Una neonata con ipertrofia clitoridea

TutorProf.ssa M. Salerno

AIFDott.ssa M. Cerbone

Casi clinici: 12 dicembre 2012

Giorgia

Nata pretermine (32 ws e 4/7) AGA (1450 gr, 10-25° ct) TC d’emergenza per decelerazione al tracciato cardiotocografico Anamnesi gravidica non contributiva

Trasferimento in Terapia Intensiva Neonatale per: prematurità basso peso genitali ambigui

Genitali ambigui

Valutazione chirurgica: Due grosse pliche cutanee

mimanti un emiscroto da ciascun lato

Centralmente formazione riportabile a pene ipoplastico o clitoride ipertrofico

Valutazione endocrinologica:

Clitoride ipertrofico lungo 1.2 cm e largo 0.7 cm

Grandi labbra lievemente scrotalizzate

Assenza di masse clinicamente palpabili

FEMMINA VIRILIZZATA?

MASCHIO IPOVIRILIZZATO

?

IPERTROFIA CLITORIDEA/PENE IPOPLASTICO

+GRANDI LABBRA SCROTALIZZATE/DUE

EMISCROTICLITORIDOMEGALIA:Lunghezza > 1 cmLarghezza > 6 mm

(metro rigido)

MICROPENE:A termine: L < 2.5 cmPretermine: 34 ws: L < 2 cm 30 ws: L <

1.5 cm 26 ws: L < 1

cm

Quali indagini in prima battuta nel neonato con genitali ambigui?

Cariotipo standard FISH SRY Ecografia addominale e

pelvica Elettroliti sierici Indagini ormonali basali *

Test da stimolo con ACTH/LHRH/hCG Analisi degli steroidi urinari Risonanza magnetica/Cistouretrografia/genitografia Indagini molecolari Chirurgia (biopsia)

Hughes IA 2006 Best Arch Dis Child

Quali indagini ormonali basali nel neonato con genitali

ambigui?Quali?:17 idrossiprogesterone (17-OH-P), Testosterone, Ormone antimulleriano (AMH), Cortisolo, Androstenedione, LH, FSH

Hughes IA 2006 Best Arch Dis Child

PRESENZA/ASSENZA GONADI PALPABILI

+17-OHP

+AMH

Quando effettuarli?Variazioni fisiologiche ormoni

TESTOSTERONE

Fattori confondenti nell’interpretazione delle indagini ormonali:età gestazionale , influenza ormoni materni, tecnica di dosaggio

17-OHP CORTISOLO

Quando?:• variazioni fisiologiche degli ormoni• prime 72 ore di vita• “minipuberty” (15-60 gg)

Cariotipo standard: 46, XX FISH SRY: negativa Elettroliti sierici: nella norma (anche in 2-3° settimana) Ecografia addominale e pelvica: Utero mediano, anteroversoflesso, DL 28 mm, con

endometrio visibile. Presenza di alcune formazioni asoniche, a contorni netti, la più voluminosa a sinistra misura 15 mm da riferire a cisti follicolare

Risultati Giorgia

FEMMINAVIRILIZZATA

Quale orientamento diagnostico?

MASCHIO IPOVIRILIZZA

TO

Cariotipo standard: femminile normale FISH per SRY: negativa Clinica + Ecografia addominale e pelvica: assenza di

masse da riferire a testicoli e presenza di utero ed annessi

Risultati Giorgia

ORMONI (3° giornata)

RISULTATI

V.N. per E.G. ed Età

V.N.

17-OH-P ng/ml 32.48 23.64-37.29 0.5-2.1

TESTOSTERONE ng/dl

737 5-22 20-120

ANDROSTENEDIONE ng/ml

9.27 0.5-4.0 1-4.5

DHEA-S µg/dl 678 122-710 35-430

ACTH pg/ml 11 6-48 10-130

a) Disordini dello sviluppo gonadico

• 46 XX DSD ovotestis e 46 XX DSD testicolare (46 XX maschi)

b) Eccesso di androgeni

• Deficit di 21 idrossilasi

• Deficit di 11 idrossilasi

• Deficit di 3β-idrossisteroidodeidrogenasi (3BHSD)

• Deficit di p450 reduttasi (POR)

• Resistenza familiare ai glucocorticoidi

• Deficit di aromatasi

• Eccesso di androgeni materni

c) Disordini dello sviluppo mülleriano

Cause di 46, XX DSD

Hughes IA 2006 Best Arch Dis Child

Clinica: riduzione della virilizzazione dei genitali esterni Eco: aumento delle dimensioni uterine e delle cisti ovariche Ormoni: riduzione dei livelli degli androgeni

Giorgia ad 1 mese

DATA 05/06

11/06

18/06

06/07

17-OH-P ng/ml 32.48

30.4 10.8

TESTOSTERONE ng/dl 737 178 48 44

ANDROSTENEDIONE ng/ml

9.27 >10 7.47 2.35

DHEA-S µg/dl 678 438 105 52

ACTH pg/ml 11 62 18 37

CORTISOLO ng/ml 204 <10 14 258

LH mu/ml < 0.1

FSH mu/ml 2

Estradiolo 59

ALFA-FP <1

BETA-HCG 1811

3 gg 30 gg

Utero (DL,mm) 28 32

Ovaie (mm) Dx: 34x30Sx: 42x30

Cisti (diametro max, mm)

15 25

Note Endometrio visibile

Endometrio visibile

Rivalutazione del caso

ANAMNESI NEGATIVA:

ConsanguineitàPrecedenti casiVirilizzazione

materna

IPERTROFIA CLITORIDEA

+GRANDI LABBRA SCROTALIZZATE

LABORATORIO:Aumento T ed

AndrostenedioneCariotipo normale

IMAGING:Cisti ovariche

Utero aumentatoEndometrio visibile

Ipotesi diagnostiche

Virilizzazione da secrezione di androgeni da cisti

ovariche?

Iperandrogenismo materno?

Iperandrogenismo neonatale idiopatico transitorio?

Cisti ovariche neonatali

Epidemiologia: 30% delle neonate alla nascita presenta cisti ovariche Il 50% regredisce spontaneamente entro il 6° mese di vita Incidenza delle cisti ovariche “patologiche”: 1/2500

Akin MA 2010 J Clin Res Ped Endo; Brandt ML 2005 Semin Pediatr Surg

Un po’ di definizioni: Cisti “patologica”: > 2 cm di diametro Cisti piccole: 2-4 cm/Cisti grandi: > 4 cm Cisti semplici: follicolari (funzionali)/Cisti complesse: con pareti spesse, settate

Eziologia:Estrogeni materni, HCG placentare e gonadotropine fetali

Irritabilità, vomito, febbre, distensione addominale, tachicardia, peritonite

Iter diagnostico

Esame clinico

Esami ormonali

Markers tumorali

Imaging

FSH, LH, estradiolo,Progesterone, testosterone

Beta-hCG, LDH ,AlphaFP, Ca125

Ecografia, RMN, TAC

DIAGNOSI PRENATALE:

possibile alla fine del 2° trimestre

parto eutocico

DIAGNOSI POSTNATALE:

monitoraggio clinico ed ecografico

intervento chirurgico

Gestione

Akin MA 2010 J Clin Res Ped Endo

Cisti semplici < 4 cm asintomatiche: follow-up ecografico

Cisti > 4 cm (anche fetali): Eventuale aspirazione eco-guidata per prevenire il rischio di complicanze (emorragia intracistica, torsione, self amputation, ipoplasia polmonare fetale)

Cisti complesse o sintomatiche: intervento chirurgico minimamente invasivo

Follow-up ecografico Giorgia

3 gg 30 gg 37 gg 2 mesi

Utero (DL,mm) 28 32 30 30

Ovaie (mm) Dx: 34x30Sx: 42x30

Dx: 25x16Sx: 45x31

Dx: 29x23Sx: 44x34

Cisti (diametro max, mm)

15 25 26 16

In neonate con segni di virilizzazione in cui sia stata esclusa un’origine surrenalica (emergenza medica!) pensare ad un eccesso di androgeni da altra origine (ovarica o materna)

Distinguere tra cisti ovariche neonatali “fisiologiche” che tendono a regredire spontaneamente e “patologiche” che richiedono un follow-up ecografico/chirurgico

TAKE HOME MESSAGES

Difficoltà nell’interpretazione delle indagini ormonali in età neonatale (lasciarsi guidare dalla clinica)

Conoscere le variazioni fisiologiche degli ormoni in base all’età gestazionale ed all’epoca di vita