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UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE
FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE
ANNEE 2012
THESE N°2012PA06G072
DOCTORAT EN MEDECINE
SPECIALITE : Médecine Générale
PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT
LE 29 novembre 2012
PAR
Albane de KERAUTEM-DANDOLO
TITRE Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, enquête
descriptive contrôlée uni-centrique.
THESE DIRIGEE PAR :
Dr MEGRET-GABEAUD Marie-Laure
JURY:
Pr Jacques Pouchot, PU-PH, Université de Paris V, Président du jury
Dr Claude Ponvert, PU-PH, Université de Paris V, Assesseur
Dr Isabelle de Beco, Maître de Conférences associé de Médecine Générale, Université Pierre et
Marie Curie, Assesseur
Dr Dominique Tirmarche, Maître de Conférences associé de Médecine Générale, Université Pierre
et Marie Curie, Assesseur
Thèse du DES de Médecine Générale, Albane de Kerautem-Dandolo
29 novembre 2012
Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
1
Au Président du jury
Monsieur le Professeur Jacques Pouchot
Vous m’avez fait l’honneur d’accepter la présidence de cette thèse. Soyez assuré de ma respectueuse
considération.
Au Directeur de ma thèse
Madame le Docteur Marie-Laure Megret-Gabeaud
Vous m’avez fait l’honneur de diriger ces travaux de thèse, après m’avoir épaulé tout au long de ce
travail. Veuillez accepter l’expression de ma gratitude.
Aux membres du jury
Monsieur le Docteur Claude Ponvert
Vous me faites l’honneur de siéger dans mon jury, veuillez agréer l’expression de ma respectueuse
considération.
Monsieur le Docteur Dominique Tirmarche
De vos enseignements en groupe de Tutorat, j’ai gardé de très bons souvenirs, et je vous remercie
d’être présent ce jour, veuillez croire en l’expression de mes sentiments respectueux.
Madame le Docteur Isabelle de Beco
Vous me faites l’honneur de siéger dans mon jury après avoir été une enseignante appréciée.
Veuillez accepter l’expression de ma gratitude.
REMERCIEMENTS
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
2
Monsieur le Professeur Capron,
J’ai été sensible à l’accueil que vous m’avez réservé lors de mon stage de médecine interne et
particulièrement pour l’intérêt partagé pour l’allergologie. Veuillez recevoir mes remerciements
respectueux.
Monsieur le Docteur Sergio Salmeron
Vous m’avez épaulé au début de ce travail. En vous remerciant pour vos conseils, je vous prie de
croire en ma sincère reconnaissance.
A mon mari Louis,
Tu as partagé tous les rebondissements de l’élaboration de ce travail avec sérénité ; présent dans les
avancées comme dans les moments de doute, m’assurant de ta confiance. Ce travail n’aurait pas été
réalisé sans toi.
A ma famille,
A ceux et celles que j’aime et qui m’ont soutenue pendant ces longues années d’études, soyez
assurés de toute mon affection.
A mes grand-mères,
Vous qui attendez avec impatience et fierté le jour où je serai docteur, je vous embrasse
affectueusement.
A mes co-internes,
Nous avons partagé les joies et les heurts de la vie d’interne, je vous adresse toute mon amitié.
A mes maîtres de stage en cabinet de médecine générale,
Soyez remerciés pour votre écoute et vos conseils.
Aux équipes soignantes notamment de pneumo-onco-allergologie de l’Hôpital Saint
Joseph
Votre présence chaleureuse et ces moments partagés ont été agréables.
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Année Universitaire 2009/2010 Site PITIE ACAR Christophe CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIO-VASCULAIRE AGID Yves FEDERATION DE NEUROLOGIE (surnombre) AGUT Henri BACTERIOLOGIE-VIROLOGIE-HYGIENE ALLILAIRE Jean-François PSYCHIATRIE D’ADULTES AMOURA Zahir MEDECINE INTERNE ASTAGNEAU Pascal EPIDEMIOLOGIE/SANTE PUBLIQUE AURENGO André BIOPHYSIQUE et MEDECINE NUCLEAIRE AUTRAN Brigitte IMMUNOLOGIE BARROU Benoît UROLOGIE BASDEVANT Arnaud NUTRITION BAULAC Michel ANATOMIE / NEUROLOGIE BAUMELOU Alain NEPHROLOGIE BELMIN Joël MEDECINE INTERNE Ivry BENHAMOU Albert CHIRURGIE VASCULAIRE BENVENISTE Olivier MEDECINE INTERNE BERTRAND Jacques-Charles STOMATOLOGIE ET CHIRURGIE MAXILLO-FACIALE BITKER Marc Olivier UROLOGIE BODAGHI Bahram OPHTALMOLOGIE BOISVIEUX Jean-François BIOSTATISTIQUES et INFORMATIQUE MEDICALE (surnombre) BOURGEOIS Pierre RHUMATOLOGIE BRICAIRE François MALADIES INFECTIEUSES - MALADIES TROPICALES BRICE Alexis GENETIQUE BRUCKERT Eric ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES CABANIS Emmanuel RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE - (surnombre) CACOUB Patrice MEDECINE INTERNE (Chef de service par intérim) CALVEZ Vincent VIROLOGIE ET BACTERIOLOGIE CAPRON Frédérique ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUE CARPENTIER Alexandre NEUROCHIRURGIE CATALA Martin CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE (département de génétique) CATONNE Yves CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE CAUMES Eric MALADIES INFECTIEUSES - MALADIES TROPICALES CESSELIN François BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE CHAMBAZ Jean BIOLOGIE CELLULAIRE CHARTIER-KASTLER Emmanuel UROLOGIE
Professeurs des Universités-Praticiens
Hospitaliers
UFR Médicale Pierre et Marie Curie, Paris VI
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CHASTRE Jean REANIMATION MEDICALE CHERIN Patrick MEDECINE INTERNE CHIGOT Jean-Paul CHIRURGIE GENERALE (surnombre) CHIRAS Jacques RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE III CLEMENT-LAUSCH Karine NUTRITION CLUZEL Philippe RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE II COHEN David PEDO-PSYCHIATRIE COHEN Laurent NEUROLOGIE COMBES Alain REANIMATION MEDICALE CORIAT Pierre ANESTHESIOLOGIE et REANIMATION CHIRURGICALE CORNU Philippe NEURO-CHIRURGIE COURAUD François BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE DANIS Martin PARASITOLOGIE (surnombre) DAUTZENBERG Bertrand PNEUMOLOGIE DAVI Frédéric HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE DEBRE Patrice IMMUNOLOGIE DELATTRE Jean-Yves NEUROLOGIE (Fédération Mazarin) DERAY Gilbert NEPHROLOGIE DERENNE Jean-Philippe PNEUMOLOGIE (surnombre) DOMMERGUES Marc GYNECOLOGIE - OBSTETRIQUE DORMONT Didier RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE DUBOIS Bruno NEUROLOGIE DURON Jean-Jacques CHIRURGIE DIGESTIVE (surnombre) DUGUET Alexandre PNEUMOLOGIE DUYCKAERTS Charles ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES EYMARD Bruno NEUROLOGIE FAUTREL Bruno RHUMATOLOGIE FERRE Pascal BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE FONTAINE Bertrand FEDERATION DE NEUROLOGIE FOSSATI Philippe PSYCHIATRIE D’ADULTES FOURET Pierre ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES GANDJBAKHCH Iradj CHIRURGIE THORACIQUE et CARDIO-VASCULAIRE (surnombre) GIRERD Xavier THERAPEUTIQUE / ENDOCRINOLOGIE GOROCHOV Guy IMMUNOLOGIE GRENIER Philippe RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE II GRIMALDI André ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES HANNOUN Laurent CHIRURGIE GENERALE HAUW Jean-Jacques ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES (surnombre) HELFT Gérard DEPARTEMENT DE CARDIOLOGIE HERSON Serge THERAPEUTIQUE /MEDECINE INTERNE HEURTIER Agnès ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES HOANG XUAN Khê NEUROLOGIE ISNARD Richard CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES ISNARD-BAGNIS Corinne NEPHROLOGIE JARLIER Vincent BACTERIOLOGIE-HYGIENE JOUVENT Roland PSYCHIATRIE D'ADULTES
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KATLAMA née WATY Christine MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES KHAYAT David ONCOLOGIE MEDICALE KIEFFER Edouard CHIRURGIE VASCULAIRE KLATZMANN David IMMUNOLOGIE KOMAJDA Michel CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES KOSKAS Fabien CHIRURGIE VASCULAIRE LAMAS Georges OTO-RHINO-LARYNGOLOGIE LANGERON Olivier ANESTHESIOLOGIE LAZENNEC Jean-Yves ANATOMIE / CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE LE FEUVRE Claude DEPARTEMENT DE CARDIOLOGIE LEBLOND née MISSENARD Véronique HEMATOLOGIE CLINIQUE LEENHARDT Laurence ENDOCRINOLOGIE / MEDECINE NUCLEAIRE LEFRANC Jean-Pierre CHIRURGIE GENERALE LEHERICY Stéphane RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE III LEHOANG Phuc OPHTALMOLOGIE LEMOINE François IMMUNOLOGIE LEPRINCE Pascal CHIRURGIE THORACIQUE LUBETZKI ép. ZALC Catherine FEDERATION DE NEUROLOGIE LYON-CAEN Olivier FEDERATION DE NEUROLOGIE MALLET Alain BIOSTATISTIQUES ET INFORMATIQUE MEDICALE MARIANI Jean BIOLOGIE CELLULAIRE/MEDECINE INTERNE MAZERON Jean-Jacques RADIOTHERAPIE MAZIER Dominique PARASITOLOGIE MEININGER Vincent NEUROLOGIE (Fédération Mazarin) MENEGAUX Fabrice CHIRURGIE GENERALE MERLE-BERAL Hélène HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE METZGER Jean-Philippe CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES MONTALESCOT Gilles CARDIOLOGIE ET MALADIES VASCULAIRES OPPERT Jean-Michel NUTRITION PASCAL-MOUSSELLARD Hugues CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE PAVIE Alain CHIR. THORACIQUE et CARDIO-VASCULAIRE. PERRIGOT Michel REEDUCATION FONCTIONNELLE PETITCLERC Thierry BIOPHYSIQUE / NEPHROLOGIE PIERROT-DESEILLIGNY Charles NEUROLOGIE PIETTE François MEDECINE INTERNE - Ivry PIETTE Jean-Charles MEDECINE INTERNE POIROT Catherine CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE POYNARD Thierry HEPATO-GASTRO-ENTEROLOGIE PUYBASSET Louis ANESTHESIOLOGIE REANIMATION CHIRURGICALE RATIU Vlad HEPATO - GASTRO - ENTEROLOGIE RICHARD François UROLOGIE RIOU Bruno ANESTHESIOLOGIE/URGENCES MEDICO-CHIRURGICALE ROBAIN Gilberte REEDUCATION FONCTIONNELLE -- Ivry ROUBY Jean-Jacques ANESTHESIOLOGIE ET REANIMATION CHIRURGICALE SAMSON Yves NEUROLOGIE/URGENCES CEREBRO-VASCULAIRES SIMILOWSKI Thomas PNEUMOLOGIE
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SPANO Jean-Philippe ONCOLOGIE MEDICALE THOMAS Daniel CARDIOLOGIE ET MALADIES VASCULAIRES TOUITOU Yvan NUTRITION / BIOCHIMIE (surnombre) TOURAINE Philippe ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES VAILLANT Jean-Christophe CHIRURGIE GENERALE VAN EFFENTERRE Rémy NEURO-CHIRURGIE VERNANT Jean-Paul HEMATOLOGIE CLINIQUE VERNY Marc MEDECINE INTERNE (Marguerite Bottard) VIDAILHET Marie-José NEUROLOGIE VOIT Thomas PEDIATRIE NEUROLOGIQUE WILLER Jean-Vincent PHYSIOLOGIE ZELTER Marc PHYSIOLOGIE / EXPLORATIONS FONCTIONNELLES
Site Saint-Antoine AMARENCO Gérard Rééducation fonctionnelle et neurologique, Hôpital ROTHSCHILD AMSELEM Serge Génétique, Hôpital TROUSSEAU ANDRE Thierry Cancérologie, Hôpital La Salpétrière ANTOINE Jean Marie Gynécologie Obstétrique / Médecine de la Reproduction, Hôpital TENON ARACTINGI Sélim Unité de Dermatologie, Hôpital TENON ARLET Guillaume Bactériologie, Hôpital TENON ARRIVE Lionel Radiologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE AUCOUTURIER Pierre INSERM U 712, Hôpital Saint‐ANTOINE AUDRY Georges Chirurgie viscérale infantile, Hôpital TROUSSEAU BALLADUR Pierre Chirurgie générale et digestive, Hôpital SAINT‐ANTOINE BARDET Jean (surnombre) Cardiologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE BAUD Laurent Explorations fonctionnelles multidisciplinaires, Hôpital TENON BAUDON Jean Jacques (surnombre) Néonatologie, Hôpital TROUSSEAU BEAUGERIE Laurent Gastroentérologie et Nutrition, Hôpital SAINT‐ANTOINE BEAUSSIER Marc Anesthésie – Réanimation, Hôpital SAINT‐ANTOINE BENIFLA Jean Louis Gynécologie Obstétrique, Hôpital ROTHSCHILD BENSMAN Albert Néphrologie, Dialyses et transplantations pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU BERENBAUM Francis Rhumatologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE BEREZIAT Gilbert (surnombre) UMR 7079 Physiologie et physiopathologie, Campus Jussieu BERNAUDIN Jean François Histologie biologie tumorale, Hôpital TENON BILLETTE DE VILLEMEUR Thierry Neuropédiatrie, Hôpital TROUSSEAU BOCCON GIBOD Liliane (surnombre) Anatomie pathologique, Hôpital TROUSSEAU BONNET Francis Anesthésie réanimation, Hôpital TENON BORDERIE Vincent Ophtalmologie, CNHO des 15/20 BOUCHARD Philippe Endocrinologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE BOUDGHENE STAMBOULI Franck Radiologie, Hôpital TENON BREART Gérard Gynécologie obstétrique, Hôpital TENON CABANE Jean Médecine interne, Hôpital SAINT‐ANTOINE
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CADRANEL Jacques Pneumologie, Hôpital TENON CALLARD Patrice Anatomie pathologique, Hôpital TENON CAPEAU Jacqueline Inserm U.680, Faculté de Médecine P. & M. Curie CARBAJAL SANCHEZ Ricardo Urgences pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU CARBONNE Bruno Gynécologie obstétrique, Hôpital SAINT‐ANTOINE CARETTE Marie France Radiologie, Hôpital TENON CASADEVALL Nicole Hématologie biologique, Hôpital SAINT‐ANTOINE CAYRE Yvon Hématologie immunologie, Hôpital DEBRE CHAZOUILLERES Olivier Hépatologie gastroentérologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE CHOSIDOW Olivier Dermatologie – Allergologie, Hôpital TENON CHOUAID Christos Pneumologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE CHRISTIN‐MAITRE Sophie Endocrinologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE CLEMENT Annick Pneumologie, Hôpital TROUSSEAU CLERGUE François Détaché au Ministère des Affaires Etrangères : Hôpital Cantonal / Anesthésiologie 24, rue Micheli‐du‐Crest Genève 14 ‐ Suisse COHEN Aron Cardiologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE CONSTANT Isabelle Anesthésiologie réanimation, Hôpital TROUSSEAU COSNES Jacques Gastro‐entérologie et nutrition, Hôpital SAINT‐ANTOINE COULOMB Aurore Anatomie et cytologie pathologiques, Hôpital TROUSSEAU DAMSIN Jean Paul Orthopédie, Hôpital TROUSSEAU DARAI Emile Gynécologie obstétrique, Hôpital TENON DE GRAMONT Aimery Oncologie médicale, Hôpital SAINT‐ANTOINE DENOYELLE Françoise ORL et chirurgie cervico‐faciale, Hôpital TROUSSEAU DEVAUX Jean Yves Biophysique et médecine nucléaire, Hôpital SAINT‐ANTOINE DOUAY Luc Hématologie biologique, Hôpital TROUSSEAU DOURSOUNIAN Levon Chirurgie orthopédique, Hôpital SAINT‐ANTOINE DUCOU LE POINTE Hubert Radiologie, Hôpital TROUSSEAU DURON Françoise Endocrinologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE DUSSAULE Jean Claude Physiologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE FAUROUX Brigitte Gastro‐entérologie et nutrition pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU FERON Jean Marc Chirurgie orthopédique et traumatologique, Hôpital SAINT‐ANTOINE FLEJOU Jean François Anatomie pathologique, Hôpital SAINT‐ANTOINE FLORENT Christian Hépato gastro‐entérologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE FRANCES Camille Dermatologie – Allergologie, Hôpital TENON FUNCK BRENTANO Christian Pharmacologie clinique, Hôpital SAINT‐ANTOINE GARABEDIAN Eréa Noël ORL et chirurgie cervico‐faciale, Hôpital TROUSSEAU GARBARG CHENON Antoine Bactériologie virologie, Hôpital TROUSSEAU GATTEGNO Bernard (surnombre) Urologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE GENDRE Jean Pierre (surnombre) Gastro‐entérologie et nutrition, Hôpital SAINT‐ANTOINE GIRARD Pierre Marie Maladies infectieuses et tropicales, Hôpital SAINT‐ANTOINE GIRARDET Jean Philippe Gastro‐entérologie et nutrition pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU GIROT Robert Hématologie biologique, Hôpital TENON GOLD Francis Néonatologie, Hôpital TROUSSEAU GORIN Norbert Hématologie clinique, Hôpital SAINT‐ANTOINE GRATEAU Gilles Médecine interne, Hôpital TENON GRIMFELD Alain (surnombre) Pédiatrie orientation pneumologie et allergologie, Hôpital
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TROUSSEAU GRIMPREL Emmanuel Pédiatrie générale, Hôpital TROUSSEAU GRUNENWALD Dominique Chirurgie thoracique, Hôpital TENON GUIDET Bertrand Réanimation médicale, Hôpital SAINT‐ANTOINE HAAB François Urologie, Hôpital TENON HELARDOT Pierre Georges Chirurgie viscérale infantile, Hôpital TROUSSEAU HOURY Sidney Chirurgie digestive et viscérale, Hôpital TENON HOUSSET Chantal Biologie cellulaire – Inserm U. 680, Faculté de Médecine P. & M. Curie JAILLON Patrice Pharmacologie clinique, Faculté de Médecine P. & M. Curie JOUANNIC Jean‐Marie Gynécologie obstétrique, Hôpital TROUSSEAU JUST Jocelyne Pneumologie et allergologie pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU LACAINE François Chirurgie digestive et viscérale, Hôpital TENON LACAU SAINT GUILY Jean ORL, Hôpital TENON LACAVE Roger Histologie biologie tumorale, Hôpital TENON LANDMAN‐PARKER Judith Hématologie et oncologie pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU LAROCHE Laurent Ophtalmologie, CHNO des Quinze‐Vingts LE BOUC Yves Explorations fonctionnelles, Hôpital TROUSSEAU LEBEAU Bernard Pneumologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE LEGRAND Ollivier Hématologie oncologie médicale, Hôpital HOTEL DIEU LEVERGER Guy Hématologie et oncologie pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU LEVY Richard Neurologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE LIENHART André Anesthésie – Réanimation, Hôpital SAINT‐ANTOINE LOTZ Jean Pierre Cancérologie, Hôpital TENON LOUVET Christophe Oncologie médicale, Hôpital SAINT‐ANTOINE MARIE Jean Pierre Hématologie, Hôpital HOTEL‐DIEU MARSAULT Claude Radiologie, Hôpital TENON MASLIAH Joëlle, Inserm U.538, Faculté de Médecine P. & M. Curie MAURY Eric Réanimation médicale, Hôpital SAINT‐ANTOINE MAYAUD Marie Yves Pneumologie, Hôpital TENON MENU Yves Radiologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE MEYER Bernard ORL et chirurgie cervico‐faciale, Hôpital TENON MEYOHAS Marie Caroline Maladies infectieuses et tropicales, Hôpital SAINT‐ANTOINE MICHEL Pierre Louis Cardiologie, Hôpital TENON MILLIEZ Jacques Gynécologie obstétrique, Hôpital SAINT‐ANTOINE MIMOUN Maurice Chirurgie plastique, Hôpital ROTHSCHILD MITANCHEZ Delphine Néonatologie, Hôpital TROUSSEAU MONTRAVERS Françoise Biophysique et médecine nucléaire, Hôpital TENON MURAT Isabelle Anesthésie réanimation, Hôpital TROUSSEAU NICOLAS Jean Claude Virologie, Hôpital TENON OFFENSTADT Georges Réanimation médicale, Hôpital SAINT‐ANTOINE PAQUES Michel Ophtalmologie, CHNO des 15/20 PARC Yann Chirurgie générale et digestive, Hôpital SAINT‐ANTOINE PATERON Dominique Service dʹAccueil des Urgences, Hôpital SAINT‐ANTOINE PAYE François Chirurgie générale et digestive, Hôpital SAINT‐ANTOINE PERETTI Charles‐Siegfried Psychiatrie d’adultes, Hôpital SAINT‐ANTOINE PERIE Sophie ORL, Hôpital TENON
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PETIT Jean Claude Bactériologie virologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE PIALOUX Gilles Maladies infectieuses et tropicales, Hôpital TENON POUPON Raoul Hépatologie et gastro‐entérologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE RENOLLEAU Sylvain Réanimation néonatale, Hôpital TROUSSEAU RODRIGUEZ Diana Neuro‐pédiatrie, Hôpital TROUSSEAU RONCO Pierre Marie Néphrologie et dialyses, Hôpital TENON RONDEAU Eric Urgences néphrologiques – Transplantation rénale, Hôpital TENON ROSMORDUC Olivier Hépato gastro‐entérologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE ROUGER Philippe I.N.T.S. 6, rue Alexandre Cabanel 75739 Paris cedex 15 ROUZIER Roman Gynécologie obstétrique, Hôpital TENON ROZENBAUM Willy Maladies infectieuses et tropicales, Hôpital SAINT‐LOUIS SAHEL José Alain Ophtalmologie, CHNO des 15/20 SAUTET Alain Chirurgie orthopédique, Hôpital SAINT‐ANTOINE SEZEUR Alain Chirurgie générale, Hôpital des DIACONESSES SIFFROI Jean Pierre Génétique et embryologie médicales, Hôpital TROUSSEAU SOUBRIER Florent Département de génétique, Groupe Hospitalier PITIE SALPETRIERE TALBOT Jean Noël Biophysique médecine nucléaire, Hôpital TENON THIBAULT Philippe (surnombre) Urologie, Hôpital TENON THOMAS Guy Psychiatrie d’adultes, Hôpital SAINT‐ANTOINE THOUMIE Philippe Rééducation neuro‐orthopédique, Hôpital ROTHSCHILD TIRET Emmanuel Chirurgie générale et digestive, Hôpital SAINT‐ANTOINE TOUBOUL Emmanuel Radiothérapie, Hôpital TENON TOUNIAN Patrick Gastro‐entérologie et nutrition pédiatriques, Hôpital TROUSSEAU TRAXER Olivier Urologie, Hôpital TENON TRUGNAN Germain Inserm U538, Faculté de Médecine P. & M. Curie TUBIANA Jean Michel (surnombre) Radiologie, Hôpital SAINT‐ANTOINE UZAN Serge Gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction, Hôpital TENON VALLERON Alain Jacques Unité de santé publique, Hôpital SAINT‐ANTOINE VAYSSAIRAT Michel Cardiologie, Hôpital TENON VAZQUEZ Marie Paule Chirurgie maxillo‐faciale et stomatologie, Hôpital TROUSSEAU WENDUM Dominique Anatomie pathologique, Hôpital SAINT‐ANTOINE WISLEZ Marie Pneumologie, Hôpital TENON
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LA VIE EST COURTE, L’ART EST LONG, L’OCCASION FUGITIVE, L’EXPERIENCE TROMPEUSE, LE
JUGEMENT DIFFICILE.
HIPPOCRATE
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11
INTRODUCTION
Partie I NOTIONS PRELIMINAIRES
Partie II ETUDE DESCRIPTIVE CONTROLEE
Partie III PRINCIPES DE PRISE EN CHARGE DE L’HYPERSENSIBILITE AUX ANTI-
INFLAMMATOIRES NON-STEROIDIENS
RESUME
CONCLUSION
ILLUSTRATIONS
TABLEAUX
ABREVIATIONS
SERMENT D’HIPPOCRATE
TABLE DES MATIERES
BILBIOGRAPHIE
SOMMMAIRE
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12
INTRODUCTION
Depuis le XXe siècle, sont apparues deux types de molécules qui ont
révolutionné la pratique de la médecine. Il s’agit des antibiotiques, découverts
par Sir A. Fleming en 1928 et des anti-inflammatoires ; découverte des
prostaglandines en 1935 par Ulf von Uler et Goldblatt. Ces molécules ont été et
sont toujours utilisés largement. Dans le cas des anti-inflammatoires non
stéroïdiens, leurs propriétés polyvalentes en font en traitement
symptomatique de premier recours. Mais, de même que pour les antibiotiques,
des réactions imprévisibles sont apparues. Leurs conséquences intéressent
aussi bien les patients qui les subissent que les médecins qui en sont
responsables.
L’objet de cette étude est la recherche de facteurs associés au risque de
développer une hypersensibilité médicamenteuse aux anti-inflammatoires non
stéroïdiens.
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I- Notions préliminaires
I-1 Définitions
La nomenclature proposée en octobre 2003 est un rapport du comité de revue de la nomenclature
de l’Organisation Mondiale sur l’Allergie (WAO), actualisation du texte de l’Académie européenne
d’allergologie et d’immunologie clinique (EAACI) publié en 2001. Cette nomenclature peut être
utilisée quel que soit l’organe atteint et est basée sur les mécanismes immuno-pathologiques [1].
Le terme « hypersensibilité » doit être utilisé pour décrire : « les symptômes objectivement
reproductibles ou les signes consécutifs à exposition à un stimulus donné, à une dose tolérée par des
personnes normales ». Le terme « sensibilité » est acceptable dans certaines circonstances.
L’atopie est une prédisposition individuelle et/ou familiale, habituellement débutée dans l’enfance
ou à l’adolescence, à être sensibilisé et à produire des anticorps de type immunoglobuline E (IgE) en
réponse à l’exposition à des allergènes de l’environnement, c’est-à dire non toxiques, souvent
protéiques. En conséquence, ces personnes peuvent développer les symptômes typiques d’asthme,
de rhinoconjonctivite ou d’eczéma (dermatite atopique) allergiques. Il s’agit d’une prédisposition à
développer de façon durable, des anticorps IgE contre des allergènes environnementaux associée à
des manifestations cliniques. Ce terme ne peut être utilisé qu’en présence de symptômes typiques
avec une anamnèse compatible et des tests allergologiques : tests épicutanés positifs (prick test) et
un dosage d’IgE spécifique des allergènes en cause montrant un titre élevé.
Hypersensibilité médicamenteuse allergique
Le terme « allergie médicamenteuse » ne doit être utilisé que si des mécanismes immunologiques
ont été démontrés. Cette allergie peut être immédiate ou retardée selon le mécanisme. L’allergie soit
liée à des anticorps soit à des cellules immunitaires (lymphocytes T). Dans le premier cas on parlera
d’allergie IgE-dépendante et immédiate (anticorps IgE spécifique de l’antigène en cause). Dans les
formes d’allergie non IgE médiée, allergie retardée, la réaction immunitaire est due à des
lymphocytes spécifiques de l’antigène (allergie de contact) ou à des anticorps d’isotype G (IgG)
(exemple de la maladie sérique [2]). Les allergies médicamenteuses liées aux IgE représentent une
petite fraction des hypersensibilités totales, par rapport avec les hypersensibilités non allergiques.
Une intradermo réaction (IDR) positive, un test cutané faiblement positif (diamètre du prick test
< 3mm) ou un test d’activation des basophiles (BAT) positif avec une concentration élevée du
médicament ne sont pas suffisant pour conclure sur le mécanisme immunologique de
l’hypersensibilité.
Hypersensibilité non allergique
Quand le mécanisme immunologique allergique ne peut pas être prouvé, (hypersensibilité à
l’aspirine) [3], le terme hypersensibilité non allergique doit être utilisé.
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I-2 Immunologie
L’organisme humain possède un système de défense immunitaire contre toute intrusion d’un antigène, molécule identifiée comme étrangère à l’organisme. Ce système met en jeu deux processus apparus successivement au cours de l’évolution des espèces : l’immunité non spécifique, d’action rapide et immédiate, qui fait intervenir des cellules responsables de la phagocytose, et donc de l’élimination des agents étrangers, et l’immunité spécifique, qui a besoin d’un délai de quelques jours pour se mettre en place et dépend de la reconnaissance spécifique de la substance étrangère. Ces mécanismes font intervenir des molécules nommées anticorps ou immunoglobulines, qui sont le pivot de la spécificité de la réaction. Toute intrusion dans l’organisme d’un antigène (molécule étrangère déclenche ainsi la production d’anticorps spécifiques de cet antigène qui facilitent leur élimination. Cette réponse immunitaire fait intervenir à la fois l’immunité non spécifique et l’immunité spécifique. Elle est le résultat d’un processus où différents acteurs interviennent de manière coordonnée. Cette réaction comporte deux phases : une réponse spécifique à un antigène donné et une amplification non spécifique des effets de cette réponse. Lorsqu’un antigène) est rencontré pour la deuxième fois, la réponse spécifique est amplifiée et survient plus rapidement. Le souvenir de la réponse initiale ou mémoire immunitaire explique l’efficacité de la protection.
L’immunité innée (non spécifique) est liée à des cellules de défense issues de la moelle osseuse
(cellules myéloïdes) que sont : monocytes/macrophages, polynucléaires neutrophiles et basophiles,
cellules dendritiques. Leur rôle est d’éliminer les agents étrangers ayant pénétré dans l’organisme à
travers les barrières naturelles (muqueuses). Elles préparent le terrain pour le développement de la
réponse immunitaire adaptative.
Les réponses immunitaires spécifiques sont soit humorales (facteurs solubles) soit cellulaires. Les
premières aboutissent à la production d’anticorps. Les anticorps appartiennent à la classe des
immunoglobulines, ensemble de protéines ayant une structure commune mais aussi une partie
variable qui caractérise l’immunoglobuline. Cette immunité est transmissible d’un individu à l’autre
par injection de sérum.
Une réponse immunitaire cellulaire se déroule en deux étapes. En premier lieu, la phase de
reconnaissance de l’antigène dépend de l’interaction entre les cellules chargées de présenter
l’antigène aux lymphocytes T et les lymphocytes T. Les cellules présentatrices de l’antigène (CPA)
insèrent sur leur membrane un morceau de l’antigène (peptide) dans une structure appelée
Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH), qui est reconnu par le récepteur T (TCR) des
lymphocytes T provoquant leur activation et prolifération. En deuxième lieu, la phase effectrice
correspond à la sécrétion de signaux activateurs et à la lyse de l’antigène. Les cellules T vont sécréter
des substances qui activent d’autres cellules (i-e les macrophages) et les aident dans la destruction
des pathogènes ; ou qui aident les cellules B à produire des anticorps; dans ce cas, on les appelle
cellule T auxiliaire (helper ou LTh). D’autres types de cellules T lieront directement les cellules
contenant un pathogène et les détruiront; dans ce cas, ces cellules sont nommées cellules T
cytotoxiques (LTc).
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Tableau 1 Déterminants de la réaction immunitaire.
Nom Caractéristiques
1- Molécule - Propriétés physiques : contenu protéique, taille
- Propriétés chimiques : Solubilité, affinité
2- Dose - Faible : anticorps de hautes spécificité et affinité. - Elevée : tolérance jusqu’à un seuil - Intermédiaire : anticorps peu spécifiques, d’affinité
intermédiaire 3- Porte d’entrée Muqueuse, cutanée, digestive, lésion tissulaire, sanguine 4- Présence concomitante de substances
Effet synergique, adjuvant
5- Terrain génétique Différence entre espèces, entre individus.
Adapté de H. Chapel [4]
I-3 Réactions non prévisibles aux AINS
Acide arachidonique
Les médicaments antalgiques et antipyrétiques sont connus depuis l’Antiquité par les Grecs et les
Romains. La littérature contient des références à des médicaments issus du saule, qui calment la
douleur et la fièvre. L’aspirine a été créée en 1897 par F. Hoffman, chimiste du groupe
pharmaceutique allemand Bayer [5]. Il a fallu attendre les années 1960 pour que soit découverts
l’indométacine et l’ibuprofène. En 1971, Sir John Vane découvre que ces molécules inhibent la
production enzymatique de prostaglandines.
Le mécanisme d’action des AINS actuellement proposé et consensuel repose sur métabolisme de
l’acide arachidonique. Les premiers écrits décrivant les prostanglandines datent des années 1930. Le
physiologiste suédois Ulf von Euler fait la découverte en 1935 d’une molécule dite prostaglandine
isolée dans le liquide séminal, supposée produite par la prostate. M. W. Goldblatt de façon
indépendante a décrit cette molécule dans le liquide séminal et lui a découvert des propriétés
hypertensives. [6,7]
On sait que les AINS sont des molécules aux propriétés anti-inflammatoires, antipyrétique
(diminution de la fièvre), antalgique. Deux molécules ont aussi des propriétés anti-aggrégante :
l’aspirine et le flurbiprofène.
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29 novembre 2012
Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
16
L’acide arachidonique (AA) est un des phospholipides membranaires. Les phospholipides sont les
composants principaux des membranes cellulaires, ils sont appelés glycéro-phospholipides car
synthétisés à partir du glycérol. Ils ont une structure cylindrique, avec une tête « polaire » et 2
chaînes carbonées leur permettant de former les bicouches lipidiques. L’acide arachidonique est
synthétisé soit de façon endogène à partir d’autres phospholipides membranaires par action d’une
enzyme : la phospholipase A2 (PLA2) qui le « détache » des phospholipides membranaires, soit par
synthèse exogène à partir d’un acide aminé apporté par l’alimentation, le linoléate (acide gras
essentiel) après transformation hépatique. La phospholipase A2 est soit présente à l’intérieur des
cellules (cytosol) (cPLA2), soit en dehors des cellules ou sécrétée (sPLA2). Cette enzyme est activée
par de stimuli : bradykinine, cytokines inflammatoires (interleukine 1 ou IL 1, TNF ou facteur de
nécrose tumorale) [8,9].
Métabolisme enzymatique
Les prostaglandines sont formées dans la plupart des tissus. Le rôle de chaque prostaglandine n’est
pas évident, d’autant plus qu’une même molécule peut avoir des effets différents selon les cellules
cibles.
L’acide arachidonique est transformé principalement par quatre voies enzymatiques : cyclo-
oxygénases (COX), 5-lipo-oxygénase (LOs), cytochrome P450, et isoprostane.
Voie des COX
La voie des cyclo-oxygénase débute avec l’enzyme prostaglandine H synthétase (PGHS) qui
transforme (métabolise) l’acide arachidonique en prostaglandine G2 (PGG2) (sur le site actif à activité
dioxygénase) puis modifie cette PGG2 en prostaglandine H2 (PGH2) (à partir de son deuxième site
actif à activité peroxydase). Cette synthèse a lieu dans la cellule, plus précisément à l’intérieur du
réticulum endoplasmique. La deuxième activité (peroxydase) de la PGHS liée aux peroxydes
cellulaires (molécules à activité réductrice) contrôle l’activité dioxygénase (rôle du paracétamol).
PGH2 est ensuite transformée en molécules appelés prostanoïdes : prostaglandines primaires (PGD2,
PGE2) et thromboxane A2 (TxA2), en prostacycline (PGI2) selon les enzymes (Figure ci-dessous).
Ces enzymes sont exprimées différemment selon les tissus, c’est la « spécialisation » des tissus. Par
exemple, PGI2 est synthétisée dans les vaisseaux, TxA2 dans les plaquettes. Mais à l’intérieur d’un
organe, la nature des prostaglandines peut varier.
Les enzymes synthétases formant les prostaglandines ont une activité modifiable : par exemple
diminution avec l’âge, ou augmentation par les médiateurs de la réaction inflammatoire.
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
17
Figure 1 Métabolisme de l’acide arachidonique,
d’après le schéma publié par le Service d’immunologie et allergie de Lausanne.
Voie de la lipo-oxygénase
Il s’agit de la voie de synthèse des leucotriènes (LTC). L’acide arachidonique est métabolisé par la 5-
lipo-oxygénase en 5-HPETE. 5-HPETE produit le LTA4, qui produit LTB4 et LTC4. LTC4 produit
LTD4.LTD4 produit LTE4. Les molécules LTC4, LTD4 et LTE4 sont appelés peptido-leucotriènes ou
cystéinyl-leucotriènes.
La molécule LTB4 agit par chimiotactisme sur les polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et sur les
monocytes, provoque la dégranulation des neutrophiles et le relargage des enzymes lysosomiales.
Elle est impliquée dans les voies de la douleur et de la réponse immune.
Les cystéinyl-leucotriènes ont une action sur les voies respiratoires et vasculaires provoquant leur
contraction (spasmogène). Par exemple, les taux mesurés sont augmentés chez les patients en crise
d’asthme, lors de pathologies inflammatoires, dans les cas de réaction d’hypersensibilité, chez les
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde [10]. Les leucotriènes ont aussi un rôle vasoconstricteur
sur la vascularisation de la muqueuse gastrique et la production de radicaux libres favorisant les
lésions gastriques (ulcères notamment).
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Etude des iso–enzymes COX
Il existe trois enzymes COX : COX 1, 2 et 3. Les deux premières enzymes (à activité dioxygénase et
peroxydase) ont le même poids moléculaires et partagent 60% de ressemblance dans l’ADN de leurs
gènes, mais elles différent particulièrement au niveau du site de liaison. COX 2 peut fixer davantage
de molécules (substrats) car le site actif est plus large, elle a plus d’affinité pour les peroxydes donc
elle est active même en présence d’un faible taux de peroxydes contrairement à la COX 1.
Le site actif de la COX 1 est un tunnel hydrophile étroit avec une zone active interne et une zone
externe fermée par trois hélices Les AINS se fixent sur la partie externe ce qui empêche le passage
de l’acide arachidonique vers le site actif.
L’enzyme COX 3 à moins d’activité enzymatique que les deux autres mais elle seule est inhibée par
le paracétamol.
On admet que ces enzymes sont réparties uniformément dans la membrane cellulaire. Ces enzymes
comportent trois domaines : extra, intra-cellulaire et trans-membranaire formant un tunnel pour le
passage de l’acide arachidonique. Les AINS entrent en compétition avec l’acide arachidonique dans
l’adhésion aux COX. Ils inhibent ainsi de façon rapidement réversible l’enzyme COX 1 et de façon
lentement réversible l’enzyme COX 2.
L’enzyme COX 1 est présente dans la plupart des cellules, elle est constitutionnelle. Ses gènes dit
domestiques et leur transcrits (ARNm) sont peu variables ou inductibles. Elle exerce des effets
physiologiques :
- Gastro-intrestinaux (PGE2 et PGI2) avec diminution de la sécrétion acide, vaso-dilatation,
sécrétion de mucus pour former une barrière.
- Rénaux avec régulation du débit de perfusion
- Au niveau fœtal, des cellules amniotique, de l’épithélium urinaire lors des premiers mois de
grossesse
- Système nerveux central (SNC)
L’enzyme COX 2 est l’enzyme inductible par l’état d’inflammation (cytokines pro-inflammatoires).
Ses gènes sont dits précoces, c’est-à dire qu’il y a des facteurs modifiant la transcription et une
variabilité des transcrits (ARNm) lors de stress tissulaire. [11]. Elle serait aussi constitutionnelle au
niveau du cerveau, dans une zone de l’hippocampe riche en neurones glutaminergiques, des reins,
utérus, prostate.
Autres voies d’action des AINS
Les AINS agiraient directement sur les membranes cellulaires des polynucléraires neutrophiles pour
inhiber leurs fonctions immunitaires. De hautes doses agiraient dans le métabolisme de
protéoglycanes, l’adhésion inter-cellulaire, les flux ioniques trans-membranaires. Ils auraient un rôle
sur les lymphocytes T suppresseur de tumeur qui permettrait de réduire le facteur rhumatoide.
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I-4 Classification des AINS
Un moyen pour classer les AINS est la sélectivité ou affinité COX 1 ou COX2. Les molécules de petite
taille inhibent surtout la COX 1 qui a un tunnel hydrophobe (trans-membranaire) de plus faible
diamètre que la COX 2. Ainsi a été définie l’IC 80 ou dose inhibant 80% de COX 1 ou 2 ou l’IC 50, et le
ratio TXA2/PGI2 (TxA2 représentant l’activité COX 1 et PGI2 celle de la COX 2). Cependant Brooks et
al [12] ont montré que cette classification induisait en erreur. On peut retenir que les molécules
célécoxib, méloxicam sont de fort inhibiteurs COX 2, et aspirine, indométhacine, kétorolac de faibles
inhibiteurs COX 2, le paracétamol un inhibiteur de la COX 3 uniquement.
Les inhibiteurs sélectifs de COX-2 appelés coxib ont des propriétés physiques et chimiques
différentes des AINS classiques. Etant plus volumineuses et n’ayant pas de fonction acide
carboxylique, les coxibs sont peu hydrosolubles/ très lipophiles. Ils ont donc une grande affinité pour
les composants lipidiques (membranes) et un grand volume de distribution.
La dégradation a lieu majoritairement dans le foie (métabolisme hépatique). Il existe des interactions
avec des cytochromes hépatiques (notamment P450) ce qui peut modifier la transformation ou la
dégradation d’autres médicaments à métabolisme hépatique.
On note que le célécoxib comporte un groupement sulfonamide. Ce qui permet de comprendre le
risque de réaction croisée en cas d’allergie aux sulfamides.
Tableau 2 Classifications des AINS courants
AINS non sélectifs, avec effet anti-COX1 et anti-COX 2
1- Acide carboxyliques (exemple aspirine)
2- Acides énoliques (exemple piroxicam)
3- Acide propionique (exemple ibuprofène)
4- Dérivés de l'acide acétique (exemple diclofénac, indométacine)
5- Fénamate (exemple acide niflumique)
AINS semi-sélectifs, avec effet anti-COX1 faible, et effet anti-COX2
1- Méloxicam
2-Nabumétone
3- Nimésulide
AINS sélectifs, effet anti-COX2
1-Célécoxib
D’après A. Leimgruber [13]
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Tableau 3 classification des anti-COX 1
AINS DCI nom commercial voie Acides Indol et indene acetiques indométacine AINSCRID po
CHRONO-INDOCID po
INDOCID po
sulindac ARTHROCINE po
Acides Arypropioniques
étodolac acide tiaprofénique
ACIDE TIAPROFENIQUE
po
SURGAM, FLANID po
flurbiprofène ANTADYS, CEBUTID po
ibuprofène BRUFEN, NUREFLEX, NUROFEN po
ADVIL
kétoprofène BI-PROFENID po
KETUM po
PROFENID po/iv
Acides hétéroaryl acétiques
naproxène diclofénac kétorolac
TOPFENA APRANAX, NAPROSYNE VOLTARENE, VOLAD, XENID
po/iv po po, iv
Alkanone nabumétone NABUCOX po
acéclofenac CARTREX po
méloxicam MOBIC po
Acides énoliques oxicam
piroxicam
BREXIN
po
CYCLADOL po
FELDENE po/iv
FLEXIROX po
INFLACED po
OLCAM po
ténoxicam TILCOTIL po
Nimésulide nimésulide NEXEN po
Anthranilique Fénamates
Acide méfénamique
PONSTYL po
acide niflumique NIFLURIL po
Pyrazolés phénylbutazone BUTAZOLIDINE po
AINS+ Misoprostol diclofenac+misoprostol ARTOTEC po
DCI : dénomination commune internationale
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
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II-Enquête descriptive uni-centrique
II-1 Les fondements de ce travail
L’étude que j’ai menée avait pour objectif de rechercher des facteurs expliquant l’apparition d’une
hypersensibilité médicamenteuse. Cet événement est relativement rare malgré le nombre de doses
reçues par la population. J’ai pensé qu’une telle réaction n’était pas un phénomène lié au hasard et
donc qu’elle avait des déterminants.
Cette idée m’est venue de l’observation des patients consultant dans un service d’allergologie que
j’ai fréquenté lors d’un stage d’internat. Ce point de vue était conforté par le témoignage des
infirmières de ce service. Il apparaissait « à l’œil nu » que la proportion de femmes consultant était
supérieure à celle des hommes. J’ai pensé que ce ratio pouvait être décrit et analysé pour découvrir
s’il était ou non liés au hasard (hypothèse nulle) et que d’autre facteurs liés au terrain pouvait être
analysés.
Ensuite j’ai pensé qu’un tel phénomène d’ « hypersensibilité » devait survenir sur un terrain
favorisant notamment allergique. En effet, dans le cas des patients atopiques le mécanisme à
l’origine des manifestations cliniques (asthme, eczéma, rhino-conjonctivite allergique) est
immunitaire, lié aux effets d’un anticorps de classe E (immunoglobuline E). Ainsi j’ai voulu étudier les
dossiers des patients consultant pour le motif « hypersensibilité médicamenteuse » pour rechercher
des facteurs étiologiques.
Les réactions de type imprévisibles aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, les AINS, et à l’aspirine
(acide salicylique ASA) et analgésiques (paracétamol) me semblaient particulièrement intéressantes.
D’une part les AINS sont des molécules de traitement symptomatique, antalgique, pour de
nombreuses pathologies bénignes ou non, aiguës ou chroniques en pratique quotidienne. De façon
ubiquitaire, ces molécules sont parmi les plus prescrites. Du fait de leur importante utilisation, les
anti-inflammatoires sont impliqués dans 1/5e à ¼ des effets indésirables médicamenteux, et une
estimation de la prévalence de l’hypersensibilité aux AINS est de 0,3 à 2,5% de la population [14] .La
fréquence des réactions à ces molécules se situe en deuxième position après celle dues aux
antibiotiques (béta-lactamines). Par exemple, dans l’étude de L.M. Heinzerling et al. les AINS et
analgésiques sont impliqués dans 21,2% des réactions cutanés médicamenteuses contre 39,2% pour
les antibiotiques [15]. En tant que futur praticien généraliste, je suis concernée par les conséquences
de la prise d’AINS puisque leur prescription est très courante.
Cela m’intéressait donc de faire une étude sur les facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS.
Notre formation étudiante nous encourage à entretenir un esprit critique et curieux. L’élaboration
de cette thèse en est la première occasion.
Les patients peuvent être sensibles à un seul AINS (hypersensibilité sélective) ; on parle alors de
« single reactors SRs». Le mécanisme est soit une réaction immunologique immédiate : il s’agit
d’allergie ou hypersensibilité de type 1, soit retardée : hypersensibilité de type IV de la classification
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de Gell et Coombs [16]. L’hypersensibilité peut concerner plusieurs AINS. On parle alors de « cross/
multiple -responders/ reactors MRs». Ce phénomène est d’origine pharmacologique par inhibition
des enzymes cyclo-oxygénases (COX). C’est pourquoi j’ai étudié les patients réactifs aux AINS par
comparaison avec des patients témoins et j’ai comparé deux sous-groupes :« hypersensibilité non-
allergique (hypersensibilité pharmacologique ou hypersensibilité) » et « hypersensibilité allergique »
pour tenter de mieux comprendre les facteurs de risque qui pourraient exister.
II-2 Matériel et méthode
II-2-1 Patients
Les patients adressés dans le service des consultations d’allergologie de l’Hôpital Saint Joseph à Paris
pour le motif hypersensibilité aux AINS ont été analysés. Le service d’allergologie a pratiqué les tests
standards pour le diagnostic d’allergie aux AINS.
II-2-2 Méthode
Recueil de données
La base de compte-rendu des patients suspects de réaction d’hypersensibilité médicamenteuse qui
ont consulté de janvier 2010 à décembre 2011 a été analysée rétrospectivement pour extraire les
dossiers relatifs aux AINS. Le critère d’inclusion était la suspicion d’hypersensibilité aux AINS. Les
dossiers de ces patients ont été analysés au sujet des antécédents, moyens diagnostiques,
diagnostic retenu et médicaments en cause.
Les informations cliniques détaillées ont été décrites : données démographiques, antécédents
allergiques ou autres, atopie, antériorité de réaction d’hypersensibilité médicamenteuse, pathologies
co-existantes justifiant l’utilisation d’AINS, tabagisme, médicament suspect (AINS, acide
acétylsalicylique (ASA), paracétamol), voie d’administration, temps entre la prise et l’apparition de
symptômes, manifestations cliniques, survenue de réaction anaphylactique, résultats des tests
cutanés, des tests de provocation orale (drug provocation test, DPT), dosage biologique de
marqueurs sanguins et urinaires (classeur 1).
Les réactions d’hypersensibilité médicamenteuse ont été définies conformément aux
recommandations du Comité de Revue de la Nomenclature de l’Organisation Mondiale
d’Allergologie ou World Allergy Organisation (WAO) repris par l’Académie Européenne d’Allergologie
et d’Immunologie Clinique et le Réseau Européen d’Allergie Médicamenteuse (EAACI) [17]. Il s’agit
des signes et symptômes objectifs et reproductibles déclenchés par l’exposition au médicament à
des doses tolérées par les personnes « normales ».
Les sujets atopiques ont été définis selon les données de la WAO [17]. Il s’agit de sujets ayant des
symptômes allergiques (rhinoconjonctivite, asthme et dermatite atopique) combinés avec une
sensibilisation de type IgE à au moins un antigène environnemental documenté par un test cutané
positif (prick test) ou une concentration sérique en IgE spécifique > ou = 0,35 kUa/L.
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1- N° DOSSIER 2- INITIALES 3- DATE NAISSANCE
4- AGE 1e CONSULTATION
5-SEXE 6- DATE 1E CONSULTATION
7-MODE DE CONSULTATION
8- DOMICILE 9- NOMBRE DE CONSULTATION
10- ANTECEDENTS MEDICAUX
11- ALLERGIE CONNUE
12- ANTECEDENTS CHIR/ANESTH
13- ATCD FAMILIAUX
14-TRAITEMENT HABITUEL
15-TRAITEMENT OCCASIONNEL
16- ASTHME 17- MODE DE VIE
18- ANIMAUX AU DOMICILE
19- TABAC 20- PROFESSION
21- LOISIRS 22- CIRCONSTANCES DECLENCHEMENT
23- SIGNES CUTANES
24- SIGNES GENERAUX
25- PRURIT 26- SIGNES ORL
27- SIGNES RESPIRATOIRES
28- OEDEME LOCAL
29- OEDEME GENERALISE
30-SIGNES DIGESTIFS
31- SIGNES VISCERAUX
32- DELAI APRES PRISE (heure)
33- MEDICAMENT SUSPECT
34- UTILISATION ANTERIEURE MEDICAMENT SUSPECT
35- GESTION CRISE
36- NOMBRES CRISES
37- PRICK TEST
38- RESULTATS PRICK TEST
39- PATCH TEST
40- IDR1
41-RESULTATS PATCH TEST, IDR
42- PROTOCOLE TPO2
43- TPO DOSE CUMULEE
44- RESULTATS TPO
45- GESTION TPO
46- DOSAGE HISTAMINE
47- Norme DOSAGE HISTAMINE
48- RESULTATS DOSAGE HISTAMINE
49- DOSAGE TRYPTASE
50- Norme DOSAGE TRYPTASE
51- RESULTAT DOSAGE TRYPTASE
52- DOSAGE IgE3 53- Norme DOSAGE IgE3
54-Norme DOSAGE IgE3
55- RECHERCHE LTE44
56- Norme DOSAGE LTE4
57- RESULTAT DOSAGE LTE4
58- RESULTATS AUTRES BIOLOGIE
59- DIAGNOSTIC
60- PROPOSITION
61- SUIVI 1intra dermo réaction, 2 test de provocation oral, 3immunoglobuline E, 4leucotriène E4,
Classeur 1 Analyse des dossiers des consultants.
Les dossiers ont été répartis en deux catégories selon les conclusions du dossier : « sans réaction aux
AINS » (dont allergie médicamenteuse autre, allergie alimentaire) ou groupe témoin et
« hypersensibilité », ce groupe pouvant être divisé en deux sous-groupes : hypersensibilité non-
allergique (ou pharmacologique) et allergique aux AINS. Les sujets « sans allergie » a été décrit
comme groupe témoin.
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Définitions cliniques
Les signes cliniques sont définis ci-dessous:
- éruption cutanée, toute lésion cutanée non habituelle,
- angio-œdème(AE), gonflement du derme profond, sous-cutané et/ou sous-muqueux [18]
- rash, éruption de couleur rouge (érythémateuse) et diffuse ;
- urticaire, discrètes zones d’œdème cutané, habituellement prurigineuses, au début
érythémateuses, puis leur centre s’éclaircit, donnant un aspect « en cible ou cocarde » ; leurs bords
peuvent être irréguliers, polycycliques ;
- urticaire chronique, lésions d’urticaire évoluant de façon continue ou intermittente depuis au moins
6 semaines [19,20]
- œdème de Quincke, ancien terme, équivalent de l’angio-œdème sévère de la langue et/ou du
larynx, fait partie des manifestations de l’anaphylaxie ;
- anaphylaxie. L’anaphylaxie est un ensemble de symptômes sévères associant urticaire, collapsus
cardio-vasculaire, œdème laryngé et bronchique (œdème de Quincke). Généralement, les
manifestations sont cutanées, pulmonaires, cardio-vasculaires et gastro-intestinales mais il n’y a pas
de critères diagnostiques universels. Ce terme est préférentiellement utilisé pour les manifestations
mettant en danger la vie du patient telles que détresse respiratoire et choc (anaphylactique)
(hypotension et signe d’hypoperfusion tissulaire) et de mécanisme allergique. Il est consensuel
d’utiliser ce terme pour les manifestations systémiques impliquant plus d’un système organique et
d’origine allergique. La présence de signes de choc n’est plus le critère principal. L’anaphylaxie
correspond à une réaction immunitaire de type I, dépendant des immunoglobulines E (IgE). Les
réactions anaphylactoïdes ou pseudo-allergiques sont des réactions cliniquement non distinguables
de l’anaphylaxie mais dont l’origine n’est pas immunologique mais métabolique.
Les deux types de réactions entraînent le relargage d’histamine et de tryptase à partir des
mastocytes et basophiles [21,22].
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Symptômes de l’anaphylaxie %
Urticaire, angio-œdème 88
Œdème des voies aériennes supérieures 56
Dyspnée, toux, sifflements 47
Flush 46
Vertiges, syncope, hypotension 33
Nausées, vomissements, diarrhée, crampes/douleurs abdominales 30
Rhinite 16
Céphalées 15
Douleurs rétro-sternales 6
Prurit isolé 5
Convulsions 2
d'après Kemp et al [23]
Tableau 4 Manifestations de l’anaphylaxie
- choc, ensemble de symptômes impliquant le système cardio-vasculaire tels que :
hypotension artérielle, +/- tachycardie, signes d’hypoperfusion tissulaire (insuffisance
organique) ;
- Erythème pigmenté fixe : lésion cutanée brune, ovalaire et bien limitée, le plus souvent
unique, récidivante laissant une pigmentation résiduelle [24,25] ;
- Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) : éruption érythémateuse rouge vif
débutant au niveau du tronc, creux axillaires et inguinaux, avec pustules blanchâtres non
folliculaires, puis disséminée aux membres inférieurs, principalement d’origine
médicamenteuse ;
Examens complémentaires
Tests cutanés
Les tests cutanés ont été réalisés en accord avec les recommandations de l’Académie Européenne
d’Allergologie et d’Immunologie Clinique [26]. Les tests cutanés incluent un test positif à l’histamine
chloride 10mg/ml, une solution de contrôle négatif (sérum physiologique 0,9%) et les médicaments
suspects. Les médicaments des tests épicutanés étaient fournis, prêt à l’utilisation, par un
laboratoire. Les médicaments pour les tests cutanés intra-dermiques (IDR) étaient des solutions
injectables. Tous les tests cutanés étaient contrôlés par la solution témoin positive et négative. Les
tests étaient lus 15 minutes après l’injection et considérés positifs si le diamètre au site d’injection du
médicament était supérieur d’au moins 3mm au site d’injection de la solution témoin négatif. Le test
de la piqure ou prick test consiste à introduire 0,1µl de l’extrait dans le derme au moyen d’une
aiguille sous-cutanée, de calibre 25 ou d’une lancette. L’injection intradermique ou IDR consiste à
l’injection dans le derme de 0,02 à 0,03ml de la substance. Le test IDR est toujours réalisé après le
prick test en raison des risques de choc anaphylactique. Une réponse cutanée positive est une papule
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érythémateuse, prurigineuse. Elle se développe en 5 à 15 minutes. Le diamètre de la papule est
comparé à celui de l’injection dermique d’histamine (témoin positif) et d’eau salée (témoin négatif).
Pour les intradermoréactions (IDR), les solutions de médicaments injectables étaient diluées au
1 :10, 1 :100, 1 :1000 dans une solution de chlorure de sodium 0,9%. Les tests d’IDR étaient lus 15
minutes après l’injection, et comparés au diamètre du site d’injection du témoin négatif (une
solution de chlorure de sodium 0,9%). Les patchs cutanés (patch test) ou tests au timbre
transdermique sont réalisés après les deux premiers. Il s’agit de l’application de 10µg de l’extrait
allergénique sur un morceau de gaze, appliqué au niveau d’une zone cutanée protégée (le dos le plus
souvent) et maintenu en place 48 à 72 heures (lecture retardée). A l’ablation du patch ou en
présence de symptômes locaux important (lecture semi-retardée), la réaction cutanée (papule
érythémateuse prurigineuse) est mesurée.
Test de provocation orale (TPO)
Le TPO a été réalisé en hôpital de jour (HDJ), il consiste en l’introduction par la bouche de
l’allergène à doses progressives. Il peut s’agir du médicament suspect (TPO homologue) ou d’une
autre molécule (TPO hétérologue).Un placebo est d’abord ingéré, puis des doses croissantes de la
substance, à intervalle de temps donné (1,5 à 2 heures) jusqu’à une dose maximale déterminée
avant la réalisation du test. Les signes cliniques sont observés et les paramètres sont pris à intervalle
régulier : fréquence cardiaque (FC), tension artérielle(TA), fréquence respiratoire(FR), débit
expiratoire de pointe (DEP). Toute réaction respiratoire, cutanée, cardio-vasculaire conduit à
considérer le test positif. Les réactions tardives (hors HDJ) ont été rapportées par les patients par
téléphone.
Dosages biologiques
Il s’agit du dosage de l’histamine sérique (norme < 11,4µg/l), tryptase sérique (norme < 10nmol/l),
leucotriènes urinaires LTE4 (norme < 500pg/ml) et des immunoglobulines E (IgE) totale et / ou
spécifiques (norme < 0,1kU/l).
Analyse statistique
Pour la comparaison des données qualitatives binaires, j’ai utilisé le test exact de Fischer, pour la
comparaison de moyennes, le test de T de Student. Le seuil de significativité était un risque de
première espèce inférieur à 5% ( < 5%) soit p< 0,05 ; lorsque p< 0,05, étaient calculés l’odd ratio
(OR) et l’intervalle de confiance dont les limites contenaient 95% des valeurs (IC 95%).
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II-3 Résultats
II-3-1 Caractéristiques de la population
J’ai analysé soixante-douze dossiers répondant aux critères d’inclusion. Cette population est divisée
en deux groupes : 19 dossiers d’hypersensibilité avérée aux AINS et 53 patients indemnes. Dans la
catégorie « hypersensibilité » il y a 14 cas d’hypersensibilité non allergique et 5 cas
d’hypersensibilité allergique.
Le groupe « hypersensibilité » est défini par :
- Histoire compatible (délai, nombre de crises),
- Signes cliniques compatibles,
- Et réaction positive aux tests cutanés
- Ou réaction positive lors d’un test oral (test de provocation orale ou TPO) sans anomalie
biologique objectivée.
Le groupe « hypersensibilité allergique » est défini par :
- Réaction systémique objective sévère de type œdème de Quincke
- Ou un test cutané avec la molécule suspecte positive,
- Ou un test de provocation oral (TPO) homologue positif avec réaction systémique et
anomalie biologique en rapport et/ ou TPO hétérologue négatif.
Le groupe « hypersensibilité allergique » est défini par :
- Histoire compatible (délai, nombre de crises),
- Signes cliniques compatibles
- Et au moins un test para-clinique positif : test cutané modérément positif, ou test oral
homologue positif avec seulement des signes cliniques cutanés, ou test homologue et
hétérologue positifs sans anomalie biologique objectivée.
Le groupe témoin est défini par :
- des tests cutanés négatifs,
- des tests oraux négatifs (homologues et/ou hétérologues).
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HYPERSENSIBILITE TEMOIN
N=19 N=54
NON ALLERGIQUE ALLERGIQUE N=14 N=5
Figure 2 Tableau de contingence
Figure 3 Répartition des dossiers (%)
La répartition des dossiers entre les groupes hypersensibilité non-allergique et allergique est
expliquée sous forme de classeurs ci-dessous (classeur 2 hypersensibilité non-allergique, classeur 3
hypersensibilité allergique).
Patients référés pour suspicion d’hypersensibilité aux AINS n = 72
01020304050607080
26,4
73,6
19,4
6,9
%
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Répartition des sexes
La population globale comporte 25 hommes et 46 femmes soit 65,3% de femmes. Dans le groupe
hypersensibilité, il y avait 13 femmes pour 6 hommes soit 68,4% de femmes, dans le groupe témoin
20 hommes et 33 femmes soit 62,3% de femmes. En analyse de sous-groupe, dans la catégorie
hypersensibilité non allergique, il y a 4 hommes et 10 femmes soit 71,4% de femmes ; dans la
catégorie hypersensibilité allergique, il y a 2 hommes et 3 femmes soit 60% de femmes. Les analyses
statistiques n’ont pas montré de différence entre les 3 groupes versus témoin (hypersensibilité
p=0,78, hypersensibilité non allergique p=0,75, et allergique p=1) ni en analyse de sous-groupe (Non-
allergique versus Allergique p= 1).
Figure 4 Proportion du sexe féminin
0,0%
50,0%
100,0% 68,4% 62,3%
76,9%
50,0%
% de femmes
50
55
60
65
70
75 68,4
61,1
71,4
60
% femmes
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Age
L’âge moyen de la population était 46,5 ans, celle du groupe témoin était 48,8 ans, du groupe hypersensibilité 44,9 ans, du sous-groupe allergie 60 ans, et du groupe non allergique 41,9 ans. Il n’y avait pas de différence entre les groupes (Figure 5).
Figure Age moyen (années) lors de la réaction et de la consultation
Figure 5 Age moyen (années) lors de la consultation et de la réaction
Tableau 4 Comparaison des âges moyens de consultation et de réaction.
II-3-2 Méthode diagnostique
Tests cutanés
Dans le groupe témoins, sur 53 dossiers il y a eu 49 prick test réalisés soit chez 92,4% des témoins,
50 patch tests soit chez 94,3% et 45 IDR soit 84,9%. Aucun test n’a été positif. Dans le groupe
hypersensibilité, tous les patients ont eu un prick test et un patch test soit 100% des patients, un
prick test et une IDR ont été positive (7,1% chacun), 6 patchs ont été positifs, dans le groupe allergie
tous les patients ont eu un prick test, une IDR tous négatifs, 4 patients ont eu un patch test (80%)
dont un positif (tableau 5).
0
10
20
30
40
50
60
Age moyen (années)lorsde la consultationAge supposé (années)lors de la réaction
HYPERSENSIBILITE TEMOINS p value NON ALLERGIQUE
ALLERGIQUE p value
âge (consultation) 44,9 48,8 p= 0,31 41,9 53,2 p= 0,08
âge (réaction) 41,7 46,0 p= 0,31 39,9 46,6 p= 0,37
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Hypersensibilité Témoin Non allergique Allergique
Prick test 100,0% 92,4% 100,0% 100,0%
positif 0,0% 0,0% 7,1% 0,0%
Patch test 94,7% 94,3% 100,0% 80,0%
positif 36,8% 0,0% 43,0% 20,0%
IDR 84,2% 84,9% 83,3% 100,0% positive 5,2% 0 7,1% 0,0%
Tableau 5 Réalisation des tests cutanés
Tests oraux
Dans le groupe témoin, il y a eu 23 TPO homologues soit 43,4%, tous négatifs, 17 TPO hétérologues
soit 31,5%, tous négatifs.
Dans le groupe Hypersensibilité, 14 TPO homologues (73,7%), dont 8 (42,1%) positifs, et 12 TPO
hétérologues (63,2%), dont 3 (15,8%) positifs ont été réalisés.
Dans le sous-groupe Hypersensibilité Non-allergique, 9 patients ont eu un TPO homologue soit
64,3% d’entre eux, 5 ont été positifs soit 55,6% des tests, 11 ont eu un TPO hétérologue soit 78,6%
dont 3 positifs soit 27,3%.
Dans le sous-groupe Hypersensibilité Allergique, tous les patients ont eu un TPO homologue soit
100% des patients, avec 3 tests positifs soit 60% des tests, 1 patient a eu un TPO hétérologue (20%)
qui était négatif.
Figure 6 Pourcentage de réalisation des tests oraux homologues et hétérologues
0%
20%
40%
60%
80%
100%
TPO homologue
TPO hétérologue
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Figure 7 Pourcentage de tests oraux positifs
Dosages biologiques
Figure 7 Pourcentage de tests oraux positifs
Dosages biologiques
Dans le groupe témoin, 4 patients ont eu un dosage concomitant d’histamine et de tryptase tous
étaient normaux, 1 patient a eu un dosage de tryptase seule qui était 6 fois supérieure à la normale.
Dans le groupe hypersensibilité non-allergique, il y a eu 3 dosages d’histamine et tryptase, tous
normaux, un dosage d’histamine seule qui était normal, 2 dosages de LTE4 urinaires dont un était
anormal (supérieur) mais réalisé avant le test de provocation orale. Dans le groupe allergie, il y a eu
1 dosage concomitant d’histamine et de tryptase, avec élévation modérée de l’histamine, un dosage
de tryptase seule qui était normal et 2 dosages de LTE4 dont un était franchement supérieur à la
normale : 1 patient avait une élévation de l’histamine (15,4µg/l) suite au test de provocation orale
homologue, 1 patient avait une élévation franche des LTE4 urinaires après un test de provocation
orale positive à l’aspirine (4000pg/l).
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
TPO homologue +
TPO hétérologue +
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II-3-3 Signes cliniques
Répartition
Les signes cutanés représentent plus du tiers des signes cliniques rencontrés dans les groupes
témoin et hypersensibilité non-allergique. Dans le groupe hypersensibilité, les deuxièmes signes sont
l’angio-œdème (21%) et l’œdème de Quincke. Dans le groupe allergie, le premier signe est « œdème
de Quincke» comptant pour 37,5% des symptômes cliniques, les deuxièmes signes sont à égalité les
réactions cutanées et ORL avec 25% des symptômes. En deuxième position, dans le groupe témoin,
l’œdème localisé représente 21% des symptômes. Dans ce même groupe, il y a 11,1% des cas où les
signes ne sont pas connus. En moyenne dans chaque groupe, il y avait entre 1 et 2 signes cliniques
par patient (1,6 dans le groupe hypersensibilité non allergique, 1,3 dans le groupe hypersensibilité
allergique et 1,5 dans le groupe témoin). Il y a moins de symptômes dans le groupe allergie
qu’hypersensibilité non-allergique mais ils sont plus sévères. Le tableau 4, ci-dessous détaille les
symptômes rencontrés dans chaque groupe
Tableau 6 Présentation clinique des patients adressés pour hypersensibilité aux AINS.
Tableau comparaison des symptômes
H S : hypersensibilité, ?: réaction non connue
HS non-allergique
% des réactions
HS allergique
% des réactions
Hypersensibilité % des réactions
Témoins % des réactions
Cutanés 7 31,8 2 25 9 31,0 29 35,8 œdème local 5 22,7 1 12,5 6 20,7 17 21,0
œdème de Quincke
3 13,6 2 37,5 5 20,7 2 4,9
cardio-vasculaire
2 9,0 0 0 2 6,9 2 2,5
respiratoire 2 9,0 0 0 2 6,9 7 8,6
digestif 0 0 0 0 0 0,0 3 3,7
ORL 2 9,0 2 25 3 10,3 5 6,2
malaise 0 0 0 0 0 0,0 4 4,9
? 1 4,5 0 0 1 3,4 9 11,1
neurologique 0 0 0 0 0 0,0 1 1,2
total 22 100 8 100 29 100 81 100
nombre de réaction/ patient
1,6 1,3 1,6 1,5
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Tableaux 7 Répartitions des signes cliniques sévères.
Cutanés
Signes cutanés
Il s’agit du symptôme le plus fréquent dans les groupes hypersensibilité, hypersensibilité non-
allergique et témoin, les signes ont été décrits comme : urticaire, éruption ou plaque œdématiée ou
infiltrée, ou maculo-papuleuse, érythème pigmenté fixe, érythème seul ou rougeur ou rash, éruption
bulleuse, plaques rouges, éruption diffuse, pustulose exanthématique, associé ou non à un prurit
localisé ou diffus.
Œdème localisé
La localisation retrouvée est le plus fréquemment la face puis les lèvres et paupières et enfin les
extrémités.
Hypersensibilité Témoins p-value OR IC 95%
Œdème de Quincke 5 (17,2%) 2(2,5%) 0,01 OR 8,0 [1,2; 89,5]
Œdème de Quincke et angio-oedème
6(20,7%) 4(4,9%) 0,02 OR 4,9 [1,1; 25,9]
OR : odd ratio, IC 95% : intervalle de confiance à 95%
HS non-allergique
Témoins p-value OR IC 95%
Œdème de Quincke 3(14,3%) 2(2,5%) 0,06 OR 6,4 [0,7; 81,8]
Œdème de Quincke et angio-oedème
3 (14,3%) 4(4,9%) 0,48 # #
OR : odd ratio, IC 95% : intervalle de confiance à 95%
HS allergique Témoins p-value OR IC 95%
Œdème de Quincke 2 (25%) 2(2,5%) 0,2 # #
Œdème de Quincke et angio-oedème
3(37,5%) 4(4,9%) 0,01 OR 10,9 [1,3; 88,0]
OR : odd ratio, IC 95
% : intervalle de confiance à 95%
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Signes ORL
Les symptômes ORL décrits sont : gène à la parole, dysesthésie ou sensation de picotements de la
langue et/ou du palais, sensation d’œdème lingual, gène laryngée, prurit nasal acouphènes, vertiges,
retrouvés plus fréquemment dans le groupe allergie avec 25% des signes cliniques, 7% chez les
témoins et 9 % dans le groupe hypersensibilité.
Autres
Le troisième symptôme par ordre de fréquence varie selon les groupes, pour le groupe
hypersensibilité non allergique, il s’agit de l’œdème de Quincke avec 14% des symptômes, l’œdème
localisé dans le groupe allergie avec 12,5%, et la sensation de malaise avec 11,3% dans le groupe
témoin.
Signes peu fréquents
Il s’agit du malaise chez les témoins avec 11,3% des symptômes, l’œdème généralisé à hauteur de
5,6% des signes du groupe hypersensibilité, les signes cardio-vasculaires (hypotension, bradycardie)
pour 6,5% dans le groupe hypersensibilité. Dans le groupe témoin seulement, il y a 6 patients ayant
présenté une réaction « sans précision ».
Figure 8 Fréquence des symptômes dans les groupes hypersensibilité et témoin
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
Hypersensibilité
Témoins
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Figure 9 Fréquence des symptômes dans les groupes hypersensibilité non-allergique et allergique
Le tableau 8 décrit les symptômes cliniques à l’origine de la suspicion d’hypersensibilité
médicamenteuse et compare leur fréquence dans chaque groupe.
Tableau 8 Comparaison des signes cliniques entre les groupes hypersensibilité et témoin,
hypersensibilité non-allergique et allergique
Hypersensibilité Témoins p-value
HS non allergique
HS allergique
p-value
Cutanés 9 (31%) 29 (35,8%) 0,82 7 (33,3%) 2 (25%) 1
Angio-œdème 6(20,7%) 4(4,9%) 0,02 3 (14,3%) 3(37,5%) 0,3 dont œdème de Quincke
5 (17,2%) 2(2,5%) 0,01 3(14,3%) 2 (25%) 0,6
cardio-vasculaire 2 (6,9%) 2 (2,5%) 0,28 2 (9,5%) 0 1
respiratoire 2 (6,9%) 7 (8,6%) 1 6 (12%) 0 1
digestif 0 3 (3,7%) 0,56 1 (2%) 0 1
ORL 3 (10,3%) 5 (6,2%) 0,43 1 (4,8%) 2 (25%) 0,18
malaise 0 4 (4,9%) 0,57 0 0 1 ? 1 (3,4%) 9 (11,1%) 0,28 1 (4,8%) 0 1
total 29 (100%) 81 (100%) # 21 (100%°) 8 (100%) #
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
30,0%
35,0%
40,0%
HS allergique
HS non allergique
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II-3-4 Antécédents
Thyroïdiens
Ces antécédents comprenaient : thyroïdectomie totale, nodules thyroïdiens et thyroïdectomie totale,
nodules thyroïdiens et hyperthyroïdie, hyperthyroïdie seule, hypothyroïdie seule.
ORL
Etaient retrouvés dans les antécédents ORL : sinusites, toux chronique ou récidivante, acouphènes et
vertiges, otospongiose, rhino-sinusite récurrente, méatostomie, vertige paroxystique bénin.
Rhumatologiques
Cette catégorie regroupait les antécédents de : prothèse totale de hanche (PTH), lombalgie ou
lombosciatique, scoliose, rhumatisme sans précision, cervicalgie post-traumatique, spondylolisthésis,
arthrose, tendinite, canal lombaire étroit, spondylarthrite ankylosante.
Cardio-vasculaires
Etaient retrouvés dans cette catégorie : hypertension artérielle, dyslipidémie, insuffisance mitrale,
artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI), cardiopathie ischémique, sténose
vasculaire, accident vasculaire cérébral (AVC), coronaropathie (angioplastie avec pose de stent),
triple pontage, palpitations.
Génitaux
On retrouvait : chez les femmes : hystéroscopie, kyste ovarien, papillome, myomectomie, carcinome
utérin, (colpo)hystérotomie, fibrome utérin, interruption volontaire de grossesse (IVG), fécondation
in vitro (FIV),pré-éclempsie, ménopause, endométriose, ostéoporose ;chez les hommes cancer de
prostate, varicocèle opéré.
Maladies auto-immunes
Etaient retrouvés ici : psoriasis, aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA), lichen plan,
maladie de Raynaud, périarthrite, hépatite gravidique, spondylarthropathie.
Deux patients du groupe hypersensibilité avaient un antécédent de maladie inflammatoire : il
s’agissait d’un antécédent de périarthrite et de spondylarthropathie, les deux patients appartenant
au sous-groupe allergie. Sept patients du groupe témoin avaient un antécédent de pathologie
inflammatoire : deux cas de psoriasis, un cas de lichen plan, un cas de maladie de Raynaud, un cas
d’aspergillose broncho-pulmonaire allergique et un cas d’hépatite gravidique. Il n’y avait pas de
différence entre les groupes.
On notait deux cas qui avaient un antécédent d’éruption cutanée sans étiologie dans le groupe
hypersensibilité non-allergique.
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Comparaison des antécédents
Il n’existait pas de différence significative entre les antécédents des groupes hypersensibilité et
témoin (tableau 9), ni dans l’analyse stratifiée entre les groupes hypersensibilité non-allergique et
allergique versus témoin. Cependant, il y avait une différence quasi significative en regard des
antécédents génitaux (p=0,09, OR 0,17, IC 95% [0,0;1,3]) entre les groupes hypersensibilité et
témoin ; cette donnée se retrouvait dans le sous-groupe hypersensibilité non-allergique (p=0,06).
Dans le sous-groupe allergie, il y avait une différence quasi significative par rapport au sous-groupe
hypersensibilité non-allergique en regard des antécédents d’allergie de contact (p=0,08, OR 7,8, IC
95% [0,5 ; 93,6]), ainsi que pour les antécédents cardiovasculaires (p=0,07, OR 0,1, IC 95% [0,0 ; 1,7])
(Tableau 10).
Tableau 9 Association de risque, comparaison des groupes hypersensibilité et témoin.
HYPERSENSIBILITE % TEMOINS % p value
sexe féminin 6 31,6% 33 62,3% 0,78
ATCD thyroïdiens 2 10,5% 3 5,7% 0,6
ATCD ORL 1 5,3% 10 18,9% 1
ATCD rhumatismaux 4 21,1% 13 24,5% 1
ATCD anxio-dépressif 1 5,3% 9 17,0% 0,24
ATCD mammaire 1 5,3% 5 9,4% 1
ATCD génitaux 1 5,3% 13 24,5% 0,09 ATCD CV 4 21,1% 15 28,3% 0,76
asthme 0 0,0% 2 3,8% 1
atopie 4 21,1% 6 11,3% 0,44
allergie alimentaire 2 10,5% 6 11,3% 1
allergie médicamenteuse 5 26,3% 13 24,5% 1
allergie de contact 3 15,8% 3 5,7% 0,18
Tabac 1 5,3% 6 11,3% 0,67
ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires
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Tableau 10 comparaison des antécédents entre les groupes hypersensibilité non-allergique et
allergie.
Le tableau 11 détaille les antécédents pour lesquels une différence existe bien qu’elle ne soit pas
significative.
Tableau 11 Comparaison d’antécédents particuliers.
HYPERSENSIBILITE TEMOINS p value OR, IC 95%
ATCD génitaux 1 (5,3%) 13 (24,5%) 0,09 OR 0,17 IC [0,0;1,3]
ATCD CV 4 (21%) 15 (28,3%) 1 #
Allergie contact 3 (15,8%) 3 (5,7%) 0,18 # ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires
HS NON ALLERGIQUE
TEMOINS p value
OR, IC 95%
HS ALLERGIQUE
TEMOINS p value
OR, IC 95%
ATCD génitaux 0 13 (24,5%) 0,06 # 1 (16,7%) 13 (24,5%) 1 # ATCD CV 1 (7,7%) 15 (28,3%) 0,16 # 3 (50%) 15 (28,3%) 0,36 # Allergie contact 1 (7,7%) 3 (5,7%) 1 # 2 (33,3%) 3 (5,7%) 0,08 OR 7,8 IC [0,5;93,6] ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires
HS allergique
HS non-allergique
p value OR, IC 95%
sexe féminin 3 10 1
ATCD thyroïdiens 1 1 1
ATCD ORL 0 1 1
ATCD rhumatismaux 2 2 0,27
ATCD anxio-dépressif 0 1 1
ATCD mammaire 1 0 0,32
ATCD génitaux 1 0 0,32
ATCD CV 3 1 0,07 OR 10,1 IC 95 [0,6 ; 676,6]
Asthme 0 0 1
Atopie 0 4 0,25
Allergie alimentaire 1 1 1
Allergie médicamenteuse 2 3 1
Allergie de contact 2 1 0,22
Tabac 0 1 1
HS : hypersensibilité, ATCD: antécédent; CV: cardio-vasculaire, OR: odd ratio; IC 95%: intervalle de confiance à 95%
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40
HS Témoins p-value
HS non-all.
Témoins p-value
HS allergique
Témoins p-value
HS HS allergique
p-value
Pathologie inflammatoire
2(11,1%) 7 (13%) 1 0 7(13%) 1 2(33,3%) 7(13%) 0,33 0 2(33,3%) 0,15
HS : hypersensibilité non-all. :non-allergique
Il n’y avait pas de différence quant aux antécédents de pathologies inflammatoires (Tableau 12).
Tableau 12 Antécédents de pathologie inflammatoire
II-3-5 Délai
Le délai est le plus souvent inconnu sauf dans le groupe allergie où le temps d’apparition des
symptômes après la prise médicamenteuse est inférieur à une heure dans la moitié des cas. Lorsque
le délai est connu, il est inférieur à une heure chez 39% des patients du groupe hypersensibilité et
33% des patients du groupe hypersensibilité, et compris entre une heure et douze heures chez 31%
des témoins. Le délai rapide de survenue des symptômes, « inférieur à 1 heure » est associé
au risque d’hypersensibilité aux AINS/ aspirine (p= 0,04, OR 3,7, IC 95% [0,93 ; 15,4] (Figure 10).
Figure 10 Délai d’apparition des symptômes (heure)
HS ALLERGIQUE
HS NON ALLERGIQUE
p value OR, IC 95%
ATCD génitaux 1 (16,7%) 0 0,32 #
ATCD CV 3 (50%) 1 (7,7%) 0,07 OR 10,1 IC [0,6;676,6]
Allergie contact 2 (33,3%) 1 (7,7%) 0,22 #
ATCD ORL 3 (50%) 0 0,02 # ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires
0%
10%
20%
30%
40%
50%
HS Témoins HS non-all. HS all.
<1h
] 1; 12 ]
>12
inconnu
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29 novembre 2012
Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
41
II-3-6 Médicaments incriminés
Il y a 8 AINS différents administrés par voie orale: ibuprofène, flurbiprofène, naproxène, acide
tiaprofénique, kétoprophène, diclofenac, acide niflumique dont une molécule dite sélective anti-
COX2 (célécoxib), l’aspirine, le paracétamol, seul ou associé à la codéine ou au dextropopoxyphène
actuellement hors autorisation de mise sur le marché des médicaments (hors AMM), une catégorie
intitulée « AINS délivré lors d’une anesthésie générale », une catégorie « AINS sans précision ». Dans
le groupe hypersensibilité, la première molécule suspectée est l’ibuprofène, retrouvée dans 33,3%
des dossiers, suivie par l’aspirine dans 28,6% des dossiers, puis flurbiprofène et naproxène (9,5%
chacun). Ce classement n’est pas identique dans les sous-groupes. Dans le groupe allergie, la
première molécule suspectée est l’aspirine dans 83,3% des cas, suivie par l’ibuprofène (16,7%), dans
le groupe hypersensibilité non-allergique, l’ibuprofène est incriminé dans 37,5% des cas, le
flurbiprofène et naproxène dans 12,5% chacun, et en 4e position trois molécules : aspirine,
flurbiprofène, paracétamol, kétoprofène chez 6,2% des patients. Dans le groupe témoin, en premier
on retrouve l’aspirine chez 25% des patients puis l’ibuprofène avec 21% des patients, la catégorie
« AINS inconnu » 15,8% et « AINS administrés lors d’une anesthésie générale (AG) » chez 7,9%. Le
tableau 13 montre les molécules suspectées.
Les médicaments du groupe témoin sont les molécules suspectes d’être responsable des symptômes,
les médicaments du groupe hypersensibilité sont les molécules réellement incriminées (Figure 11).
Figure 11 Répartition des molécules incriminées (%)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
Hypersensibilité
Témoins
HS non-allergique
HS allergique
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29 novembre 2012
Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
42
Hypersensibilité Témoins p-value Hypersensibilité non-allergique
Hypersensibilité allergique
p-value
Ibuprofène 7 (33,3%] 16 (21%) 0,26 7 (38,8%) 1 (20%) 0,61
Aspirine 6 (28,6%) 19 (25%) 0,78 3 (16,6%) 4 (80%) 0,02*
Flurbiprofène 2 (9,5%) 0 0,04 2 (12,5%) 0 1
* OR 17 IC 95% [1,2 ; 1038,6]
Tableau 13 Médicaments incriminés.
Tableau 14 Principales molécules incriminées
Hypersensibilité Témoins Hypersensibilité non-allergique
Hypersensibilité allergique
Ibuprofène 7 (33,3%) 16 (21%) 7 (38,8%) 1 (20%) Flurbiprofène 2 (9,5%) 0 2 (11,1%) 0
Naproxène 2 (9,5%) 5 (6,6%) 2 (11,1%) 0
Aspirine 6 (28,6%) 19 (25%) 3 (16,6%) 4 (80%)
Ac. Tiapr 1 (4,5%) 2 (2,6%) 1 (5,5%) 0
Kétoprofène 1 (4,5%) 3 (3,9%) 1 (5,5%) 0
Diclofénac 0 1 (1,3%) 0 0
Ac. niflum. 0 2 (2,6%) 0 0 Piroxicam 0 2 (2,6%) 0 0
Célécoxib 0 2 (2,6%) 0 0 Paracétamol 1 (4,5%) 4 (5,3%) 1 (5,5%) 0
Parac. Dextrop. 1 (4,5%) 0 1 (5,5%) 0
Parac. Codéiné 0 1 (1,3%) 0 0
AINS inconnu 0 12 (15,8%) 0 0
AINS / chirurgIe ou AG
0 6 (7,9%) 0 0
Total 21 76 18 5
Ac. tiapr : acide tiaprofénique, Ac. niflum. : acide niflumique, Parac : paracétamol, Dextrop :dextroproxyphène
AG : anesthésie générale.
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
43
II-4 Discussion
II-4-1 Epidémiologie
Cette étude décrit un taux de 26,4% de réactions médicamenteuses réellement imputées aux AINS
dans une population consultant pour suspicion d’hypersensibilité aux AINS, avec 26,3% de cas
d’allergie et 73,7% de cas d’hypersensibilité non-allergique. Ces données confortent celles de Donã
et al qui retrouvent 24% et 76% de réactions allergiques et d’hypersensibilité non allergique
respectivement [27].
L’hypersensibilité aux AINS est un phénomène peu fréquent mais intéressant à étudier puisqu’elle
est en deuxième position dans le classement des réactions médicamenteuses non prédictibles, après
les réactions aux antibiotiques. L’étude de LM Heinzerling et al. a montré que les AINS étaient
incriminés dans 21,2% des réactions cutanées d’origine médicamenteuse, juste après les
antibiotiques (39,8%) [28]. Quant à l’hypersensibilité à l’aspirine, ML Kowalski et al affirment qu’elle
affecte 0,5 à 1,9% de la population générale [29]. Dans l’étude française de N. Abuaf et al (Tenon, AP-
HP), la prévalence de l’hypersensibilité à l’aspirine est de 0,6 à 2,5% dans la population générale, 4,3
à 11% dans la population asthmatique et de 20 à 40% parmi les patients souffrant d’urticaire
idiopathique chronique [30]. Une étude conduite par E Gomes et al publiée en 2004 [31], a été
menée sur la base d’un questionnaire rempli seulement par les patients ; sur les 2309 personnes
ayant répondu au questionnaire, 44 soit 1,9% se sont déclarées « allergiques » à l’aspirine ou à un
autre AINS.
L’incidence réelle de l’hypersensibilité aux AINS est difficile à évaluer du fait du recueil non exhaustif
des cas. Le diagnostic dépend des médecins traitants (déclaration de pharmacovigilance) et de la
volonté des patients de passer ou non les tests diagnostiques in vivo.
L’âge des patients lors de la consultation était 45 ans chez les patients hypersensibles aux AINS (42
ans en âge estimé lors de la réaction) ; 42 ans chez les non-allergique (40 ans lors de la réaction) et
53 ans chez les allergiques (47 ans lors de la réaction). Dans l’étude pédiatrique de C Ponvert et al
[32], on note que les jeunes patients allergiques sont significativement plus âgés que les non-
allergiques : 9,1 +/- 3,7 ans, p=0,00 3 et 8,7 ans +/- 3,8 ans p=0,01 respectivement. Il semble que
l’âge favorise le risque d’allergie aux AINS (phénomène de sensibilisation).
Thèse du DES de Médecine Générale, Albane de Kerautem-Dandolo
29 novembre 2012
Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
44
II-4-2 Facteurs de risque
Sexe féminin
Le projet de cette étude était de chercher si un lien existait entre le sexe féminin et la survenue
d’une hypersensibilité aux AINS. Ce lien n’a pas été montré bien que d’autres études ait fait état de la
fréquence supérieure chez les femmes de l’hypersensibilité aux AINS/ aspirine. F. Chalabianloo et al
ont montré dans leur étude uni-centrique menée en Norvège [33], portant sur les caractéristiques
des patients ayant une hypersensibilité médicamenteuse qu’il y avait 2,6 femmes pour un homme,
soit 72% de femmes dans leur étude. Cependant, les auteurs ont décrit qu’il y avait un risque
légèrement supérieur mais non significatif d’hypersensibilité aux AINS chez les hommes (37,5 versus
29,5%). D’autres études, P Barranco [34], R Asero [35], E Gomes et al [36] ont bien montré que la
fréquence des hypersensibilités médicamenteuses était supérieure chez les femmes sans pouvoir en
expliquer l’origine. Warrington et Silviu-Dan [37] ont décrit que le sexe féminin faisait partie des
facteurs de risque de développer une allergie médicamenteuse. Ceci n’apparait pas dans mon étude,
sans doute du fait de l’effectif réduit.
Antécédents non allergiques
Dans mon étude, il n’y avait pas de lien significatif entre la survenue d’hypersensibilité aux AINS et
les antécédents génitaux (utérins, ovariens chez les femmes, prostatiques chez les hommes),
thyroïdiens ou autres (ORL, cardio-vasculaires, rhumatologiques).
Je n’ai pas trouvé d’association entre hypersensibilité aux AINS/ aspirine et tabagisme. Ceci était
intéressant à rechercher car des études ont montré que le tabagisme actif était associé au risque de
polyarthrite rhumatoïde (Krishnan 2003 [38], Stolt et al. 2005 [39]), de dysthyroïdie auto-immune
(Vestergaard, 2002 [40]) et des maladies inflammatoires intestinales (Timmer, 2003[41]) ainsi que le
décrit FW Miller in The Autoimmune Diseases [42]. Cette étude n’a pas montré de lien avec des
antécédents anxio-dépressifs. Il était intéressant de rechercher un tel lien, car les événements de vie
stressants sont un facteur favorisant ou déclenchant des pathologies auto-immunes. Ceci a été décrit
dans la maladie de Graves ou thyroïdite de Basedow par Winsa at al en 1991 [43] et repris par FW
Miller.
La comparaison entre les groupes allergie et hypersensibilité non allergique en regard des
antécédents cardio-vasculaires (consommation d’aspirine) montre une différence quasi significative
(p=0,07, OR 10,1, IC95% [0,6 ; 676,7]) suggérant l’hypothèse d’une sensibilisation allergique. Cette
hypothèse est partagée par E.A. Berkes [44]. Dans son étude sur les réactions anaphylactiques et
anaphylactoïdes aux AINS, l’auteur cite l’étude de Strom et al parue en 1987. Il s’agissait d’une étude
menée entre janvier 1982 et février 1983 à partir de la base de données Medicaid. Sur les 51 797
patients analysés, 200 avaient une hypersensibilité aux AINS. Les auteurs ont montré que
l’association sexe féminin et douleur aigue était plus à risque de développer une hypersensibilité aux
AINS, tous AINS confondus (p=0,0002, RR=4) par rapport aux femmes sans douleur aigue (RR=0,9).
Les auteurs ont conclu que le traitement intermittent d’une douleur aigue ou épisodique
Thèse du DES de Médecine Générale, Albane de Kerautem-Dandolo
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
45
augmenterait la sensibilisation allergique et que la prévalence supérieure chez les femmes provenait
de la prévalence supérieure de cause de douleur aigue ou récurrente (douleur menstruelle,
migraine). Dans les 19 cas d’hypersensibilité aux AINS de mon étude, 6 (31,6%) avaient une cause de
douleur aigue récurrente ou chronique parmi laquelle on trouvait : migraine, tendinite (2 fois),
périarthrite, discopathie rachidienne, canal lombaire étroit, spondylarthropathie. Dans le groupe
allergie aux AINS, 3 patients sur les 6 avaient un antécédent algogène (inducteur de douleur) : un cas
de périarthrite, un cas de tendinites, un cas de spondylarthropathie. Il n’y avait pas de différence
entre les groupe témoin et hypersensibilité (p= 0,77), ni entre le groupes allergie et hypersensibilité
(p= 0,32).
Ainsi dans une autre étude, Strom et al suggèrent que la sensibilisation allergique est associée à la
cause justifiant l’utilisation de l’AINS plutôt qu’à la molécule elle-même [44].
Cas des antécédents génitaux
Il y avait une différence, non significative, au niveau des antécédents génitaux entre les groupes
hypersensibilité et témoin (p=0,09, OR 0,17, IC 95% [0,0 ; 1,3]). Les antécédents génitaux étaient
essentiellement des événements chirurgicaux chez les femmes (hystérectomie, hystéroscopie,…). Il y
avait une tendance à une diminution du risque d’hypersensibilité en présence d’antécédents
génitaux. Ces résultats sont d’interprétation difficile. On pourrait évoquer un facteur protecteur de
l’imprégnation hormonale œstro-progestative.
Antécédents allergiques
Il n’y a pas de lien, sous réserve de la puissance modérée de cette étude, entre la survenue d’une
hypersensibilité médicamenteuse aux AINS et des antécédents d’asthme (p=1), d’atopie (p=0,68)
d’allergie médicamenteuse (p=0,24), ou d’allergie alimentaire (p=1). Cette conclusion est retrouvée
suite à l’analyse du sous-groupe hypersensibilité non-allergique. Ceci suggère que les mécanismes en
cause dans chaque cas sont différents.
Ces conclusions sont partagées par d’autres études comme l’enquête norvégienne [33], dans
laquelle les patients atopiques (27,6%) n’avaient pas plus d’hypersensibilité médicamenteuse aux
béta-lactamines (p=0,54, OR 0,82, IC à 95% [0,44 ; 1,53]) ou aux AINS/ASA (p=0,15, OR 1,59, IC à 95%
0,84 ; 3,03]) que les sujets non atopiques. N.F. Adkinson en 1984 dans un article sur les facteurs de
risque d’allergie à la pénicilline a montré que l’atopie a peu d’effet sur l’induction d’une allergie
médicamenteuse IgE-médiée [45]. Cependant NF. Adkinson a montré qu’un antécédent d’atopie
était plus fréquemment rencontré chez les patients ayant développé une réaction d’anaphylaxie
sévère ou fatale à la pénicilline.
Thèse du DES de Médecine Générale, Albane de Kerautem-Dandolo
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
46
Influence sur
Induction d'une réponse spécifique
apparition des symptômes cliniques
Facteurs individuels
1- Age probable improbable
2- Génétiques/ constitutionnels
a- Réactivité immune probable -
b- Atopie probable probable
3- Persistance d'une réponse immune -
Facteurs liés au traitement
1-Propriétés chimiques probable probable
2- Dose, durée probable probable
3- Voie d'administration probable incertain
4-Fréquence probable probable
D’après NF. Adkinson [45]
Dans l’analyse du groupe allergie, l’association entre antécédent d’allergie de contact et allergie aux
AINS semble proche (p=0,07, OR 0,13, IC à 95% [0,0 ; 1,9]). Cependant, le sens de l’association n’est
pas plausible. Il serait raisonnable de penser qu’une allergie de type retardée soit au contraire un
facteur associé à une hypersensibilité médicamenteuse. Je ne peux pas conclure que les allergies
(alimentaire, médicamenteuse, allergie de contact et atopie) appartiennent à la même entité
clinique. L’étude d’une population pédiatrique citée précédemment [32] montre qu’il n’y avait pas de
lien entre atopie et risque d’hypersensibilité non allergique (50% des patients, NS) ou allergique (28
des patients, NS).
Urticaire chronique
Cette étude n’a pas permis d’analyser l’association entre l’antécédent d’urticaire chronique et le
risque d’hypersensibilité aux AINS/Aspirine/paracétamol puisqu’aucun patient n’avait ce diagnostic.
D’autres études [32] ont montré qu’il existait un lien entre urticaire chronique et hypersensibilité
allergique (35,7% des patients, p=0,03)
Le tableau ci-dessous propose des explications quant aux facteurs associés à la réaction
médicamenteuse non prévisible.
Tableau 15 Facteurs liés au terrain et au traitement
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
47
Je n’ai donc pas montré d’association entre antécédents et risque de développer une
hypersensibilité aux AINS. Cependant, je pense que mon étude manque de puissance pour mettre à
jour de tels facteurs de risque. Soit il n’y a pas de lien réel, soit l’effectif de la population étudiée
n’est pas suffisant (pathologie peu fréquente).
II-4-3 Symptômes
Cutanés
Les signes cutanés sont les symptômes les plus fréquemment rencontrés. Dans mon étude la
sémiologie manque de précision (de l’éruption maculo-papuleuse au rash) ce qui peut expliquer la
fréquence importante des signes cutanés dans le groupe témoin (35,2%). Cependant, ces résultats
sont conformes aux études réalisées sur les allergies médicamenteuses. Warrington and Silviu-Dan
[46] ont écrit que la peau est le principal organe atteint. La principale réaction qu’ils ont décrit est
l’exanthème généralisé (ou rash maculo-papuleux) caractérisé par des lésions surélevées
(papuleuses) et rouges (erythémateuses) apparaissant 3 jours après la prise médicamenteuse sur le
tronc, pouvant diffuser vers les membres. Urticaire et angio-œdème sont aussi communs pouvant
résulter d’un mécanisme IgE-médié ou non. Dans mon étude, il n’y a pas eu d’atteinte cutanée
sévère (nécrolyse épidermique, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (Drug rash with
eosinophilia and systemic symptoms DRESS), pustulose généralisée). Ceci provient sans doute d’un
biais de sélection ; les cas graves étant diagnostiqués et traités en milieu hospitalier.
Les symptômes cutanés étaient le premier point d’appel dans les groupes hypersensibilité et témoin
(31% et 35,8%), le deuxième dans la catégorie allergie après l’œdème de Quincke, le premier dans la
catégorie hypersensibilité.
Anaphylaxie
Dans l’étude de Kemp et al , sur 266 patients consultants aux urgences pour anaphylaxie, 52 avaient
une origine médicamenteuse (20%) et 7 étaient attribués à un AINS (un cas avec l’ibuprofène, un
avec l’indométhacine, un avec le naproxène, les autres n’étant pas connus), 20 à l’aspirine [47]. Soit
la moitié des réactions d’anaphylaxie d’origine médicamenteuse avaient était lié à un AINS ou à
l’aspirine.
Dans mon étude, les signes cliniques « œdème généralisé » (angio-œdème) ou œdème de Quincke
(angio-œdème sévère) représentent 20,7% des symptômes de la catégorie hypersensibilité (en
deuxième position avec le signe « œdème localisé »), 37,5% des réactions (premier en ordre de
fréquence) dans la catégorie allergie, et 14,3% (troisième rang) dans la catégorie hypersensibilité
non-allergique. Ces signes sont plus fréquents dans le groupe hypersensibilité (p=0,02, OR 4,9,
IC95% [1,1 ; 25,9]), allergie (p=0,01, OR 10,9, IC95% [1,3 ; 88]). Dans le groupe hypersensibilité, ce
type de symptômes est associé de façon non significative au risque d’hypersensibilité aux
AINS/aspirine (p=0,06, OR 6,4, IC95% [0,7 ; 81,8]). L’anaphylaxie est donc associée au risque
d’hypersensibilité médicamenteuse sans qu’il soit possible de préciser le mécanisme allergique ou
pseudo-allergique.
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
48
ORL
Les symptômes ORL sont en troisième position par fréquence dans le groupe hypersensibilité (10,3%)
principalement dû à la fréquence de ces symptômes dans le groupe allergie.
Ceci fait évoquer le syndrome de Widal, découvert en 1922 par F. Widal bien qu’aucun cas n’ait ce
diagnostic. Cette pathologie correspond à l’association d’asthme, polypose naso-sinusienne et
hypersensibilité à l’aspirine. Le mécanisme pathogène décrit en 1975 par Szczeklik [48], correspond
à une anomalie dans le métabolisme de l’acide arachidonique (voir ci-après).
La fréquence de ces symptômes pourrait témoigner de l’action de l’histamine et de la tryptase sur
les muscles lisses laryngés et sur la muqueuse naso-sinusienne sans qu’il soit possible de déterminer
l’origine allergique ou non.
Il est probable que les patients ayant un syndrome de Widal soit diagnostiqués et suivis par un
spécialiste ORL et non adressés en allergologie.
Respiratoires
Ces symptômes représentent 7% des signes cliniques du groupe hypersensibilité, 9% des symptômes
des témoins, 10% dans le groupe hypersensibilité non-allergique mais étonnement ne sont pas
retrouvés dans le groupe allergie. Dans ce cas il est probable que les signes respiratoires soient inclus
dans la catégorie « œdème de Quincke ». Il ne s’agit pas des premiers symptômes dans l’ordre de
fréquence des manifestations cliniques bien que les médiateurs des réactions allergiques ou les
métabolites induits par les AINS (leucotriènes) aient une action bronchoconstrictive. Stevensen et al
ont écrit que l’histamine en elle-même a des effets systémiques mais non respiratoires [49].
Dans mon étude, l’absence de lien entre ces signes et le risque d’hypersensibilité médicamenteuse
vient de leur fréquence élevée dans le groupe témoin. Ceci pourrait être lié à l’existence d’un facteur
de confusion avec des pathologies associées comme des infections des voies respiratoires, ou à une
dyspnée d’ordre psychique (anxiogène) comme en témoignerait la fréquence des malaises
concomitants à la prise médicamenteuse dans ce groupe (5%).
I-4-4 Mécanismes
Il est difficile de différencier un mécanisme allergique d’un autre mécanisme (biochimique) d’après
les signes cliniques ainsi que l’a écrit E. Berkes [44]. Dans les deux cas, il y a relargage d’histamine et
tryptase. La seule façon de statuer est de pratiquer des tests de provocation orale. Lorsque l’origine
est biochimique, les patients sont « multiples reactors » c’est-à dire qu’ils sont affectés par plusieurs
molécules partageant un effet similaire dans le métabolisme des prostaglandines. Les tests de
provocation orale hétérologues sont positifs avec des molécules ayant des propriétés similaires. Ces
effets semblent prédominant pour les molécules ayant un groupement acide acétique [50,51].
Pour les patients qui réagissent à un seul médicament « single reactors » le mécanisme est
probablement allergique. Les AINS formeraient des haptènes reconnus par les IgE ce qui
déclencherait la cascade immunologique. Deux études ont montré ce mécanisme, l’étude de Wütrich
en 1986 et d’Himly et Ebner en 2003.
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
49
II-4-5 Médicaments
Dans mon étude, lorsque le patient ne peut pas préciser la molécule suspecte ou lorsque la réaction
est associée à une anesthésie ou une chirurgie, il n’y a pas d’hypersensibilité aux AINS/aspirine. Dans
les autres cas, les médicaments les plus souvent incriminés sont l’ibuprofène, le flurbiprofène et
l’aspirine. Cette dernière est significativement associée à une réaction de type allergique. Dans le
groupe hypersensibilité, les réactions sont le plus souvent liées à l’ibuprofène (33,3%), puis à
l’aspirine (28,6%), et au flurbiprofène et naproxène (9,5% chacun). Dans le groupe hypersensibilité
non-allergique il s’agit de l’ibuprofène puis du flurbiprofène et naproxène. En dehors de l’aspirine,
ces molécules contiennent toutes un groupement arylpropionique. L’étude de van Puijenbroek en
2002, décrit que la sensibilisation allergique est plus fréquente avec les molécules du groupe acide
hétéroarylacétique [52].
La question qui se pose est celle de la cause de cette répartition. On peut évoquer un phénomène
propre au groupement chimique ou un phénomène de sélection lié à la diffusion commerciale plus
importante de ces molécules (publicité de masse, accès libre). Sans doute ces deux phénomènes sont
associés.
II-4-6 Hypersensibilité aux AINS sélectifs de l’enzyme COX 2
Il y a eu un dossier d’hypersensibilité à un anti-COX 2. Le diagnostic a été fait sur un TPO positif. La
patiente a présenté lors du premier TPO avec kétoprofène, un œdème de la glotte et des paupières
(angio-œdème sévère), un érythème facial et une urticaire du dos à la dose cumulée de 15O mg.
Lors du deuxième TPO réalisé un an après, cette patiente a eu un œdème des lèvres et paupières
avec une baisse de 20% du DEP à la dose cumulée de 125mg de célécoxib.
Les cas d’hypersensibilité aux coxibs sont plus rares, du fait de leur utilisation récente avec des
indications restreintes. Les réactions conjointes aux AINS non spécifiques et aux coxibs
correspondent à une hypersensibilité pharmacologique grave aux AINS.
II-4-7 Limites
Cette étude a rendu des résultats mitigés puisqu’elle n’a pas permis d’identifier de facteurs de risque
pour l’hypersensibilité aux AINS. Cette conclusion est probablement liée au nombre de patients
inclus. Comme la prévalence de la maladie est faible, un plus grand nombre de cas aurait pu montrer
de plus grandes variations entre les groupes et des différences plus significatives.
De plus, cette étude est faite majoritairement sur une population d’adultes, la population étudiée ne
représente pas la population totale utilisatrice d’AINS. Cependant ce fait est partagé par la plupart
des études. Une revue de la littérature a montré que les données quant à l’utilisation des AINS chez
les enfants sont moins nombreuses. L’hypersensibilité aux AINS serait semblable entre la population
pédiatrique et adulte d’après l’étude de Settipane and al. [53].
Un autre fait consiste dans la difficulté du diagnostic et notamment par la présence concomitante de
facteurs de confusion : infection, association d’autres médicaments, allergie alimentaire. Survient
Thèse du DES de Médecine Générale, Albane de Kerautem-Dandolo
29 novembre 2012
Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
50
aussi le problème de l’interrogatoire pour des faits parfois éloignés dans le passé, avec un risque de
biais de mémorisation. Il faut noter qu’il n’y avait pas de patients atteint d’urticaire ou angio-edème
chronique ou récurrent idiopathique, connue, pour être exacerbée pas les AINS.
Ces difficultés sont surmontables par un interrogatoire précis et des tests para-cliniques adaptés.
III- Principes de prises en charge de l’hypersensibilité aux AINS
III-1 Généralités sur les réactions médicamenteuses
Les mécanismes sont variés et non complètement connus. Les manifestations sont multiples de la
simple réaction cutanée, muqueuse au risque de décès par choc anaphylactique ou décollement
cutané grave. Les réactions immédiates de type urticaire ou angio-œdème sont des réactions faisant
plutôt intervenir des anticorps de type IgE et donc de nature allergique. Les réactions retardées
cutanées de type exanthème maculo-papuleux impliquent les lymphocytes T spécifiques et sont
aussi de nature immunologique (type 4 de la classification de Gell et Coombs). En pratique, il est
difficile de déterminer le mécanisme en cause d’après les signes cliniques.
De nombreuses réactions faisant suite à des prises médicamenteuses ne sont pas liées au
médicament. Il est important alors de ne pas employer le terme d’ « allergie médicamenteuse » si
elle n’a pas été diagnostiquée d’après des tests para-cliniques. Il s’agit par exemple des maladies
éruptives virales, érythème polymorphe, érythème noueux…
Les réactions médicamenteuses non allergiques
La probabilité de découvrir une réaction allergique augmente avec la sévérité des manifestations
cliniques et notamment en présence d’un choc anaphylactique. Des manifestations cutanéo-
muqueuses apparaissent lors du traitement antibiotique d’une infection (souvent virale) des voies
aériennes supérieures. L’éruption est fréquente surtout chez l’enfant, souvent liée à l’agent
pathogène (maladies éruptives virales). Les interactions entre infection et médicament sont mal
évaluées.
Les réactions d’hypersensibilité non allergiques aux médicaments sont nombreuses, les étiologies
sont polymorphes. On connait le phénomène d’ histamino-libération des molécules opiacées
(dérivant de l’opium) et des produits de contraste iodés, l’accumulation de bradykinine due aux
inhibiteurs de l’enzyme de conversion (molécules aux propriétés anti hypertensives),activation du
complément par la protamine, activation de la synthèse de leucotriènes comme nous l’avons vu avec
les AINS, contraction des muscles lisses bronchiques liées à la présence de dioxyde de souffre (SO2)
des traitements contenant des sulfites, blocage des récepteurs adrénergiques. Autre exemple, les
médicaments dérivant de la morphine exercent un effet sympatholytique central, c’est-à-dire qu’ils
agissent sur les voies médullaires et cérébrales du système végétatifs, entrainant nausée,
vomissement, ralentissement du transit.
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29 novembre 2012
Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
51
Le médicament peut induire en soi des manifestations cliniques, il s’agit d’une réaction
pharmacologique de type A lorsque les effets sont prévisibles (effets indésirables) ou de type B
lorsqu’ils sont imprévisibles (hypersensibilité). Les mécanismes en cause dans ce type (B) de réaction
ne sont pas tous élucidés.
Il faut prendre en compte les effets subjectifs de la prise ou de l’administration de la molécule
(angoisse, hyperventilation, malaise lors d’une anesthésie) ou le facteur temporel : prise du
médicament concomitante de la prise d’un repas et allergie alimentaire.
Les réactions médicamenteuses allergiques
Cette théorie est basée sur la réaction du système immunitaire contre l’antigène étranger que
représente le médicament, utilisant des anticorps et des lymphocytes T spécifiques.
Les mécanismes des allergies médicamenteuses sont multiples et variés. Les médicaments peuvent
induire tous les types de réaction décrit par Gell et Coombs. Bien que cette classification soit décrite
comme incomplète, elle permet de regrouper des entités cliniques précises. L’allergie utilisant la voie
des IgE ou réagines donc le type 1 de la classification sus-nommée est la plus connue, confirmée par
le dosage d’histamine, tryptase dans les suites de la réaction (test de provocation oral positif).
L’hypersensibilité de type 4 ou réaction retardée, dépend des lymphocytes T. Elle est explorée par le
patch test, l’IDR et les tests de provocation orale
Figure 12 Classification des réactions d’hypersensibilité médicamenteuse
D’après Pascal Demoly [54]
HYPERSENSIBILITE
ALLERGIQUE NON ALLERGIQUE ie mécanisme prouvé IgE dépendante IgE indépendante Atopique non atopique Piqures d’insectes Activation lymphocytes T Helminthes Activation éosinophiles Médicaments Action IgG IgE : immunoglobuline E, IgG : immunoglobuline G
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
52
III-2-Comment remplacer aspirine ou AINS en cas d’hypersensibilité vraie/ sévère ?
En cas d’allergie avérée, l’exclusion de la molécule incriminée est indispensable, les autres AINS
peuvent être utilisés au mieux après un test de ré-introduction orale. En cas d’allergie à l’aspirine
chez un patient qui requière un antiagrégants plaquettaire en prévention cardiovasculaire, la
désensibilisation est proposée en milieu hospitalier [55]. Elle consiste en une accoutumance, à dose
progressive. Elle se base sur le principe de l’anergie immunitaire post-réactionnelle.
En cas d’hypersensibilité à un AINS, il convient de contre-indiquer la classe qui partage la même
formule chimique. En cas d’hypersensibilité à plusieurs molécules de classe différente, on peut
proposer un AINS sélectif de la COX 2 (coxib). Cependant ces molécules ont des effets indésirables
notamment cardio-vasculaires. Avec leur utilisation plus importante ces dernières années,
apparaissent de cas –rares- d’hypersensibilité dont le mécanisme n’est pas élucidé.
Dans tous les cas le paracétamol est une molécule de recours puisqu’elle est bien tolérée et que les
cas d’allergie sont très rares et qu’il n’y a peu ou pas d’effets indésirables aux doses thérapeutiques.
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
53
RESUME
Terrain Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont des molécules d’utilisation
courante en médecine générale du fait de leurs propriétés analgésiques, antalgiques,
antipyrétiques et anti-agrégantes. Les réactions indésirables non prédictives liées à
l’utilisation des AINS ne sont pas négligeables du fait de leur fréquence et de leur potentielle
gravité ce qui en fait un problème de santé publique.
Objectif L’objectif principal de ce travail est la recherche de facteurs de risque
d’hypersensibilité aux AINS.
Méthode Les patients ayant consulté en 2010 et 2011 en allergologie à l’hôpital Saint Joseph
(Paris) pour exploration d’hypersensibilité à un ou des AINS ont été inclus dans cette
enquête étiologique rétrospective, cas-témoin, uni centrique. Les données ont été extraites
des dossiers de consultation.
Le diagnostic d’hypersensibilité était posé s’il existait une réaction positive aux tests cutanés
ou au test de provocation orale, le diagnostic d’allergie était retenu s’il existait un angio-
œdème sévère ou une réaction systémique sévère à un AINS clairement identifié et/ou un
test de provocation orale (TPO) positif à la substance suspectée avec anomalie biologique en
rapport et le diagnostic d’hypersensibilité non-allergique était porté s’il existait des signes
cliniques compatibles, des tests cutanés positifs ou un TPO hétérologue positif.
Résultats soixante-douze patients ont été inclus, 19 avaient un diagnostic d’hypersensibilité
soit 26,4% parmi lesquels il y avait 14 dossiers (73,7%) d’hypersensibilité non-allergique, et
5 (26,3%) d’hypersensibilité allergique, 53 patients étaient indemnes (témoins) (73,6%). Il
n’y avait de de différences entre les groupes hypersensibilité et témoin quant au nombre
de femmes (p= 0,78) ni entre les groupes non-allergique et allergique (p= 1). Il n’y avait pas
de différence significative en regard des antécédents notamment génitaux (p=0.09 pour le
groupe hypersensibilité versus témoin).
Conclusion cette étude n’a pas montré de lien significatif entre l’hypersensibilité aux AINS et
le sexe féminin, des antécédents médicaux spécifiques, notamment allergiques ou génitaux.
Il serait intéressant de mener une enquête de plus grande envergure pour développer la
connaissance des facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS et d’en comprendre les
mécanismes physiopathologiques.
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
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L’hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens et à l’aspirine est un
phénomène biologique complexe et aux conséquences médicales
potentiellement graves. Les mécanismes en jeu ne sont pas toujours
clairement identifiés. Certains cas répondent aux critères d’une réaction
immunitaire allergique, d’autres, les plus nombreux sont en rapport avec une
perturbation du métabolisme des phospholipides dérivés de l’acide
arachidonique ayant pour conséquence un déséquilibre entre les médiateurs
biologiques régulant l’homéostasie et ceux intervenant dans les mécanismes
de l’inflammation.
Les facteurs de risque personnels ou familiaux de développer de telles
réactions ne sont pas encore connus. Bien qu’il y semble y avoir une
prévalence féminine supérieure, il n’y a pas d’explication établie.
Les voies de la recherche sont ouvertes pour découvrir les phénomènes
pathologiques en jeu et ainsi pouvoir prévenir l’apparition des symptômes
graves chez les patients à risque.
CONCLUSION
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Figure 1 Métabolisme de l’acide arachidonique
TABLE DES ILLUSTRATIONS
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Patients adressés pour suspicion d’hypersensibilité aux AINS N=72
HYPERSENSIBILITE TEMOIN N=19 N=54
NON ALLERGIQUE ALLERGIQUE N=14 N=5
Figure 2 Tableau de contingence
Figure 3 Répartition des dossiers (%)
01020304050607080
26,4
73,6
19,4
6,9
%
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Figure 4 Proportion du sexe féminin
Figure 5 Age moyen (années) lors de la consultation et de la réaction
Figure 6 Taux de réalisation des tests oraux homologues et hétérologues
50
55
60
65
70
75 68,4
61,1
71,4
60
% femmes
0
10
20
30
40
50
60
Age moyen (années)lorsde la consultationAge supposé (années)lors de la réaction
0%
20%
40%
60%
80%
100%
TPO homologue
TPO hétérologue
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Figure 7 Pourcentage de tests oraux positifs
Figure 8 Fréquence des symptômes dans les groupes hypersensibilité et témoin
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
TPO homologue +
TPO hétérologue +
0%
5%10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
Hypersensibilité
Témoins
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Figure 9 Fréquence des symptômes dans les groupes hypersensibilité non-allergique et allergique
Figure 10 Délai d’apparition des symptômes (heure)
Figure 11 Répartition des molécules incriminées (%)
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
30,0%
35,0%
40,0%
HS allergique
HS non allergique
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
HS Témoins HS non-all. HS all.
<1h
] 1; 12 ]
>12
inconnu
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
Hypersensibilité
Témoins
HS non-allergique
HS allergique
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HYPERSENSIBILITE
ALLERGIQUE NON ALLERGIQUE ie mécanisme prouvé IgE dépendante IgE indépendante Atopique non atopique Piqures d’insectes Activation lymphocytes T Helminthes Activation éosinophiles Médicaments Action IgG IgE : immunoglobuline E, IgG : immunoglobuline G
Figure 12 Classification des réactions d’hypersensibilité médicamenteuse
D’après Pascal Demoly.
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Tableau 1 Déterminants de la réaction immunitaire.
Nom Caractéristiques
1- Molécule - Propriétés physiques : contenu protéique, taille
- Propriétés chimiques : Solubilité, affinité
2- Dose - Faible : anticorps de hautes spécificité et affinité. - Elevée : tolérance jusqu’à un seuil - Intermédiaire : anticorps peu spécifiques, d’affinité
intermédiaire 3- Porte d’entrée Muqueuse, cutanée, digestive, lésion tissulaire, sanguine 4- Présence concomitante de substances
Effet synergique, adjuvant
5- Terrain génétique Différence entre espèces, entre individus.
Adapté de H. Chapel Immunologie clinique, de Boeck
Tableau 2 Classifications des AINS courants
AINS non sélectifs, avec effet anti-COX1 et anti-COX 2
1- Acide carboxyliques (exemple aspirine)
2- Acides énoliques (exemple piroxicam)
3- Acide propionique (exemple ibuprofène)
4- Dérivés de l'acide acétique (exemple diclofénac, indométacine)
5- Fénamate (exemple acide niflumique)
AINS semi-sélectifs, avec effet anti-COX1 faible, et effet anti-COX2
1- Méloxicam
2-Nabumétone
3- Nimésulide
AINS sélectifs, effet anti-COX2
1-Célécoxib
D’après A. Leimgruber.
TABLEAUX
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Symptômes de l’anaphylaxie %
Urticaire, angio-œdème 88
Œdème des voies aériennes supérieures 56
Dyspnée, toux, sifflements 47
Flush 46
Vertiges, syncope, hypotension 33
Nausées, vomissements, diarrhée, crampes/douleurs abdominales 30
Rhinite 16
Céphalées 15
Douleurs rétro-sternales 6
Prurit isolé 5
Convulsions 2
d'après Kemp et al, Arch Intern Med 1995; 155: 1749
Tableau 3 classification des anti-COX 1
AINS DCI nom commercial voie Acides Indol et indene acetiques indométacine AINSCRID po
CHRONO-INDOCID po
INDOCID po
sulindac ARTHROCINE po
Acides Arypropioniques
étodolac acide tiaprofénique
ACIDE TIAPROFENIQUE
po
SURGAM, FLANID po
flurbiprofène ANTADYS, CEBUTID po
ibuprofène BRUFEN, NUREFLEX, NUROFEN po
ADVIL
kétoprofène BI-PROFENID po
KETUM po
PROFENID po/iv
Acides hétéroaryl acétiques
naproxène diclofénac kétorolac
TOPFENA APRANAX, NAPROSYNE VOLTARENE, VOLAD, XENID
po/iv po po, iv
Alkanone nabumétone NABUCOX po
acéclofenac CARTREX po
méloxicam MOBIC po
Acides énoliques oxicam
piroxicam
BREXIN
po
CYCLADOL po
FELDENE po/iv
FLEXIROX po
INFLACED po
OLCAM po
ténoxicam TILCOTIL po
Nimésulide nimésulide NEXEN po
Anthranilique Fénamates
Acide méfénamique
PONSTYL po
acide niflumique NIFLURIL po
Pyrazolés phénylbutazone BUTAZOLIDINE po
AINS+ Misoprostol diclofenac+misoprostol ARTOTEC po
DCI : dénomination commune internationale
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
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Hypersensibilité Témoin Non allergique Allergique
Prick test 100,0% 92,4% 100,0% 100,0%
positif 0,0% 0,0% 7,1% 0,0%
Patch test 94,7% 94,3% 100,0% 80,0%
positif 36,8% 0,0% 43,0% 20,0%
IDR 84,2% 84,9% 83,3% 100,0% positive 5,2% 0 7,1% 0,0%
Tableau 4 Comparaison des âges moyens de consultation et de réaction.
Tableau 5 Réalisation des tests cutanés
Tableau 6 Présentation clinique des patients adressés pour hypersensibilité aux AINS.
HYPERSENSIBILITE TEMOINS p value NON ALLERGIQUE
ALLERGIQUE p value
âge (consultation) 44,9 48,8 p= 0,31 41,9 53,2 p= 0,08
âge (réaction) 41,7 46,0 p= 0,31 39,9 46,6 p= 0,37
HS non-allergique
% des réactions
HS allergique
% des réactions
Hypersensibilité % des réactions
Témoins % des réactions
Cutanés 7 31,8 2 25 9 31,0 29 35,8 œdème local 5 22,7 1 12,5 6 20,7 17 21,0
œdème de Quincke
3 13,6 2 37,5 5 20,7 2 4,9
cardio-vasculaire
2 9,0 0 0 2 6,9 2 2,5
respiratoire 2 9,0 0 0 2 6,9 7 8,6
digestif 0 0 0 0 0 0,0 3 3,7
ORL 2 9,0 2 25 3 10,3 5 6,2
malaise 0 0 0 0 0 0,0 4 4,9
? 1 4,5 0 0 1 3,4 9 11,1
neurologique 0 0 0 0 0 0,0 1 1,2
total 22 100 8 100 29 100 81 100
nombre de réaction/ patient
1,6 1,3 1,6 1,5
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Tableaux 7 Répartitions des signes cliniques sévères.
Tableau 8 Comparaison des signes cliniques entre les groupes hypersensibilité et témoin,
hypersensibilité non-allergique et allergique
HS allergique Témoins p-value OR IC 95%
Œdème de Quincke 2 (25%) 2(2,5%) 0,2 # #
Œdème de Quincke et angio-oedème
3(37,5%) 4(4,9%) 0,01 OR 10,9 [1,3; 88,0]
OR : odd ratio, IC 95
% : intervalle de confiance à 95%
Hypersensibilité Témoins p-value OR IC 95%
Œdème de Quincke 5 (17,2%) 2(2,5%) 0,01 OR 8,0 [1,2; 89,5]
Œdème de Quincke et angio-oedème
6(20,7%) 4(4,9%) 0,02 OR 4,9 [1,1; 25,9]
OR : odd ratio, IC 95% : intervalle de confiance à 95%
Hypersensibilité Témoins p-value
HS non allergique
HS allergique
p-value
Cutanés 9 (31%) 29 (35,8%) 0,82 7 (33,3%) 2 (25%) 1
Angio-œdème 6(20,7%) 4(4,9%) 0,02 3 (14,3%) 3(37,5%) 0,3 dont œdème de Quincke
5 (17,2%) 2(2,5%) 0,01 3(14,3%) 2 (25%) 0,6
cardio-vasculaire 2 (6,9%) 2 (2,5%) 0,28 2 (9,5%) 0 1
respiratoire 2 (6,9%) 7 (8,6%) 1 6 (12%) 0 1
digestif 0 3 (3,7%) 0,56 1 (2%) 0 1
ORL 3 (10,3%) 5 (6,2%) 0,43 1 (4,8%) 2 (25%) 0,18
malaise 0 4 (4,9%) 0,57 0 0 1 ? 1 (3,4%) 9 (11,1%) 0,28 1 (4,8%) 0 1
total 29 (100%) 81 (100%) # 21 (100%°) 8 (100%) #
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HYPERSENSIBILITE % TEMOINS % p value
sexe féminin 6 31,6% 33 62,3% 0,78
ATCD thyroïdiens 2 10,5% 3 5,7% 0,6
ATCD ORL 1 5,3% 10 18,9% 1
ATCD rhumatismaux 4 21,1% 13 24,5% 1
ATCD anxio-dépressif 1 5,3% 9 17,0% 0,24
ATCD mammaire 1 5,3% 5 9,4% 1
ATCD génitaux 1 5,3% 13 24,5% 0,09 ATCD CV 4 21,1% 15 28,3% 0,76
asthme 0 0,0% 2 3,8% 1
atopie 4 21,1% 6 11,3% 0,44
allergie alimentaire 2 10,5% 6 11,3% 1
allergie médicamenteuse 5 26,3% 13 24,5% 1
allergie de contact 3 15,8% 3 5,7% 0,18
Tabac 1 5,3% 6 11,3% 0,67
ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires
HS allergique
HS non-allergique
p value OR, IC 95%
sexe féminin 3 10 0,32
ATCD thyroïdiens 1 1 1
ATCD ORL 1 0 1
ATCD rhumatismaux 3 1 0,27
ATCD anxio-dépressif 0 1 1
ATCD mammaire 1 0 0,32
ATCD génitaux 1 0 0,32
ATCD CV 3 1 0,07 OR 10,1 IC 95 [0,6 ; 676,6]
Asthme 0 0 1
Atopie 0 4 0,53
Allergie alimentaire 1 1 1
Allergie médicamenteuse 2 3 1
Allergie de contact 2 1 0,22
Tabac 0 1 1
HS : hypersensibilité, ATCD: antécédent; CV: cardio-vasculaire, OR: odd ratio; IC 95%: intervalle de confiance à 95%
Tableau 9 Association de risque, comparaison des groupes hypersensibilité et témoin.
Tableau 10 comparaison des antécédents entre les groupes hypersensibilité non-allergique et
allergie.
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Tableau 11 Comparaison d’antécédents particuliers.
Tableau 12 Antécédents de pathologie inflammatoire
HYPERSENSIBILITE TEMOINS p value OR, IC 95%
ATCD génitaux 1 (5,3%) 13 (24,5%) 0,09 OR 0,17 IC [0,0;1,3]
ATCD CV 4 (21%) 15 (28,3%) 1 #
Allergie contact 3 (15,8%) 3 (5,7%) 0,18 # ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires
HS NON ALLERGIQUE
TEMOINS p value
OR, IC 95%
HS ALLERGIQUE
TEMOINS p value
OR, IC 95%
ATCD génitaux 0 13 (24,5%) 0,06 # 1 (16,7%) 13 (24,5%) 1 # ATCD CV 1 (7,7%) 15 (28,3%) 0,16 # 3 (50%) 15 (28,3%) 0,36 # Allergie contact 1 (7,7%) 3 (5,7%) 1 # 2 (33,3%) 3 (5,7%) 0,08 OR 7,8 IC [0,5;93,6] ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires
HS ALLERGIQUE
HS NON ALLERGIQUE
p value OR, IC 95%
ATCD génitaux 1 (16,7%) 0 0,32 #
ATCD CV 3 (50%) 1 (7,7%) 0,07 OR 10,1 IC [0,6;676,6]
Allergie contact 2 (33,3%) 1 (7,7%) 0,22 #
ATCD ORL 3 (50%) 0 0,02 # ATCD: antécédents, CV: cardio-vasculaires
HS Témoins p-value
HS non-all.
Témoins p-value
HS allergique
Témoins p-value
HS Allergie p-value
Pathologie inflammatoire
2(11,1%) 7 (13%) 1 0 7(13%) 1 2(33,3%) 7(13%) 0,33 0 2(33,3%) 0,15
HS : hypersensibilité
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Tableau 13 Médicaments incriminés.
Tableau 14 Principales molécules incriminées
Hypersensibilité Témoins Hypersensibilité non-allergique
Hypersensibilité allergique
Ibuprofène 7 (33,3%] 16 (21%) 7 (38,8%) 1 (20%) Flurbiprofène 2 (9,5%) 0 2 (11,1%) 0
Naproxène 2 (9,5%) 5 (6,6%) 2 (11,1%) 0
Aspirine 6 (28,6%) 19 (25%) 2 (11,1%) 5 (80%)
Ac. Tiapr 1 (4,5%) 2 (2,6%) 1 (5,5%) 0
Kétoprofène 1 (4,5%) 3 (3,9%) 1 (5,5%) 0
Diclofénac 0 1 (1,3%) 0 0
Ac. niflum. 0 2 (2,6%) 0 0 Piroxicam 0 2 (2,6%) 0 0
Célécoxib 0 2 (2,6%) 0 0
Paracétamol 1 (4,5%) 4 (5,3%) 1 (5,5%) 0
Parac. Dextrop. 1 (4,5%) 0 1 (5,5%) 0
Parac. Codéiné 0 1 (1,3%) 0 0
AINS inconnu 0 12 (15,8%) 0 0
AINS / chirurgIe ou AG
0 6 (7,9%) 0 0
ALTIM 0 1 (1,3%) 0 0 Total 21 76 18 5
Ac. tiapr : acide tiaprofénique, Ac. niflum. : acide niflumique, Parac : paracétamol, Dextrop :dextroproxyphène AG :
anesthésie générale.
Hypersensibilité Témoins p-value Hypersensibilité non-allergique
Hypersensibilité allergique
p-value
Ibuprofène 7 (33,3%] 16 (21%) 0,26 7 (38,8%) 1 (20%) 0,61
Aspirine 6 (28,6%) 19 (25%) 0,78 2 (11,1%) 5 (80%) 0,02*
Flurbiprofène 2 (9,5%) 0 0,04 2 (11,1%) 0 1
* OR 16,6 IC 95% [1,2 ; 1048,3]
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29 novembre 2012
Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
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Influence sur
Induction d'une réponse spécifique
apparition des symptômes cliniques
Facteurs individuels
1- Age probable improbable
2- Génétiques/ constitutionnels
a- Réactivité immune probable -
b- Atopie probable probable
3- Persistance d'une réponse immune -
Facteurs liés au traitement
1-Propriétés chimiques probable probable
2- Dose, durée probable probable
3- Voie d'administration probable incertain
4-Fréquence probable probable
D’après NF. Adkinson in Risk factors for drug allergy. J.Allergy Clin Immunol. Oct 1984.
Tableau 15 Facteurs liés au terrain et au traitement
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
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Françaises
ABPA aspergillose broncho-pulmonaire allergique
Ac. niflum. acide niflumique
Ac. tiapr acide tiaprofénique,
AE angio-œdème
AG anesthésie générale
AINS anti-inflammatoires non-stéroidïens
AMM autorisation de mise sur le marché
AOMI artériopathie oblitérante des membres inférieurs
ASA acide acétylsalicylique ou aspirine
ATCD antécédent
AVC accident vasculaire cérébral
BAT test d’activation des basophiles
CMH Complexe Majeur d’Histocompatibilité
CV cardio-vasculaire
COX cyclo-oxygénase
CPA cellule présentatrice de l’antigène
DCI dénomination commune internationale
DEP débit expiratoire de pointe
Dextrop dextropropoxyphène
ABREVIATIONS
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FC fréquence cardiaque
FIV fécondation in vitro
FR fréquence respiratoire
HDJ hôpital de jour
HSI hypersensibilité immédiate
HSR hypersensibilité retardée
IC 95% intervalle de confiance à 95%
IDR intra-dermo-réaction
IgE immunoglobuline E
IVG interruption volontaire de grossesse
Los lipo-oxygénase
LCTE4 leucotriène E4,
LTc /LTh lymphocyte T cytotoxique/ helper
OMS Organisation Mondiale de la Santé
ORL oto-rhino-laryngé
Parac paracétamol
SNC système nerveux central
TA tension artérielle
TPO test de provocation oral
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Anglaises
BAT Basophil activation test
DPT drug provocation test,
EAACI European Academy of Allergology and Clinical Immunology
ENDA European Network of Drug Allergy
MRs multiples reactors
NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
OR odd ratio
SRs single reactors
TCR T-cell receptor
WAO World Allergy Organization
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SERMENT
____
En présence des Maîtres de cette Ecole, de mes chers condisciples
et devant l’effigie d’Hippocrate, je promets et je jure d’être fidèle
aux lois de l’honneur et de la probité dans l’Exercice de la
Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent et n’exigerai jamais un
salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui
s’y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés, et
mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le
crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs
enfants l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes
promesses ! Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes
confrères si j’y manque.
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
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Introduction………………………………..………..………………………………….…………..……….12
Partie I Notions préliminaires…………………………………………………….…………..………13
I-1 Définition…..……………………………………..…………………………………..…….…..……….13
I-2 Immunologie…………….……..…………………………….………………………………...………14
I-3 Réaction non prédictive aux AINS…..……………..…………………….………..……….…15
I-4- Classification……………………………………………..…..…………………..……………………19
Partie II Enquête descriptive uni-centrique………………………………..………..…..….…21
II-1- Fondements………………..……………………………..……………………….……….…...……21
II-2-Matériel et méthode….……………………………………………………………….…….…….22
II-3- Résultats…………………………………………………………………………………....…….…….27
II-4 Discussion……………………………..……………………………………………....………………..43
Partie III Principes de prise en charge de l’hypersensibilité aux AINS….......….…50
III-1-Réactions médicamenteuses…………………….…………………….………..…………….50
III-2- Substitution de l’aspirine ou d’un AINS …………………………………………..……52
Résumé…………………..….……….………..………………………………………….…..……………….53
Conclusion…………………...…………………..……………………………………..………..…………..54
Table des illustrations..………………………………………..………………….……………………..55
Tableaux…………………..……..……………..……………………………………………..………………61
Abréviations..………………..……………..…………………..……………………………..……………69
Serment……...…………..…………………....……………………………………………..…………….…72
Bibliographie………………………..……..……………………………………….……..………..……….74
TABLE DES MATIERES
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29 novembre 2012
Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
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Facteurs de risque de l’hypersensibilité aux AINS. Enquête contrôlée uni-centrique.
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