ue 2 cible pharma - mecanisme d'action : cours 1 les récepteurs
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Cours 1- les Récepteurs
Fabienne THOMAS Maitre de conférences en Pharmacologie
Faculté de Pharmacie de Toulouse (France)
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Définition
• Protéine ou glycoprotéine qui peut être: – Transmembranaire (inséré dans la membrane
plasmique): médiateurs non lipophiles • RCPG = Récepteurs couplés aux protéines G
• Récepteur à activité canal ionique = Récepteurs ionotropes
• Récepteur à activité guanylyl cyclase
• Récepteur à activité protéine kinase
– Cytosolique ou nucléaire: médiateurs lipophiles (hormones) • Récepteurs nucléaires
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Plan du cours
I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES A. Récepteur à activité canal ionique: récepteur ionotrope
1) Récepteur canaux à perméabilité cationique
2) Récepteur canaux à perméabilité anionique
B. RCPG = Récepteurs couplés aux protéines G
C. Récepteurs à activité enzymatique A. Récepteur à activité protéine kinase
B. Récepteur à activité guanylyl cyclase
II. LES RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES
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= canaux ioniques activés par la liaison d’un médiateur
• Structure pentamérique (5 sous-unités)
• Si l’ouverture du canal laisse passer: – des anions: récepteurs canaux à perméabilité anionique:
Cl-
– des cations: récepteurs canaux à perméabilité cationique: Na+, K+, Ca2+, Mg2+
I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES A. Récepteur couplé à activité canal ionique ou ionotropes
Récepteurs canaux ioniques
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES A. Récepteur couplé à activité canal ionique
1) Récepteur canaux à perméabilité cationique
(Potentiel Post Synaptique Excitateur)
dépolarisation excitation cellulaire
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES A. Récepteur couplé à activité canal ionique
1) Récepteur canaux à perméabilité cationique i. Exemple du récepteur nicotinique à l’acétylcholine
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES A. Récepteur couplé à activité canal ionique
1) Récepteur canaux à perméabilité cationique i. Exemple du récepteur nicotinique à l’acétylcholine: nAchR
• Nicotine = agoniste non endogène
• Localisation:
– Muscles striés squelettiques (plaque motrice): nAchR musculaires contraction
– Neurones centraux et périphérique: nAchR neuronaux: SNC (système nerveux central), ganglions du SNA (système nerveux autonome)
• Hétérogénéité des sous-unités ( 9 différentes) et (4 différentes)
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2, 1, 1, 1
Que des ss-u et
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Exemple de médicaments agissant sur les R nicotiniques
• Récepteur nicotinique musculaire:
– Curare et dérivés: antagoniste des R post-synaptiques: l’Ach ne peut plus induire un potentiel d’action relaxation musculaire: utilisés en anesthésie
– Succinylcholine: agoniste des R post synaptiques
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Exemple de médicaments agissant sur les R nicotiniques
• Récepteur nicotinique neuronal:
– Nicotine: agoniste des R nicotiniques:
– Varénicline (Champix): agoniste partiel des récepteurs nicotiniques 42 impliqués dans la dépendance à la nicotine. Pourquoi utiliser un agoniste partiel?
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• AA excitateurs: Glutamate et aspartate
• Récepteurs du Glu: NMDA, AMPA et KAR (kaïnate)
I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES A. Récepteur couplé à activité canal ionique
1) Récepteur canaux à perméabilité cationique ii. Exemple des récepteurs aux AA excitateurs
Agonistes: - endogène: glutamate - de synthèse NMDA Co-agoniste - Glycine = nécessaire à l’activation du R
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• A l’état de repos, le R est bloqué par le Mg2+
• Dépolarisation (notamment induite par R AMPA) + fix° du Glu ouverture du canal: passage des ions Ca2+ , Na+ et sortie de K+
• Pas d’ago ou antago en thérapeutique mais des modulateurs allostériques:
– Amantadine (maladie de Parkinson) bloque le canal
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES A. Récepteur couplé à activité canal ionique
2) Récepteur canaux à perméabilité anionique
Entrée de CL-
Hyperpolarisation
inhibition
Potentiel Post Synaptique Inhibiteur
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES A. Récepteur couplé à activité canal ionique
1) Récepteur canaux à perméabilité anionique i. Exemple du récepteur au GABA
Joue un rôle dans: - Équilibre fonctions normales du SNC - contrebalance effet excitateur du Glu
Epilepsie Ischémie cérébrale
(neuroprotecteur) - anxiété, vigilance, sommeil, - mémoire
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En thérapeutique, utilisation de modulateurs allostériques
Diazepam = anticonvulsivant
Phénobarbital = antiépileptique
Modulateur potentialisateur
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• Exemple de R ionotropes cibles de médicaments:
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• Structure commune : 7 hélices alpha membranaires
I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES B. Récepteurs couplés aux protéine G = RCPG
= RCPG ou
R métabotropes.
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• Stimulus activant les RCPGs :
– Photons
– Ions
– Stimuli sensoriels
– Molécules endogènes
– Composés exogènes
• Activation d’un récepteur couplé à la protéine G :
– Remaniement de la structure : activation des protéines G intracellulaires
– Activation secondaire d’effecteurs intracellulaires membranaires ou cytosoliques
– Action de messagers secondaires
I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES B. Récepteurs couplés aux protéine G = RCPG
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES B. Récepteurs couplés aux protéine G = RCPG
i. Structure des protéines G
3 sous unités =
hétérotrimériques
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES B. Récepteurs couplés aux protéine G = RCPG
ii. Cycle d’activation de la prot G
récepteur découplé de la prot G sous-unité liée au GDP
Changement de conformation du R ainsi activé par l’agoniste Couplage R / prot G Échange du GDP par du GTP
Séparation des ss-u et qui vont aller stimuler leurs effecteurs respectifs
Hydrolyse du GTP en GDP retour à l’état de repos
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES B. Récepteurs couplés aux protéine G = RCPG
iii. Diversité et effecteurs des protéines G
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES B. Récepteurs couplés aux protéine G = RCPG
iv. Voies de signalisation
Voie de la PLC: Phospholipase C
Voie de l’AMPc et de la PKA
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES B. Récepteurs couplés aux protéine G = RCPG
iv. Voies de signalisation a) Voie de l’AMPc
• AMP cyclique = messager secondaire – Activateur de la protéine kinase A (PKA) capable de phosphoryler et de
moduler l’activité de nombreuses structures protéiques
– Substrats de la PKA variables selon le type cellulaire d’où les différents effets de l’AMPc
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES B. Récepteurs couplés aux protéine G = RCPG
iv. Voies de signalisation a) Voie de l’AMPc: exemple des R beta et muscles lisses
http://www.jle.com
Agoniste 2 adrénergiques
médicaments bronchodilatateurs
Salbutamol Terbutaline, etc…
utilisés dans l’asthme
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES B. Récepteurs couplés aux protéine G = RCPG
iv. Voies de signalisation b) Voie des phosphoinositides:
Messagers Secondaires :
IP3 et DAG:
1) Récepteur activé par Ligand
2) activation protéine Gq puis
3) activation de la PLC qui va
4) Cliver le PIP2 (phospholipide membranaire) en DAG (DiAcyl Glycérol) et en IP3 (phosphatidyl Inositol triPhosphate)
5) DAG active la PKC (protéine Kinase C) et l’IP3 va agir sur le récepteur canal de l’IP3 situé à la membrane de compartiments vésiculaires intracellulaire (REG) relargage dans le cytoplasme du Ca2+
Calcium se fixe sur le domaine C2 de la (PKC) modifiant sa conformation ( affinité pour constituants membranaires)
PKC fixe le DAG qui l’active en libérant le site catalytique
PKC phosphoryle des substrats divers grâce à son activité serine/thréonine kinase
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES B. Récepteurs couplés aux protéine G = RCPG
iii. Voies de signalisation b) Voie des phosphoinositides: exemple des R muscariniques M3 et
muscles lisses
Antagoniste M3
médicaments bronchodilatateurs
Bromure d’ipratropium utilisé dans l’asthme
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Les récepteurs de la transmission noradrénergique et adrénergique:
•2 types de récepteurs et tous métabotropes –1: protéine Gq,
• postsynaptique, dépolarisant, excitateur
–2: protéine Gi, •présynaptique, autorécepteur, inhibiteur
–1: protéine Gs, •postsynaptique, activateur
–2: protéine Gs, •postsynaptique, activateur •Présynaptique, activateur
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Récepteurs Alpha-1 Vasoconstriction Récepteurs Alpha-2 Pré et post synaptique. Majoritairement situé dans l'encéphale, la stimulation de ces récepteurs provoque une diminution du tonus du système sympathique. Récepteurs Bêta 1 Ils sont situés au niveau du cœur : Augmentation de la fréquence et de la force contractile Récepteurs Bêta-2 Ils sont situés au niveau des fibres musculaires lisses du poumon et de l’utérus. Ces récepteurs servent à relaxer les fibres. Au niveau du poumon, ils évitent les spasmes bronchiques
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![Page 36: UE 2 Cible pharma - mecanisme d'action : Cours 1 les récepteurs](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022070518/58eb41001a28aba51f8b4733/html5/thumbnails/36.jpg)
![Page 37: UE 2 Cible pharma - mecanisme d'action : Cours 1 les récepteurs](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022070518/58eb41001a28aba51f8b4733/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: UE 2 Cible pharma - mecanisme d'action : Cours 1 les récepteurs](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022070518/58eb41001a28aba51f8b4733/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: UE 2 Cible pharma - mecanisme d'action : Cours 1 les récepteurs](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022070518/58eb41001a28aba51f8b4733/html5/thumbnails/39.jpg)
Désensibilisation = downrégulation = diminution du nombre de récepteurs
Donc même si concentration (agoniste) est fixe ↘ effet
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I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES C. Récepteur à activité enzymatique
1) Récepteur à activité protéine kinase
• Récepteur capable de phosphoryler des résidus:
- Tyrosine (récepteur tyrosine kinase ou RTK)
- Sérine et Thréonine: récepteur sérine/thréonine kinase)
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• Structure commune
I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES C. Récepteur à activité enzymatique
1) Récepteur à activité protéine kinase: exemple des RTK
Dom extra cellulaire = liaison du ligand
Dom intra cellulaire = site catalytique
Dom transmembranaire
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• Transduction du signal
I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES C. Récepteur à activité enzymatique
1) Récepteur à activité protéine kinase: exemple des RTK
![Page 43: UE 2 Cible pharma - mecanisme d'action : Cours 1 les récepteurs](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022070518/58eb41001a28aba51f8b4733/html5/thumbnails/43.jpg)
Récepteur tyrosine kinase, cibles de médicaments en cancérologie
• EGFR: Epidermal growth Factor R
• HER2
• VEGFR: Vascular Endothelial Growth Factor R
• C-kit
Impliqués dans les processus d’oncogénèse, d’angiogénèse et invasion métastatique
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• Exemple du récepteur à l’insuline:
I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES C. Récepteur à activité enzymatique
1) Récepteur à activité protéine kinase: exemple des RTK
![Page 45: UE 2 Cible pharma - mecanisme d'action : Cours 1 les récepteurs](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022070518/58eb41001a28aba51f8b4733/html5/thumbnails/45.jpg)
• Exemple du récepteur au TGF-
I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES C. Récepteur à activité enzymatique
1) Récepteur à activité protéine kinase: exemple des récepteurs seryl-thréonyl-kinase
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Attention !!! Il existe des récepteurs couplés à des protéine-kinases cytosoliques récepteurs à activité prot kinase
• Récepteur des cytokines: R couplé à une tyrosine kinase cytosolique
• Autre exple
Récepteurs à
l’IL-1 et l’IL-8
=
R couplé à une
Séryl-thréonyl
kinase cytosolique
IRAK
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II. LES RÉCEPTEURS NUCLEAIRES
• = superfamille de protéines se liant à la région promotrice des gènes pour ou leur transcription en ARN messagers
• = facteurs de transcription particuliers, activés par la liaison d’un ligand (récepteur)
• Ligands: – Lipophile
– Souvent lipidique
– Hormones
– xénobiotique
ligand
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II. LES RÉCEPTEURS NUCLEAIRES
• Structure:
• A/B: dom N terminal. Comporte un motif de transactivation AF-1
• Dom C = liaison avec l’ADN
sur séquences consensus HRE
(hormone response element) en
5’ à proximité du promoteur
• Dom E:
– Liaison du ligand
– Dimérisation des récepteurs
– Interaction avec protéine Hsp
– Contient un 2ème motif de transactivation AF-2
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2 types d’interactions avec l’ADN
Récepteurs des stéroïdes
• AR (Androgen Receptor),
• PR (progestagène),
• ER (oestrogènes),
• GR (glucocorticoïdes),
• MR (minéralocorticoïdes)
• AhR (R de la dioxine)
Autres récepteurs
• TR ( R aux hormones thyroïdiennes)
• RAR (R à la vitamine A)
• RXR (R X des rétinoïdes)
• VDR (R à la vitamine D)
• PPAR (peroxisome proliferator
activated receptor)
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Récepteur Ligand endogène Médicament agoniste Médicament antagoniste
MR Aldostérone transcription Na+/K+ ATPase: élim° eau urinaire
Fluoro-9-alpha hydrocortisone
Spironolactone: diurétique
GR Cortisol: transcription de nbx gènes: ptés anti-inflammatoires, antiallergiques, immunosuppressives
Béclométasone Budesonide: Ttmt local de l’asthme Dexamethasone: voie systémique
Pas d’application thérapeutiques
PR progestérone Norethisthérone Levonorgestrel: contraceptifs
Mifépristone: IVG
ER oestrogènes Ethinylestradiol:contraceptifs
Tamoxifène: anticancéreux (sein)
PPAR et ? transcription de nbx gènes: Rôle métabolisme des lipides
Fibrates (): fenofibrate = hypolipémiants Glitazones():rosiglitazones: antidiabétique: retiré du marché en Europe et restrictions aux USA