Università degli Studi di PerugiaUniversità degli Studi di PerugiaAzienda Ospedaliera Azienda Ospedaliera “S.Maria”di Terni“S.Maria”di Terni

Cattedra di Malattie dell’Apparato Respiratorio Cattedra di Malattie dell’Apparato Respiratorio U.C. di Malattie dell’Apparato RespiratorioU.C. di Malattie dell’Apparato Respiratorio

Cattedra di Malattie dell’Apparato Respiratorio Cattedra di Malattie dell’Apparato Respiratorio U.C. di Malattie dell’Apparato RespiratorioU.C. di Malattie dell’Apparato Respiratorio

SarcoidosiSarcoidosiLucio CasaliLucio Casali

Sarcoidosi

E’ un disordine multisistemico caratterizzato dalla presenza di granulomi privi di caseosi che possono infiltrare tutti gli organi ed in particolare i polmoni.particolare i polmoni.

A causa della varietà delle manifestazioni cliniche la Sarcoidosi può essere scambiata per altre malattie infiammatorie e infettive.

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

•• Diffusa in tutto il mondo.Diffusa in tutto il mondo.

•• Colpisce individui di qualsiasi sesso, età ed etnia.Colpisce individui di qualsiasi sesso, età ed etnia.

•• Maggiore frequenza tra:Maggiore frequenza tra:–– Soggetti di età < 40 aa (80% dei casi), picco di incidenza Soggetti di età < 40 aa (80% dei casi), picco di incidenza

tra i 20 e i 30 aatra i 20 e i 30 aa–– DonneDonne

• Rara nei fumatori

•• EtereogenicitàEtereogenicità didi presentazionepresentazione clinicaclinica ee didi gravitàgravità neineidiversidiversi gruppigruppi etnicietnici ee razzialirazziali (neri(neri formeforme piùpiù gravi)gravi)

•• PrevalenzaPrevalenza:: 1010--4040 perper 100100..000000 (N(N..America,America, SS..Europa)Europa)

6464 perper 100100..000000 (Neri(Neri ee Scandinavi)Scandinavi)

•• Forme famigliari più frequenti tra i neri.Forme famigliari più frequenti tra i neri.

Environmental Factors Negatively Associated with Sarcoidosis: Tobacco

Smoke• Ever smoked cigarettes

– 45% cases v. 57% controls

– OR .57 (.50-.77) p = 0.0001

Presented by L. Newman, WASOG 2005

• Tobacco smoke exposure – (personal plus passive, all types)– 58% cases v. 66% controls

– OR .70 (.55-.88) p = 0.002

ACCESS

Lines of evidence for antigen• Immunopathogenesis suggests an over-reaction to

one or more antigen• Environmental antigens cause adoptive immune

responses leading to granulomas– Beryllium and other metals

Presented by L. Newman, WASOG 2005

– Beryllium and other metals– Organic antigens and Hypersensitivity Pneumonitis– Atypical mycobacteria-induced granulomatous

pneumonitis

Lines of evidence for antigen

• Major target organs are environmentally accessible– Lungs, skin

• Immune modulating genes contribute to risk

Presented by L. Newman, WASOG 2005

• Immune modulating genes contribute to risk– genes do not explain all facets of clinical disease– Genes do not explain all of the mechanistic findings– Gene association requires functional verification

• Other granulomatous disorders require gene x environment interaction for development of illness

• Environmental risk factors for sarcoidosis have been identified

Insecticide Use at Work is Associated with Sarcoidosis Risk

• Exposures to insecticides at work– 22% cases v. 15% controls– OR 1.5 (1.14-2.04) p = 0.003

• Employment in Pesticide-using Industries

Presented by L. Newman, WASOG 2005

– 29% cases v. 23% controls– OR 1.41 (1.09-1.83) p =0.008

• Not associated with home insecticide use– 55% cases v. 53 % controls– OR 1.06 (0.97-1.95) p = n.s.

ACCESS

Conclusions from ACCESS•ACCESS, in a large study and using rigorous methods, did not identify one central, proximate cause of sarcoidosis

•Sarcoidosis is likely to have more than one cause

•Multiple environmental and occupational factors may trigger the granulomatous response, modified by host

Presented by L. Newman, WASOG 2005

trigger the granulomatous response, modified by host factors (e.g., personal habits)

•Suggestive of ‘microbially rich’ environments

•Differences in how men and women and blacks and whites respond to exposures in terms of sarcoidosis risk.

•Clinical Phenotype x Exposure ACCESS

SarcoidosiIpotesi batteriche

a) Mycobacterium Tuberculosis (presenza in biopsie tessutali e BAL). Forme L senza parete cellulare trovate su sangue. Reperti non costanti. Mancata progressione della malattia con trattamento steroideo.

b) Propioni bacterium (P. acnes e granulosum) in b) Propioni bacterium (P. acnes e granulosum) in pz. giapponesi ed europei

c) RickettsieLa possibilità di una reazione da antigeni batterici è sostenuta da una risposta elevata da parte di Linfociti T che si confrontano con questi elementi nel BAL e nei tessuti

E’ possibile che sia i micobatteri che i propionibatteriabbiano un ruolo nella patogenesi della sarcoidosi.

Studi recentihannoriportato la presenzadi P. acnesStudi recentihannoriportato la presenzadi P. acnesin soggetti con tubercolosi.

E’ opportuno che non si perda la rara opportunità percomprendere il possibile ruolo di una simbiosimicrobica nella patogenesi della sarcoidosi.

Sarcoidosi: predisposizione genetica

La base genetica viene ipotizzata sulla base di:

a) Clusters familiari

b) Prevalenza nei gemelli omozigoti da 2-4 vv rispetto agli eterozigoti

c) Nel 19% delle famiglie afro-americane vi è più di un membro con sarcoidosi contro il 5% delle famiglie bianchemembro con sarcoidosi contro il 5% delle famiglie bianche

d) In famiglie tedesche con più di un caso di sarcoidosi si è rilevato un eccesso di alleli specifici per HLA e ACE tra i parenti di primo grado

E’ possibile che geni multipli costituiscano una predisposizione genetica alla malattia

Sarcoidosi: evidenze genetiche� Alleli di classe I:HLA-B7 e B8 correlati alla malattiaB8: forme acute e brevi� Alleli di classe II:Associazioni variabili a seconda dei gruppi etnici.HLA-DR5, DR8, DR9 prevalgono in GiapponeHLA-DR3 Germania e Nord Europacon forme acute e breviHLA-DR3 Germania e Nord Europacon forme acute e breviHLA-DR14 e 15:forme cronicheHLA-B22: associato in Italia a forme disseminateHLA-DR11,12,14,15,17 si associano a suscettibilitàHLA-DR9:protettivo per gli scandinavima non per i giapponesiDR1 e DR4 protettivi per molte popolazioniPolimorfismo del gene TNFα posizionato sul cromosoma 6 in

vicinanza dei loci HLA di classe II: 308 S. di Löfgren857 con altre forme

IMMUNOPATOGENESI.

Antigeni o epitopi persistenti e poco degradabili

Alveolite CD4+/Th1 oligoclonale

Accumulo di macrofagi attivati

secernenti mediatori infiammatori

IL-12,IL-2,IFNγ, TNF-β

secernenti mediatori infiammatori

Formazione del granuloma

IL-1,6,8,15;TNFα, IFNγ

RECLUTAMENTO

PROLIFERAZIONE IN SITU ED

ATTIVAZIONE

CELLULE INFIAMMATORIE

GRANULOMA SARCOIDEOGRANULOMA SARCOIDEO

- Linfociti T CD4+ attivati

- Macrofagi molto differenziati:

. Cell.Epitelioidi con interdigitazioni e proiezioni secretorie

. Cell.giganti con corpi asteroidi e di Schaumann

- Rari CD8+, plasmacellule e mastociti.

CD4+CD4++

CD8+

PLASMAC.

MASTCELLS

CD4+

FIBROSI E/O IALINIZZAZIONE CENTRIPETA

MacrofagiEpitelioidiGiganti

PRESENTAZIONE CLINICAPRESENTAZIONE CLINICA

•• Può coinvolgere potenzialmente ogni organo, Può coinvolgere potenzialmente ogni organo, esordendo perciò con sintomatologia molto variabile esordendo perciò con sintomatologia molto variabile (da acuto e sintomatico ad asintomatico con riscontro (da acuto e sintomatico ad asintomatico con riscontro casuale).casuale).

•• Alcuni specifici “pattern” di esordio sono correlati ad Alcuni specifici “pattern” di esordio sono correlati ad •• Alcuni specifici “pattern” di esordio sono correlati ad Alcuni specifici “pattern” di esordio sono correlati ad area geografica e razza:area geografica e razza:

•• Europa: Europa: sindrome di Lofgren, riscontri sindrome di Lofgren, riscontri

casuali all’RXcasuali all’RX

•• razza nera: razza nera: più spesso interessamento più spesso interessamento viscerale ab initio.viscerale ab initio.

Clinica∼ 80-90% dei casi si ha una localizzazione

polmonare

Esordio

� Acuto: febbre, artralgie, astenia, dispnea, tosse

�Acuto

�Insidioso

�Asintomatico (Diagnosi occasionale)� Acuto: febbre, artralgie, astenia, dispnea, tosse

secca� Insidioso: dispnea da sforzo, tosse secca ed

insistente, febbricola- Eritema nodoso

Sindrome di Löfgren: adenopatia ilare bilaterale, eritema nodoso, poliartralgie e febbre

Löfgren ’s Syndrome: Acute Sarcoidosis

Fever

Periarticular inflammationSpontaneous remission

in most of the cases

Quadro clinico in funzione della stadiazione

Stadio 0: manifestazioni extratoraciche (10%)Stadio I: asintomatico o con tosse secca e febbricola. Possibile

eritema nodoso- DD: Tubercolosi, Linfomi, Micosi,Brucellosi, Berilliosi, Carcinomi- Guarigione spontaneanel 60% dei casi

Stadio II: lesioni parenchimali nel 20-30% dei casi a morfologiavariabile. Dispneadi entitàvariabilecon tosseirritativa-variabile. Dispneadi entitàvariabilecon tosseirritativa-DD: linfangite carcinomatosa, Tubercolosi, Silicosi,Linfomi, Berilliosi

Stadio III-IV: infiltrazioni diffuse che risparmiano gli apici. NelIV stadio lesioni irreversibili con alterazioni strutturali.Dispnea grave, tosse, espettorato. Possibile sviluppo diInsufficienza respiratoria

Presentazione inusuale: versamento pleurico, pnx, Sarcoidosiendobronchiale invasiva con conseguente atelettasia

Quadro di Sarcoidosi al I stadio

Quadro di Sarcoidosi al II stadio-Inf.reticolo -endoteliale

Quadro di Sarcoidosi al III stadio: assenza di adenopatie e presenza di

strie fibrotiche

Quadro di Sarcoidosi al IV stadio

9

8 8

Manifestazioni Extrapolmonari

Milza :� Ingrandimenti il più delle volte asintomatici.� Possibile ipersplenismo

S.N.C.:�Segni clinici nel 10% dei casi, ma coinvolgimento istologico molto più

ampio�Manifestazioni più comuni: paralisi dei nervi cranici,meningite, lesioni

ipofisarie e ipotalamiche.�Masse occupanti spazio

LeptomeningesLeptomeningeal involvement, which is most commonly observed atthebase of the brain, is also a frequent manifestation of CNS sarcoidosis and

causes aseptic meningitis.

Cuore:�Coinvolgimento cardiaco clinicamente evidente nel 5% dei casi

�Studi autoptici nel 20-47%�Segni e sintomi:

- Aritmie benigne - Scompenso C.C.- Pericardite - BAV

Fegato:� Clinicamente palpabile nel 20% dei casi

� Granulomi presenti nell’87% dei casi

� >Fosfatasi alcalina: circa 1/3 dei pz

� >Transaminasi: 5% dei casi

� >Bilirubinemia solo se vi è grave compromissione

Ocular involvement :(a,b) Coronal T2-weighted MRimages show symmetricallyEnlarged lacrimal glands(arrows in a) and parotidglands (arrowheads in b)with increased signal intensity.(c) Axial contrast-enhancedfat-suppressed T1-weightedMR image shows diffuse,Prominent enhancement of thelacrimal glands (arrows).(d) Coronal contrastenhancedfat-suppressed T1-weightedMR image also shows diffuseenhancement of the parotidglands (arrowheads).

Occhi:�Lesione più comune: Uveite granulomatosa�Può portare a conseguenze molto gravi�In associazione con Parotite e paralisi del n. facciale dà luogo alla S. di Heerfordt�S. Di Sjögren: cheratocongiuntivite secca, interessamento parotideo e salivare

(e) Ga-67 scintigramdemonstrates increased

radiotracer accumulation in the lacrimal and parotid

glands and normal accumulation

in the nasopharynx, creating the mottled appearance of a giantpanda(“panda sign”).

Ghiandole salivari:Coinvolgimento clinico e subclinico delle parotidi e

delle ghiandole salivari minori

Linfonodi periferici .�Circa 1/3 dei malati presenta coinvolgimento linfonodale�Sedi più frequenti: ascellari, cervicali, epitrocleari, inguinali�Caratteristiche: lgh. ingrandite, mobili, a margini netti di consistenza

duro-elastica. Non ulcere

Apparato riproduttivo:

�Localizzazione all’epididimo e al testicolo (D.D. con il Tumore)

�Possibile coinvolgimento dell’utero (amenorrea, menorragia,metrorragia)

Apparato muscolo-scheletrico�Artralgie migratorie transitorie

�Poliartrite migrante�Artrite acuta monoarticolare o poliarticolare recidivante

�Poliartrite cronica persistente spesso associata con L. pernio�Osteite di Jungling: lacune ossee microcistiche delle diafisi falangee

�Febbre

�Eritema nodoso

�Adenopatia ilare

S. Di Löfgren

Rene:Danno renale ascrivibile ad uno dei seguenti meccanismi:

�Ipercalcemia e Ipercalciuria�Infiltrazione granulomatosa e arterite secondaria

�Malattia glomerulare�Danni Tubulari con alterazioni della concentrazione e del

riassorbimento

�Vie aeree superiori:�Congestione nasale e naso chiuso nei pz. con Sarcoidosi possono presentare una localizzazione nasale

�Ghiandole endocrine:�Ghiandole endocrine:�Ipofisi e Ipotalamo possono essere coinvolti (elevata prolattinemia)

Sarcoidosi (Lupus pernio)

Sarcoidosi (Lupus pernio)

PERCORSO DIAGNOSTICOPERCORSO DIAGNOSTICO

SOSPETTO CLINICOSOSPETTO CLINICO

VALUTAZIONEVALUTAZIONEFUNZIONALEFUNZIONALE

• SPIROMETRIA

IMAGINGIMAGING

• RADIOGRAFIA

• HRCT

LABORATORIO

• DLCO

• EMOGASANALISI

• HRCT

• SCINTIGRAFIA

ANATOMIAANATOMIA PATOLOGICAPATOLOGICA

• B.A.L.

• BIOPSIA

Procedure diagnostiche

Essenziale la diagnosi istologica

Sedi preferibili secondo gradi di invasività crescente: linfonodi superficiali, cute, congiuntiva.

Biopsia polmonare:Biopsia polmonare:a) Mediante fibrobroncoscopia con tecnica

transbronchiale e/o prelevando campioni di mucosa dagli speroni di divisione

b) Mediastinoscopiac) Biopsia chirurgica video assistita o a torace

aperto

PFVPFV

SPIROMETRIA: Quadro “classico” restrittivoSPIROMETRIA: Quadro “classico” restrittivo

• Diminuzione della CPT ed “armonica” di tutti i volumi

(VC, VRI, VRE, VR).

• VEMS diminuito; VEMS/CV normale o aumentato

Talora puo’ associarsi una quota ostruttiva (quadro misto; es. LAM, Istiocitosi Talora puo’ associarsi una quota ostruttiva (quadro misto; es. LAM, Istiocitosi

X, Silicosi, Sarcoidosi)

DLCO:DLCO: diminuito; spesso già in fase precoce di malattia

Prove di funzionalità ventilatoria

Deficit ventilatorio ostruttivo Deficit ventilatorio restrittivo

Scintigrafia con Ga67

A: captazione ilo-mediastinica (I stadio)B: captazione mediastinica e parenchimale (II stadio)

Procedure diagnostiche e valutazione della severità della malattia

Esami del sangue Anemia, leucopenia, eosinofilia, monocitosi, trombocitopenia- Reperti possibili ma non obbligatori

Dosaggio dell’enzima di conversione dell’angiotensina serica (ACE)

Prodotto dalle cellule monocitiche-macrofagiche-Catalizza la trasformazione dell’Angiotensina I in Angiotensina II- Riflette l’attività del macrofago alveolare e l’attività biologica di malattia- Utile per il monitoraggio nel tempo

Ipercalcemia (1) e Ipercalciuria (2)

La (1) aumenta nel 10% dei malati, la (2) nel 30%-Causa:>assorbimento intestinale di Ca per iperproduzione Ipercalciuria (2) Causa:>assorbimento intestinale di Ca per iperproduzione di Vit.D da parte dei macrofagi

Lavaggio bronco-alveolare (BAL)

Nella Sarcoidosi >> la cellularità totale per aumento di macrofagi e linfociti.>> CD4 >> CD4/CD8CD4 diminuiscono in fase fibrotica

Scintigrafia con Ga67

Aumenta la captazione nei granuloni in attività in funzione dell’attività dei macrofagi- Occorre valutare la captazione oltre che in sede toracica anche in periferia: gh. lacrimali e salivari soprattutto

ANATOMIA PATOLOGICAB.A.L.B.A.L.

L’alveolite è un denominatore comune di queste malattie.

Precede e poi sostiene il danno strutturale e funzionale dell’interstizio.

Può essere a diverso tipo di prevalenza cellulare:

LINFOCITARIA - Sarcoidosi (CD4+)

- Alveolite allergica (CD8+)

- Collagenopatie

- Asbestosi

NEUTROFILA - Fibrosi Polmonare Idiopatica

- ARDS

- Collagenopatie

- Asbestosi

EOSINOFILA - Polmonite cronica eosinofila

- Ipersensibilità a farmaci

- Churg-Strauss

Tipico quadro del BAL in corso di sarcoidosi: presenza di macrofagi alveolari e linfociti

Quadro “classico” di esordio:

Ipossiemia con normo/ipocapnia

L’ipercapnia compare in fase avanzata

Emogasanalisi arteriosa

Stadio I: Reperti spirometrici, emogasanalitici solitamente nella norma

DLCO: normale o scarsamente ridotta per iniziale compromissione parenchimale

Stadio II-III: Sindrome restrittiva ingravescente

Valori di riferimento:

pH: 7.35-7.45

PaO2: > 80 mmHg PaCO2: 35-45 mmHg

HCO3-:23-25 mmol/L

Stadio II-III: Sindrome restrittiva ingravescente

Emogasanalisi: normale o < PaO2

DLCO: compromessa

Stadio III-IV: Possibile coesistenza di ostruzione bronchiale per distorsione bronchiale

Sarcoidosi: previsioni prognostiche

La Sarcoidosi è una malattia generalmente benigna purchè diagnosticata per tempo, sorvegliata e quando occorra curata in modo idoneo.

L’insorgenza acuta ha più elevate probabilità di L’insorgenza acuta ha più elevate probabilità di risoluzione

L’insorgenza insidiosa può preludere ad un andamento cronico

La Sarcoidosi cronica ha minori probabilità di recidiva