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molecilar biologyTRANSCRIPT
Biologia MolecularOrigen de Terapia Blanco
Dr. Luis M. Zetina ToacheCancer Consultants GuatemalaOncomedica. Multimedica
BIOLOGIA DE BIOLOGIA DE LA CELULA LA CELULA TUMORALTUMORAL
Dr. Luis Miguel Zetina Toache
Hemato Oncologia Clinica
Cancer Consultants
Oncomedica- Multimedica
De la Biotecnologia Antigua De la Biotecnologia Antigua a la Doble Hélice y a la a la Doble Hélice y a la
Medicina GenómicaMedicina Genómica
Nuevas fronteras Terapéuticas en Cancer
Índice de la Índice de la presentaciónpresentación
1. Incidencia del Cáncer 2. Nuevos descubrimientos y enfoques3. Aun así ¡ Pesimismo ¡4. Historia de la ciencia del DNA5. El Genoma Humano6. Casos Clínicos7. “Hallmarks” del cáncer8. Apoptosis y ciclo celular9. Factores de Crecimiento y Oncogenes10.Angiogenesis11.Caso Clinico12.Conclusiones
“ It is much more important to know what kind of patient has a disease, than to know what kind of disease a patient has” Caleb Parry. 18th Century physician, Bath.
“We used to think our fate was in our stars. Now we know, in large measure, our fate is in our genes”J.D Watson. Time Magazine 20 March 1989
PRINCIPALES CAUSAS DE PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDADMORTALIDADPRINCIPALES CAUSAS DE PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDADMORTALIDAD
% DEL TOTAL DE MUERTES
US data/Adapted from Cancer Journal for Clinicians, 2002
33.5%
Enf. C
ardi
ovas
cula
r
Accid
ente
s
Enf.
Cereb
rova
scul
ar
Cánce
r
23.5%
6.7%4.3% 4.0% 3.7%
2.2% 1.4% 1.2% 1.2%1.2%Dia
bete
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Influ
enza
Suicid
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osis
hepá
tica
HIV
Homici
dio
FACTORES HEREDITARIOS FACTORES PERSONALES
FACTORES AMBIENTALES ESTILO DE VIDA
RAZONES DEL INCREMENTO EN INCIDENCIA
CONSUMODE ALCOHOL
TABACO
DIETA
VIRUSPARASITOS
EXPOSICIONAL SOL O RADIACION
ANCESTROS
EDAD
COMPORTAMIENTOSEXUAL
SEXO
OCUPACION
ESTADO NUTRICIONALEXPOSICIONA QUIMICOS
REPARACIONDE DAÑO GENETICO
FUERTEPREDISPO-SICIONAL CANCER
RESPUESTAINMUNE AINFECCION
ABSORCIONCARCINOGENOS
EMBARAZO
STATUSSOCIO ECONOMICO
PESO Y TALLA
CREENCIAS
HABITOSALIMETICIOS
MENARQUIAMENOPAUSIA
METABOLISMOCARCINOGENOS
INCIDENCIA CANCER MUJERES tasa por 100,000
99x100,000
Todos los sitios, en mujeresTasa de incidencia cruda x 100,000
Todos los sitios, en mujeresTasa de incidencia cruda x 100,000
INCIDENCIA DE CANCER HOMBRETasa por 100,000
92x100,00
Todos los sitios , HombresTasa cruda por 100,000Todos los sitios , HombresTasa cruda por 100,000
8
La Pérdida de Control del Crecimiento Normal
División de célula cancerosa
Cuarta mutacióno adicional(es)
Tercera mutación
Segunda mutación
Primera mutación
Crecimiento incontrolable
Suicidio celular o Apoptosis
Daño celular—no se puede reparar
División de célula
normal
La Invasión y Metástasis
3Las células cancerosas invaden nuevamente y crecen en un nuevo sitio
1Las células cancerosas invaden los tejidos y vasos sanguíneos vecinos
2Las células cancerosas son transportadas por el sistema circulatorio a sitios distantes
Cambios en el tratamientodel Cancer
PrevenciónPrevención
DiagnósticoDiagnóstico
ConocimientoConocimiento
- Biología Tumoral- Biología Tumoral
TratamientoTratamiento
- Cirugía - Cirugía
- Radioterapia- Radioterapia
- Radio quimioterapia- Radio quimioterapia
- Hormonoterapia- Hormonoterapia
- Quimioterapia- Quimioterapia
- Inmunoterapia- Inmunoterapia
- Drogas Ef. secundarios- Drogas Ef. secundarios
- Terapias Blanco - Terapias Blanco BiológicasBiológicas
TERAPIABLANCO
BIOLOGICO
PROGRESO ES POSIBLE POR ELADELANTO REVOLUCIONARIO EN LA BIOLOGIA MOLECULAR
DESCUBRIMIENTO
Genética
Biología Molecular
Ingeniería Genética
Mecanismos de activación celular
CANCER
Adapted from Hanahan and Weinberg. Cell. 2000;100:57.
Evitarapoptosis
Auto suficiencia en señales de crecimiento
Invasion tisular y metastasis
Ilimitado potencial de replicacion
Angiogenesis sostenida
Insensibilidad a bloqueo de señales de
crecimiento
Cancer
Caracteristicas del cancerCaracteristicas del cancer
ACTIVACION DE LA CELULA TUMORAL POR DIFERENTES
FACTORES DE CRECIMIENTO Y TK
VEGF
HER-2 CD-20
EGFR
INHB TK
bevacizumab
TrastuzumabLapatinib
imatiniberlotinibsunetinib
CetuximabPanitumumab
RituximabOfatumumab
everolimus
pazopanibSorafenibnilotinib
Alemtuzumab
CD 52
Dimero transmembrana de Receptor HER 2 vias de transduccion de señales
Señales detransduccion
Al nucleo
Nucleo
Sitio de Union
Actividad TirosinaKinasa (TK)
Citoplasma
MembranaPlasmatica
Factor Crecimiento
activation geneticaDivisionCelula
r
Inhibidor de tirosin KinasaInhibidor de tirosin KinasaEspecifico (imatinib)Especifico (imatinib)
Mejoría respuestaMejoría respuesta
ARMAS PARA LA DESTRUCCION, CONTROL
Y PREVENCION DEL CANCER
CIRUGIA
QUIMIOTERAPIA
RADIOTERAPIA
TERAPIABIOLOGICA
HORMONOTERAPIA
Tumor
Angiogenesis
Invasión y metástasis
Apoptosis
Proliferacion
Adaptado Hong, MDACC
Oncogenes
TERAPIAGENICA
OPINION PUBLICAOPINION PUBLICAPESIMISTA............PESIMISTA............
A PESAR DE LA EVIDENCIA A PESAR DE LA EVIDENCIA CIENTIFICA DE MEJORIA EN:CIENTIFICA DE MEJORIA EN:
SOBREVIDA,SOBREVIDA, PREVENCION,PREVENCION, CONTROL YCONTROL Y PROBABLE CURACION HASTA PROBABLE CURACION HASTA
EN FORMAS EN FORMAS AGRESIVAS.............AGRESIVAS.............
Opinión PúblicaOpinión PúblicaPesimista..........Pesimista..........
Factores emocionalesFactores emocionales PrejuiciosPrejuicios Retardo en el tratamiento Retardo en el tratamiento Nociones preconcebidas por Nociones preconcebidas por
parte de médicos, familiares y parte de médicos, familiares y amigos.amigos.
Sobre todo : Sobre todo : “FALTA DE CONOCIMIENTO”“FALTA DE CONOCIMIENTO”
“ “ To him who devotes his life to sciencie, To him who devotes his life to sciencie, nothing can give more happiness than nothing can give more happiness than increasing the number of discoveries, increasing the number of discoveries, but his cup of joy is full when the results but his cup of joy is full when the results of his studies inmediately find practical of his studies inmediately find practical applications” ………….applications” ………….Louis PasteurLouis Pasteur
PREGUNTA ABIERTAPREGUNTA ABIERTA SI usted fuese diagnosticado con Cáncer o SI usted fuese diagnosticado con Cáncer o
familiar o amigo, cual seria su actitud?familiar o amigo, cual seria su actitud?
a)a) SI se trataSI se trata
b)b) NO se trataNO se trata
c)c) DEPENDE del tipo y etapa clínicaDEPENDE del tipo y etapa clínica
d)d) DE PLANO con quimioterapia NODE PLANO con quimioterapia NO
e)e) SOLO si no se me cae el peloSOLO si no se me cae el pelo
f)f) MEJOR solo RadioterapiaMEJOR solo Radioterapia
g)g) ME VOY a los EstadosME VOY a los Estados
Historia de Biotecnologia50 ANIVERSARIO DE DNA
Farmacogenómica
Estructura del DNAEstructura del DNAWatson y Crick. 1953Watson y Crick. 1953
Cristalografía Rx. RosalindFranklin. 1950
Doble HéliceDoble HéliceCeremonia de Premios Nobel. Suecia. Ceremonia de Premios Nobel. Suecia.
19621962
EXPLICA FACILMENTE
• MUTACION, • VARIACION• CAMBIOS,• EVOLUCION• DIVERSIDAD DE ESPECIES• HERENCIA
Ácido desoxirubonucléico (ADN)
Ácido desoxirubonucléico (ADN)
Doble hélice de nucleótidos
1 m
Un nucleótido Un nucleótido consta de:consta de:
1)1) Una molécula de Una molécula de azúcarazúcar
2)2) Una molécula de Una molécula de ácido fosfórico ácido fosfórico
3)3) Una base Una base nitrogenada:nitrogenada:
Adenina Timina Guanina Citosina
Nucleótidos Nucleótidos Nucleótidos Nucleótidos
Sugar-phosphate backbone
T
A G
A A
AA
G
G
G
T
T
TC
T C
C
C
CodónCodónCodónCodón
Son tres bases nitrogenadas en una secuencia de ADN o ARN, las cuales especifican un solo aminoácido (1 codón = 1 aa).
Por ejemplo:Por ejemplo:El codón TTT = Fenilalanina El codón TTT = Fenilalanina El codón TTA = LeucinaEl codón TTA = LeucinaEl codón GTA = Valina.El codón GTA = Valina.
Son tres bases nitrogenadas en una secencia de ADN o ARN, las cuales especifican un solo aminoácido (1 codón = 1 aa).
El codigo geneticoEl codigo genetico
CCCATCCAGGCAGCACGGCTGGCTGAGCAGAGACAAGGGCTGCCACACTGGGACTGGTAGAGGAAGCCCTGACGGATGGGTGGTCTCGCCCTTCCTGGGTTCATCCTGCTGCAGGTGGGCCTGAGTCGCAGATCAGAACACCGGGAAGATGCAGGCCTGCATGGTGCCGGGGCTGGCCCTCTCCTCCTACTGGGGCCTCTTGAGGGGCCAAGCCTGTGCAGGAGGAAGGAGACCCTTACGCGGAGCTGCCGGCCATGCCCTACTGGCCTTTTCCACCTCTGACTTCTGGAACTATGTGCAGCACTTCCAGGCCCTGGGGGCCTACCCCCAGATCGAGGACTGGCCCGAACCTTCTTTGCCCACTTCCCCCTGGGGAGCACGCTGGGCTTCCACGTTCCCTATCAGGAGGACTGAATGGTGTCCAGCCTGGTGCCCGCCCACCCCGCCAGGCTGCACTCGGTCGGGCCTCCACAGGCATGGAGTCCCCGCAAAAACCTGGCCCCTGCAGGAGTCAGGCCTGGTCTCACGCTCAATAAACTCCGGACTGAAGATGCA
Homo sapiens otospiralin (OTOS); Location: 2q37.3Homo sapiens otospiralin (OTOS); Location: 2q37.3
¿Qué es un gen? Unidad física y funcional de la herencia. Unidad física y funcional de la herencia. Están compuestos por ADN. (100-2.000.000 Están compuestos por ADN. (100-2.000.000
bases).bases). La mayoría contiene la información para elaborar La mayoría contiene la información para elaborar
una proteína específica. una proteína específica.
Dos mecanismos por los cuales los genes pueden alterarse:
GENÉTICO donde se producen alteraciones estructurales del genoma por cambios en la disposición de los propios genes o de sus bases, como ser las mutaciones, translocaciones o deleciones.
EPIGENÉTICO en acciones moleculares por alteraciones de las enzimas o de los sustratos de las mismas, tal el caso de la metilación de las bases.
Susceptibilidad al cáncer: Citocromo p 450 mono-oxigenasa; Glutatión-transferasa y Acetil-transferasa.
Dos mecanismos por los cuales los genes pueden alterarse:
GENÉTICO donde se producen alteraciones estructurales del genoma por cambios en la disposición de los propios genes o de sus bases, como ser las mutaciones, translocaciones o deleciones.
EPIGENÉTICO en acciones moleculares por alteraciones de las enzimas o de los sustratos de las mismas, tal el caso de la metilación de las bases.
Susceptibilidad al cáncer: Citocromo p 450 mono-oxigenasa; Glutatión-transferasa y Acetil-transferasa.
Dogma Central de Biologia
DNA
RNA
PROTEINA
TRANSCRIPCION
TRASLACION
No respuesta Erlotinib o Gefitinib
Proteina Reparación Complementaria 1Ribonucleasa Reductasa Mets 1Receptor Epidérmico CrecimientoTimidilato Sintetasa Mutación de EFGRMutación de Kras
• Gemzar /Carbo• Pemetrexed• NO Erlotinib o Gefitinib• Cetuximab
T: 1 N:0
M:0
T:1,N:0,M:0: EC: 1
INTRODUCTION
CANCER
Cancer is an overgrowth of cells bearing cumulative genetic injuries that confer growth advantage over the normal cells [Nowell’s Law]
Cancer cells can be characterized as antisocial, fairly autonomous units that appear to be indifferent to the constraints and regulatory signals imposed on normal cells [Robbin’s]
CANCER CELLS AND NORMAL CANCER CELLS AND NORMAL CELLSCELLS CANCER CELLS AND NORMAL CANCER CELLS AND NORMAL CELLSCELLS
CANCER CELLS NORMAL CELLS
Loss of contact inhibitionLoss of contact inhibition
Increase in growth factor secretionIncrease in growth factor secretion
Increase in oncogene expressionIncrease in oncogene expression
Loss of tumor suppressor genesLoss of tumor suppressor genes
Oncogene expression is rareOncogene expression is rare
Intermittent or co-ordinatedIntermittent or co-ordinatedgrowth factor secretiongrowth factor secretion
Presence of tumor suppressorPresence of tumor suppressorgenesgenes
NormalNormalcellcell
FewFewmitosesmitoses
FrequentFrequentmitosesmitoses
NucleusNucleus
Blood vesselBlood vessel
AbnormalAbnormalheterogeneous cellsheterogeneous cells
CHARACTERISTICS OF CANCER ClonalityClonality
AutonomyAutonomy
AnaplasiaAnaplasia
MetastasisMetastasis
Auto suficiencia en señales de crecimiento
Insensibilidad a señales anti-proliferacion
Sensibilidad reducida a apoptosis
Ilimitado Potencial de Replicaicion
Desarrollo y mantenimiento devasculatura (Angiogenesis)
Invasion y metastasis
Muchos tumores requieren de la des -regulacion de estos procesos
Hanahan, et al. Cell 2000
Hoy tenemos un claro conocimiento de las vias celulares involucradas en el desarrollo de cancer
Patofisiología del cáncerPatofisiología del cáncer 1) 1) Proliferación:Proliferación:
Piedra angular es la habilidad de extensa y Piedra angular es la habilidad de extensa y descontrolada proliferación.descontrolada proliferación.
Debido a sobreproducción de factores de Debido a sobreproducción de factores de crecimiento crecimiento (VEGF, EGFR, HER-2).(VEGF, EGFR, HER-2).
La proliferación inicia cuando el receptor de La proliferación inicia cuando el receptor de superficie reconoce a su factor de crecimiento superficie reconoce a su factor de crecimiento apropiado.apropiado.
Cascada de cinasas de citoplasma Cascada de cinasas de citoplasma (RAS), (RAS), activación de señales de transcripción, activación de señales de transcripción, progresión a ciclo celular y división celularprogresión a ciclo celular y división celular
¿Qué es un protooncogén?
Es un gen normal que interviene la proliferación celular.
Se considera que son dominantes, ya que transforman a las células aunque sus alelos sean normales.
¿Qué es un ¿Qué es un oncogén?oncogén?Es la forma mutada de un protooncogén.
Codifica una proteína anormal (oncoproteína), que se mantiene activa independientemente de las señales reguladoras (no se degrada).
Esto convierte a la célula en tumoral por una proliferación desordenada.
En los humanos se han identificado más de 60 oncogenes.
Otros genes implicados Otros genes implicados en el cáncer en el cáncer
Principales responsables
Genes adicionales
Genes supresores del cáncer Genes de diferenciación celular
Genes de la Apoptosis (evasión de la apoptosis)
Genes que regulan el envejecimiento (Telomerasa)
Genes reparadores del ADN Genes de activación/desactivación de carcinógenos
Genes de los miRNA Genes de invasión/metástasis
Growth Factors
Ligands which bind enzyme linked receptorsSignal diverse cellular responses including:ProliferationDifferentiationGrowthSurvival Angiogenesis
Can signal to multiple cell types or be specific
Self-sufficiency in growth signals
Scaltriti et al, 2006
•Autocrine loops
•Over-expression of receptor
•Receptor is always ‘on’
•Downstream signals
Señales tirosin quinasaSeñales tirosin quinasa
Transduccion de señales
Membrana celular
citosol
nucleo
1
EGFRHER-2PDGFRMET/HGFIGF-1R
Growth Factor Receptors
Most growth factors bind Receptor Tyrosine Kinases
Herceptin® (trastuzumab): Anticuerpo monoclonal humanizado
anti-HER2
• Alta afinidad (Kd=0.1nM) y especificidad
• 95% humano, 5% murino
– potencial de inmunogenicidad disminuído
87%87%8585
%%
6767%%
7575%%
NN EventsEventsACACTT 16791679 261261ACACTHTH 16721672 134134
%%
HR=0.48, 2P=3x10-12
ACACTHTH
ACACTT
Years From Randomization
Combined Analysis for DFS of NSABP B-31 / NCCTG – N9831
Participating countriesParticipating countries
Brazil
Australia
Poland
Finland
Spain
Sweden
GreeceItalyFrance
UKCanada
Mexico
Guatemala
Costa Rica Panama
AcknowledgementsAcknowledgements
France
David Coeffic
Veronique Dieras
Pierre Kerbrat
Xavier Pivot
Veronique Tillet-Lenoir
Patrice Viens
Finland
Seppo Pryhönen
Greece
Vassilios Georgoulias
Haralambos Kalofonos
Dimosthenis Skarlos
Guatemala
Luis Miguel Zetina Toache
Italy
Mario Bari
Andrea Bonetti
Armando Santoro
Mexico
Cesar Gonzales
Flavia Morales-Vasquez
Tirzo Suarez
Panama
Juan Carlos Alcedo
Poland
Jacek Jassem
Spain
Antonio Antón
Miguel Angel Segui
José Baselga
Serafin Morales
Australia
Richard Bell
Jane Beith
Guy Van Hazel
Ken Pittman
Michael M Slancar
Guy Toner
Brazil
Maria de Fátima Dias Guai
José Luiz Pedrini
Artur Malzyner
Canada
Stanley Gertler
Costa Rica
Douglas Otero
Sweden
Inger Andreasson
Lena Malmberg
UK
John Le Vay
Andreas Makris
Timothy Perren
Christopher Price
Peter Simmonds
Denis Talbot
Mode of Action of Iressa
Patofisiología del cáncerPatofisiología del cáncer2) 2) Progresion de ciclo celular:Progresion de ciclo celular:
G1,G2,S y M (fases de ciclo)G1,G2,S y M (fases de ciclo) Las ciclinas y cinasas dependientes de Las ciclinas y cinasas dependientes de
ciclinas (cdk). Dominan la progresión de ciclinas (cdk). Dominan la progresión de las células de una fase a otra. Pueden las células de una fase a otra. Pueden detener su progresión en cualquier punto.detener su progresión en cualquier punto.
El gen supresor p53 y cdk El gen supresor p53 y cdk (p15,p16,p21,p27), son reguladores (p15,p16,p21,p27), son reguladores negativos de progresión de ciclo celular.negativos de progresión de ciclo celular.
Los citostáticos actúan en éste sitio.Los citostáticos actúan en éste sitio. Nuevas drogas bloquea cdk4.Nuevas drogas bloquea cdk4.
Balance of Tissue Cell Balance of Tissue Cell NumberNumber
CRECIMIENTO CELULAR VRS APOPTOSIS
CRECIMIENTO CELULAR VRS APOPTOSIS
2
DIVIDIRSE O NO DIVIDIRSE
ESA ES LA PREGUNTA
REPLICACION
APOPTOSIS
Control de ciclo celularControl de ciclo celularciclinas y genes ciclinas y genes supresoressupresores
RETINOBLASTOMA
GENES SUPRESORES
Ejecutan la Orden de ApoptosisEjecutan la Orden de ApoptosisCaspasasCaspasasCisteinil Aspartato ProteasasCisteinil Aspartato Proteasas
(TIJERAS DEL DNA)
Anti ApoptosisAnti ApoptosisFamilia Bcl-2Familia Bcl-2
Proteosoma-UbiquitinaProteosoma-Ubiquitina(proteolisis)(proteolisis)
Ubiquitina es una pequeña molecular eucariota
Toca a las proteinas destinadas a la destruccion (beso de la muerte) atraves de carboxilo final formado grupos tioles
Es llevada al proteosoma para su destruccion en pequeñas cadenas de aminoacidos
RR Genes Supresores
Rb: Retinoblastoma, cancer de vejiga, pulmon, oseo, mama p53: Involucrado en muchos canceres humanos ATM: Ataxia Telangiectasia Mutated. Predisposicion a radiacion UV VHL: Von Hippel Lindau. Asociado a cancer renal PTEN: Phosphatase Tensin Homolog. Ca endometrio, gliomas, etc.
2004
Patofisiología del cáncerPatofisiología del cáncer3) 3) Inmortalización:Inmortalización:
Telomerasas es el componente clave Telomerasas es el componente clave en la inmortalización de las células en la inmortalización de las células malignas al preservar la integridad malignas al preservar la integridad de los telómeros.de los telómeros.
Inhibición de las telomerasas Inhibición de las telomerasas evitando el potencial de las células evitando el potencial de las células de ser inmortales , es el blanco de ser inmortales , es el blanco actual de investigaciones actual de investigaciones (antitelomerasas)(antitelomerasas)
Patofisiología del cáncerPatofisiología del cáncer4) 4) Replicación del DNAReplicación del DNA
Las células neoplásicas tienen potencial Las células neoplásicas tienen potencial infinito para replicar su DNA (Fase S)infinito para replicar su DNA (Fase S)
Maquinaria de replicación (DNA Maquinaria de replicación (DNA polimerasas, DNA ligasa, polimerasas, DNA ligasa, topoisomerasas)topoisomerasas)
Drogas que se intercalan al Dna Drogas que se intercalan al Dna (antraciclinas), nucleósidos análogos o (antraciclinas), nucleósidos análogos o inhibidores de topoisomerasas (CPT-11), inhibidores de topoisomerasas (CPT-11), inhiben la replicación.inhiben la replicación.
Limitless reproductive potential
Hayflick hypothesis Limited number of doublings Telomere maintenance Telomerase
Not all tumor cells have this potential– Tumor stem cells
Patofisiología del cáncerPatofisiología del cáncer5) 5) Evitando ApoptósisEvitando Apoptósis
Existen sensores y efectores para la Existen sensores y efectores para la apoptósis o Muerte celular programada.apoptósis o Muerte celular programada.
P53, TNF y caspasas inducen apoptósis.P53, TNF y caspasas inducen apoptósis. Efectos proapoptóticos Bax, Bak, Bad.Efectos proapoptóticos Bax, Bak, Bad. Bcl2 y Bcl-xl tienen efectos Bcl2 y Bcl-xl tienen efectos
antiapoptóticos, los cuales se realizan en antiapoptóticos, los cuales se realizan en la mitocondria.la mitocondria.
Nuevas drogas dirigidas a Nuevas drogas dirigidas a efectores efectores para mCP.para mCP.
Patofisiología del cáncerPatofisiología del cáncer6) 6) AngiogénesisAngiogénesis
Los nuevos vasos sanguíneos para Los nuevos vasos sanguíneos para nutrientes y O2 se desarrollan al nutrientes y O2 se desarrollan al secretarse factores de crecimiento secretarse factores de crecimiento endoteliales vasculares (VEGF) y endoteliales vasculares (VEGF) y factores de crecimiento fibroblástico factores de crecimiento fibroblástico (FGF1/2).(FGF1/2).
Estos producen neovascularización Estos producen neovascularización tumoraltumoral
Nuevas drogas antiangiogénicas están Nuevas drogas antiangiogénicas están siendo ensayadas en estudios fase II y siendo ensayadas en estudios fase II y III.III.
Judah Folkman 1933-2008Hipotesis de Folkman 1971
En ausencia de vascularizacion, los tumores solidos permanecen quiescentes y de 2–
3mm3 de tamaño, limitado por incapacidad para adquirir nutrientes y oxigeno difundido
de los vasos sanguiineos al tumor
Late1800s
1927 1939 1945 1968 1971
Folkman. NEJM 1971
El cambio angiogenico es la El cambio angiogenico es la clave para el crecimiento clave para el crecimiento tumoral y las metastasistumoral y las metastasis
100 µm
Cambio
Angiogenico
Tumor pequeño• No vascular• “Quiescente”
Tumor Grande• Vascular• Potencial Metastatico
Hicklin and Ellis. J Clin Oncol. 2005;23:1011.
Diferencias entre vasculatura Diferencias entre vasculatura normal y tumoral normal y tumoral
Jain. Nat Med 2001; Willett, et al. Nat Med 2004; Wildiers, et al. Br J Cancer 2003
Anti-VEGF
ReduceIFP y MVDAumenta aporte de
drogas
Aps Anti-VEGF ‘normaliza’ la vasculatura tumoral
15mmHg
5mmHg
0–1mmHg
10mmHg
2mmHg
0–1mmHg
Jain 1988, 1990
Avastin se une VEGF: Avastin se une VEGF: Mediador clave de AngiogenesisMediador clave de Angiogenesis
Se une y activa al receptor VEGF 3
PP
PP
ANGIOGENESIS
ProliferacionSobrevida Migracion
Activa a celulas
endoteliales3
VEGF
1. Avastin™ (bevacizumab) PI. December 2004.2. Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.3. Ferrara et al. Nat Med. 2003;9:669.
AVASTIN
AP IgG, monoclonal recombinante humanizado
93% humano, 7% murine
Reconoce todas las isoformas VEGF2
Vida Media ~20 dias(range, 11-50 dias)1
No toxicidad obvia additivacon QT
Efecto secundario: Sangrado
Señal predominante y mas potente
proangiogenica3
Figure 1 The hypoxic response. a, Under conditions of normal oxygen, the von Hippel–Lindau tumour suppressor protein (pVHL) modifies the protein HIF, which leads to its destruction. b, When oxygen is scarce (hypoxia), or when pVHL is mutated, HIF accumulates inside cells and activates the expression of certain genes. This triggers two complementary responses. First, tissue oxygenation is stimulated through the activation of genes such as VEGF (which stimulates the outgrowth of new blood vessels) and erythropoietin (EPO, which stimulates the production of red blood cells). Second, tumour cells are stimulated to move away from the site of hypoxia through the activation of genes such as c-Met, which enhance cell motility and invasion. Now, Staller et al.3 show that the gene CXCR4 is also activated by HIF. CXCR4 not only stimulates migration, it also enables tumour cells to
MLA
55 a. Fem.ADENOCARCINOMA Colono rectalDIC 12; 2004
TACEnero 22; 2005
TRATAMIENTOXELOX + BEVACIZUMAB
(16966c)
JUL 9; 2005PATOLOGIANEGATIVA
TAC
AG 22, 2005
TRATAMIENTOXELOX + BEVACIZUMAB
JUN 05; 2006PROGESION HEPATICA
MLA
TRATAMIENTO CETUXIMAB + IFL
METASTASECTOMIA
MLAOCT 21, 2006
Evolucion……..Evolucion……..
Nueva progresión hepática NOV Nueva progresión hepática NOV 20062006
Elevación de CEA a 1230 ui/mlElevación de CEA a 1230 ui/ml Combinación: Combinación: AVASTIN + ERBITUX + CPT-11AVASTIN + ERBITUX + CPT-11 Respuesta parcial por 2 meses Respuesta parcial por 2 meses
Fallece enero 2007Fallece enero 2007 Sobrevida : 25 mesesSobrevida : 25 meses
Sobrevida global media
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE COLON AVANZADO
SO
BR
EV
IDA
ME
SE
S
MEJOR CUIDADO DE SOPORTE
CetuximabBevacizumab Panitumumab
Patofisiología del cáncerPatofisiología del cáncer7) 7) Metástasis e invasiónMetástasis e invasión
Esto sucede cuando cambian la Esto sucede cuando cambian la expresión de las moléculas de expresión de las moléculas de adhesión en las células neoplásicasadhesión en las células neoplásicas
La activación de las metaloproteasas, La activación de las metaloproteasas, que destruyen las proteínas de matriz que destruyen las proteínas de matriz (laminina y colagenasa), tambien (laminina y colagenasa), tambien juegan un papel importante.juegan un papel importante.
Otros son las integrinasOtros son las integrinas Nuevas drogas incluyen inhibidores Nuevas drogas incluyen inhibidores
de metaloproteasas e integrinasde metaloproteasas e integrinas
AGENTE IDEAL
anticancer
La terapia ideal debe atacar solo a las celulas
neoplasicas
Beneficio Sobrevida
Alta actividad antitumoral
Control de Sintomas
Mejoria QoL
No toxicidad irreversible
No efectos sec. corto plazo
Administracion conveniente
Costo-efectividad
Terapia anticancer “ideal”
Componentes internos de la célulaComponentes internos de la célula– Pequeñas moléculas (TK)Pequeñas moléculas (TK)
Receptores en la superficie de la Receptores en la superficie de la célulacélula– Anticuerpos moleculares (MoAb)Anticuerpos moleculares (MoAb)
Vasos sanguíneosVasos sanguíneos– Terapia antiangiogenica (VEGF)Terapia antiangiogenica (VEGF)
Terapia BlancoTerapia Blanco
Terapia BlancoTerapia Blanco
1.1. Características especificas de las Características especificas de las célulascélulas
2.2. Diferencias entre célula normal y Diferencias entre célula normal y cáncercáncer
1.1. Terapia dirigidaTerapia dirigida
2.2. Disminuir efectos secundariosDisminuir efectos secundarios
Can understanding the basic biology of cancerimprove the treatment…..?
Copyright ©2001 by the National Academy of Sciences Sorlie, Therese et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 10869-10874
The futureThe future
Understanding the genetic pathways Understanding the genetic pathways of cancer developmentof cancer development
Treatment will be tailored to individual Treatment will be tailored to individual patientspatients
Aim of making it much more effective Aim of making it much more effective and less toxicand less toxic
Nuevas Terapias Blanco en OncologiaNuevas Terapias Blanco en Oncologia
MetastasesInhibitors
EGFRinhibitors
HIFinhibitor MEK
inhibitors
mTORinhibitors
HDACInhibitors
Kinesins
FarnesylTransferaseInhibitors
Anti-Angiogenesis
Rafinhibitor
Srcinhibitor
IGF-1Rinhibitors
Cell Cycleinhibitors
Proteasomeinhibitor
Aurora Kinaseinhibitor
Mdm2inhibitor
Tubulin-interacting
agents
MUC-1Directed
antibodies
MUC-1Directed
antibodies
HER2-RinhibitorsHER2-R
inhibitors
Pro-apoptoticdrugs
HSP90inhibitors
Death Receptors