UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl)

UvA-DARE (Digital Academic Repository)

Athenes ademtochtde neurale codering van emotie, herinnering en bewustzijnPennartz, C.

Link to publication

Citation for published version (APA):Pennartz, C. (2003). Athenes ademtocht: de neurale codering van emotie, herinnering en bewustzijn .(Oratiereeks; Faculteit der Natuurwetenschappen, Wiskunden en Informatica). Vossiuspers UvA.

General rightsIt is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s),other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Disclaimer/Complaints regulationsIf you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, statingyour reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Askthe Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam,The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.

Download date: 22 Jan 2021

Athenes ademtocht

Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press.Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam.

Omslag: Colorscan, VoorhoutOpmaak: JAPES, AmsterdamFoto omslag: Carmen Freudenthal, Amsterdam

ISBN 90 5629 311 7© Vossiuspers UvA, Amsterdam, 2003

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautoma-tiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mecha-nisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemmingvan de uitgever.

Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 j0

het Besluit van 20 juni 1974, St.b. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, St.b. 471 en arti-kel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan deStichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uit-gave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich totde uitgever te wenden.

Athenes ademtochtDe neurale codering van emotie, herinnering en bewustzijn

Rede

uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt vanbijzonder hoogleraar in de Cognitieve Neurobiologie

aan de Universiteit van Amsterdamop 13 juni 2003

door

Cyriel Pennartz

Mijnheer de rector magnificus,zeer gewaardeerde toehoorders,

De laatste drie decennia zijn wij getuige geweest van de ontwikkeling van een breedinzetbare gereedschapskist om te onderzoeken hoe onze grijze hersenmassa cogni-tieve processen direct uitvoert – hoe het samenspel van activiteiten van zenuwcel-len leidt tot perceptie, interpretatie, doelgericht gedrag en andere vormen van cog-nitie. Regelmatig hoor ik collega neurowetenschappers zich erover beklagen dat hetprobleem van cognitie en de hersenen zo complex is, dat het onbegonnen lijkt omer zelfs maar aan te beginnen. Onze hersenen zouden niet slim genoeg zijn om zich-zelf te kunnen begrijpen. Ik kan het eens zijn met de uitspraak dat we nog maar aanhet begin staan, zelfs van een elementair begrip van hersen-geestrelaties. Maar niet-temin is er wél een begin. Het doel van deze rede is dan ook u te informeren overhoe dit begin eruit ziet, en welke inzichten over hersenmechanismen van cognitiebeginnen op te borrelen.

Onze overwegend christelijke cultuur heeft ons van jongs af aan bijgebracht dateenieder van ons over een lichaam en een geest beschikt – twee goeddeels gescheidenentiteiten die niettemin op wonderbaarlijke wijze met elkaar in contact staan. Dezedualistische visie dateert al van lang vóór het nieuwe testament. Ook de oude Egyp-tenaren en Grieken gingen uit van een scheiding van ziel en lichaam. De titel vanmijn verhaal is dan ook ontleend aan de Griekse mythologie. Deze verhaalt overPrometheus, de kleinzoon van Uranus de hemelgod en zoon van de Titaan Japetos,en hoe hij uit het leem van de aarde een gestalte kneedt – de mens. Hij vormt dezegestalte, die voorbestemd is om de wereld te beheersen, naar het beeld van de go-den. Het is de godin Athene die hem in dit boetseerwerk terzijde staat en die, als hetwerk bijna klaar is, deze klomp aarde haar ademtocht inblaast en zo de mens begif-tigt met een geest.

5

Hoe fantasierijk dit verhaal ook is, de logica doet ons snel erkennen dat Athene’sbezielende adem niets anders is dan een vluchtige versie van de homunculus die wemaar al te vaak in de filosofie van lichaam en geest zijn tegengekomen. Als u hetbeeld van deze zaal goed in u opneemt en vervolgens even uw ogen sluit, ziet u alshet ware de zaal heel duidelijk voor uw geestesoog, zoals we plegen te zeggen. Hetlijkt alsof u met gesloten ogen naar een film zit te kijken die zich in uw hoofd af-speelt. Maar het enige dat er fysiek in uw hoofd zit, zijn uw hersenen. In plaats vaneen klein manusje-van-alles die de eigenlijke cognitieklus in ons hoofd opknapt,vinden we in onze hersenen ongeveer één biljoen (1012) neuronen, elk met een my-riade aan verbindingen. Op verschillende aggregatieniveaus gaan deze neuronencomplexe organisatiestructuren met elkaar aan: microcircuits, netwerken binnenéén hersengebied, netwerken die meerdere hersengebieden omspannen, en tenslotte het algehele hersennetwerk dat zintuiglijke informatie verwerkt, interpre-teert, voelt, beslissingen neemt en ons gedrag aanstuurt. Een van de frappante de-tails die we vinden in afbeeldingen van de Griekse scheppingsmythe is de grijzekleur van de klei waaruit de mens is gevormd. De verklaring voor ons geesteslevenmoet dan ook niet komen uit Athene’s adem, maar uit de grijze massa zelf.

Bouw van het neuron

In het bijzonder geldt dat het de elektrische activiteit is van de neuronen, die ten grond-slag ligt aan perceptuele en cognitieve processen van de grijze massa. Een zenuwcel ofneuron bestaat uit een cellichaam met daarin een celkern en onder meer DNA, eenaantal vertakkingen (dendrieten) waarop hoofdzakelijk signalen van andere cellenbinnenkomen, en een zeer dunne uitloper, het axon, dat de signalen van het neuronuitzendt naar andere cellen (figuur 1). Het contactpunt tussen het axon van de ‘zen-dende’ cel en de dendriet van de ‘ontvangende’ cel wordt synaps genoemd. De elek-trische signalen die over axonen worden verzonden, worden actiepotentialen ge-noemd, ook wel spikes vanwege hun spijkerachtige vorm. Dit zijn zeer kortdurendepulsjes van elektrische spanningsveranderingen die zich voordoen over het plasma-membraan, de ‘huid’ die het neuron omhult. Bij een dergelijke elektrische ontladingzeggen we ook wel dat de cel ‘vuurt’. Aangekomen bij het axonuiteinde zorgt hetelektrische pulsje voor het vrijkomen van een boodschapperstof – de neurotransmit-ter – die zijn effect uitoefent op de ontvangende, postsynaptische cel.

6

CYRIEL PENNARTZ

Attributen van het bewustzijn

Laten we een stap terugdoen en bezien welke aspecten van de ‘geest’, of het be-wustzijn, op basis van deze elementaire bouwstenen van het zenuwstelsel verklaarddienen te worden. Een wetenschappelijke benadering van bewustzijn is gebaat bijeen goede definitie ervan, maar in dit geval geldt dat zo’n definitie, linksom of

7

ATHENES ADEMTOCHT

Figuur 1 Overzicht van de bouw van een zenuwcel (neuron)Met pijlen staan voor zowel het linker als rechter schema aangegeven: het soma (cel-lichaam), de dendriet (uitloper waarop voornamelijk signalen van andere cellen wor-den ontvangen), het axon (zenuwvezel waarover impulsen worden verzonden naar an-dere cellen) en de synaps (verbindingspunt tussen twee zenuwcellen, bestaande uiteen ‘presynaptisch’ en ‘postsynaptisch’ gedeelte). Uiterst links staat een impuls (actie-potentiaal, spike) afgebeeld met as-aanduidingen in elektrische spanning (millivolt,mV) en tijd (milliseconde, msec). De verdikkingen in het links uitgebeelde axon stel-len myelineschedes voor; dit zijn omhulsels van het axon die zorgdragen voor een ex-tra hoge voortgeleidingssnelheid van de impulsen.

rechtsom, naar het bewustzijn zelf terugverwijst. Een meer pragmatische benade-ring is om te analyseren welke aspecten of attributen we aan bewustzijn toekennen.Voor het moment concentreren we ons op de volgende attributen (vgl. Churchland1995):• Perceptie in verschillende modaliteiten; interpretatie en intentionaliteit• Aandacht• Taal• Emotie en gevoelens• Geheugen• Intentie, wil en motoriek• Integratie van modaliteiten binnen één subjectieve ervaring

Helaas zal dit beknopte overzicht niet op al deze attributen kunnen ingaan, hoe inte-ressant ook. We zullen ons vooral gaan concentreren op emoties en geheugen, maareerst zal ik kort ingaan op perceptie, interpretatie, aandacht en taal.

Perceptie en interpretatie

Tot nu toe zijn perceptuele aspecten van het bewustzijn bijna uitsluitend onder-zocht binnen het visuele systeem. Op het niveau van de hersenschors of cortex be-staat dit systeem uit een groot aantal stations van onderling verbonden gebieden dietezamen een visuele hiërarchie vormen. Het laagste corticale station is de primairevisuele schors, aangeduid met de afkorting V1, die aan de achterzijde (occipitaal) of‘staartkant’ van de hersenen ligt. Bij beschadiging blijkt dit gebied wel noodzakelijkte zijn voor het normale, bewuste zien, maar vertoont het ook eigenschappen dieniet goed in de pas lopen met de ervaringen die mensen bewust rapporteren. Deimpulspatronen die we in dit gebied vinden als reactie op visuele stimuli zijn danook wel noodzakelijk, maar niet voldoende om rapportages over bewuste visuelesensaties te verklaren.

Komt men in de ‘hogere’ stations, dan blijkt dat neurale activiteit in tenminsteeen aantal gebieden wél goed correleert met bewuste visuele percepten. Het be-wust waarnemen van beweging verdwijnt bijvoorbeeld na links- en rechtszijdigebeschadiging van een hersengebied dat specifiek gewijd is aan beweging (akinetop-sie); dit gebied ligt middenin de temporaal kwab en wordt aangeduid als gebied V5

8

CYRIEL PENNARTZ

of MT (Middle Temporal). Patiënten met dit defect nemen hun omgeving normaalwaar zolang deze stationair is. Dynamiek in de leefomgeving ontgaat hun echter. Zobeschrijft een patiënt dat het inschenken van een kop thee gepaard gaat met het per-cept van een ‘bevroren’ waterval van thee. Achromatopsie, of totale kleurenblind-heid, treedt op bij beschadiging van kleur-selectieve gebieden in de occipitotempo-rale cortex, in het bijzonder het gebied V4, terwijl andere visuele attributen danweer gespaard blijven. Kortom, er kan een zeer specifieke koppeling bestaan tusseneen gespecialiseerd sensorisch hersengebied en het bewustzijn van het overeen-komstige attribuut.

Het orkest van neocorticale hersengebieden die waarnemingen van externe ge-beurtenissen coderen, is van cruciaal belang voor bewustzijn. Maar met het waar-nemen van beelden alleen zijn we pas deels op weg. Bewust waarnemen bestaat nietalleen uit het sec registreren van lijntjes en vormen, maar ook uit preverbale interpre-tatie van het beeld. Verwant aan deze problematiek is de filosofische discussie overhet belang van intentionaliteit voor bewustzijn. Hieronder verstaan we het feitelijkgeven van inhoud aan een bewuste ervaring. Deze ‘waar-het-over-gaatheid’ (about-ness; vgl. Dennett 1991) hangt ten nauwste samen met perceptie en interpretatie.

Het voorbeeld van het ‘eendkonijn’, afgebeeld in figuur 2, werd al door LudwigWittgenstein gebruikt in zijn colleges. Het slaat altijd door óf naar de kant van de‘eend’, óf naar die van het ‘konijn’, met zijn oortjes op de plaats van de eendensna-vel. Deze ‘bistabiele perceptie’ kan worden bestudeerd bij proefpersonen die in eenhersenscanner liggen. Deze mensen worden allereerst geïnstrueerd om hun ogen tefixeren op zulke beelden. Vervolgens moeten zij ofwel een oversprong in waarne-ming van ‘eend’ naar ‘konijn’ maken en dan op een knopje te drukken, ofwel stabielop één van beide percepten blijven focussen en óók op het knopje te drukken. Dezelaatste stap wordt ingebouwd om te controleren of de hersenactiviteit wellicht temaken heeft met de motorische respons, in plaats van met perceptuele interpreta-tie.

fMRI- (functional magnetic resonance imaging) scans van hersenen van proefperso-nen die deze taak uitoefenen, tonen dat zuurstofverbruik bij perceptuele overgan-gen selectief wordt verhoogd in kleine gebieden in de occipitale, pariëtale en fron-tale delen van de neocortex, dat wil zeggen in de hersenschors van het achterhoofd,in de slaapkwab en achter en boven de ogen (Kleinschmidt et al. 1998).

9

ATHENES ADEMTOCHT

Een samenvatting van deze en soortgelijke studies suggereert dat bewuste visueleperceptie in de hersenen overeenkomt met verschillende ‘hotspots’ van activiteit,vooral geconcentreerd in de pariëtale en prefrontale cortex (Rees et al. 2002). Ikmoet u wel waarschuwen dat dit type studies geplaagd wordt door moeilijkhedenbij interpretatie van het resultaat; zo zou de pariëtale activiteit in de taak met Witt-gensteins konijn ook te maken kunnen hebben met ‘verborgen’ ruimtelijke aan-dacht (d.w.z. zonder meetbare oogbewegingen), niet alleen met bewustzijn.

Aandacht

Zodra de hersenen zintuiglijke informatie hebben waargenomen en globaal hebbengeïnterpreteerd, komt de vraag op of het waargenomen object van belang is en inte-ressant genoeg om verder te onderzoeken. Zo komen we – heel kort – op het do-

10

CYRIEL PENNARTZ

Figuur 2 Wittgenstein’s ‘eendkonijn’Een voorbeeld van bistabiele perceptie en interpretatie: de twee naar links uitstekendeelementen kunnen gezien worden als eendensnavel maar ook als de oren van een ko-nijn. Dit voorbeeld werd door de filosoof Ludwig Wittgenstein onder meer in zijn Fi-losofische Onderzoekingen gebruikt als illustratie van het probleem hoe mensen in het ge-bruik van taal betekenis en inhoud geven aan woorden. Dit type bistabiele of ambigueafbeeldingen is echter ook bruikbaar voor onderzoek naar neurale correlaten van be-wustzijn.

mein van aandacht als relevant aspect van bewustzijnsprocessen. De mate van be-wustzijn van een sensatie hangt sterk samen met onze concentratie op deze sensatie.Uit psychologisch en neurofysiologisch onderzoek komt naar voren dat aandachtvooral een intensivering van informatieverwerking is, waarbij het object van aan-dacht wordt geselecteerd ten koste van minder interessante objecten. Uit neurofy-siologisch onderzoek blijkt dat neuronen in hogere visuele gebieden vaak specifiekresponderen in hun elektrische activiteit op een bepaald object, of een eigenschapvan het object zoals vorm. Wanneer het dier zijn aandacht richt op dit object, gene-reren neuronen in het algemeen meer actiepotentialen per seconde dan wanneerhet object geen focus van aandacht is. Aandacht werkt dus verhogend en verster-kend op bewuste informatieverwerking. Maar het zal ons niet vertellen wat de eneervaring in essentie bewust maakt en de andere niet. Hoewel deze weergave uiterstbeknopt en vereenvoudigd is, gaan wij daarom zonder veel aarzelen door met eenvolgend aspect van bewustzijn.

Taal

Taal staat sterk in de belangstelling in studies naar bewustzijn bij mensen. Gedach-ten vormen veelal een interne voortzetting van onze spraak en in het bijzonderdraagt ons taalvermogen bij aan de vorming van wat Daniel Dennett heeft aange-duid als het center of narrative gravity, de kern van onze eigen ‘vertellende’ gedachten,rationalisaties en verdichtsels die we het ‘zelf’ noemen. De notie van het zelf berustin de eerste plaats op het onderscheid tussen exteroceptieve sensaties (dat wil zeg-gen afgeleid uit de buitenwereld; vooral het zien en horen) en interoceptieve sensa-ties (afgeleid uit het eigen lichaam; vooral de tast, pijnzin en proprioceptie, dat wilzeggen registreren van mechanische spanning in bijvoorbeeld spieren). Maar dezebasale notie van zelfbewustzijn wordt enorm versterkt wanneer we dit onderscheidkunnen verwoorden in onze communicatie met anderen. Taal is cruciaal in het ver-mogen om een bewuste gedachtewereld toe te kunnen schrijven aan anderen, en tezorgen dat anderen dit bewustzijn ook aan onszelf toeschrijven. Tegelijkertijd blijfter een verschil bestaan tussen zelfbewustzijn, waar taal zodoende aan bijdraagt, enhet meer basale, algemene bewustzijn – ook van ervaringen die we niet direct oponszelf betrekken of in ons lichaam situeren. Patiënten met een globale afasie mis-sen vrijwel elk vermogen tot spraak en tot het begrijpen van woorden. Niets wijst

11

ATHENES ADEMTOCHT

erop dat zich in hun bewustzijn woorden of zinnen vormen. Toch blijkt uit hun niet-linguïstische communicatie (via gebaren, lichaamsbewegingen of gezichtsuitdruk-kingen) dat deze patiënten onmiskenbaar wakker zijn, aandacht hebben voor exter-ne gebeurtenissen en bovendien intenties, emoties en een eigen wil hebben (Dama-sio, 1999). Bewuste perceptie, herinnering en beleving van emoties zijn in essentieonaangedaan, en daarmee zijn een aantal kerneigenschappen van bewustzijn disso-cieerbaar van taal. Een ander argument om taal gescheiden te houden van bewust-zijn in het algemeen, is dat spraak niet altijd gepaard gaat met bewustzijn. Er is bij-voorbeeld een patiënt beschreven waarvan de linker- en rechterhersenhelftgescheiden waren middels doorsnijding van het verbindende corpus callosum. De‘talige’ linkerhersenhelft was in staat om de informatie te verwoorden die via deniet-talige rechterhersenhelft binnenkwam, zonder dat dit gepaard ging met be-wustzijn van deze informatie (Gazzaniga et al., 1987).

Emoties en gevoelens

Wanneer percepten eenmaal geïnterpreteerd zijn – al dan niet aandachtig of metbehulp van taal – worden zij ofwel herkend, of als nieuw ervaren. Herkenning is eendaad van het geheugen, en de manier waarop geheugensystemen in de hersenen eenherinnering koppelen aan gevoel en kennis is buitengewoon snel en direct.

In het debat over bewustzijn staat de laatste jaren de thematiek van emoties, ge-voelens en herinneringen centraal. De neuroloog Antonio Damasio (1994, 1999)stelt bijvoorbeeld een hypothese over bewustzijn voor waarin lichamelijke sensa-ties, zoals van temperatuur, hartslag en maagdarmkanaal, een belangrijke rol spe-len. Somatische (lichamelijke) toestanden, die worden opgewekt door emotioneelgeladen stimuli en worden gekoppeld aan bewust beleefde gevoelens en emoties,vormen de basis van wat Damasio ‘somatische markers’ noemt. Somatische mar-kers zouden worden gerepresenteerd in de cortex en cruciaal bijdragen aan wat Da-masio het ‘kernbewustzijn’ noemt, maar ook de emotionele ondergrond, een gutfeeling, verschaffen voor het nemen van beslissingen.

Deze ‘somatische marker’-hypothese stond er bij eerste publicatie al niet goedvoor. Al sinds decennia was bekend dat de impact van reactieve somatische toestan-den op bewuste emotionele ervaringen zeer beperkt is (vgl. Rolls 1999). Bovendienis Damasio’s hypothese veeleer een herontdekking en uitbreiding van bestaande

12

CYRIEL PENNARTZ

theorieën dan een nieuwe hypothese. Ik verwijs hier kort naar het werk van WilliamJames, Carl Lange, Sigmund Freud, Walter Cannon en anderen. Vóór hen is wel-licht Spinoza de eerste geweest die een moderne rationele benadering tot het pro-bleem van emotie, lichaam en geest koos. Hij voerde deze benadering zelfs zoverdoor dat hij allerlei eigenschappen van aandoeningen (affecti; Spinoza, 1677) vol-gens meetkundige bewijsvoering probeerde af te leiden. In zijn hoofdwerk, deEthica, vindt men al een filosofische grondslag van homeostase. Homeostase is delichamelijke zelfregulatie van een optimaal evenwicht in lichaamsfuncties, zoalstemperatuur en voedingsstoffen, met het oogmerk van overleving en voortplanting.Op een wonderbaarlijk moderne manier ging Spinoza al uit van de fundamenteleverbondenheid van homeostase met emoties, zoals blijheid, droefheid en begeerte.Maar hij ging nog een stap verder: in tegenstelling tot de dualist Descartes stelde hijdat lichaam en geest samenvallen, en dat daarmee ook lichamelijke begeerte en eengeestelijk ‘besluit’ equivalent zijn:

‘Waarlijk, dit alles bewijst, dunkt me, duidelijk, dat zowel een besluit vande Geest, als de begeerte en ontvankelijkheid van het Lichaam, van nature ge-lijktijdig zijn, of liever dat zij één en dezelfde zaak zijn [...].’

Als dit monisme, deze totale equivalentie van hersenen en geest, waar is, dan moethet mogelijk zijn om alle aspecten van cognitie, die wij subjectief ervaren, terug tevinden in de hersenen. Dat is dan ook meteen de missie van de cognitieve neuro-fysiologie zoals we die in de praktijk brengen: de zoektocht naar sterke verbandentussen (elektrische) neurale activiteit en cognitieve processen. Laten we, in navol-ging van Spinoza, bezien welke eigenschappen we aan emoties toekennen, om ver-volgens de onderliggende neurale mechanismen te verkennen.

Aspecten van emotie:• Gezichtsuitdrukkingen en andere motorische reacties van skeletspieren• Overige somatische reacties en sensaties• Motivatie en voorbereiding tot actie• Sensorische triggers• Cognitieve inschatting• Waarderepresentatie, anticipatie en prospectie

13

ATHENES ADEMTOCHT

We zullen deze verschillende eigenschappen hier kort de revue laten passeren. Hetbegrip ‘emotie’ is een verzamelterm voor allerlei subjectieve gevoelstoestanden, bijmensen en primaten in de eerste plaats gekarakteriseerd door gezichtsuitdrukkin-gen en reacties en sensaties van het lichaam. Woede herkennen we bijvoorbeeld aaniemands fronsen, zwaar aangezette wenkbrauwen, maar ook bij onszelf aan eenoplopende hartslag, stokkende adem, spierspanning en sterke onderhuidse door-bloeding (‘rood aanlopen’). Bij mensen vormen gezichtsuitdrukkingen de uitgele-zen manier om eigen emoties over te brengen op soortgenoten. Emotionele ge-zichtsuitdrukkingen hebben alles te maken hebben met ons motorische systeem(c.q. de faciale spieren). In de tijd van Darwin (1872) was al veel bekend over de rolvan de aangezichtsspieren bij het uitdrukken van emoties zoals schrik, woede, af-grijzen of blijdschap. Deze kennis was mede vergaard door de Franse neuroloogDuchenne, die emotionele uitdrukkingen opriep door groepen spieren elektrischte stimuleren. Soms doen emoties ons tamelijk onwillekeurig grijnzen, maar sterkeemoties motiveren ons om met ons hele lichaam actie te ondernemen. Hevige emotiestoomt het hele lichaam klaar om in beweging te komen, te vechten of te vluchten.Ook lichamelijke reacties die buiten het domein van de skeletspieren vallen, vor-men een belangrijk emotioneel register. Naast het bloedvatstelsel valt hierbij tedenken aan bijvoorbeeld transpiratie, hormoonafgifte (bijvoorbeeld adrenaline) enhet gladde spierweefsel (bijvoorbeeld voor contractie van de darmen).

Algemeen worden emoties niet gezien als langdurige lichamelijke toestanden,zoals een melancholische stemming of depressie, maar als relatief kortdurend en alszodanig opgewekt door een gebeurtenis, een situatie of een object. Hiernaar wordtin het bovenstaande overzicht verwezen onder de noemer van ‘sensorische triggers’.Gelukkig zijn onze hersenen ver genoeg geëvolueerd om niet impulsief te reagerenop elk emotioneel geladen object. De emotionele interpretatie van een objectwordt bepaald in een brede context in tijd en ruimte – een gegeven dat we aandui-den met ‘cognitieve inschatting’ (cognitive appraisal). Bij het horen van woorden als:‘Jullie zijn een stel wilde ezels [...] We zullen jullie onthoofden! [...] Jullie zijn alseen slang, die we in stukken zullen snijden!’, zijn we in eerste instantie geneigd teschrikken en emotioneel te reageren. Als we echter vernemen van wie deze woor-den afkomstig zijn (nl. Mohammed Saeed Al-Shahaf, ex-minister van Informatie inde voormalige regering van Irak), snappen we dat het allemaal nog wel meevalt.

Ten slotte is er nog een aspect van emoties dat in veel standaardleerboeken min-der nadruk krijgt en dat is dat emoties nooit neutraal zijn, altijd betrekking hebben

14

CYRIEL PENNARTZ

op iets met positieve of negatieve waarde. Emoties vallen uiteen in good guys en badguys. Neem alleen al dit volgende korte overzicht van een aantal basale emoties:

Good guys Bad guysHoop AngstVreugde VerdrietLiefde HaatBewondering MinachtingTrots SchaamteOpgewektheid Neerslachtigheid

Deze tweedeling, die gekoppeld is aan ons onvermogen om een gevoelsmatig neu-trale emotie te beleven, heeft alles te maken met de verstrengeling van emotionali-teit met de waardesystemen in onze hersenen. Homeostatische grootheden zoalsbloedsuikergehalte, zuurstof en afwezigheid van pijn zijn niets meer of minder danonze primaire graadmeters van beloning (reward) en straf (punishment), in de inter-nationale literatuur doorgaans aangeduid als primary reinforcers. Primaire beloning iseen vitaal element waarvoor het organisme bereid is te werken. Positieve waardewordt toegekend aan gebeurtenissen die bevorderlijk zijn voor een optimalehomeostase en algeheel welbevinden. Steeds sterker wordt door cognitieve neuro-wetenschappers beseft dat deze waardetoekenning een hersenproces is dat apartkan worden gehouden van de consequenties en handelingen die eraan worden ver-bonden.

Een laatste algemene opmerking, voor we echt de hersenen induiken, is datemoties doorgaans prospectieve en expectationele eigenschappen hebben. Blijd-schap leidt tot uitingen zoals glimlachen en omhelzen, hetgeen een doelgerichtevorm van sociaal handelen is. Angst zorgt voor kippenvel en doet ons ineenduikenin anticipatie op wat komen gaat. We zijn blij verrast of juist teleurgesteld als eenverwachtingspatroon niet bewaarheid wordt. Dit expectationele aspect van emotiesheeft alles te maken met leerprocessen. Dit komt doordat bijna alle vormen van le-ren in het teken staan van een doel – bij dieren of mensen doorgaans een primairereinforcer zoals voedsel, of een secundaire reinforcer zoals, bij mensen, geld. Geld is af-geleid van en werkt voorspellend op het verkrijgen van de primaire beloning, wantmet geld kun je voedsel kopen.

15

ATHENES ADEMTOCHT

Neurale circuits voor emoties

Deze componenten van emotie worden in de hersenen geïmplementeerd door eendeels seriële, deels parallelle cascade van activatie van hersengebieden. Bij een emo-tie raast er als het ware een lawine van elektrische activiteit door de hersenen, nietvolgens een willekeurige route maar volgens min of meer vast omlijnde, anatomi-sche paden. Om dit te illustreren, begin ik met een ‘standaardversie’ van angstcon-ditionering, dat wil zeggen het leggen van een associatie tussen een neutrale stimu-lus zoals een toon en een hierop volgende aversieve stimulus zoals een elektrischeschok (zie bijvoorbeeld LeDoux, 1996). Dit leerproces leidt ertoe dat, wanneereen dier of mens de toon hoort, hij hetzelfde schrikgedrag vertoont als wanneer hijblootgesteld wordt aan de schok.

In figuur 3 zien we een overlangse doorsnede van de hersenen van een rat. Detoon waarop de rat geconditioneerd is, wordt via het gehoorsysteem doorgegevenaan het medial geniculate body (MGB) in de thalamus. Dit doorgeven gebeurt, zoalsgezegd, door middel van actiepotentialen (spikes) die razendsnel over axonen (ze-nuwvezels) worden voortgeleid. Vervolgens bereikt dit signaal een aantal kernen inhet amygdala complex, maar gaat het ook naar de neocortex, de hersenschors. Wijfocussen hier op de amygdala. De laterale kern (LA) geeft het signaal door aan debasolaterale amygdala (BLA), die weer impulsen verstuurt naar de centrale kern(Ce). Deze centrale kern is een schakelstation dat een hele reeks van hersengebie-den in de hypothalamus, middenhersenen en hersenstam controleert. De centraleamygdalakern orkestreert de activiteit in ‘lagere’ gebieden die regulerend werkenop hartslagritme, ademhaling, stresshormonen, bevriezingsgedrag en faciale ex-pressie van angst, via de faciale en trigeminale motor nuclei (FMN, TMN).

Deze ‘standaardversie’ is in diverse opzichten incompleet. Ten eerste is deamygdala niet alleen betrokken bij angstconditionering, maar ook bij leerprocessenwaarin stimuli worden geassocieerd met beloning (appetitieve conditionering). Tentweede bestaan er méér emotionele leerprocessen dan deze relatief eenvoudigePavloviaanse associatie die hier aan de orde is – ‘Pavloviaans’ omdat het bevriezings-gedrag (freezing) reflexmatig, onwillekeurig verloopt en het dier geen beslissingover een willekeurige actie hoeft te nemen. We weten uit eigen ervaring dat bedrei-gende stimuli ons wel degelijk tot bewust handelen kunnen aanzetten – handelendat daadwerkelijk ingrijpt in de situatie en de uitkomst kan beïnvloeden.

16

CYRIEL PENNARTZ

B

Figuur 3 Anatomie van angstconditionering bij de ratDe neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan angststoornissen en traumatische er-varingen bij mensen kunnen worden gemodelleerd bij de rat door angstconditionering.Ratten leren dat een geluid van een bepaalde toonhoogte, gesymboliseerd door het luid-sprekertje, kort daarna wordt gevolgd door een elektrische schok. Vóór het leerproces rea-geren de ratten niet op het geluid maar wel op de schok, namelijk door een ‘bevriezings’-respons te vertonen. Na het leerproces vertonen de ratten dit vriesgedrag ook bij het horenvan het geluid. (A) Een van belangrijke paden voor de emotionele verwerking van hetangst-opwekkende geluid loopt via het medial geniculate body (MGB) in de thalamus. Dezestructuur geeft informatie onder meer door aan de hersenschors (neocortex) en lateraleamygdala (LA). Deze stuurt zijn informatie door naar twee andere kernen in het amygdala-gebied, namelijk de basolaterale amygdala (BLA) en centrale kern (CE). (B) Vanuit de cen-trale kern worden impulsen verstuurt om de expressie van angstreacties te reguleren. Sig-nalen naar de paraventriculaire nucleus (PVN) van de hypothalamus controleren afgifte vanstresshormonen. Verder worden signalen verzonden naar een groot aantal gebieden in demiddenhersenen en hersenstam voor de expressie van vriesgedrag (centraal grijs, CG),controle over maag- en darmactiviteit (nucleus ambiguus, Amb, en motor nucleus van denervus vagus, MNV) en over hartslag (laterale hypothalamus, LHyp), emotionele gezichts-uitdrukkingen (trigeminale motor nucleus, TMN, en faciale motor nucleus, FMN) en an-dere functies, zoals ademhaling en afgifte van neurotransmitters, zoals dopamine (ventraltegmental area, VTA). PB: parabrachiale kern.

A

A

B

Figuur 4 Neocorticale and striatale gebieden voor emotionele leerpro-cessen en expressieHet emotionele ‘zenuwcentrum’ van het amygdala-complex communiceert met ‘ho-gere’ hersengebieden zoals de neocortex en het striatum. Afgebeeld staan de projec-ties vanuit de BLA naar de mediodorsale thalamuskern (MD) en naar de orbitale enmediale prefrontale cortex (PFC). Dit gebied is belangrijk voor door emoties gestuur-de leerprocessen, keuzegedrag en flexibiliteit in denken en gedrag. (A) Informatie uitde amygdala wordt in de prefrontaalschors geïntegreerd met signalen uit de hippo-campale formatie (HPF) en sensorische associatiegebieden van de hersenschors (sensoryassociation cortex). De orbitomediale cortex projecteert sterk op het ventrale striatum(vnl. nucleus accumbens, ACB) en dorsale striatum (caudate-putamen). (B) Behalvenaar het striatum stuurt de orbitomediale PFC zijn informatie ook naar talrijke ‘effec-tor’-gebieden voornamelijk in de middenhersenen en hersenstam. Deze gebiedenoverlappen met de in figuur 3 aangeduide gebieden en zijn sterk betrokken bij autono-me functies (bijvoorbeeld hartslag, maag-darmactiviteit), transmitter- en hormoonaf-gifte, oriëntatie en basaal emotioneel gedrag. NST: nucleus of the solitary tract; SNC,substantia nigra pars compacta; SNR: substantia nigra pars reticulata. Zie figuur 3voor de overige afkortingen.

De standaardversie kan dan ook anatomisch worden uitgebreid met een projec-tie van een deel van de amygdala (BLA) naar gebieden die met dit keuzegedrag temaken hebben, in het bijzonder de orbitofrontale cortex en mediale prefrontalecortex. ‘Mediaal’ betekent dicht tegen het middenvlak aan dat de linker- en rech-terhersenhelft scheidt. ‘Orbitaal’ verwijst naar de nabije positie van de orbitae, deoogkassen. Dit neurale pad van amygdala naar orbitofrontale en mediale prefrontalecortex maakt een vertaalslag van waardebepaling naar doelgericht gedrag. Tegelijkmet de amygdala projecteren ook andere hersengebieden, zoals de hippocampus enhogere neocorticale gebieden, naar de prefrontale cortex (figuur 4).

De orbitomediale cortex staat in voortdurende dialoog met het mediodorsaledeel van de thalamus (MD), maar projecteert ook naar het striatum, zowel het ‘ho-ger’ gelegen deel (dorsaal striatum: caudatus-putamen) als het ‘lagere’, buikwaartsgelegen deel (ventraal striatum, vnl. nucleus accumbens). Ook projecteert de orbi-tomediale cortex naar lager gelegen gebieden die we hierboven ook bij de amygdalaal tegenkwamen: laterale hypothalamus, dopaminerge celgroepen (substantia nigrapars compacta en ventraal tegmentaal gebied) en hersenstamgebieden met controleover het autonome zenuwstelsel. Via deze routes worden strategisch-emotionelesignalen uit de neocortex vertaald in lagere-orde programma’s voor emotioneleoutput, zoals defensief gedrag.

Emoties en leerprocessen in neurale netwerken

Wat gebeurt er nu eigenlijk in deze hersengebieden tijdens een emotioneel, belo-ningsgestuurd leerproces? Wanneer we de elektrische activiteit van neuronen in deprefrontale schors willen meten, is een eerste belangrijke feit dat de meeste neuro-nen voor verschillende cognitieve elementen coderen; we kunnen de fijncoderingdoor de cellen niet afleiden uit een EEG (electro-encephalogram), omdat dit be-trekking heeft op gelijkvormige activiteit van massa’s neuronen, maar net zomin uitbijvoorbeeld functionele brain images bij dieren als de rat. Ontrafeling van ensem-blecodering is alleen mogelijk als we ook de differentiatie van de codering binnen hetensemble kennen, op het niveau van het enkele neuron. Voor het eerst in Nederlandheeft onze groep, met Tonny Mulder voorop, de techniek gerealiseerd waarmeespike-activiteit van een aantal neuronen tegelijk, live, kan worden afgeleid, terwijlde rat een leertaak uitvoert (Mulder et al., 2003).

19

ATHENES ADEMTOCHT

De leertaak houdt in dat de rat moet opletten wanneer er een lampje gaat bran-den – ofwel rechts in de testkamer, ofwel links – en daarna naar een pedaal moettoelopen, erop moet drukken en vervolgens zijn snuit in een voedselmagazijn moetsteken, waarna de beloning volgt. Het blijkt dat de mediale prefrontaal schors eenheterogene neuronale populatie bevat, die codeert voor uiteenlopende taakelemen-ten, zoals het lampje dat beloning voorspelt, de beloning zelf en individuele motori-sche acties zoals kopbewegingen. De meeste van deze neurale correlaten van gedragblijven constant tijdens het leren, maar we vinden een bijzonder type cel dat eenprogressieve verandering laat zien in zijn vuurgedrag tijdens dit leerproces.

Figuur 5 geeft een voorbeeld van dit type cel. Dit neuron kon worden afgeleidtijdens opeenvolgende leerfasen. In de eerste fase (bovenste grafiek) is de rat nognaïef; in het paneel daaronder is de rat gevorderd tot halverwege het leerproces, enin het derde paneel is het leerproces voltooid. Daarna wordt in de fase van de on-derste grafiek de taak veranderd en moet de rat leren dat responderen op het rech-ter lampje niet meer tot beloning leidt. In plaats daarvan moet de rat nu op het lin-ker lampje gaan responderen om een beloning te krijgen. We kunnen alle pogingen(trials) van de rat samen nemen en het spikegedrag van de cel weergeven als impul-sen per seconde. Als we al die trials van de rat zo uitlijnen dat de spikes in al die trialsbekeken kunnen worden ten opzichte van een vast moment in de trials – zoals in fi-guur 5 het aangaan van het rechter lampje – kunnen we zien hoe de spike-intensiteitafhangt van verschillende gebeurtenissen in elke trial. We zien hoe de cel in de naïe-ve toestand niet reageert op het lampje, maar halverwege het leren een afname invuuractiviteit laat zien na het lampje, en vervolgens nog verder daalt als het leerpro-ces voltooid is. Taakverandering doet dit specifiek aangeleerde patroon weer ver-dwijnen.

Kort samengevat zijn onze conclusies over dit type cel dat hier sprake is van neu-rale plasticiteit, dat wil zeggen een ervaringsafhankelijke aanpassing in een neuraalcircuit waarin de mediale prefrontale cortex centraal staat. Ook is waarschijnlijkdat dit type cel de associatie representeert tussen de actie van het dier en de uit-komst van zijn acties (nl. beloning in de ‘volleerde’ fase). Deze aangeleerdeassociatie informeert het dier of zijn acties al dan niet zinvol zijn, dus of ze echt no-dig zijn om een beloning te krijgen.

Inmiddels zijn we technisch een stap verdergegaan en kunnen nu de onderschei-den activiteiten van tientallen neuronen tegelijk volgen in een hersengebied naarkeuze. Dit biedt zicht op het ontcijferen van populatiecodes, dat wil zeggen principes

20

CYRIEL PENNARTZ

waarmee codering op het niveau van een enkel neuron worden vertaald naar het ho-gere niveau van codering in het neuronale netwerk of de populatie van neuronen.

21

ATHENES ADEMTOCHT

Figuur 5 Elektrische activiteit van prefrontale neuronen verandert insamenhang met een emotioneel leerprocesMet elektrodes werd elektrische impulsaktiviteit langdurig afgeleid van onderscheidenneuronen in de mediale prefrontale cortex van de rat. Beginnend vanuit een naïevetoestand leerde de rat om op het aangaan van een rechter lampje te reageren met eendruk op een pedaaltje. Als deze actie werd gevolgd door een nose poke (snuit in eenholte steken) werd de rat beloond met een voedselkorrel. Tijdens het leerproces blijkteen deel van de prefrontale cellen een nieuw spike-patroon te gaan vertonen: halver-wege het leerproces vertoont de cel in dit voorbeeld een secondenlange afname in ge-middelde vuuractiviteit (aantal spikes afgevuurd per seconde (s), Y-as) in reactie ophet lampje. In de voltooide leerfase is deze afname sterker geworden. Na een verande-ring in de taakstelling, waarbij de rat moet leren te reageren op het linker in plaats vanrechter lampje, verdwijnt de spike-afname in reactie op het rechterlampje. Verdereanalyse van deze vuurpatronen wijst uit dat de veranderingen in het spikegedrag ver-band houden met de aangeleerde actiereeks van het dier, niet met een ‘losse’ hande-ling, zoals snuit-in-holte-steken, of met het verwerken van zintuiglijke informatie.Gegevens ontleend aan Mulder et al. (2003).

Het begrip van dit aggregatieniveau is cruciaal voor inzicht in hersen-geestrelaties,omdat hier de vertaalslag plaatsvindt van fysisch-chemische processen in de enkelecel naar cognitieve processen.

De vraag die in het project van Esther van Duuren centraal staat, is hoe cogni-tief-emotionele parameters zoals beloning worden gecodeerd in groepen neuronenin de orbitofrontale cortex. Dit wordt bestudeerd in een leertaak waarin ratten uit-blinken: een situatie waarin zij verschillende geuren moeten opsnuiven en vervol-gens leren welke uitkomst er aan elke geur is gekoppeld. Vlot leert de rat om eerstzijn snuit in een holte te steken, te wachten en een geur op te snuiven. Vervolgenstrekt hij zijn snuit terug, loopt naar een kommetje waarboven hij even stil moet han-gen om, mogelijk, een beloning te ontvangen in de vorm van suikerwater. Drie vande vijf geuren zijn gekoppeld aan beloningen van verschillende grootte, één geur zalleiden tot een licht aversieve reinforcer, namelijk een bittere quinine-oplossing, eneen laatste geur heeft geen gevolgen. In dit experiment is de eerste vraag of er neu-rale activiteit in de orbitofrontale cortex gevonden wordt die correleert met degrootte van de beloning. De tweede vraag is of dit vuurgedrag ook onderscheidmaakt tussen appetitieve (‘prettige’) en aversieve (‘onprettige’) reinforcers. De gege-vens uit dit project zijn nog zo recent dat de conclusies op dit moment nog voorlo-pig zijn. Niettemin wijzen de data er nu reeds op dat de orbitofrontale cortex eenbelangrijke rol speelt bij het verwerken en voorspellen van beloning. Regelmatigworden er cellen afgeleid die steeds sterker gaan vuren naarmate de beloning groterwordt, terwijl quinine of ‘geen beloning’ veel minder spike-activiteit oproepen.Zulke cellen lijken onderscheid te maken, al naar gelang de grootte van de reinforceren waarschijnlijk ook naar teken, dat wil zeggen positief (appetitief) of negatief(aversief).

Uit het algehele ensemble patroon dat naar voren is gekomen uit een aantalmeetsessies blijkt dat ook in de orbitofrontale cortex een vrij gemêleerde, hetero-gene informatieverwerking plaatsvindt. Sommige neuronen vuren sterk in de geur-fase, relatief veel cellen juist in de beloningsfase en een andere, vrij grote subset inde verwachtingsfase, wanneer de rat met zijn snuit boven het vloeistofkommetje zitte wachten. Binnenkort gaan we onderzoeken wat nu deze hele populatie van neuro-nen voor informatie tot uitdrukking brengt en hoe een dergelijke populatiecodeverandert tijdens het leerproces.

Deze bevindingen bieden ook inzicht in computermodellen van neurale netwer-ken die dit soort leerprocessen in silico uitvoeren, gebundeld onder de term Reinfor-

22

CYRIEL PENNARTZ

cement Learning (Sutton & Barto 1998). Het type neurofysiologisch onderzoek dat inonze groep gedaan wordt, stelt ons in staat om veronderstellingen, die in deze mo-dellen gemaakt worden, te testen en zo deze modellen steeds biologischer te ma-ken. De inzichten die deze gecombineerde theoretische-experimentele aanpakoplevert, zijn aanzienlijk en kunnen moeilijk overschat worden.

Neurale circuits voor selectie en expressie vanemotiegestuurd gedrag

Ondanks hun mogelijkheden om coderingseigenschappen en interacties tussenneuronen te achterhalen, geven ensemblemetingen in vrij bewegende dieren geenuitsluitsel over hoe neuronen precies anatomisch met elkaar verbonden zijn. Als wedit gegeven willen achterhalen, moeten we omschakelen naar het meten van minus-cule ionstroompjes binnen neuronen in vitro, dat wil zeggen in een hersenplakje datbuiten het lichaam van de rat in leven wordt gehouden. Samen met Henk Groene-wegen en Yvette van Dongen van de Vrije Universiteit Amsterdam hebben StefanoTaverna en ik de vraag gesteld hoe neuronen in de nucleus accumbens met elkaarcommuniceren om de gedragsoutput van emotionele leersystemen te reguleren.We gingen hierbij uit van de hypothese dat er in dit proces sprake moet zijn van se-lectie; nadering van een interessant object moet bijvoorbeeld niet tegelijkertijd ge-paard gaan met eten, wat tot vreemdsoortig en dysfunctioneel gedrag leidt. We ne-men aan dat, binnen het vaste kader van een taak in een constante omgeving,verschillende groepen of ensembles, verspreid over de nucleus accumbens, elk co-deren voor andersoortige gedragstendensen. Emotionele en strategische signalenuit onder meer de amygdala en prefrontale cortex activeren het ene ensemble netiets sterker dan het andere, en door een proces van wederzijdse inhibitie (remming)zou de sterkst geactiveerde groep uitgeselecteerd worden ten koste van minder be-deelde groepen. Een essentieel element van deze hypothese is dat deze wederzijdseinhibitie bestaat en effectief is, in ieder geval op ensembleniveau.

Door in één hersenplakje van de nucleus accumbens tegelijk de elektrische acti-viteit van twee neuronen af te leiden, heeft Stefano Taverna in onze groep voor deeerste keer in deze structuur kunnen aantonen dat dit proces van ‘laterale inhibitie’aanwezig is en gemedieerd wordt door de transmitter GABA. In de ene cel wektehij een serie spikes op, die middels een axon en een synaptische verbinding in de an-

23

ATHENES ADEMTOCHT

dere cel een snelle serie responsen opriep. Een snelle serie van responsen toondeaan dat de cellen door middel van één of meer synapsen met elkaar verbonden wa-ren. Ook werd aangetoond dat deze synaptische transmissie verloopt via een be-paald soort eiwit (ionkanaal) dat in het ‘ontvangende’ deel van de synaps zit: deGABAA receptor. Yvette van Dongen toonde in een anatomische vervolgstudie aandat de neuronen waarvan Stefano Taverna had afgeleid van een bepaald type zijn dateen hoofdrol vervult in de informatiedoorvoer van de nucleus accumbens naar la-ger gelegen doelgebieden.

Thans zijn we afgedaald tot het meest cellulaire punt in deze tocht door de spe-lonken van onze grijze stof. Vanaf hier gaan we terug naar het systeemniveau. Wegaan bezien hoe deze vrij gedetailleerde kennis over neurale codering en connecti-viteit past in een groter theoretisch raamwerk waarin wij de rol van prefrontalecortex en de ‘emotionele’ structuren van de basale ganglia kunnen plaatsen.

Hierin laten we ons inspireren door de Artificiële Intelligentie, in het bijzonderdoor het werk van Rodney Brooks van het Massachusetts Institute of Technology.Hij ontwikkelde een revolutionair nieuwe, meer biologische aanpak in het ontwer-pen van robots. Hierin wordt adaptief gedrag opgebouwd vanuit los verbonden, ge-distribueerde modules (Brooks, 1999). De ene module draagt bijvoorbeeld zorgvoor voorwaartse beweging van de robot, een andere module voor draaiing ervanen weer een andere voor stoppen. Brooks en zijn team slaagden erin om semi-intel-ligente creaturen door hun kantoren op MIT te laten rondlopen, die bijvoorbeeldlege colablikjes kunnen herkennen en opruimen.

De modules zijn onderling verbonden volgens wat Brooks een subsumptie-archi-tectuur noemt. Deze bestaat uit een hiërarchie waarin activiteit van lagere modulesoverruled kan worden door die in hogere modules. De laagste modules verzorgenelementaire handelingen, zoals rechtdoor lopen, en de hogere modules remmen delagere zodra er een omschakeling in het gedrag nodig is. Hoewel we het concept vaneen subsumptie-architectuur niet kritiekloos naar de hersenen moeten doortrek-ken, is het nuttig voor het begrijpen van actie-selectie en planning bij gewerveldedieren.

We beginnen bij de ‘lagere’ stations, de downstream-effectorgebieden van hierboven(figuur 6A). Dit zijn gebieden voor directe regulatie van locomotie (de midbrain ex-trapyramidal area en het gebied van de pedunculopontine nucleus – PPN), gebiedenvoor oriëntatie en sturing van oogbeweging (substantia nigra pars reticulata) en ge-

24

CYRIEL PENNARTZ

25

ATHENES ADEMTOCHT

A B

Figuur 6 De prefrontaal schors en het striatum in langetermijn voorspellingen gedragscontrole – een nieuwe hypothese.(A) Globaal schema van anatomisch-fysiologische relaties tussen mediale en orbitale prefron-taal schors, nucleus accumbens en lager gelegen ‘effector’-gebieden. Excitatoire (spikebevor-derende) projecties worden aangeduid met een plusteken, inhibitoire (spikeremmende) ver-bindingen met een minteken. Op het ‘uitvoerende’ (effector)-niveau vinden we structurenals de mediale en laterale hypothalamus (controle over o.a. eet- en drinkgedrag, agressie,sexueel gedrag), de substantia nigra pars reticulata (o.a. voor oogbewegingen en oriëntatie) enmidbrain extrapyramidal area (MEA; o.a. voor voortbeweging). In de hypothese wordt korte-termijn, remmende controle over de uitvoerende gebieden uitgeoefend door de nucleus ac-cumbens en ventrale pallidum (VP). Langetermijnbepaling van gedragsstrategie hangt sterk afvan de mediale en orbitale prefrontaal schors, die op zijn beurt een controlerende invloed uit-oefent over striatum en pallidum. Deze korte- en langetermijncontrole en planning gaan ge-paard met een per niveau toenemende capaciteit om emotioneel belangrijke gebeurtenissensteeds verder in de tijd te voorspellen. Er bestaat een terugkoppeling van accumbens-pallidumvia MD (mediodorsale thalamus) naar de prefrontale cortex.(B) Het vermogen om steeds verder vooruit in tijd te anticiperen op gebeurtenissen en objec-ten hangt samen met verschillende vormen van leergedrag. In dit schema wordt een primairebeloning (bijvoorbeeld voedsel) in het heden geplaatst. Door middel van klassieke conditione-ring (Pavloviaanse associatie) leert het dier dat neutrale stimuli meestal kort daarop gevolgdworden door een reinforcer. Het leggen van verbanden tussen acties en uitkomst vertegen-woordigt een hoger controleniveau waarmee het dier verder in de toekomst op gevolgen vanacties kan anticiperen. Langetermijn planning van strategie representeert een nog hoger ni-veau van complexiteit, dat sterk wordt aangetast met beschadigingen van de orbitomedialeprefrontaal schors bij mensen en primaten.

bieden in de hypothalamus voor eet- en drinkgedrag en agressie. Er moet ordeningen timing worden aangebracht in deze losse gedragingen en we stellen voor dat ditallereerst gebeurt door de controlelagen van de nucleus accumbens en het aangren-zende ventrale pallidum. Dit ventrale deel van de basale ganglia zorgt voor korte-termijn monitoring en controle over gedrag, en net als bij de robots van Brooks isdeze controle remmend. Beschadiging van de nucleus accumbens leidt bijvoorbeeldtot impulsiviteit en tot onvermogen om voor beloningen te werken die verder wegliggen in de toekomst (Cardinal et al. 2001, 2002).

Maar ook deze kortetermijn timing van gedrag, in de orde van seconden tot mi-nuten, moet weer geselecteerd en gepland worden ten opzichte van andere, com-peterende strategieën. Deze langetermijn controle is in mijn hypothese een functievan de prefrontale cortex. Het aanleren van korte- en langetermijn controleproces-sen gaat gepaard met een voorspelling van uitkomsten, die steeds verder vooruitreikt in de tijd.

Prefrontale cortex: ‘somatische markers’ versuslangetermijn voorspelling.

Patiënten met prefrontale lesies laten een verlies van inhibitie (remming) in hungedrag zien, dat vooral nadelige consequenties voor hen heeft op de langere ter-mijn. Het beroemde geval van Phineas Gage, een negentiende-eeuwse spoorwegar-beider die bij een explosie een ijzeren staaf door zijn prefrontale schors kreeg, liet alzien dat de ventromediale prefrontale cortex ook bij de mens belangrijk is voorremming van impulsiviteit. Gage bleef na zijn ongeluk intelligent, kon goed sprekenen vaardig handelen, maar viel in sociaal opzicht steeds verder uit de boot door grofen obsceen taalgebruik, gebrek aan respect, doorzettingsvermogen en het nemenvan verkeerde beslissingen in zijn dagelijkse leven. In het algemeen vertonen ‘pre-frontale’ patiënten een gebrek aan controle over ‘egoïstisch’ of kortzichtig gedragdat uiteindelijk niet goed uitwerkt.

De ‘somatische marker’-hypothese van Damasio stelde dat het verstoordegedrag van prefrontale patiënten te wijten is aan het ontbreken van een emotioneel-somatische achtergrond, een gut feeling, daar waar gekozen moet worden uit ver-schillende cognitieve strategieën. Eerder bleek al dat deze hypothese onderhevig isaan kritiek.

26

CYRIEL PENNARTZ

Gecombineerd met de inzichten vanuit neurale netwerk modellen (Pennartz1996, 1997; DeHaene & Changeux 2000; Suri et al. 2001; Sutton & Barto 1998)komen we nu tot een ander beeld – een beeld waarin de prefrontaal schors en stria-tum als functie hebben de spatiotemporele ‘wereld’ van stimuli en gedrag voortdu-rend te monitoren, te modelleren en te voorspellen. Beschadiging van de hoogsteregelstations, de orbitofrontale cortex voorop, leidt niet tot het verdwijnen vankortetermijn voorspelling, zoals bij Pavloviaanse conditionering, maar wel tot ver-lies van langetermijn voorspelling, en zodoende een verwaarlozing van lange-termijn consequenties zoals sociaal-cognitieve waardering door iemands omgeving(figuur 6B). Gegeven dit verlies neemt de subsumptieve controle over de lager gele-gen gebieden af, waardoor stimulus-gebonden en impulsief gedrag de overhandkrijgt. Prefrontale beschadiging leidt, kortom, tot het inkrimpen van de cognitievehorizon, een horizon niet alleen in ruimte maar vooral in tijd. De conclusie is dat er,ter verklaring van het ventromediale ‘prefrontale syndroom’, een duidelijk alterna-tief bestaat voor de ‘somatische marker’-hypothese – een andere hypothese die van-uit de empirie minstens even plausibel is en bovendien theoretisch goed onder-bouwd.

Cognitieve Neurofysiologie: toekomstperspectief

Hoe gaan we verder met het ontrafelen van hersen/geestrelaties in deze tijd waarinwe een primordiaal begin zien van fundamentele inzichten en ook onze gereed-schapskist voor onderzoek steeds beter gevuld raakt? Aan de neurowetenschappende vraag: quo vadis?

U had allang begrepen dat ik enthousiast ben over ensemblemetingen als manierom te zien hoe complexe informatieverwerking in zijn werk gaat. Toch moeten weook in dit vakgebied kritisch blijven. Een van de moeilijke punten is dat afleidingencorrelatieve resultaten opleveren en dus niet aangeven of gevonden correlaten cau-saal relevant zijn. Met andere woorden: of de gevonden neurale codes ook een ver-oorzakende rol hebben bij het vormgeven van cognitie en gedrag. Aanvulling metandere technieken is hier nodig. Daarbij valt vooral te denken aan interventie in dehersenen door middel van elektrische microstimulatie en lokale toediening van far-maca. Hierdoor ontstaan ook nieuwe mogelijkheden voor therapeutische toepas-singen in de neuropsychiatrie.

27

ATHENES ADEMTOCHT

Een tweede mogelijkheid om verder te gaan, zeker waar het gaat om bewustzijn,is functionele brain imaging en aanverwante technieken bij de mens. Dit onderzoekis om meerdere redenen nodig, maar ook hier is ondanks alle snelle vooruitgang enhype een kritisch oog gepast. fMRI is beperkt tot het schatten van globale verande-ringen in zuurstofconsumptie en hemodynamiek in hersengebieden, met een zeerlage resolutie in ruimte en tijd. Bovendien geeft brain imaging ook alleen correlatie-ve resultaten en is er een grotere investering nodig in interventionele techniekenzoals transcraniale magnetische stimulatie. Met deze techniek kan de activiteit ineen hersengebied vlak onder de schedel kort en omkeerbaar worden gemoduleerddoor een magnetische inductiestroom, en kan zodoende de causale rol van het ge-bied worden onderzocht.

Een derde route loopt via de moleculaire neurobiologie. De knock out, het uit-schakelen van een geselecteerd gen, vanaf de vroegste ontwikkeling en door hethele lichaam van een muis, is een beproefde technologie geworden. In principe kandeze techniek benut worden om de functie van verschillende genen in cognitie teonderzoeken. Desondanks heeft de moleculaire biologie, zoals laatst de editor vanhet tijdschrift Nature Neuroscience verzuchtte (Vol. 4: 669, 2001), nog steeds geenfundamentele bijdrage geleverd aan een goed onderbouwde theorie van, bijvoor-beeld, synaptische plasticiteit en geheugen. Ook hier is aanvulling met andere tech-nieken nodig, zoals locale en conditionele knockouts, electrofysiologie en farmaco-logie. Op zich ben ik een voorstander van moleculaire neurobiologie, maar dehuidige nadruk op dit vak binnen de neurobiologie in Nederland brengt de plurifor-miteit van onderzoek in gevaar, omdat de eenzijdige investeringen in moleculair on-derzoek teveel ten koste gaan van andere disciplines.

Wat we in het algemeen in neurowetenschappelijk Nederland meer nodig heb-ben, zijn vooral twee dingen. Ten eerste meer onderzoekskapitaal, zoals dat in deVerenigde Staten via de overheid, grote stichtingen en bedrijven ter beschikkingkomt. Ten tweede een minder prudente en meer avontuurlijke instelling bij weten-schappers en subsidiegevers, zoals ik die regelmatig bij Amerikaanse toponderzoe-kers heb mogen waarnemen. Het volgende citaat van president George W. Bushheeft hier dan ook, enerzijds, betrekking op: ‘The sad thing about the French is thatthey don’t have a word for entrepreneurship.’ Anderzijds geeft het aan dat de intel-lectuele kloof niet zo groot hoeft te zijn als men vaak denkt.

28

CYRIEL PENNARTZ

Onderwijs

Aangaande het onderwijs zal ik niet de eerste zijn die spreekt over de teloorgang vande wis- en natuurkunde, de versofting van onderwijsnormen en vervaging van accep-tatiecriteria voor academische titels. Ook de definitie van Cognitieve Neuroweten-schappen voor onderwijsdoeleinden is vaag en rekbaar. Men kan zich beperken totde fenomenologische kant van cognitie en daarbij studenten een frenologisch paletaan Brain Images aanbieden, of men kan kiezen voor de taaie wiskunde van de net-werkmodellen, de cross-correlaties, de statistiek van populatiefenomenen. Beidetakken gaan mij zeer aan het hart, maar het moge duidelijk zijn dat onderzoek aan dehersenen, het meest complexe object in het ons bekende universum, het niet kanstellen zonder een goede vooropleiding in de exacte vakken, inclusief natuurkundeen informatica. Topuniversiteiten in de Verenigde Staten bieden dan ook Computa-tional Neuroscience als studierichting aan, alle benodigde exacte vakken incluis. Eendergelijk multidisciplinair initiatief is ook in Nederland nodig en de Universiteit vanAmsterdam is de uitgelezen plek om hiermee te beginnen. Aan de Universiteit vanAmsterdam zal ik mij in ieder geval sterk maken voor een biologie-onderwijs waar-in natuur- en wiskunde gecombineerd worden met fysiologie, anatomie, informati-ca en psychologie.

Dankwoord

Tot slot wil ik graag een aantal mensen bedanken die mijn werk en onderzoeksidee-en hebben gesteund en gestimuleerd. Allereerst mijn leermeester en mentor, Fer-nando Lopes da Silva. Hij heeft mij beslissend geïnspireerd om door te gaan in deneurobiologie. Daarnaast heb ik gedurende de afgelopen vijftien jaar met een grootaantal mensen heel prettig samengewerkt, en van deze mensen wil ik vooral HenkGroenewegen van de Vrije Universiteit, John Hopfield van Caltech en BruceMcNaughton uit Tucson, Arizona, speciaal noemen. Marian Joëls, Wytse Wadman,Arjen van Tunen en andere betrokkenen in de cluster Cognitive Science en de BètaFaculteit van de Universiteit van Amsterdam wil ik danken voor hun input, steun eninspanning bij het realiseren van de bijzondere leerstoel Cognitieve Neurobiologieen het vervolg hierop. Ik zie bijzonder uit naar de samenwerkingsvormen die nuvoor het grijpen liggen. Diverse collegae op het Nederlands Instituut voor Hersen-

29

ATHENES ADEMTOCHT

onderzoek hebben enorm geholpen bij het bouwen van meet- en gedragsopstelling-en voor de Cognitieve Neurofysiologie en het starten van onderzoek in deze rich-ting. NWO en haar vertegenwoordigers in de Medische Wetenschappen wil ikbedanken voor hun genereuze steun in diverse projecten. Niet in de laatste plaatswil ik de mensen in mijn onderzoeksgroep bijzonder bedanken. Dit verhaal was nietrealiseerbaar geweest zonder Esther van Duuren, Ruud Joosten, Carien Lansink,Eunjeong Lee, Tonny Mulder, Rebecca Nordquist, Stefano Taverna en Jolanda Ver-heul.

Meer op het persoonlijke vlak ben ik mijn ouders dankbaar voor hun stimule-rende invloed, en schoonouders voor het helpen realiseren van een drukke agendawaarin opvoeding van onze kinderen en werk gecombineerd kunnen worden. Han-neke, ik ben altijd heel blij geweest met je steun en vooral geduld en humor, maarook met alle andere interesses die we samen hebben en die ons leven zoveel meerkleur geven dan alleen de grijze stof ons te bieden heeft. Charlotte en Flora, ik ver-wonder me dagelijks over wat er in jullie lieve hoofdjes allemaal omgaat, maar om-dat jullie al zo lang stil hebben gezeten vanmiddag, zal ik daar niet op ingaan, en al-leen zeggen dat ik blij ben zulke prachtige kinderen te hebben.

Ik heb gezegd.

30

CYRIEL PENNARTZ

Literatuur

Brooks, R.A. (1999) Cambrian Intelligence.The early history of the new AI. MIT Press, CambridgeMass., U.S.A.

Cardinal, R.N., Pennicott, D.R., Sugathapala, C.L., Robbins, T.W. en Everitt, B.J. (2001),‘Impulsive choice induced in rats by lesions of the nucleus accumbens core’. Science 292:2499-2501

Cardinal, R.N., Parkinson, J.A., Hall, J. en Everitt, B.J. (2002), ‘Emotion and motivation: therole of the amygdala, ventral striatum, and prefrontal cortex’. Neurosci.Biobehav.Rev. 26:321-352

Churchland, P.M. (1995), The engine of reason,the seat of the soul. MIT Press, Cambridge Mass.,U.S.A.

Damasio, A.R. (1994), Descartes’ error. Avon, New YorkDamasio, A.R. (1999), The feeling of what happens. Harvest, New YorkDarwin, C. (1872), The expression of the emotions in man and animals. Third edition (1998): New

York, Oxford University PressDeHaene, S. en Changeux, J.P. (2000), ‘Reward-dependent learning in neuronal networks

for planning and decision making’. In: Cognition, emotion and autonomic responses: the inte-grative role of the prefrontal cortex and limbic structures (red. Uylings, H.B.M., Van EdenC.G., De Bruin, J.P.C., Feenstra, M.G.P. en Pennartz, C.M.A.), Progr. Brain Res., Vol.126, 219-230

Dennett, D.C. (1991), Consciousness explained. Little, Brown and Company, U.S.A.Gazzaniga, M.S., Holtzman, J.D. en Smylie, C.S. (1987), ‘Speech without conscious aware-

ness’. Neurology 37: 682-685Kleinschmidt, A., Buchel, C., Zeki, S. en Frackowiak, R.S. (1998), ‘Human brain activity du-

ring spontaneously reversing perception of ambiguous figures’. Proc. Roy. Soc. Lond. B265: 2427-2433

LeDoux, J. (1996), The emotional brain. Simon and Schuster, New YorkMulder, A.B., Nordquist, R.E., Örgüt, O. en Pennartz, C.M.A. (2003), ‘Learning-related

changes in response patterns of prefrontal neurons during instrumental conditioning’.Behav. Brain Res. [te verschijnen].

Pennartz, C.M.A. (1996), ‘The ascending neuromodulatory systems in learning by reinfor-cement: comparing computational conjectures with experimental findings’. Brain Res.Reviews 21: 219-245

Pennartz, C.M.A. (1997), ‘Reinforcement learning by Hebbian synapses with adaptive thres-holds’. Neuroscience 81: 303-319

Rees G., Kreiman, G. en Koch, C. (2002), ‘Neural correlates of consciousness in humans’.Nature Rev. Neurosci. 3: 261-270

31

Rolls, E.T. (1999), The brain and emotion. Oxford University PressSpinoza, B. (1677), Ethica. ed. Wereldbibliotheek, Amsterdam, 1979 (vertaald door N. van

Suchtelen)Suri, R.E., Bargas J. en Arbib, M.A. (2001), ‘Modeling functions of striatal dopamine modu-

lation in learning and planning’. Neuroscience 103: 65-85Sutton, R.S. en Barto, A.G. (1998), Reinforcement Learning: an Introduction. MIT Press, Cam-

bridge, Mass., U.S.A.

32