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UE3-PharmacologieDr. Florentia Kaguelidou (Service de pharmacologie clinique, Hôpital Robert Debré)Le 01/03/2017 à 15h30Ronéotypeur : Fanélie HERNANDEZRonéoficheur : Louis PETRESCU

UE3 – COURS 3 : Pharmacodynamie: Interactions médicament-récepteur Relation

concentration-effet, effet-dose

Objectifs du cours :• Comprendre les études de liaison – définir l’affinité d’un ligand pour son récepteur. • Savoir définir et caractériser un agoniste, un antagoniste, un agoniste partiel • Décrire et interpréter une courbe dose-réponse en pharmacologie expérimentale et en clinique

(notions d’efficacité et de puissance) • Comprendre la notion de sélectivité d’une molécule

Ces points peuvent tomber comme QR aux partiels ou sous forme de QCM mais aussi sous forme de graphique que l'on devra interpréter. Il peut nous être également demandé de tracer une courbe relation dose-effet par exemple. Le cours est identique à celui de l'année dernière. Si vous avez des questions : [email protected]

Ronéo 6 – UE 3 – Cours 3 1/18

I- Rappels

II- Pharmacodynamie pré-clinique

A- Étude de l'affinité d'une substance pour son site d'action1) Liaison ligand-récepteur2) Méthode de liaison Binding

B- Étude de l'effet pharmacologique : courbe concentration-effet (études fonctionnelles) Agonistes1) Définition2) Courbes concentration-effet ou dose-effet3) Récepteurs de réserve4) Propriétés d'un agoniste

Antagoniste1) Antagoniste pharmacologique2) Antagoniste fonctionnel ou physiologique3) Antagoniste chimique4) Agoniste partiel5) Agoniste inverse (antagoniste négatif)

C- Étude de la sélectivité de la molécule 1) Deux types de sélectivités2) Mécanismes de sélectivité

III- Pharmacodynamie clinique

A- Relation dose-effet cliniqueB- Courbe dose-effet clinique quantitatifC- Courbe dose-effet clinique qualitatif


I- Rappels

DéfinitionsPharmacologie: science des effets et du devenir dans l’organisme des médicaments . A différencier de la pharmacie qui est la fabrication et la dispensation des médicaments Pharmacodynamie: actions du médicament sur l’organisme (effets bénéfiques et indésirables) Pharmacocinétique: actions de l’organisme sur le médicament qui se décline en 4 étapes : Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination)

Rappel sur le développement du médicament :(la prof n'a pas commenté la diapo)

II- Pharmacodynamie pré-clinique

Il faut bien différencier l'effet pharmacologique de l'effet thérapeutique.

Effet pharmacologique→ Il résulte de l’interaction entre le médicament et son site d’action (cible du médicament). → Il est quantifiables au niveau de la cellule, d'organe isolé (ex. contraction d’une artère isolée…) de l’organisme entier (ex : augmentation de la tension artérielle…). → Il sera suivi d’un effet thérapeutique. Exemple : Les antiagrégants plaquettaires tel que l'aspirine provoque l'inhibition in vitro de l’agrégation plaquettaire (effet pharmacologique) et la diminution du risque de thrombose, d'AVC et d’embolie artérielle (effet thérapeutique). L'effet pharmacologique va donc provoquer l'effet thérapeutique.


Caractérisation pharmacodynamique d’un nouveau médicament Pharmacodynamie préclinique Elle consiste en :→ L'étude de l’affinité de cette substance pour son site d’action (études de liaison ligand-récepteur). → L'étude de l’effet pharmacologique (que l'on vient de définir) en traçant des courbes concentration-effet et en réalisant des études fonctionnelles.→ L'étude de la sélectivité de la molécule.

Pharmacodynamie clinique Elle correspond à l'étude de l’effet thérapeutique.

<!> Les termes pharmacodynamies clinique et pharmacodynamie pré-clinique ne réfèrent donc pas à la même chose <!>

A- Étude de l'affinité de la substance pour son site d'action

Deux types d'études peuvent être réalisées. L'étude de liaison spécifique (autrement dit les études d'affinité)est faite sur des récepteurs purifiés, des fragments membranaires ou encore des cellules isolées. C'est donc une étude in vitro. Les études fonctionnelles elles peuvent être réalisées sur des cellules ou organe isolés mais aussi sur un organisme entier et donc in vivo.On s'intéresse ici à l'affinité de la substance pour son site d'action donc aux études de liaison spécifique.

Quelques principes fondamentaux Une cellule possède plusieurs récepteurs. Le nombre de récepteurs peut varier suivant l'âge (chez les enfants et les personnes âgées), les états pathologiques (inflammation) et l'utilisation chronique du médicament. Les complexes médicament-récepteur se rompent continuellement et au hasard. On a donc une libération des récepteurs qui peuvent se combiner à nouveau.


1) La liaison ligand-récepteur

L'affinité du ligand pour son récepteur se définie comme la puissance d’interaction physico-chimique entre le ligand et son récepteur.La liaison du ligand sur son site d'action est spécifique. Elle déclenche ou bloque un effet biologique (une cascade de réaction). Elle est également saturable, la cellule a un nombre de récepteur limité. A la différence des sites non spécifiques (ex. albumine plasmatique) qui ne déclenchent pas d'effet biologiqueet sont non saturables.

L'interaction ligand-récepteur répond à la Loi d'action des masses qui est une réaction réversible.

Elle décrit la vitesse à laquelle les complexes se forment (LR) et la vitesse de dissociation de ces complexes. Retour à L + R qui peuvent se réassocier et ainsi de suite.

A l'équilibre il se forme autant de complexes qu'il y a de dissociation de ces complexes. La vitesse de formation des complexes LR est proportionnelle à la concentration en récepteurs [R] et en ligands [L]. Tout comme la vitesse de dissociation des complexes LR est proportionnelle à la concentration des complexes formés.

Pour résumer Kd équivaut à la concentration en ligands quand les ligands occupent la moitié de la concentration des récepteurs totaux.


Kd est une constante de dissociation à l'équilibre et correspond à l'inverse de l'affinité du ligand pour le récepteur : Affinité = 1/Kd. Plus la Kd sera faible plus l'affinité sera grande et vis versa. Elle représente la concentration de ligand nécessaire à l'occupation de 50 % des récepteurs à l'équilibre. Elle est le rapport des constantes cinétiques de dissociation et d'association et caractérise donc la liaison ligand-récepteur.Cette constante Kd dépend des facteurs physiques (la température) et de la nature chimique des substances en interaction +++.

On peut tracer une courbe concentration-fixation au récepteur qui représente le pourcentage de récepteurs occupés en fonction de la concentration en ligands. On obtient une courbe hyperbolique (à gauche) ou sigmoïde (à droite) en mettant la concentration de ligands en logarithme.

Il s'agit d'un processus saturable (obtention d'un plateau à Bmax).

2) Méthode liaison Binding

L’objectif de cette méthode est de déterminer la capacité de fixation du ligand sur son récepteur à l’aide la Kd qui reflète l’inverse de l’affinité ligand-récepteur.Cette méthode permet de définir : → le profil pharmacologique d’une substance par la comparaison des affinités du même ligand pour différents récepteurs (on observe pour quel récepteur la molécule a le plus d’affinité). → de choisir le ligand selon un objectif fixe par comparaison des affinités pour un même récepteur des différents ligands. (Ici il s’agit du raisonnement inverse. On a un récepteur sur lequel on veut agir pour traiter une pathologie. On va donc étudier l’affinité de différentes molécules naturelles ou chimiques sur ce récepteur, et ainsi comparer les différentes affinités et sélectionner la molécule ayant la meilleure affinité avec le récepteur).

<!> Cette méthode ne permet pas de définir la réponse pharmacologique (= l’activité du ligand) mais juste l’affinité du ligand pour le récepteur <!>

Il existe deux méthodes de liaison Binding : celle de saturation et celle de déplacement.

Méthode de saturationOn place dans des tubes à essais contenant des récepteurs à la membranes des ligands radiomarqués à des concentrations différentes dans chaque tube. On fait ensuite interagir ces ligands avec les récepteurs puis on procède à un rinçage (élimination des ligands non fixés). On quantifie alors la radioactivité associée à chaqueconcentration de ligand présente dans les tubes. Cette étude de la liaison du ligand radiomarqué au récepteur permet de déterminer l’affinité du ligand pour le récepteur.

Kd = 1 / Affinité Moins la Kd est élevée sur le graphique plus l’affinité est grande.


Méthode de déplacement Il n’y a pas de fixation radioactive pour le ligand. On fait alors interagir d’autres molécules radioactives avecle récepteur, et on observe comment ces molécules radioactives vont être déplacées du récepteur par le ligand(car le ligand potentiel a eu une affinité supérieure à celle de la molécule radioactive). Ainsi plus le ligand a une affinité importante pour le récepteur, plus il va déplacer rapidement les molécules radiomarquées.

Comme on observe le déplacement de la molécule radioactive on obtient des sigmoïdes décroissantes. Parmi les 3 molécules A, B et C on constate que la molécule A est celle qui déplace les molécules radioactives à la concentration la plus faible (concentration de déplacement A<B<C). Donc la molécule A représente le ligand qui possède l’affinité la plus grande pour le récepteur.

B- Étude de l’effet pharmacologique : courbe concentration-effet (études fonctionnelles)

Pour rappel les études fonctionnelles peuvent être réalisées sur des cellules isolées ou des organes isolés, ou sur un organisme entier (donc in vivo chez l’animal). (définit page 4 du cours).

Les Agonistes

1) Définition

Un médicament qui se fixe sur un récepteur physiologique et qui reproduit l’effet du ligand naturel est un agoniste.

Les agonistes sont des molécules qui miment l’action de molécules endogènes sur le récepteur.Les récepteurs de médicaments agonistes sont donc des récepteurs servant déjà de récepteurs à des ligands naturels/endogènes.Ces médicaments vont altérer la réponse normale aux ligands naturels soit en la diminuant ou l’inhibant, soit en l’augmentant.Exemple : Le salbutamol (nom commercial : Ventoline) qui mime l’effet de l’adrénaline (ligand naturel) qui se fixe sur les récepteurs B2 adrénergiques (sa fixation sur le récepteur B2 d’une cellule musculaire lisse de la paroi bronchique entraîne une relaxation/vasodilatation). Le salbutamol reproduit l’effet bénéfique de la stimulation de ces récepteurs (une bronchodilatation) ce qui en fait un traitement pour l’asthme.

2) Courbes concentration-effet (= dose-effet)Il s’agit de la mesure de l’effet pharmacologique (in vitro ou in vivo) pour des doses croissantes de la substance à étudier.

Effet du ligand en fonction de sa concentration (déterminer la CE50)

CE50 ou DE50 : Concentration efficace 50. Concentration en agoniste qui permet d’obtenir 50 % de son effet maximal.Emax : Effet maximalC’est un processus saturable !

CE50 : étude réalisée in vitro, graphiquement représente l’effet du ligand en fonction de sa concentration.DE50 : étude réalisée in vivo chez l’animal (on lui administre le médicament), représente l’effet du ligand en fonction du log de sa dose.


Entre la dose seuil et la dose à partir de laquelle l’effet maximal est atteint, on délimite une zone dite zone de relation linéaire entre la dose et la réponse (correspond à la zone d’effet thérapeutique).

Cette zone est caractérisée par une relation de proportionnalité (donc linéaire) entre la dose administrée et l’effet résultant. La pente de la droite obtenue va avoir une importance primordiale en thérapeutique. Si cette pente est raide, on peut observer que graphiquement une faible augmentation de la dose va grandement augmenter l’effet. Ces médicaments (ayant la même représentation graphique) sont dits à marge thérapeutique étroite. Ils faut donc veiller à faire des dosages très fins. Exemple : la théophyline, les AVK.

3) Notion de récepteur de réserve

<!> Il n’y a pas d’analogie entre la courbe de réponse pharmacologique (avec CE50) et celle d’affinité (avec la Kd) <!> Ces deux courbes ne sont pas équivalentes.Pour provoquer 50 % de l’effet pharmacologique la concentration nécessaire de médicament n’est pas forcément la même que la concentration nécessaire pour occuper la moitié des récepteurs. L’effet maximal d’un ligand peut être obtenu même si sa concentration n’entraîne pas l’occupation de la totalité des récepteurs. Les récepteurs non impliqués dans l’effet pharmacologique sont appelés : récepteurs de réserve.


Certains tissus ont besoin que très peu de récepteurs soient fixés par leur ligand pour exercer leur fonction physiologique. Cela concerne la synapse cholinergique au niveau de la jonction neuro-musculaire des muscles. Il y a en effet un très grand nombre de récepteurs mais il ne faut pourtant que très peu d’acétylcholine pour déclencher la contraction musculaire. Ces récepteurs non fixés sont des récepteurs de réserves. Ils ne sont pas impliqués dans l’effet pharmacologique.

Tissu avec récepteurs de réserve : CE50<Kd (concentration en agoniste nécessaire pour avoir 50 % de l’effet max < concentration en agoniste nécessaire pour occuper 50 % des récepteurs). Il possède une sensibilité plus importante vis à vis des substance qui fixent ces récepteurs. Tissus sans récepteurs de réserve : CE50=Kd

4) Propriétés d’un agonisteUn agoniste possède deux propriétés principales :

• Sa puissance, exprimée par la CE50 (concentration d’agoniste qui permet d’obtenir 50% de son Emax). Plus la concentration CE50 est faible, plus la puissance est grande.

La notion de puissance s’appuie sur l’affinité du ligand pour son récepteur. Plus l’affinité est grande et plus la puissance est élevée.

CE50 C < CE50 A pour une même efficacité (Emax C = Emax A). Donc la molécule C est plus puissante que la molécule A.

• Son efficacité , qui correspond à l’effet maximal Emax.Elle dépend de l’activité intrinsèque de l’agoniste (notée a) qui est la capacité à entraîner le couplage de récepteur à son effecteur. Il existe des agonistes complets (= entiers) dont l’activité intrinsèque (a) est maximale (a=1). Il existe des agonistes partiels dont l’activité intrinsèque est inférieure à 1 (0<a<1).

Pour une même concentration des molécules A et B, quand CE50 A =CE50 B on remarque que Emax A > Emax B. La molécule A possède donc une meilleure efficacité que la molécule B.


Exemple des antalgiques opiacés :

La morphine est un agoniste complet des récepteurs morphiniques µ, la buprénorphine est un agoniste partielet le fentanyl est un agoniste complet.On a donc pour la buprénorphine : Emax buprénorphine < Emax morphine donc la buprénorphine est moins efficace. Mais elle est cependant plus puissante que la morphine CE50 buprénorphine < CE50 morphine (la buprénorphine possède une plus forte affinité pour le récepteur µ).Pour le fentanyl on a : Emax fentanyl = Emax morphine avec l’avantage d’être plus puissant que la morphineCE50 fentanyl < CE50 morphine.


Les Antagonistes

Un médicament qui se fixe sur un récepteur physiologique et qui bloque l’effet du ligand naturel est unantagoniste.

Exemple : Le propanolol est un antagoniste des récepteurs B1-adrénergiques. La fixation de noradrénaline (ligand naturel) sur les récepteurs B1-adrénergiques provoque une augmentation de la force et du rythme des contractions cardiaques. La fixation du propanolol inhibe ces effets et en fait donc un traitement de l’HTA etde l’insuffisance cardiaque.

On va s’intéresser aux 3 grands types d’antagonistes : antagoniste pharmacologique, fonctionnel ou physiologique et chimique.Pour étudier l’effet d’un antagoniste, on réalise des courbes concentration-effet de l’agoniste en présence de concentrations croissantes d’antagoniste.

1) Antagoniste pharmacologiqueLes antagonistes pharmacologiques se répartissent en 3 catégories : compétitif (interagit avec le même récepteur que celui de l’agoniste) , non compétitif (interagit sur un récepteur différent) et irréversible ( qui est un cas particulier d’antagonisme compétitif).

Compétitif : L’antagonisme interagit avec le même récepteur que l’agoniste.

Il y a un déplacement de la courbe à droite.

En présence de l’antagoniste, il faut augmenter les doses de l’agoniste pour obtenir la même réponse qu’en son absence.L’effet maximal est tout de même obtenu, ce qui fait qu’on parle d’un antagoniste surmontable (réversible).


Non compétitif : L’antagoniste interagit avec un récepteur différent de celui de l’agoniste.

Il y a une diminution de l’efficacité de l’agoniste car même si on augmente la concentration en agoniste, on ne retrouve pas le même effet que sans antagoniste.Cette association est pratiquement irréversible = antagonisme insurmontable.

Irréversible :

C’est un cas particulier d’antagonisme compétitif. Mais la liaison de cet antagoniste sur le récepteur est irréversible. Il s’agit d’une liaison de type covalente (extrêmement forte).L’antagoniste persiste après la disparition de la substance. En pratique ce type d’antagoniste est utilisé pour mettre en évidence le rôle des « récepteurs de réserve ».Dans la plupart des tissus il existe des récepteurs de réserve, qui sont insensibles à l’effet pharmacologique. En ajoutant de plus en plus d’antagonistes les récepteurs deviennent tour à tour non fonctionnels, obligeants les agonistes à se fixer sur les récepteurs de réserves ce qui fait que l’effet de l’agoniste est tout de même obtenu.


2) Antagonisme fonctionnel ou physiologique

Deux agonistes se fixent sur des récepteurs distincts et exercent des effets opposés.Cela produit des effets moins spécifiques et moins faciles à contrôler qu’avec un antagoniste spécifique d’un récepteur.

Exemples : → Les glucocorticoïdes augmentent la glycémie, mais l’insuline la fait diminuer. Ainsi l’insuline exerce un antagonisme fonctionnel sur les glucocorticoïde.→ De même, la noradrénaline entraîne une contraction des artérioles alors que l’acétylcholine entraîne une relaxation de celles-ci.

3) Antagoniste chimique

Interaction chimique de l’agoniste avec l’antagoniste, indépendamment de toute interaction avec un récepteur. Un médicament se fixe sur un autre et l’inactive.

Exemple : La protamine se fixe sur l’héparine et la neutralise

4) Agoniste partiel

Un agoniste partiel est un agoniste ayant un effet maximal inférieur à celui d’un agoniste complet.Il possède une double potentialité : agoniste et antagoniste.

→ Si le médiateur endogène est présent en quantité faible ou si il est absent :effet agoniste partiel→ Si le médiateur endogène est en quantité élevée ou si un agoniste complet est aussi présent : compétition = effet pharmacologique d’antagoniste. (explications : l’agoniste partiel va induire un deplacement sur les récepteurs de l’agoniste complet. L’agoniste partiel a donc une plus forte affinité pour le récepteur que l’agoniste complet. Ainsi la fixation de l’agoniste partiel entraîne une diminution de l’effet pharmacologique).

Exemple : La morphine qui est un agoniste complet des récepteurs µ et la buprénorphine un récepteur partiel de ces même récepteurs.Un toxicomane qui prend de la morphine a déjà de la morphine sur ses récepteurs µ.En administrant de la buprénorphine à ce toxicomane, on va observer une diminution de l’effet antalgique et il va faire un syndrome de sevrage. (ne pas injecter morphine et buprénorphine simultanément ce qui risque de faire diminuer l’effet thérapeutique recherché).De manière générale : ne pas administrer un médicament agoniste partiel avec son agoniste complet.


5) Agoniste inverse (Antagoniste négatif)

Un agoniste inverse s’oppose aux effets de l’agoniste, et provoque en plus une réponse cellulaire propre. Il inactive le récepteur ou le maintient sous forme inactive.L’activité intrinsèque d’un agoniste inverse complet est a = -1. Celle d’un agoniste inverse partiel est comprise entre -1 et 0.

Le concept d’agoniste inverse est récent.Exemple : Les récepteurs GABA du SNC entraînent des effets apaisants quand ils sont stimulés. Certaines molécules sont des agonistes des ces récepteurs GABA (benzodiazépines). Des molécules agonistes inversesde ces récepteurs ont été développées, et induisent un effet inverse (hyper excitation voire convulsions). Maisces molécules ne sont pas pour autant des antagonistes de ces récepteurs. <!> Ne pas confondre agoniste inverse et antagoniste <!>

Graphique récapitulatif

C- Étude de la sélectivité de la molécule

Effet spécifique : action ciblée et limitée à un mécanisme biologique précis.Il existe peu de médicament spécifique à un récepteur donné. Il n’existe pas de spécificité absolue, c’est à dire de molécule spécifique pour tel ou tel récepteur.Mais les médicaments peuvent être plus ou moins sélectifs. Cela permet d’éviter les effets non souhaités lorsqu’on traite une pathologie et les effets indésirables (toxiques). L’idéal est donc d’avoir les médicaments les plus sélectifs possibles, pour obtenir l’effet thérapeutique qui nous intéresse.

1) Deux types de sélectivité

La sélectivité de liaison : le ligand (ou le médicament) est sélectif pour le récepteur 1 vis à vis du récepteur 2 si Kd2/Kd1 > 100 (rappel : Affinité = 1 / Kd donc l’affinité du ligand pour R1 > à l’affinité du ligand pourR2. Donc R1 est sélectif vis à vis de R2)

La sélectivité d’effet : le ligand est sélectif pour l’effet 1 vis à vis de l’effet 2 si DE50 (E2) / DE50 (E1) >100 (même chose avec CE50). (Il faut plus de concentration en ligand pour E2 pour attendre sa DE50 que pour E1. Donc R1 est sélectif vis à vis de R2).

Les effets bénéfiques peuvent s’observer dans un intervalle donné de doses alors que d’autres effets qui pourront être indésirables s’observeront à des doses ou concentrations différentes.


Le médicaments pour la même dose va entraîner l’effet 1 et l’effet 2.

L’effet 3 pourra toutefois survenir en cas de surdosage de ce médicament.

Exemple : Si le médicament est la morphine l’effet 1 correspond à l’effet analgésique, l’effet 2 à la constipation et l’effet 3 à la dépression respiratoire.

2) Les 3 mécanismes de sélectivité clinique

Mécanisme de sélectivité clinique A : Toxicité grave

Selon la dose administrée, l’effet peut être bénéfique ou toxique. Il s’agit d’une toxicité médicamenteuse grave car elle est le prolongement pharmacologique direct de l’effet du médicament.Les stratégies de prévention à adopter sont : la surveillance, l’adaptation de la dose, l’ajout d’un autre médicament, alternatives thérapeutiques…Exemple : Pour les AVK (surdosage : risque hémorragique), l’insuline (surdosage : risque d’hypoglycémie).

Mécanisme de sélectivité clinique B : Même récepteur pour différentes voies effectrices(même récepteur mais situé dans des tissus différents)

Concerne un médicament qui va agir sur un récepteur qui est localisés dans plusieurs tissus. L’effet thérapeutique recherché concerne un tissu, alors que l’action du médicament sur l’autre tissu va générer un effet indésirableLes stratégies de prévention à adopter sont : l’administration de la dose minimale efficace (DME), l’ajout de médicaments correcteurs, et la sélectivité anatomique (inhalateur chez l’asthmatique).


Exemple : Le méthotrexate (MTX) qui agit sur les cellules néoplasiques (donc les cellules cancéreuses qui sont la cible des chimiothérapies) mais également sur le tube digestif où se trouve également des récepteurs au MTX.Dans le cas de l’asthmatique les corticoïdes sont prescrit dans le but de soulager l’inflammation des poumonsmais ils peuvent également agir sur le métabolisme. Il est donc nécessaire d’utiliser un dispositif d’inhalationpour éviter cet effet sur le métabolisme.

Mécanisme de sélectivité clinique C : Différents récepteurs

Sur un des récepteurs on aura l’effet bénéfique tandis que sur l’autre on aura les effets toxiques.Les stratégies de prévention à adopter sont : Jouer sur la sélectivité du médicament pour tel ou tel récepteur, d’où l’intérêt des nouveaux médicaments à sélectivité améliorée.Exemple : Anti H1/H2 et les agonistes adrénergiques α et β.

III- Pharmacodynamie clinique

A- Relation dose-effet clinique

Le médecin a pour rôle de choisir quel médicament administrer à son patient (le traitement doit apporter un bénéfice maximal pour des effets secondaires minimum). Le malade n’est pas un système « idéal » comme dans les expériences réalisées. Il faut donc être très vigilants vis à vis des effets secondaires pouvant survenir.Il est impératif de prendre en compte :→ la relation dose-effet→ la sélectivité du médicament→ la nature et les causes de variation de l’effet pharmacologique

Deux principales notions sont importante dans la décision thérapeutique : → la puissance en jouant sur la dose à administrer → l’activité clinique +++ : efficacité maximale, la capacité du médicament à atteindre son récepteur

B- Courbe dose-effet clinique quantitatif

Les courbes dose-effet clinique quantitatif à pente trop raides représentent un risque. Une faible augmentation de dose entraîne une grande augmentation de l’effet. Cela implique une extension indésirable de l’effet thérapeutique (exemple : Dose trop élevée d’AVK entraînant une hémorragie). Pour les médicaments concernés, l’index thérapeutique ou marge thérapeutique est étroit(e).

Par ailleurs, ces courbes présentent des limites :→ Si l’effet clinique (thérapeutique) suit la loi du « tout ou rien » (binaire) cela peut engendrer des convulsions, décès…→ Elles ne montrent pas la variabilité interindividuelle (qui est non négligeable).


On réalise donc l’étude de l’effet chez un grand nombre d’animaux (ou de patients). Cela permet d’étudier la relation entre la dose du médicament injectée et la fréquence des répondeurs. C’est à dire la dose nécessaire pour produire une amplitude donnée de l’effet.

C- Courbes dose-effet clinique qualitatif

Lors de l’administration du médicament à des patients, on représente le pourcentage des patients qui ressentent l’effet thérapeutique (donnée en ordonnée sur le graphe ci-dessus) en fonction de la dose administrée (en abscisse). On obtient une courbe de Gauss. On réalise la même représentation graphique pour déterminer la dose létale (chez l’animal).En pourcentage cumulé on obtient une « courbe sigmoïde » (escaliers) pour l’effet thérapeutique ressentit comme pour le nombre de décès en fonction de la dose injectée. Exemple : Pour la morphine on va trouver une dose à partir de laquelle un nombre significatif de patient va être soulagé. Puis en augmentant progressivement les doses de plus en plus de patients seront soulagés. En augmentant encore la dose on remarque que de moins en moins de patients ont besoins de dose encore plus élevée pour être soulagés. Jusqu’à arriver à la dose toxique.

En additionnant le pourcentage des patients qui ressentent l’effet thérapeutique, on obtient une sigmoïde. On fait de même pour le pourcentage d’animaux décédés. On va alors déterminer une dose efficace médiane et une dose létale (ou toxique) médiane. L’index thérapeutique sera le rapport entre ces deux doses. La marge de sécurité sera le rapport entre la dose toxique pour 1 % des patients sur la dose efficace pour 99 % des patients. Plus ces doses sont proches plus la marge de sécurité est faible.Le but étant d’obtenir des médicaments à marge de sécurité la plus large possible.


Conclusion : • La pharmacodynamie est l’étude des effets biochimiques et physiologiques des médicaments et de

leur mécanisme d’action.• Elle donne les bases à une utilisation rationnelle des médicaments et à la création d’agents

thérapeutiques nouveaux et plus efficaces .• Associée aux connaissances de la pharmacocinétique, elle permet de conduire des traitements sûrs et

efficaces.


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