tabele și 97 figuri.
Pe parcursul acestui rezumat, voi face referire la
capitole, tabele și figuri cu numerotarea corespunzătoare
din teza de doctorat. Referințele din acest rezumat se
regăsesc la sfârșit, în cadrul secțiunii de bibliografie
selectivă.
Cuvinte cheie: deficit de fier, insuficiență
cardiacă, fier oral, fier injectabil, calitatea vieții, test de
mers, beta blocante, blocante ale canalelor de calciu
-
1
INTRODUCERE
Ultimul ghid european de insuficiență cardiacă
recomandă evaluarea statusului fierului la toți pacienții cu
insuficiență cardiacă și tratamentul celor cu deficit de fier
cu carboximaltoză ferică. Totuși există încă multe
necunoscute în privința efectelor fierului pe termen lung
și a dozelor sigure de administrare. Mai mult decât atât,
preparatele orale de fier nu au fost comparate într-un trial
clinic cu preparatele intravenoase pentru a descoperi
diferențele dintre cele două modalități de administrare.
În acest scop, am efectuat un studiu prospectiv
observațional în care am comparat efectele preparatelor
orale de fier cu cele intravenoase la pacienții cu anemie și
insuficiență cardiacă internați în Clinica Medicală 2 a
Spitalului „Sf. Spiridon” Iași.
Obiectivul primar al studiului a fost evaluarea
comparativă a efectelor preparatelor de fier orale și
intravenoase asupra corectării anemiei.
Material și metodă
Studiul clinic efectuat a fost de tip prospectiv
observațional efectuat pe o perioadă de 1 an într-un singur
centru. În această perioadă au fost evaluați 2501 pacienți
internați consecutiv în Clinica II de Medicină Internă a
Spitalului “Sf. Spiridon“ Iași. Pacienții care au fost
diagnosticați cu insuficiență cardiacă, au fost evaluați prin
teste biologice pentru stabilirea statusului fierului.
Pacienții cu deficit de fier au fost supuși unor investigații
riguroase pentru excluderea altor cauze de deficit de fier.
Pacienții la care nu s-a diagnosticat o cauză pentru
deficitul de fier au fost incluși în cercetarea de față. În
urma acestui proces de recrutare, au fost eligibili pentru
includerea in studiu 129 pacienți.
-
2
Am exclus pacienții care prezentau cauze
secundare de anemie. Deoarece studiul a fost unul
observațional, pacienții au fost împărțiți în 2 grupe în
funcție de preferințele medicului curant: prima grupă a
primit preparate injectabile de fier existente pentru
tratamentul acestei afecțiuni în clinica noastră (Hidroxid
de fer sucroza 100 mg de fier 5 zile/săptămână), iar cea
de-a doua grupă a primit preparate orale de fier (Fier
lipozomal sau Sulfat feros anhidru), fără a fi implicată o
altă persoană în luarea deciziei de tratament a pacientului.
Evaluarea s-a efectuat inițial și în săptămâna 24.
PARTEA PERSONALĂ
CAPITOLUL 9: Profilul pacientului cu deficit de fier
și insuficiență cardiacă
Dintre pacienții înrolați, 88.37% erau hipertensivi,
43.41% asociau boala cardiacă ischemică, 31% erau
diabetici, 10.85% asociau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare și doar 6.97% a avut un accident
vascular cerebral în antecedente.
Valoarea feritinei a fost semnificativ mai mare la
pacienții care primeau tratament beta blocant (p = 0.028).
Compararea reprezentanților clasei de beta
blocante (carvedilol, bisoprolol, metoprolol și nebivolol)
cu parametri biologici pentru anemie nu au identificat
diferențe semnificative statistic fie între acești
reprezentanți, fie atunci când au fost comparați cu
pacienții fără tratament beta blocant (feritină p = 0.266,
hemoglobină p = 0.313, hematocrit p = 0.28 și fier p =
0.496).
-
3
Toți pacienții incluși în cercetare utilizau blocante
ale canalelor de calciu (BCC) din clasa dihidropiridinelor.
Nivelele de fier (p = 0.038), hematocrit (p = 0.003) și
hemoglobină (p = 0.018) au fost semnificativ mai mici la
pacienții sub tratament cu BCC.
Pentru pacienții tratați cu IECA nu au fost
diferențe semnificative statistic între valorile
hemoglobinei (p = 0.07), hematocritului (p = 0.08),
fierului (p = 0.57) sau feritinei (p = 0.22) atunci când au
fost comparați cu pacienții fără tratament.
De asemenea, nu am decelat diferențe
semnificative statistic între parametri care investighează
statusul fierului și celelalte clase de medicamete utilizate
de pacienții incluși în studiu (antiagregante,
anticoagulante, statine, diuretice, inhibitori ai pompei de
protoni).
O corelație ușoară, semnificativă statistic (p =
0.04), indirectă a fost descoperită între tratamentul cu
IECA și nivelele de hematocrit.
Discuții
Studiul nostru arată o asociere dintre tratamentul
cu beta blocante și o valoare crescută a feritinei, dar nu
am descoperit modificări semnificative în relație cu
hemoglobina, hematocritul și nivelele de fier. Atunci când
am evaluat reprezentanții clasei de beta blocante
(carvedilol, metoprolol, bisoprolol și nebivolol) nu au fost
decelate diferențe semnificative statistic dintre aceste
medicamente și valoarea feritinei.
Studiile din literatura de specialitate sunt
contradictorii și nu aduc un aport semnificativ în
interpretarea rezulatelor obținute în cercetarea actuală. Cu
toate acestea, ridică un semn de întrebare cu privire la
-
4
influența tratamentului beta blocant asupra
metabolismului fierului și de ce nu, va fi elementul
declanșator pentru studii dedicate influenței tratamentului
beta blocant asupra metabolismului fierului (2,3,4,5).
În această cercetare, blocanții canalelor de calciu
au fost asociați cu nivele mai mici de hemoglobină,
hematocrit și fier.
Aceste rezultate ale cercetării sunt în concordanță
cu rezultatele unui alt studiu care a arătat reduceri ale
valorilor hemoglobinei și ale hematocritului la pacienții
tratați cu blocanți ai canalelor de calciu care erau
diagnosticați cu boală cronică de rinichi, dar nu aveau
insuficiență cardiacă(6).
În 2012 un studiu efectuat pentru pacienții
hipertensivi tratați cu BCC de a arătat că această categorie
de pacienți avea nivele reduse de feritină (7).
Studiul nostru a arătat că tratamentul cu IECA este
corelat cu nivelele hematocritului. Rezultate
asemănătoare sunt publicate în numeroase alte studii. O
meta-analiză a 7 studii care a inclus 29061 pacienți a
arătat o asociere semnificativă între utilizarea
tratamentului cu IECA și o creștere de 1,56 ori a riscului
de anemie (8).
CAPITOLUL 10.
Efectele tratamentului cu fier asupra pacienților
Pacienții au fost împărțiți pe categorii în funcție de
tratamentul administrat. În primul rând, am împărțit lotul
de studiu în persoane care au primit tratament (115
pacienți) și pacienți aflați în lotul de control (14 pacienți).
Pacienții aflați în lotul cu tratament au fost la rândul lor
-
5
divizați în grupe în funcție de tratamentul administrat:
grupa pacienților tratați cu fier oral (75 persoane) și
pacienții tratați cu fier injectabil (40 persoane). Deoarece
au fost utilizate două preparate de fier oral, am obținut
două subgrupe în rândul pacienților tratați, astfel:
subgrupa Sulfat feros (36 pacienți) și subgrupa Fier
lipozomal (39 pacienți).
La 6 luni de urmărire, valoare hemoglobinei s-a
redus la pacienții fără tratament, dar această scădere nu a
fost semnificativă statistic (p = 0.24) și a înregistrat o
creștere semnificativă statistic (p = 0.01) la pacienții aflați
în grupul pacienților sub tratament.
Figura 10.1. Evoluția valorilor hemoglobinei la pacienții
aflați în studiu
La ambele grupe de pacienți se observă o creștere
a valorilor feritinei, modestă în grupul de control (de la
70.4 ng/dl la 85.85 ng/dl) și nesemnificativă statistic (p =
0.489) dar semnificativă statistic în grupul pacienților
aflați sub tratament (p = 0.003).
La 6 luni de urmărire se observă o reducere a
valorilor acidului uric, care atinge pragul de semnificație
11.8
12
12.2
12.4
12.6
12.8
13
inițial 6 luni
12.2
12.7312.82
12.3
Grup
tratament
Grup
control
Hemoglobina mg/dl
-
6
statistică la pacienții aflați în brațul cu tratament (p =
0.002), comparativ cu pacienții din brațul de control (p =
0.787).
După 6 luni, apare o reducere semnificativă
statistic a grosimii septului interventricular (p = 0.036) la
pacienții aflați în grupul cu tratament, și o creștere foarte
ușoară în grupul fără tratament, nesemnificativă statistic
(p = 0.778).
După 6 luni de tratament, pacienții au avut o
grosime a peretelui posterior semnificativ mai mică (p =
0.011) comparativ cu momentul initial și o creștere a
fracției de ejecție în ambele grupuri, cu o creștere
nesemnificativă statistic la pacienții din brațul de control
(p = 0.311), dar semnificativă statistic în brațul pacienților
cu tratament (p = 0.01).
După finalizarea monitorizării, ambele categorii
de pacienți au înregistrat creșteri ale valorilor scorului de
calitate a vieții, care au atins semnificația statistică doar la
grupul aflat în tratament (p < 0.001, comparativ cu p =
0.59 pentru grupul de control).
Un alt test efectuat pentru a monitoriza evoluția
calității vieții și a performanței fizice la pacienții urmăriți
a fost Testul de mers de 6 minute. După finalizarea
studiului, pacienții aflați sub tratament au înregistrat o
creștere semnificativă statistic a distanței efectuate (p =
0.002) comparativ cu pacienții aflați în brațul de control
care au prezentat o reducere a distanței de mers, însă fără
a atinge pragul de semnificație statistică (p = 0.84). Discuții
Rezultatele cercetării efectuate arată că pacienții
aflați sub tratament cu preparate de fier, au înregistrat o
creștere a valorilor hemoglobinei, fierului și feritinei
-
7
semnificativă statistic. Cu alte cuvinte, obiectivele
principale ale cercetării au fost atinse și pacienții au
înregistrat beneficii semnificative statistic în ceea ce
privește ameliorarea parametrilor fierului.
Toate studiile care au utilizat preparate de fier
injectabile pentru tratamentul deficitului de fier asociat
insuficienței cardiace au arătat rezultate favorabile asupra
corecției deficitului de fier și al anemiei (12, 13,14, 15,
16, 17, 18).
Cercetarea de față, evidențiază de asemenea o
ameliorare semnificativă statistic a dimensiunilor
ventriculului stâng după 6 luni de urmărire (septul
interventricular, peretele posterior al ventriculului stâng)
și a fracției de ejecție a ventriculului stâng.
Primul studiu care a evaluat pacienții tratați cu fier
injectabil și din punct de vedere ecocardiografic este un
studiu randomizat, placebo-controlat, dublu orb care a
avut ca obiectiv principal evaluarea efectului tratament cu
fier injectabil asupra parametrilor hematologici și renali.
Unul din rezultatele evidențiate este și o creștere a fracției
de ejecție a ventriculului stâng începând cu 3 luni de
tratament, persistentă și la finalul studiului, adică după 6
luni de urmărire (13).
Rezultatele studiului nostru arată o calitate a vieții
mai bună la pacienții tratați comparativ cu pacienții din
grupul de control estimată prin chestionarul Kansass City
Cardiomiopathy, un instrument validat pentru evaluarea
calității vieții la pacienții cu insuficiență cardiacă care
asociază deficit de fier.
Studiile care au evaluat eficacitatea preparatelor
injectabile de fier au evaluat și calitatea vieții la
finalizarea studiului. Fie că a fost utilizat chestionarul
-
8
Minessota Living with Heart Failure (MLHFQ) (12, 13,
14), KCC (18) sau European Quality of life- 5 dimensions
(EQ-5D) (16) toate cercetările au avut același rezultat de
îmbunătățire a calității vieții după efectuarea
tratamentului cu fier.
CAPITOLUL 11
Compararea tratamentului cu fier injectabil și oral
Dintre cei 129 pacienți incluși în studiu, 32.6 %
(42 subiecți) dintre aceștia au fost incluși în brațul tratați
cu fier intravenos (fier sucroză - VenoferR Vifor Pharma
Group). Pentru pacienții tratați cu fier oral,au fost
administrate 2 preparate de fier, unul (Sulfat de fier având
un conținut de 100 mg fier/comprimat) iar celălalt fier
lipozomal cu un conținut de 15 mg fier/comprimat.
După finalizarea perioadei de urmărire, la
pacienții aflați sub tratament cu fier sucroză s-a observat
o creștere a valorilor hemoglobinei semnificativă statistic
(p = 0.018) și nesemnificativă statistic la pacienții tratați
cu fier oral (p = 0.164).
La pacienții aflați sub tratament cu Fier sucroză se
observă o creștere a acestui parametru, creștere ce atinge
semnificația statistică (p = 0.016), cu creștere
nesemnificativă statistic în rândul pacienților tratați cu
fier oral (p = 0.08) precum și în grupul de control (p =
0.489). Aceste rezultate sunt schematizate în figura 11.7.
-
9
Figura 11.1. Evoluția valorilor hemoglobinei la
pacienții tratați cu Fier
Figura 11.7. Evoluția feritinei la pacienții aflați sub
tratament cu fier
La pacienții aflați în tratament cu Fier sucroză, se
observă o reducere semnificativă statistic al septului
interventricular (p = 0.038). La toți pacienții se observă o
tendință la reducerea peretelui posterior al ventriculului
stâng, semnificativă statistic la pacienții tratați cu fier oral
(p = 0.006). Deși din punct de vedere al mediei se observă
o creștere a fracției de ejecție a ventriculului stâng la toate
11
11.5
12
12.5
13
inițial 6 luni
12.3512.66
11.82
12.7612.82
12.3
Hemoglobina mg/dlFier oral
p=0.164
Fier
sucroză
p=0.02
Control
p=0.24
0
50
100
150
inițial 6 luni
84.67103.66
57.87
147.05
70.485.85
Feritină ng/dl Fier oralp=0.08
Fier
sucroză
p=0.016
Control
p=0489
-
10
grupele de pacienți, semnificația statistică este atinsă doar
pentru grupa de pacienți tratați cu fier oral (p = 0.014).
La toți pacienții se decelează o tendință de
reducere clasei NYHA de insuficiență cardiacă,
semnificativă statistic la pacienții tratați cu fier oral (p =
0.031).
Scorurile de calitatea vieții au înregistrat o creștere
semnificativă statistic în grupul pacienților sub Fier
sucroză (p = 0.002) și în grupul pacienților tratați cu fier
oral (p < 0.001) dar nesemnificativă statistic în grupul
pacienților netratați (p = 0.59).
Discuții
Probabil cea mai interesanta și originală parte a
studiului prezentat în această lucrare este reprezentată de
compararea efectelor tratamentului cu fier injectabil cu
tratamentul cu fier oral. Acest aspect este foarte important
deoarece există inconveniențe importante ale
administrării preparatelor injectabile de fier, recomandate
de ghidul actual de insuficiență cardiacă (19), în special la
pacienții tratați în ambulator la care administrarea unor
perfuzii, cum este cea cerută de carboximalotză ferrică
poate fi asociată cu numeroase provocări logistice, legate
de personal și mai ales legate de prețul acestor produse.
Dacă în țările cu un sistem sanitar dezvoltat, majoritatea
costurilor legate de aceste tratamente costisitoare sunt
decontate de casele de asigurări, iar aceste costuri
suplimentare par justificate (20, 21, 22), în țări în curs de
dezvoltare cum ar fi și România aceste costuri sunt
suportate de cele mai multe ori de către pacient, care nu
de multe ori are posibilitățile financiare limitate pentru
administrarea acestor preparate. De aceea decelarea unor
variante mai accesibile de preparate de fier cu efecte
-
11
similare carboximaltozei ferrice ar fi un aspect foarte
important pentru această categorie de pacienți.
Există un singur studiu multicentric randomizat
dublu orb care a încercat să evalueze comparativ efectele
tratamentului cu fier oral și injectabil la pacienții cu
insuficiență cardiacă (23). Acesta a inclus doar 23 de
pacienți, datorită dificultății de înrolare a pacienților care
au fost urmăriți timp de doar 3 luni. Rezultatele arată
efecte similare ale celor două tipuri de preparate în ceea
ce privește corecția anemiei și rezultate superioare fierului
injectabil pentru ameliorarea statusului funcțional.
Cercetarea de fată arată rezultate similare cu
trialul amintit anterior în sensul ameliorării deficitului de
fier la pacienții tratați cu fier injectabil, fără atingerea
semnificației statistice la pacienții tratați cu fier oral, dar
la ambele grupe de pacienți se observă o ameliorare a
parametrilor ecocardiografici precum și a statusului
funcțional cu diferențe mici privind tipurile de
îmbunătățiri decelate.
O preocupare justificată la momentul actual este
reprezentată de potențialele efecte ale supraîncărcării cu
fier. Aproape tot fierul din organism este legat de proteine
specifice, într-o formă areactivă, stabilă, care nu
determină efecte adverse. Creșterea depozitelor de fier
poate fi asociată cu eliberarea fierului liber care poate
avea efecte adverse asupra organismului printre care
infecții, aterogeneza și carcinogeneza (24).
În studiul de față, doza de fier administrată la toți
pacienții a fost de 500 mg pe toată durata studiului, iar
pacienții au fost urmăriți timp de 6 luni pentru a evidenția
efectele acestei doze. În acest context, putem afirma că o
doză relativ mică de fier de doar 500 mg a avut efecte
-
12
favorabile asupra corecției deficitului de fier cu o creștere
semnificativă statistică a hemoglobinei, fierului și
feritinei.
CAPITOLUL 12
Efectele tratamentului cu preparate orale de fier
Obiectivul principal al cercetării actuale a fost
identificarea rolului preparatelor de fier oral asupra
pacienților diagnosticați cu insuficiență cardiacă și care
asociază deficit de fier. În continuare vom prezenta
rezultatele cercetării privind modificările parametrilor
analizați la 6 luni de urmărire și vom compara pacienții
tratați cu cele două preparate de fier oral cu cei din grupul
de control. Pacienții aflați în brațul tratați cu fier oral au
fost împărți în doua loturi. Unul din grupe care a inclus 36
pacienți a primit tratament cu Sulfat de fier câte 1
comprimat de două ori pe zi timp de 6 luni, având o
administrare zilnică de aproximativ 200 mg fier. Grupul
al doilea a inclus 39 pacienți care au primit Fier lipozomal
cu aceeași administrare un comprimat de două ori pe zi
timp de 6 luni, cu o doză totală de fier zilnică de 30 mg.
Evoluția valorilor hemoglobinei schematizată în
figura 12.1 arată creșterea valorilor acestui parametru, dar
fără atingerea semnificației statistice la 6 luni de tratament
în toate grupele de pacienți analizate (p = 0.24 pentru
grupul de control, p = 0.164 pentru întreg grupul de
pacienți tratați cu fier oral, p = 0.649 pentru Fier
lipozomal, p = 0.178 pentru Sulfat de fier), cu excepția
grupului de control în care s-a înregistrat o scădere a
hemoglobinei, nesemnificativă statistic.
-
13
Evoluția valorilor feritinei este similară cu cea a
fierului înregistrând o creștere în toate cele 4 loturi de
pacienți dar, de această dată nesemnificativă statistic (p =
0.489 pentru lotul de control, p = 0.088 pentru pacienții
tratați cu fier oral, p = 0.141 pentru pacienții tratați cu Fier
lipozomal și p = 0.243 pentru pacienții tratați cu Sulfat de
fier).
Acidul uric înregistrează o reducere a valorilor la
toate grupele de pacienți, dar aceasta este nesemnificativă
statistic la pacienții din grupul de control (p = 0.787) și la
cei tratați cu Sulfat de fier (p = 0.165) și semnificativă
statistic la pacienții tratați cu fier oral (p = 0.001) și la cei
tratați cu Fier lipozomal (p = 0.001). Aceste rezultate sunt
reprezentate grafic în figura 12.10.
Figura 12.10. Evoluția valorilor acidului uric la
pacienții tratați cu fier oral
Se decelează ecocardiografic o reducere a grosimii
peretelui posterior al ventriculului stâng la toate
categoriile de pacienți semnificativă statistic în grupul de
tratament (p = 0.006) precum și cei tratați cu Fier
lipozomal (p = 0.049). Fracția de ejecție a ventriculului
0
2
4
6
8
Control Fier oral Fier
lipozomal
Sulfat de
fier
6.7
6
6.3
4
6.8
6
6.1
5
6.6
4
5.6
1
5.8
8
5.6
6
inițial
6 luni
Acid uric mg/dl
-
14
stâng are o evoluție spre creștere la toți pacienții incluși în
cercetare. Limita de semnificație statistică este depășită la
pacienții aflați în lotul de tratament oral (p = 0.014).
La toate grupele studiate se observă o ameliorare
a severității clasei NYHA de insuficiență cardiacă după 6
luni de urmărire. Semnificația statistică este atinsă în
grupul de pacienți tratați cu fier oral (p = 0.031).
Creșterea valorilor scorului de calitate a vieții este
semnificativă statistic la pacienții aflați sub tratament: cu
fier oral (p < 0.001) precum și la cei tratați cu Fier
lipozomal (p = 0.024) sau Sulfat de fier (p < 0.001).
La pacienții aflați în brațul cu tratament se observă
o creștere a distanței de mers după 6 luni de urmărire
semnificativă statistic doar în grupa de pacienți tratați cu
fier oral (p = 0.005) precum și pentru cei tratați cu Fier
lipozomal (p = 0.031).
Discuții
Acest capitol aduce în discuție efectele
tratamentului cu două preparate de fier asupra statusului
fierului, a parametrilor ecocardiografici, a calității vieții și
a capacității de efectuare a exercițiului fizic. Cercetarea
actuală arată o ameliorare a calității vieții, a capacității de
efectuarea a exercițiului fizic precum și a unor parametri
ecocardiografici ai ventriculului stâng după 6 luni de
tratament cu 2 preparate de fier oral (Fier lipozomal și
Sulfat de fier), dar nu arată un beneficiu în ceea ce privește
îmbunătățirea statusului fierului sau corectarea anemiei.
Studiile anterioare care au evaluat efectele
tratamentului cu fier oral la pacienții cu insuficiență
cardiacă și deficit de fier sunt contradictorii. Primul studiu
care a evaluat efectele tratamentului cu fier oral asupra
pacienților cu insuficiență cardiacă arăta efecte
-
15
promițătoare a acestora (23) asupra corecției anemiei,
similare cu cele ale fierului injectabil dar cu rezultate nu
așa de importante asupra capacității funcționale a
pacienților tratați cu fier oral după o urmărire de doar 3
luni.
Studiul IRONOUT HF este un studiu randomizat
dublu orb care a evaluat efectele tratamentului cu fier oral
la pacienții cu deficit de fier și insuficiență cardiacă. După
16 săptămâni de tratament, s-a concluzionat că
tratamentul cu fier oral nu aduce beneficii asupra
capacității de efectuare a exercițiului fizic și a calității
vieții în ciuda creșterii parametrilor care evaluează
statusul fierului (27). Este neapărat necesar de amintit
durata scurtă de urmărire a pacienților din acest trial
clinic. Este larg cunoscută doza mică de fier absorbită
după administrare orală (28). Acest truism asociat cu un
nivel crescut de hepcidină din insuficiența cardiacă va
determina necesitatea utilizării unor doze mari de fier oral
și pentru perioade mai lungi de timp în scopul refacerii
rezervelor de fier ale organismului(29).
O surpriză descoperită la grupul de pacienți
studiați este reprezentată de reducerea valorilor acidului
uric, semnificativă statistic la grupul mare de pacienți
tratați cu fier oral și la pacienții tratați cu fier lipozomal.
Există cercetări care arată rolul acidului uric ca
factor de prognostic negativ la pacienții cu insuficiență
cardiacă, valoare prognostică superioară inclusiv NT-pro
BNP-ului (30). În acest context, o reducere a valorilor
acidului uric la pacienții tratați cu fier lipozomal ar avea
un beneficiu și în privința prognosticului pe termen lung.
Sunt necesare cercetări suplimentare care să stabilească
-
16
cu certitudine rolul tratamentului cu fier asupra valorilor
acidului uric.
Ameliorarea fracției de ejecție a ventriculului
stâng sugerează o mai bună activitate a miocitelor
cardiace asociat cu un status mai bun al fierului. Studiile
efectuate până în acest moment arată efectele deficitului
de fier asupra cardiomiocitelor care sunt reprezentate de
disfuncție contractilă și de relaxare ceea ce duce la o
producție redusă de energie. Aceste modificări au
prezentat ameliorări semnificative la 3 zile de la
administrarea de fier reprezentate de reversia
modificărilor funcționale și morfologice (31).
Date fiind rezultatele prezentate anterior
considerăm că există anumite beneficii ale tratamentului
cu fier oral, dar acestea depind de doza de fier
administrată precum și de biodisponibilitatea produsului.
Această cercetare poate reprezenta un punct de plecare
pentru descoperirea unor preparate orale de fier care să
aibă o absorbție și biodisponibilitate satisfăcătoare pentru
îmbunătățirea parametrilor fierului, a calității vieții și a
capacității de efort.
Concluzii
1. Cercetarea actuală arată că tratamentul cu beta blocante
determină creșterea valorilor feritinei la pacienții care
prezintă deficit de fier și insuficiență cardiacă.
2.Administrarea blocantelor canalelor de calciu din clasa
dihidropiridinelor poate duce la agravarea deficitului de
fier printr-o scădere semnificativă statistic a valorilor,
hemoglobinei, fierului și feritinei.
-
17
3.Calitatea vieții pacienților cu insuficiență cardiacă și
deficit de fier tratați cu blocanți ai canalelor de calciu este
mai bună conform rezultatelor obținute decât la cei fără
acest tratament.
4.Pacienții cu insuficiență cardiacă tratați cu
anticoagulante par a avea o calitate a vieții mai precară
decât pacienții care nu urmează acest tratament.
5.Tratamentul cu fier injectabil duce la ameliorarea
metabolismului fierului după 6 luni de tratament.
6.Tratamentul cu fier sucroză ameliorează dimensiunile
ventriculului stâng măsurate ecocardiografic, ameliorează
calitatea vieții și crește distanța de mers.
7.Doza minimă de 500 mg fier injectabil pare să fie
suficientă pentru a determina efecte favorabile clinice,
biologice și paraclinice la pacienții diagnosticați cu deficit
de fier și insuficiență cardiacă.
8.Tratamentul cu fier oral timp de 6 luni nu determină
ameliorarea semnificativă statistic a parametrilor care
evaluează statusul fierului, conform rezultatelor
prezentate.
9.Fierul oral administrat pacienților poate duce la
ameliorarea clasei NYHA de insuficiență cardiacă la
grupul de pacienți care au fost tratați cu fier oral.
10.Tratamentul cu fier oral pare a determina diminuarea
dimensiunilor peretelui posterior al ventriculului stâng și
creșterea fracției de ejecție a acestuia.
11.Calitatea vieții este ameliorată la tot grupul de pacienți
tratați cu fier oral precum și la pacienții tratați cu sulfat de
fier.
12.Tratamentul cu fier oral pe o perioadă lungă de timp și
cu o biodisponibilitate crescută poate avea rezultate
-
18
favorabile la pacienții cu insuficiență cardiacă și deficit de
fier.
Perspective pe care le oferă teza de doctorat
Studiul efectuat reprezintă un imbold pentru
cercetătorii din sfera insuficienței cardiace pentru a evalua
suplimentar diverse preparate orale de fier în privința
efectelor asupra deficitului de fier asociat insuficienței
cardiace în contextul în care rezultatele noastre sugerează
potențialele beneficii ale acestor preparate în special în
ceea ce privește calitatea vieții și ameliorarea capacității
de efectuare a exercițiului fizic.
Există preparate orale de fier mai noi care
utilizează mecanisme diferite de absorbție și care ar putea
duce beneficii suplimentare la pacienții cu insuficiență
cardiacă, dar acestea trebuie studiate în cadrul unor trialuri
clinice (32).
O altă perspectivă ar putea fi reprezentată de un
studiu care să evalueze administrarea preparatelor orale
de fier intermitent. Un studiu recent demonstrează că
administrarea intermitentă a preparatelor orale (la interval
de 48 ore) are un beneficiu suplimentar față de
administrarea zilnică sau de mai multe ori pe zi prin
reducerea valorilor hepcidinei cu o absorbție suplimentară
față de absorbția realizată după administrarea zilnică sau
de mai multe ori pe zi a preparatelor de fier (33).
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ: 1. Kell DB, Pretorius E. Serum ferritin is an important inflammatory disease marker, as it is mainly a leakage product from damaged
cells. Metallomics 2014; 6: 748-773 2.Komajda M, Anker SD, Charlesworth A, Okonko D, Metra M, Di
Lenarda A et al. The impact of new onset anaemia on morbidity and
-
19
mortality in chronic heart failure: results from COMET. Eur Heart J
2006; 27, 1440–1446
3. Nagatomo Y, Yoshikawa T, Okamoto H, Kitabatake A, Hori M; J-
CHF Investigators. Anemia Is Associated With Blunted Response to
β-Blocker Therapy Using Carvedilol - Insights From Japanese Chronic Heart Failure (J-CHF) Study. Circ J 2018; 82: 691-698
4.Jenkins NP, Keevil BG. Hutchinson IV, Brooks NH. Beta-blockers
are associated with lower C-reactive protein concentrations in
patients with coronary artery disease. Am J Med 2002; 112: 269-274
5.Silverberg DS, Wexler D, Schartz D. Is Correction of Iron
Deficiency a New Addition to the Treatment of the Heart Failure? Int
J Mol Sci 2015; 16: 14056-14074
6.Cikrikcioglu MA, Karatoprak C, Cakirca M, Kiskac M, Zorlu M,
Cetin G, et al. Association of calcium channel blocker use with lower
hemoglobin levels in chronic kidney disease. Eur Rev Med
Pharmacol Sci 2013; 17: 2530-2537
7.Mainous AG 3rd, Weinberg ED, Diaz VA, Johnson SP, Hulihan
MM, Grant AM. Calcium channel blocker use and serum ferritin in
adults with hypertension. Biometals 2012; 25: 563-568
8.Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Chiasakul T, Korpaisarn S,
Erickson SB. Renin-angiotensin system inhibitors linked to anemia:
a systematic review and meta-analysis. QJM 2015; 108: 879–884
9.Mrug M, Stopka T, Julian BA, Prchal JF, Prchal JT. Angiotensin II
stimulates proliferation of normal early erythroid progenitors. J Clin
Invest 1997; 100: 2310-2314
10.Morrone LF, Di Paolo S, Logoluso F, Schena A, Stallone G,
Giorgino F, et al. Interference of angiotensin-converting enzyme
inhibitors on erythropoiesis in kidney transplant recipients: role of
growth factors and cytokines. Transplantation 1997; 64: 913-918
11.van der Meer P, Lipsic E, Westenbrink BD, van de Wal RM,
Schoemaker RG, Vellenga E,et al. Levels of Hematopoiesis Inhibitor
N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline Partially Explain the
Occurrence of Anemiain Heart Failure. Circulation 2005; 112: 1743-
1747
12.Bolger AP, Bartlett FR, Penston HS, O'Leary J, Pollock N,
Kaprielian R, et al. Intravenous iron alone for the treatment of anemia
in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2006; 48:
1225-1227
-
20
13.Sîrbu O, Floria M, Dascalita P, Stoica A, Adascalitei P, Sorodoc
V et al. Anemia in heart failure - from guidelines to controversies and
challenges. Anatol J Cardiol 2018; 20: 52-59
14.Toblli JE, Lombraña A, Duarte P, Di Gennaro F. Intravenous iron
reduces NT-pro-brain natriuretic peptide in anemic patients with
chronic heart failure and renal insufficiency. J Am Coll Cardiol 2007;
50: 1657-1665
15.Usmanov RI, Zueva EB, Silverberg DS, Shaked M. Intravenous
iron without erythropoietin for the treatment of iron deficiency
anemia in patients with moderate to severe congestive heart failure
and chronic kidney insufficiency. J Nephrol 2008; 21: 236-242
16.Okonko DO, Grzeslo A, Witkowski T, Mandal AK, Slater RM,
Roughton M, et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise
tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic
chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized,
controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 103-
112
17.Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, Willenheimer R,
Dickstein K, Drexler H, et al. Ferric carboxymaltose in patients with
heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009; 361: 2436-2448
18.Gaber R, Kotb NA, Ghazy M, Nagy HM, Salama M, Elhendy A.
Tissue Doppler and strain rate imaging detect improvement of
myocardial function in iron deficient patients with congestive heart
failure after iron replacement therapy. Echocardiography 2012; 29:
13-18
19.Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland J, Coats
A et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute
and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and
treatment of acute and chronic heart failure of the European Society
of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37: 2129-2200
20.Gutzwiller FS, Schwenkglenks M, Blank PR, Braunhofer PG,
Mori C, Szucs TD, et al. Health economic assessment of ferric
carboxymaltose in patients with iron deficiency and chronic heart
failure based on the FAIR-HF trial: an analysis for the UK. Eur J
Heart Fail 2012; 14: 782-790
21.Comín-Colet J, Rubio-Rodríguez D, Rubio-Terrés C, Enjuanes-
Grau C, Gutzwiller FS, Anker SD, et al. A Cost-effectiveness
Analysis of Ferric Carboxymaltose in Patients With Iron Deficiency
-
21
and Chronic Heart Failure in Spain. Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2015;
68: 846-851
22.Theidel U, Väätäinen S, Martikainen J, Soini E, Hardt T, Doehner
W. Budget impact of intravenous iron therapy with ferric
carboxymaltose in patients with chronic heart failure and iron
deficiency in Germany. ESC Heart Fail 2017; 4: 274-281
23.Beck-da-Silva L, Piardi D, Soder S, Rohde LE, Pereira-Barretto
AC, de Albuquerque D, et al. IRON-HF study: A randomized trial to
assess the effects of iron in heart failure patients with anemia. Int J
Cardiol 2013; 168: 3439-3442
24.Jelani Q, Katz SD. Treatment of Anemia in Heart Failure:
Potential Risks and Benefits of intravenous Iron therapy in
Cardiovascular Disease. Cardiol. Rev. 2010; 18: 240-150
25.Tolkien Z, Stecher L, Mander AP, Pereira DI, Powell JJ. Ferrous
sulfate supplementation causes significant gastrointestinal side-
effects in adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One.
2015;10: e0117383
26.Niehaus Ed, Malhotra R, Cocca-Spofford D, Semigran M, Lewis
GD. Repletion of Iron Stores with the Use of Oral Iron
Supplementation in Patients with Systolic Heart Failure. Journal of
Cardiac Failure 2015; 21: 694-697
27.Lewis GD, Malhotra R, Hernandez AF, McNulty SE, Smith A,
Felker GM, et al. Effect of Oral Iron Repletion on Exercise Capacity
in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and
Iron Deficiency: The IRONOUT HF Randomized Clinical Trial.
JAMA 2017; 317:n1958-1966
28.Waldvogel-Abramowski S, Waeber G, Gassner C, Buser A, Frey
BM, Favrat B, et al. Physiology of Iron Metabolism. Transfus Med
Hemother 2014; 41: 213–221
29.Jankowska EA, Von Haehling S, Anker SD, Macdougall IC,
Ponikowski P. Iron deficiency and heart failure: diagnostic dilemmas
and therapeutic perspectives. European Heart Journal 2013; 34: 816-
826
30.Kim H, Shin HW, Son J, Yoon HJ, Park HS, Cho YK, et al. Uric
Acid as prognostic marker in advanced nonischemic dilated
cardiomyopathy: comparison with N-terminal pro B-type natriuretic
peptide level. Congest Heart Fail 2010; 16: 153-158
-
22
31.Hoes MF, Grote Beverborg N, Kijlstra JD, Kuipers J, Swinkels
DW, Giepmans BNG, et al. Iron deficiency impairs contractility of
human cardiomyocytes through decreased mitochondrial function.
Eur J Heart Fail 2018; 20: 910-919
32.Elli L, Ferretti F, Branchi F, Tomba C, Lombardo V, Scricciolo A,
et al. Sucrosomial Iron Supplementation in Anemic Patients with
Celiac Disease Not Tolerating Oral Ferrous Sulfate: A Prospective
Study. Nutrients 2018; 10: pii: E330. doi: 10.3390/nu10030330
33.Moretti D, Goede JS, Zeder C, Jiskra M, Chatzinakou V, Tjalsma
H, et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron
absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young
women. Blood 2015; 126: 1981-1989