universidade federal do paraná setor de ciências exatas ... · citocinas: ligação entre...

Beatriz Isabella Cestaro

Universidade Federal do Paraná

Setor de Ciências Exatas

Departamento de Química

Programa de Pós-graduação em Química

Minha trajetória 2

Doutorado

UFPR

2019

2016

2017 Mestrado

UFPR

2013 2012 Graduação

UFPR IC - UFPR

Química Ambiental

IC - Fiocruz-PR

Preparo de

Amostras Biológicas

Temática

Aplicações potenciais 3

Vacinas 2

Sistema imunológico 1

3

Sistema imunológico

Adenoide

Tecido

linfóide

associado

ao brônquio

Nódulos

linfáticos

axilares

Timo

Apêndice

Placas

de Peyer

Intestino

Medula

óssea

Tonsilas

Baço

Nódulos

linfáticos

inguinais Fonte: Health Direct

Maturação

Reserva

4

Maturação Produção de

células

KIERZENBAUM, A. L.; TRES, L. L.; Histologia e biologia celular: Uma Introdução à Patologia, 2016.

Células 5

Hemácias

Plaquetas

Leucócitos

Granulócitos

Agranulócitos

Macrófagos

Linfócitos

Basófilos

Eosinófilos

Mastócitos

Neutrófilos

Monócitos

Fonte: National Cancer Institute KIERZENBAUM, A. L.; TRES, L. L.; Histologia e biologia celular: Uma Introdução à Patologia, 2016.

Células

Linfócitos

Células B

Plasmócito

Memória

Células T

Auxiliar

Citotóxico

6

Macrófago Natural Killer


Proteínas 7

Aminoácidos: unidade básica

Ácido

Carboxílico Amina

Resíduo

- H2O

Ligação Peptídica

Seres humanos:

apenas 20

aminoácidos

LEHNINGER, A.; NELSON, D. L.; COX, M. M.; Principles of Biochemistry, 2008.c

Proteínas 8

Albumina Sérica Humana

N H

O

H N

H N

HO

NH3 +

O

N H

H N

H N

H N N

H N H

O

O -

O

O

O

O

O

O O

HS

NH3 +

O

NH2

OH

Lisina

Serina

Lisina

Ácido

Aspartico

Valina

Cisteína Asparagina

Tirosina

Alanina

MELOUN, B.; MORÁVEK, L.; KOTSKA, V.; FEBS Letter, 1975.

Fonte: Alamy Fonte: Ramezani , F.; Rafii-Tabar, H., Molecular BioSystems, 2015

Receptores proteícos

Anticorpo ( )

9

Sítios de ligação

com antígeno

Cadeia leve

Cadeia pesada

Variável

Código genético humano:

1 trilhão de anticorpos

Células T

MHC

Tipo Toll

NK

Receptores de citocina

Receptores de Célula T

Receptores

Fc

Receptores

de

Citocina

Anticorpos

ALBERTS, B. et al.; Molecular Biology of the Cell, 2015.

LEHNINGER, A.; NELSON, D. L.; COX, M. M.; Principles of Biochemistry, 2008.

Fonte: PDB-101

Natural Killer

O que provoca uma resposta imune?

Vírus Bactérias Fungos Protozoários Vermes

Transplante

de Orgãos Alérgenos

Células

cancerígenas

Doenças

autoimunes

10


Resposta imune

Inata

1ª barreira: pele e mucosas

2ª barreira: macrófagos

Célula apresentadora de antígeno

11

Receptor

tipo Toll

Fagocitose Complexo

MHC-antígeno

Antígeno

Patógeno


MHC

Resposta imune – primeiro contato

Citocinas: ligação entre imunidade inata e adquirida

12

Início da expressão

de citocinas

Sinalização química Receptor

de Célula T

T Auxiliar

Amplificação da

expressão de citocinas

Citocina

Mitose KIERZENBAUM, A. L.; TRES, L. L.; Histologia e biologia celular: Uma Introdução à Patologia, 2016.


Imunidade adquirida:

mediada por células

13

Natural

Killer

Célula saudável

Receptor

inibidor NK

Receptor

ativador NK

Inibição do MHC

Célula infectada

Ligante

ativador NK

Natural Killer

MHC

Perforina

T Citotóxica

Receptor

de Célula T

Proteases

Apoptose

Perforina



Imunidade adquirida: humoral

14

Repertório de anticorpos pré-imune

Ativação por citocinas

Antígeno Livre

Patógeno B Virgem

Plasmócito B Memória

Diferenciação

Neutralização

Marcar

antígeno

Marcar patógeno

Receptor Fc KIERZENBAUM, A. L.; TRES, L. L.; Histologia e biologia celular: Uma Introdução à Patologia, 2016.

Anticorpo Anticorpo

Resposta imune – segundo contato 15

Memória imunológica

B Memória

Plasmócito

Primeira

resposta ao

antígeno A

Segunda

resposta ao

antígeno A

Primeira

resposta ao

antígeno B

Ant

icorp

os

no s

ang

ue

(unid

ades

arb

itrá

rias, e

scala

de log)

Tempo (dias)

Segunda exposição ao antígeno A

Primeira exposição ao antígeno B

Primeira exposição

ao antígeno A

ALBERTS, B. et al.; Molecular Biology of the Cell, 2015.


O que é uma vacina?

Antígeno

Patógeno morto ou atenuado

Toxinas

Proteínas de superfície

Imunização contra

patologias comuns

Menor incidência

Erradicação

16

Estimulação do organismo

Reconhecer ameaça

Destruição


BLOOM, B. R.; LAMBERT P-H.; The Vaccine Book, 2016.

Como foi descoberta? 17

Variola sp.

Varíola bovina

Inoculação

com varíola

humana

Imune

Varíola

Infecção viral

Sintomas gripais e lesões corporais

1718 introdução da inoculação na Inglaterra

1796 – Edward Jenner

Ordenha imunidade

Vacina

Distribuição do inoculante

Programa de vacinação dos EUA - 1813

Única doeça

completamente

erradicada

(1980)

RIEDEL, S.; BUMC Proceedings, 2005.

Fonte

: Cente

rs for D

isease

Contro

l and

Pre

ventio

n

Como age?

18

Células B de memória migram para

os nódulos linfáticos.


Produção de células B e anticorpos.

Formação de centro germinal

Receptores de células B e T ligam-se

a antígeno e MHC-antígeno.

Reconhecimento do antígeno

Características de reação inflamatória

devido a imunidade inata

Inchaço e vermelhidão

Imunidade adquirida


Programa de Vacinação - Brasil

Tuberculose

Difteria

Tétano

Coqueluche

Meningite

Pneumonia

B

A

C

T

É

R

I

A

S

Gripe

Hepatite A e B

Poliomielite

Rotavírus

HPV

Sarampo

Caxumba

Rubéola

Varicela

Febre Amarela

V

Í

R

U

S

19

Ministério da Saúde, 2019

Como é confeccionada?

Vírus

20

Bactérias

Cultura

Células Antígeno

livre

Cross-linking

β-propiolactona

ou formaldeído

Vacina de vírus

“vivo” (atenuado)

Vacina de vírus

inativado (“morto”)

Vacina

Ovo

fecundado

Cultura

de células

humanas


Imunidade adquirida: prevenção de doenças potencialmente fatais.

Imunidade de rebanho

Mutagênicidade dos patógenos

Por que vacinar? 21

Indivíduo não-imune

População imunizada

Poliomielite: 80 – 85%

Sarampo: 90 – 95%

Capsídeo proteíco

Envelope lipídico

Proteínas

de

superfície

DNA ou RNA Replicação intracelular

Mutação

Perda de eficiência da vacina

BLOOM, B. R.; LAMBERT P-H.; The Vaccine Book, 2016. Fonte: KhanAcademy

Organização Mundial da Saúde – OMS (2019)

Sarampo

Mundo

2018: 328683 (Mundial)

2019: Até junho: 364808 (Mundial)

2019

Até junho: 626 casos (BR)

Até 14/08: 1454 casos (BR) (Fonte: BBC Brasil)

Por que vacinar? 22

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

Brasil

Américas

1990

Erradicada

no Brasil 2001

Últimos casos

(Haiti – 9)

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

45000

198

0

198

2

198

4

198

6

198

8

199

0

199

2

199

4

199

6

199

8

200

0

200

2

200

4

200

6

200

8

201

0

201

2

201

4

201

6

201

8

Brasil

África

Américas

Leste Mediterrâneo

Europa

Sudeste Asiático

Oeste Pacífico

Queda de 99,84%

Rumo a erradicação mundial

2018 – 7 países

Sucesso das vacinas

Poliomielite ou paralisia infantil

Células do SNC

1971 - Sabin

23

Poliovírus

Organização Mundial da Saúde – OMS (2019)

Núm

ero

de c

aso

s

Ano

Fonte

: FILMA

N, D

. J., et a

l., The E

MBO

Journ

al, 1

98

9

Futuros das vacinas 24

HIV/AIDS

Doença de Chagas

Leishmaniose

Malária

Prevenção de doenças

Alergia

Doenças neurodegenerativas

Dependência química

Câncer

Imunoterapia

HIV e AIDS

Vírus ataca sistema imunológico

T auxiliar

Dificuldades:

Ampla variação genética

Interação antígeno-receptor complexa

Impossibilidade de se usar vacina de HIV “vivo”

Tailândia - 2009

Melhores resultados até o momento (31%)

Varíola dos canários + 3 antígenos de HIV

25

Citocinas

T citotóxico

B anticorpos

Suscetibilidade a

doenças patogênicas

Fonte: Nature

KENT, S. J.; DAVENPORT, M. P.; The Lancet, 2019.

SHAPIRO, S. Z., Vaccine, 2019.


RERKS-NGARM, S. et al., New England Journal of Medicine, 2009.

Doença de Chagas

Carlos Chagas – 1909

Inicialmente assintomática

Dilatação de orgãos

Tratamento pouco eficiente

3 candidatos a vacina envolvendo pesquisadores brasileiros

Identificação de antígeno

Deselvolvimento da vacina

Adenovírus + 2 antígenos

Reprogramação do sistema imunológico

Reversão de alguns sintomas da cardiopatia

26

Trypanosoma cruzi

Triatoma brasiliensis

Fonte

: Dra

uzio V

are

lla

Fonte

: Wik

ipedia

ÁLVAREZ-HERNÁNDEZ, D-A., et al., Revista Médica del Hospital General de México, 2018.

BEAUMIER, C. M., et al., Vaccine, 2016.

DE MARCHI, C. R., et al., Clinical and Vaccine Immunology, 2011.

SERNA, C., et al., Vaccine, 2014.

PEREIRA, I. R., et al., PLOS Pathogens, 2015.

Vacinas para alergia

Alérgenos

Corpos estranhos sem atividade patogênica

Células T hipersensíveis – predisposição genética

27

Indivíduo saudável Indivíduo alérgico

Anticorpo E (IgE) Anticorpo G (IgG)

25% da

população

Imunoterapia

alérgeno-específica

(1911)

Previne a progressão

Competição: IgG e IgE

Alergias respiratórias

Alergias alimentares

Via oral, sublingual e

epicutânea

x

Basófilo ou

mastócito

Anticorpo E

Liberação de mediadores

Histamina

Resposta rápida e

explosiva

Alérgeno

Valenta, R.; Campana, R.; Niederberger, V., Immunology Letters, 2017.

Larsen, J. N.; , Broge, L.; Jacobi, H., Drug Discovery Today, 2016.

Oriel, R. C.; Wang, J., Pediatric Clinics of North America, 2019.

Quadro alérgico

Doenças neurodegenerativas

Alzheimer

Morte de neurônios

Perda de capacidade cognitiva

Placas senis

Anticorpos dissolução e impedimento de nova formação

Primeira geração – polipeptídeos

Desenvolvimento de doença autoimune

Segunda geração – oligopeptídeos

Testes atuais

28

Peptídeos β- amilóide

Placas senis

Fonte

: Pro

lab

Fonte

: Eure

kAle

rt

VIDAL, J., Vacunas, 2017.

BACHMANN, M. F.; JENNINGS, G. T.; VOGEL, M., Expert Opinion on Biological Therapy, 2019.

AMTUL, Z., Ageing Research Reviews, 2016.

Vacina para Dependência Química

Drogas geralmente são moléculas

pequenas

Não há resposta imunológica

Funcionalização da molécula

Heroína e analgésicos opióides

Metadona

29

Heroína

Ozgen, M. H.; BLUME, S.; Vaccine, 2019. Fonte: Reddit

Fonte

: Wik

ipedia

No próximo seminário...

Heroína

30

Cocaína

Anfetaminas

Nicotina

31

Obrigada!

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