TUGAS

CELECOXIB

Oleh:

Haryo Jatmiko, S.Ked

03.37499.00155.09

Pembimbing:

Dra. Khemasili Kosala, Apt, Sp.FRS

Dra. Yovita Gunawan, Apt

Lab/SMF Farmasi dan Farmakologi Klinik

Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman

RSUD A.W. Sjahranie

Samarinda

2010

PENDAHULUAN

Nyeri dan inflamasi merupakan keluhan utama penderita reumatik

disamping keluhan lainnya. Berbagai usaha dilakukan untuk mengurangi atau

menghilangkan keluhan ini, antara lain dengan obat anti inflamasi non-steroid

(OAINS). Nyeri pada penyakit reumatik terutama disebabkan oleh adanya

inflamasi yang mengakibatkan dilepaskannya mediator-mediator kimiawi.

Prostaglandin (PG) berperan dalam meningkatkan dan memperpanjang rasa nyeri

yang disebabkan oleh suatu rangsangan.1

Salah satu target dari terapi obat yang paling banyak digunakan dalam

sejarah manusia adalah penghambatan pada aktivitas enzim siklooksigenase

(COX). Penghambat enzim telah digunakan sejak lebih 3500 tahun yang lalu.

Sejak tahun 1990-an penelitian tentang OAINS didominasi oleh penelitian pada

bentuk enzim COX, yaitu COX-1 dan COX-2. Penemuan mekanisme kerja

golongan obat ini, yaitu penghambatan enzim COX yang telah mempercepat

upaya pengembangan obat ini, terutama penghambat selektif enzim COX-2.1

Celecoxib merupakan salah satu obat anti inlamasi nonsteroid yang

selektif terhadap COX-2 mempunyai aktivitas inflamasi, analgesik dan antipiretik.

Mekanisme kerjanya adalah dengan menghambat sintesa prostaglandin, terutama

melalui penghambatan siklooksigenase-2 (COX-2).2

Di Indonesia produk ini mendapat persetujuan edar pada tahun 1999

setelah melalui evaluasi efikasi, keamanan dan mutu oleh Komite Nasional

Penilai Obat Jadi (KOMNAS POJ) Badan POM. Indikasi yang disetujui adalah

untuk meringankan gejala osteoarthritis dan rheumatoid arthritis pada dewasa,

sedangkan untuk indikasi mengurangi adenomatous colorectal polyps, nyeri akut

dan dismenore primer tidak disetujui.2

CELECOXIB

1. Morfologi

Sampai saat ini ada beberapa macam coxib, yaitu celecoxib, rofecoxib,

valdecoxib, lumiracoxib dan etoricoxib.1

Senyawa coxib dibagi dalam 2 kelas, yaitu sulphonamide (celecoxib dan

valdecoxib) dan methylsulphone (rofecoxib dan etoricoxib). Konsep

penghambatan dari coxib adalah didasarkan pada perbedaan rangkaian asam

aminonya. COX merupakan enzim yang terikat membrane dengan lokasi di

reticulum endoplasma dan sampul nuclear.1

Celecoxib merupakan OAINS yang selektif menghambat COX-2.

Celecoxib memiliki nama kimia 4-[5-(4-methylphenyl)-3-

(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide. Rumus kimia celecoxib

adalah C17H14F3N3O2S dan berat molekulnya 381,38.3Celecoxib tersedia

dalam bentuk kapsul 100 mg dan 200 mg dengan nama dagang CELEBREX.

Celecoxib sebaiknya disimpan pada suhu kamar antara 15-30oC.4

Struktur kimia celecoxib3

2. Farmakokinetik

Absorbsi: Kadar puncak plasma (Cmax) celecoxib 3 jam setelah pemberian

oral. Kadar puncak ini akan memanjang 1-2 jam ketika diberikan bersama

dengan makanan tinggi lemak, dan absorbsi totalnya akan meningkat 10-20%.

Pemberian bersama-sama antasida yang mengandung aluminium dan

magnesium akan menyebabkan penurunan konsentrasi plasma celecoxib

sebanyak 37%. Konsumsi celecoxib sampai dengan dosis 200 mg 2 kali

perhari dapat diberikan tanpa mempertimbangkan waktu makan. Pada dosis

yang lebih tinggi (400 mg 2 kali perhari) harus diberikan bersama makan

untuk menigkatkan absorbsi.4

Distribusi: Pada subyek normal, celecoxib berikatan sangat kuat dengan

protein (~97%). Dalam penelitian invitro berikatan primer pada albumin, dan

sangat sedikit dengan glikoprotein.4

Metabolisme: Metabolisme celecoxib dimediasi melalui sitokrom P450 2C9.

Ada 3 macam metabolit yang telah diketahui pada plasma manusia, yaitu

alkohol, asam karboksilik, dan glukorinid. Ketiga metabolit ini akan menjadi

inaktif oleh penghambat COX-1 dan COX-2.4

Ekskresi: Eliminasi utama celecoxib predominan oleh metabolisme hepatik.

Setelah pemberian oral, ± 57% dari dosisnya akan diekskresi di feses dan

27% nya diurin. Metabolit utama yang diekskresikan difeses dan urin adalah

asam karboksilik (73%). Waktu paruh efektif celecoxib ± 11 jam.4

3. Farmakodinamik

Celecoxib merupakan OAINS yang menunjukkan aktivitas anti inflamasi,

analgesic, dan antipiretik pada model binatang. Mekanisme kerja obat ini

adalah melalui penghambatan terhadap sintesis prostaglandin, utamanya

melalui hambatan pada COX-2. Pada kadar terapeutik tidak akan menghambat

COX-1.4

Penghambatan terhadap sintesi PGE2 dapat menyebabkan retensi natrium

dan cairan melalui peningkatan reabsorbsi pada medulla ginjal dan segmen

distal nefron. Di duktus koledukus, PGE2 akan menghambat reabsorbsi dengan

cara kerja berlawanan aksi hormone anti diuretik. 4

Celecoxib pada dosis tunggal sampai dengan 800 mg dan dosis multipel

600 mg 2 kali perhari selama 7 hari ( lebih tinggi dari dosis terapi yang

dianjurkan) tidak memiliki efek pada reduksi agregasi platelet atau

peningkatan pada waktu perdarahan. Karena lemahnya efek ini, maka

celecoxib tidak dapat digunakan sebagai pengganti aspirin untuk pencegahan

kardiovaskuler. 4

4. Indikasi

Celecoxib diindikasikan untuk mengurangi tanda dan gejala osteoarthritis,

arthritis rheumatoid, spondilitis ankilosing, nyeri akut pada dewasa,

manajemen nyeri akut, dismenore primer, mengurangi jumlah adenomatous

colorectal polyp pada familial adenomatous polyposis, dan sebagai tambahan

perawatan sebelumnya ( misalnya endoskopik, pembedahan).4

5. Dosis

Osteoartritis : 200 mg/hari sebagai dosis tunggal atau terbagi 100 mg/12 jam.

Reumatoid Artritis : 100-200 mg/12 jam.

Spondilitis Ankilosing : 200-400 mg/hari dosis tunggal atau terbagi dan

diobservasi selama enam minggu, jika tidak membaik gunakan pilihan terapi

lain.

Manajemen nyeri akut : Dosis inisial 400 mg dapat diikuti 200 mg pada hari

yang sama, hari selanjutnya 200 mg/12 jam jika dibutuhkan.

Dismenore : Dosis inisial 400 mg dapat diikuti 200 mg pada hari yang sama,

hari selanjutnya 200 mg/12 jam jika dibutuhkan.

Adenomatous colorectal polyp : 400 mg/12 jam diberikan bersama makanan. 4

6. Efek Samping Obat (ESO)

Efek samping obat yang paling sering muncul adalah sakit kepala, nyeri

perut, diare, mual, perut kembung dan insomnia. Efek samping lain termasuk

gagal ginjal, gagal jantung, memperburuk hipertensi, nyeri dada, kuping

berdenging, ulkus lambung, perdarahan, pandangan kabur, kecemasan,

penambahan berat badan, retensi air, flu-like symptoms, mengantuk dan

lemah.5

7. Interaksi Obat

Umum

Metabolisme celecoxib dimediasi oleh CP4502C9 di hati. Pemberian

celecoxib bersamaan dengan obat yang diketahui menghambat CYP2C9 harus

benar-benar mendapatkan perhatian. Interaksi yang signifikan dapat terjadi ketika

celecoxib diberikan bersama dengan obat yang menghambat CYP2C9. 4

OAINS

Penggunaan celecoxib bersama-sama dengan OAINS lainnya harus

dijauhi sehubungan dengan resiko peningkatan efek samping terutama

kejadian ulkus lambung dan usus. 4

Warfarin

Aktivitas antikoagulan harus dimonitor terutama beberapa hari

pertama setelah pemberian celecoxib pada pasien yang mendapatkan terapi

warfarin atau obat-obatan yang serupa, sebab dapat meningkatkan resiko

terjadinya komplikasi perdarahan. 4

Lithium

Pada penelitian subjek yang sehat, kadar rata-rata lithium plasma

meningkat sampai 17% pada pasien yang mendapatkan lithium 450 mg 2 kali

sehari dengan celecoxib 200 mg 2 kali sehari ketika dibandingkan dengan

subjek yang hanya mendapatkan litium saja. 4

ACE-inhibitors and Angiotensin II Antagonist

Telah dilaporkan bahwa OAINS dapat mengurangi efek anti hipertensi

dari ACE-inhibitor dan angiotensin II antagonis. Oleh karena interaksi ini

maka harus dipertimbangkan pemberian celecoxib pada pasien yang juga

mendapatkan ACE-inhibitor dan antagonis angiotensin II. 4

Fluconazole

Pemberian celecoxib bersamaan dengan flukonazol 200 mg sekali

sehari dapat meningkatkan dua kali konsentrasi plasma celecoxib.

Peningkatan ini berhubungan dengan inhibisi metabolism celecoxib melalui

P4502C9 oleh flukonazol. Celecoxib harus diberikan dengan dosis paling

rendah yang direkomendasikan jika diberikan pada pasien yang mendapatkan

terapi flukonazol. 4

Furosemide

Penelitian klinik menunjukkan bahwa OAINS dapat menurunkan efek

natriuretic furosemid dan thiazid pada beberapa pasien. Respon ini

disebabkan inhibisi sintesis prostaglandin di ginjal. 4

8. Peringatan dan Perhatian

Penggunaan celecoxib yang lama dapat menyebabkan peningkatan resiko

kejadian efek samping kardiovaskuler trombotik, miokard infark dan stroke

yang dapat berakibat fatal. 4

Semua OAINS baik yang selektif COX-2 maupun non-selektif mempunyai

resiko yang mirip. Pasien yang diketahui menderita penyakit kardiovaskuler

atau factor resiko untuk penyakit kardiovaskuler mempunyai resiko yang

lebih besar. Untuk meminimalkan resiko kardiovaskuler pada pasien yang

mendapatkan celecoxib, dosis efektif terendah dapat digunakan untuk durasi

pendek. 4

Sama seperti semua golongan OAINS, celecoxib dapat menyebabkan

onset hipertensi dan juga berkontribusi dalam peningkatan insiden

kardiovaskuler. Pasien yang mendapatkan thiazid atau loop diuretic dapat

terjadi kegagalan respon terapi ini ketika diberikan bersama OAINS. Oleh

karena itu, penggunaan celecoxib harus menjadi perhatian pada pasien

hipertensi. Tekanan darah harus lebih sering dimonitor selama pemberian

terapi celecoxib. 4

Retensi cairan dan edema telah didapatkan pada beberapa pasien yang

mendapatkan OAINS termasuk celecoxib. Oleh karena itu celecoxib harus

digunakan secara hati-hati pada pasien dengan restensi cairan atau gagal

jantung. 4

OAINS termasuk celecoxib dapat menyebabkan menyebabkan kejadian

gastrointestinal yang serius seperti perdarahan, ulserasi, dan perforasi

lambung, usus halus maupun usus besar. 4

Peningkatan satu atau lebih enzim hati terjadi pada 15% pasien yang

mendapatkan celecoxib, dan peningkatan yang penting dari ALT atau AST

(sekitar 3 kali atau lebih diatas nilai normal) telah dilaporkan pada setidak-

tidaknya 1% pasien pada percobaan klinik dengan celecoxib. 4

Pemberian jangka panjang celecoxib dapat menyebabkan renal papillary

necrosis dan kerusakan ginjal lainnya. 4

Pada kehamilan awal, indeks keamanan obat pada ibu hamil menurut US

FDA termasuk kategori C yang berarti studi terhadap binatang percobaan

telah memperlihatkan adanya efek samping pada janin (teratogenik atau

embriosidal atau efek samping lainnya) dan tidak ada studi terkontrol pada

wanita hamil. Obat ini hanya diberikan jika manfaat yang diperoleh lebih

besar dari risiko yang mungkin terjadi pada janin, sedangkan pada kehamilan

lanjut, dimulai usia kehamilan 30 minggu, indeks keamanan obat pada ibu

hamil menurut US FDA termasuk kategori D yang berarti terdapat bukti

positif mengenai adanya resiko pada janin manusia, tetapi manfaat yang

diperoleh dari penggunaan pada ibu hamil dapat lebih besar dari resikonya,

celecoxib harus dijauhi karena dapat menyebabkan penutupan duktus

arteriosus prematur. 4

Pasien dengan asma karena sensitive terhadap aspirin tidak dapat diterapi

dengan celecoxib karena dapat meyebabkan eksaserbasi akut asma. 4

9. Kontraindikasi

Celecoxib dikontraindikasikan pada pasien yang hipersensitif terhadap

celecoxib, aspirin atau OAINS lainnya serta sulfonamid. Pada pasien yang

pernah mengalami serangan asma, urtikaria atau reaksi alergi tipe lain setelah

mendapatkan terapi aspirin atau OAINS lainnya. Reaksi anafilaktik terhadap

OAINS beberapa berakhir fatal dan telah dilaporkan pada beberapa pasien.

Selain itu celecoxib juga dikontraindikasikan untuk pengobatan nyeri peri-

operatif coronary artery bypass graft (CABG). 4

DAFTAR PUSTAKA

1. Biantoro, IK. 2008. Obat Anti-Inflamasi Non-Steroid yang Menghambat

Aktivitas Enzim Siklooksigenase-2 Secara Selektif (COX-2 Selective

Inhibitor), Bagian Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit Sardjito Yogyakarta.

2. Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2008. Informasi Terkait Aspek

keamanan Celebrex (celecoxib), Jakarta.

3. Pharmacogenomics Knowledge Base, 2010 [cited: 22 Maret 2010].

Celecoxib. Available from www.pharmgkb.org

4. Pfizer, 2007 [cited: 22 Maret 2010]. CELEBREX celecoxib capsules.

Available from http://pfizer.com

5. Anonim. 2010 [cited: 22 maret 2010]. Celecoxib. Available from

www.medicinenet.com