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Tumorpathologie
Dr. Christian ViertlerInstitut für PathologieMedizinische Universität [email protected]
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Tumor – Geschwulst –Neoplasma (Neubildung)
• Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen
• Regulationsstörung- Zellteilung (Proliferation)
- Zellverlust (Apoptose)
• Tumorwachstum: autonom- irreversibel, progressiv, nicht mit normalem Gewebe
koordiniert
- Invasion, Destruktion
- Stoffwechselprodukte (Hormone)
- Metastasen
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Figure 1
Cell 2011 144, 646-674DOI: (10.1016/j.cell.2011.02.013) Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions
6 Hallmarks of cancer(2000)
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Figure 6
Cell 2011 144, 646-674DOI: (10.1016/j.cell.2011.02.013) Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions
10 Hallmarks of cancer(2011)
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Mammakarzinom
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Magenkarzinom
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Gestielter Dickdarmpolyp
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Tubuläres Adenom der Dickdarmschleimhaut (geringgradige intraepitheliale Neoplasie)
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Invasion
• Verminderte Zell-Zell-Adhäsion
• Tumorzelle löst sich aus dem epithelialen Tumorverband
• Bindung Tumorzelle -Basalmembran (Lamininrez.)
• Rezeptor-Liganden-Bindung induziert Prokollagenase IV
• Basalmembran fokal enzymatisch aufgelöst
• Tumorzelle wandert aktiv durch Basalmembran
• Fibronektinrezeptoren geben Halt im interstitiellen Bindegewebe
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Adenokarzinom des Dickdarms
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Aufbau
• Tumorparenchym- Tumorzellen
• Tumorstroma- Bindegewebe- Gefäße- Entzündungszellen: Lymphozyten, Makrophagen
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Dignitätsbeurteilung
Merkmal Benigner TU Maligner TU
Wachstumsrate Langsam, wenige Mitosen
Langsam bis schnell, Mitosen ev. zahlreich, atypische Mitosen
Lokale Ausbreitung ZusammenhängendGut begrenztExpansiv. VerdrängendKapsel
Schlecht begrenztInvasiv, destruierend
Histologie Hoher DifferenzierungsgradMeist monomorph
DifferenzierungsverlustZellatypien
Umgebung KompressionDruckatrophieHormonsekretion
Invasion, DestruktionRezidiveMetastasen
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Ursprung, Nomenklatur
• Karzinom- Epithel (zB Plattenepithel, Urothel, Drüsen)
- Bsp: Adenom, Adenokarzinom
• Sarkom- Mesenchymal, Binde-/Stützgewebe (zB Fett, Muskel, Knorpel,
Knochen)- Bsp: Lipom, Liposarkom
• Neuroektodermale Tumore- Neuroendokrines System, Neuroektoderm- Bsp:
- Phäochromozytom, kleinzelliges Bronchialkarzinom- ZNS: Menigeom, Glioblastom- Nävus, Melanom
• Hämatoonkologische Erkrankungen- Knochenmark, Blut (-stammzellen)
- Lymphome, Leukämien
• Mischformen; Keimzelltumore; Embryonale Tumore;…
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Zelluläre Atypien (I)
• Zellpolymorphie:- Variable Zellgröße, -form
• Anisonukleose (-karyose):- Variable Kerngröße
• Kernpolymorphie- Unterschiedliche Kernform
• Kernhyperchromasie:- Vergröbertes, stärker anfärbbares Chromatin
- Erhöhter DNA-Gehalt
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Zelluläre Atypien (II)
• Mitosefiguren- Vermehrtes Auftreten
- Atypische Formen: tri-, tetrapolar
• Nucleolenvergrößerung
• Verschiebung der Kern/Plasma-Relation- Zugunsten des Kerns
• Vermehrte zytoplasmatische Basophilie- Vermehrte RNA – Proliferation
• Polyploidie: [4N], [8N]
• Aneuplodie: - Hyperdiploid [2,5N], triploid [3N]
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Carcinoid
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Sarkomatoides Lungenkarzinom © PathoPic
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Großzellig anaplastisches Lymphom
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Intraepitheliale Neoplasie(in-situ Karzinom)
• Präinvasives Karzinom- Proliferation atypischer, neoplastischer Zellen
innerhalb des ursprünglichen Epithelverbandes
• Entwicklung in (mikro-) invasives Karzinom
• Entfernung verhindert Entstehung eines metastasierungsfähigen Tumors
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Neoplasie
Normal epithelium
Dysplasia grade I Dysplasia grade II Dysplasia grade III Carcinoma in situ
Invasive carcinoma
Basement membrane
Local progression
Lymph node metastasis
Metastasis via bloodstream
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DifferenzierungsgradGrading
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Grading
• Grading- Kernatypien- Mitosezahl- Differenzierung (Ähnlichkeit zum
Ursprungsgewebe- G1=gut (hoch) differenziert- G2=mäßig (mittel) differenziert- G3=schlecht (niedrig) differenziert- G4=undifferenziert/anaplastisch
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Staging
• TNM System (klinisch/pathologisch)• T=lokale Ausbreitung
- pTX: lokale Ausbreitung nicht bestimmbar- pTis: präinvasives/in situ Karzinom- pT0: keine histologische Evidenz- pT1-4: zunehmende Größe/Ausbreitung
• N=regionärer Lymphknotenstatus- pNX: Befall nicht bestimmbar- pN0: kein Befall- pN1-3: zunehmender Befall
• M=Fernmetastasen- pM1: Fernmetastasen histologisch bestätigt- pM0 und pMX: keine validen Kategorien
• Zusätzliche Angaben:- R (Residualtumor), L (Lymphinvasion), V (Veneninvasion), Pn
(Perineurale Invasion), …• Grading und Staging wichtige Prognosefaktoren!
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Krebsrisikofaktoren: Umwelt
• Chemische Verbindungen- Zigarettenrauch: Lungenkarzinom- Asbest: Pleuramesotheliom- Aflatoxin (Schimmelpilz): Leberkarzinom
• Ernährung: Colonkarzinom• Chronische Infektionen
- Helicobacter pylori: Magenkarzinom- Hepatitis B, C: Leberkarzinom- HPV: Cervixkarzinom
• Strahlen:- UV: chronisch (Basaliom, Plattenepithelkarzinom),
intermittierend (Melanom)- Ionisierende Strahlen: Schilddrüsenkarzinom
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Helicobacter pylori
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Krebsrisiko: Genetische Faktoren
• Angeboren: Keimbahnmutationen• Erworben: Somatische Mutationen
- Onkogene- Tumorsuppressorgene- Apoptosegene- Telomerasegene- DNA-Reparaturgene
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(Proto-) Onkogene
• Normale zelluläre Gene
• Genprodukte regeln
- Proliferation
- Differenzierung
- Mobilität
• Mutationen führen zu konstitutiver Aktivierung, „gain of function“, „dominante“ Mutation
- z.B.: Aktivierung eines Wachstumsfaktor-Rezeptors
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Molekulare Karzinogenese
Bettington et al, Histopathology 2013
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Colorectal cancer / molecular events
Normalmucosa
APC
Chromosomal instabilityAneuploidy, LOHMutations in tumorsupressor genes
DNA repair defects Hypermethylation / mutations in DNA-missmatch repair genes
Early
Adenom
a
Adenom
a
Late
Adenom
a
Cancer
K-ras p5318q/DCC
Robbins D.H, Itzkowitz SH
Med Clin North Am, 2002
85%
15%
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OnkogengruppenWachstumsfaktorrezeptoren
• Extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne
• Transmembranöse Region
• Intrazelluläre katalytische Domäne, meist mit Protein
(Tyrosin-) Kinaseaktivität
- erbB2(Her-2/neu): Amplifikation
- Mammakarzinom, Ovar, Magen
- RET: Tyrosinkinaserezeptor Punktmutation
- dominante Keimbahnmutation: MEN (multiple endokrine
Neoplasie):
- Somatische Mutation: papilläres Schilddrüsenkarzinom
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Mammakarzinom: HER2 +++
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Positivity for estrogen & progesterone receptors [score: low, medium, high]
Therapy: Tamoxifen (binds to and inhibits estrogen receptors and its proliferation promoting actions)
G3
Pathological examination - Immunohistochemistry
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Overexpression of ERBB2 (epidermal-growth factor receptor 2; HER2/NEU) [score: low, medium, high]
Therapy: Trastuzumab (Herceptin) (Antibody directed against ERB2)
G3
Pathological examination - Immunohistochemistry
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Pathological examination - Immunohistochemistry
G4
Loss of expression of predictive markers (only the “primitive” marker – androgen receptor is present
Therapy: Polychemotherapy
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OnkogengruppenSignaltransduktionskette
• Wachstumsfaktorrezeptor->Transkriptionsfaktoren• Molekulare Schalter, Signalverstärkung• Rezeptor-Tyrosinkinasen
- RAS: zentrale Position - in zahlreichen Neoplasien durch Mutation
permanent aktiviert- Ras-GTP – aktiv- 20% aller Tumoren zeigen Mutationen
- Oft Inaktivierung zu RAS-GDP defekt
- Bsp. CRC: EGFR AK Therapie bei KRAS Mutation nicht wirksam – prädiktiver Marker
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Signaltransduktionskette
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Nature Rev Cancer 2007; 7: 295-308Totals: 51264
Positive: 10841
21%
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Cancer Res. 2006 66(8):3992-5.
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Aktivierungsmechanismen von Onkogenen
• Amplifikation: DNA-Vermehrung
- N-MYC, Her2/NEU
• Chromosomale Translokationen (Rearrangement)
- Philadelphia-chromosom t[9;22]: CML
- BCL-2/IgH t[14;18]: follikuläres Lymphom
- SYT/SSX1,2: Synovialsarkom
• Punktmutation
- H-, Ki-, N-RAS, MEN1, RET
• Deregulierung der Onkogenexpression
- Promotor-(De)Methylierung
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• Normale zelluläre Gene
• Negative Regulation von wachstumsassoziierten Funktionen/Zellzyklus
• „rezessives“ Verhalten bei Mutation
- Bsp: Retinoblastomgen- „Two hit“ Keimbahn
+ somatische Mutation
Retinoblastom, Mamma,
SCLC, Glioblastom,
Melanom, Sarkom
Tumorsuppressorgene
Tumor
„First Hit“
„Second Hit“
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P53 – „Guardian of the Genome“
• DNA Schaden reparabel od nicht (->Apoptose)• Nukleärer Transkriptionsfaktor• Bei Auftreten eines genetischen Schadens hochreguliert,
Aktivierung von Zielgenen:- Arretierung des Zellzyklus in G1- Aktivierung von DNA-Reparaturmechanismen- Behebung des DNA-Schadens- Wenn „irreparabel“ �Apoptose
• Dickdarm-, Lungen-, Magen-, Mammakarzinom- Verlängerte Halbwertszeit, IH nachweisbar- Funktionsverlust
- Akkumulation genetischer Schäden- Wachstumsvorteil- Blockade der Apoptose (u.a. Resistenz gegen Chemotherapie)
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