ANTIPARKINSONIANOS

Dra. Zoila Tamara Chávez Mejía

INTRODUCCIÓN

James Parkinson (Londrés – 1755)• Farmacéutico y cirujano • Inglaterra (1817) Parálisis agitante

– “An Essay on the shaking Palsy”

• Ayurveda (antiguo sistema médico de la India (4,500a B.C)– Ayu = vida, veda = ciencia– Es reconocimiento del sistema médico más antiguo del

mundo. – Kampavata (Kampa = temblor; vata = Humor o dosha

responsable del movimiento y las sensaciones)• Falta de movimiento (acinesia), salivación,

Tendencia a la soledad (depresión), somnolencia constante y mirada fija

Micheli, Federico E., Enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados, Ed. Médica Panaméricana, 2006 – 628 páginas. (pág. 338)

ENFERMEDAD DE PARKINSON• Enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza

por alteración extrapiramidal del movimiento con afectación de las esferas cognitiva y emocional

• Se caracteriza por temblor, bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural

• Degeneración de la vía dopaminérgica nigroestriada

OBJETIVO

Debe adaptarse a la persona con el objetivo de reducir los síntomas motores, y la mejora de la calidad de vida sin causar efectos secundarios.

TRATAMIENTO

PreventivoReposición-sintomáticoRestablecimiento

Micheli, Federico E., Enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados, Ed. Médica Panaméricana, 2006 – 628 páginas. (pág. 338)

TRATAMIENTONeuroprotector

Early pharmacological

therapy

Later pharmacological

therapy

Deep brain stimulation

Clasificación de los fármacos empleados en el tratamiento en la enfermedad de Parkinson

Potenciadores de la actividad dopaminérgica De acción directa: Estimula los receptores dopaminérgicos

o Levodopao Agonitas domaninérgicos

De acción indirecta: Reducen el metabolismo de la dopamina o levodopao Inhibidores de la L-amino aromático-descarboxilasa (LAAD)o Inhibidores de la Catecol-O-metiltransferasa (COMT)o Inhibidores de la monoaminooxidasa

Bloqueadores de receptores muscarínicos

Otros fármacosBloqueadores periféricos de los receptores de dopaminaInhibidores de los receptores de animoácidos excitadoresAnsiolíticos, hipnóticos, laxantes entre otros

Pautas generales del tratamiento de la EP

Fase inicial → Buena respuesta terapéuticao Educación, rehabilitacióno Levodopa + Inhibidores de la LAAD

Fase intermedia → Buena respuesta terapéuticao Levodopa + Inhibidores de la LAADo Agonistas de la dopaminao Selegilina (Inhibidores MAO-B)

Fase avanzada → Mala respuesta terapéuticao Levodopa + Inhibidores de la LAADo Agonistas de la Dopaminao Selegilina (Inhibidores MAO-B)o Adyuvanteso Control estricto de la medicación

Fase final → Tratamiento paliativoo Falta de respuesta terapéutica o Complicaciones graves

FERNANDEZ H H Cleveland Clinic Journal of Medicine 2012;79:28-35

©2012 by Cleveland Clinic

TRATAMIENTO

• The American Academy of Neurology recommends the following therapies for the initial treatment of Parkinson’s disease:– Levodopa (L-dopa). – Dopamine Agonists – MAO-B inhibitor

Potential neuroprotective agents

• Antioxidantes– Vitamina E, D, y C

• Coenzima Q• ¿Cafeína?• Quelantes de hierro

The National Institute for Neurologic Disorders and Stroke (NINDS

Medications for PD• MAO B inhibitors (Level A)

o Rasagilineo Selegiline

• Domapina agonists o Pramipexole (Level A)o Ropinirole (Level A)o Bromocriptinao Apomorfina

• Levodopa (Level A)o Levodopa/carbidopa –

Inmediate reléaseo Levodopa/benserazide –

Inmediate reléase

• Amantadine (Level D)

• Anticholinergics (Level B)o Benzotropineo Ethopropazineo Procyclidineo Thrihexyphenidylo Biperideno

Canadian Guidelines on Parkinson’s Disease

Esquema de los sitios de los fármacos empleados en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson. COMT; Catecol-O-metiltransferasa; LAAD: L-aminoácido aromático-descarboxilasa; MAO: monoaminooxidasa

LEVODOPA

• Absorción en el intestino delgado (sistema de transporte estereoespecífico y saturable)– Empeora tras la comida– Niveles plasmáticos máximo: 1 hora – Biodisponibilidad: media: 30% – Metabolito activo: 3-Om-Dopa (descarboxilación

y metilación) COMT– NO debe administrarse con Inhibidores de la MAO

puede producir crisis hipertensiva

INHIBIDORES DE LA LAAD

Fármacos que reducen el metabolismo de la Levodopa• Administración conjunta con inhibidores de

la LAAD aumenta la biodisponibilidad de levodopa 2 a 3 veces. –Carbidopa –Benseracida

• Dosis: 45 – 300 mg/día (Tubo digestivo)

Inhibidores de la Catecol-O-metiltransferasa

Ejercen su efecto en dos niveles

– Perfiférico– SN

Tolcapona – Semivida más

prolongada– Administración: 2-3

veces al día– Atraviesa la BHE

Entacapona*– Efecto breve (2-3hrs) y

periférico. – No atraviesa la BHE

• Dosis recomendada: 100-200mg (con levodopa)– Aumenta

biodisponibilidad: 50%

Inhibidores de la MAO tipo B

Los IMAO no selectivo no deben usarse por sus efectos secundarios

o Los MAO-B metabolizan el 80% de la dopamina SNC

o Selegilina (deprenilo)o Inhibidor selectivo de la MAO-Bo Impide la captación de dopamina en terminaciones

nerviosasoPotencia efecto antiacinético de la levodopaoUtilizadas en etapas tempranas

SELEGILINA

• Se absorbe bien por vía oral• Semivida: 40 horas• Se recomienda administración a primera hr mañana. • Efectos adversos

– Insomnio, excitación, cuadros psicóticos– No se recomienda uso en pacientes > 70 años o con

trastornos psiquiátricos o factores de riesgo cardiovascular• Dosis

– 5 mg diario

AGONISTAS DOPAMINÉRGICO• Sintéticos• Semividas prolongadas• Absorción independiente de las comidas• No sufren metabolismo periférico importante• Sus efectos cardiovasculares, gastrointestinales y mentales son más

frecuentes con la levodopa• Efecto neuroprotector

– Provocan inhibición de la apoptosis– Inducción de la superóxido-dismutasa– Atrapamiento de iones de Fe2+– Estudio reciente: Pramipexol + levodopa progresión más lenta de la

enfermedad

Espectro farmacológico de los agonistas dopaminérgicos

Agonista Actividad D1 Actividad D2 Actividad D3 Otros receptores

Apomorfina +++ +++ Dosis baja NO

Bromocriptina - +++ Dosis baja 5-HTCabergolina + +++ ? 5-HTLisurida - +++ ? 5-HTPergolina ++ +++ ? 5-HTPramipexol - ++ +++ D4

Ropinirol - +++ ? D4Rotigotina + ++ +++ 5-HTα2

Aspectos farmacocinéticos de los agonistas dopaminérgicosAgonista Semivida (horas) Dosis (mg/día)

Apomorfina 60-80 min 4 – 10Bromocriptina 4 – 6 15 – 160 Cabergolina 65 6 – 8 Lisurida 4 – 6 2 – 8 Pergolida 6 – 8 1,5 – 6

Pramipexol 6 – 8 3 – 6 Early stages: 0.37 – 4.5mg/día

Ropinirol 6 – 8 3 – 6 Early stages: 8 – 12

Rotigotina 5 – 7 2 – 89 – 13.5

BLOQUEADORES MUSCARÍNICOS

• Primeros en usarse• Bloqueo de la actividad colinérgica de

interneuronas estriatales (dopaminérgicas)• Efectos secundarios

– Confusión, amnesia, trastorno cognitivo, sequedad de boca y de otras mucosas, aumento de la presión ocular, retención urinaria, enlentecimiento gastrointestinal• ↓ biodisponibilidad de levodopa (entorpece respuesta)

Bloqueadores periféricos de receptores de dopamina

• Domperidona– Evita efectos secundarios gastrointestinales– Mejora el vaciamiento gástrico– Aumenta absorción de Levodopa– Aumento el pico plasmático de Levodopa

Inhibidores de los receptores de aminoácidos excitadores

Modulan la transmisión dopaminérgica. – Fármacos poco útiles en el tratamiento sintomático de la EP

• Amantadina– Efectos escasos e implican múltiples mecanismo de

acción• Aumento de la liberación de dopamina e inhibición de

su recaptación y efecto anticolinérgico• Cierta actividad en estados iniciales EP

– Efectos secundarios• Edema, confusión, alucinaciones, etc

– Dosis: 200 – 300 mg/día

Efectos farmacológicos y secundarios de la levodopa y otros compuestos modificados de su cinética

Compuesto Dosis, efectos e indicaciones Efectos secundarios

Levodopa + inhibidores de la descarboxilasa

300 – 1,200 mg/díaMejora acinesia y la rigidez

Periféricos: nauseas, vómitos, hipotensiónCentrales: Fluctuantes, discinesia, psicosis, somnolencia e insomnio

Levodopa de liberación prolongada

Dosis: 30 – 50% mayor que la levodopa normalAlarga el periodo de eficacia unos minutos, pero no se acompaña de la sensación de bienestar que produce la levodopaIndicada para problemas nocturnos, fluctuaciones simples y distonía de fin de dosis o de primera hora de la mañana

Iguales que los de la levodopa

Efectos farmacológicos y secundarios de la levodopa y otros compuestos modificados de su cinética

Compuesto Dosis, efectos e indicaciones Efectos secundarios

Inhibidores de la COMT

Dosis: 100 – 400 mg con cada toma de levodopaAlargan unos minutos y potencia la eficacia de la levodopa

Periféricos: nauseas, vómitos, hipotensiónCentrales: Fluctuantes, discinesia, psicosis, somnolencia e insomnioOrina amarilla, y en algunos casos toxicidad hepática

DomperidonaDosis: 30 – 60 mg/díaIndicada en caso de complicaciones gastrointestinales

Fibra natural o artificial

Indicada en caso de lentitud de vaciamiento gástricoDebe tomarse la dosis necesaria hasta conseguir regularizar el ritmo intestinal

FlatulenciaMeteorismo

Treatment opctions for motor complications

Reduce Off TimeTreatment Level of Evidence

First LineEntacapone ARasaligine APramipexol BRopinirole B

Other OptionsLevodopa modified reléase BDBS STN CDBS GPi D

Reduce DyskinesiaAmantadine CDBS STN CDBS GPi D