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Gestione della Dislipidemia ePrevenzione
dell’Aterosclerosi. Vale la
stessa regola per tutti i pazienti o deve
essere personalizzata?
Prof. R. RADDINOU.O Cardiologia
Spedali Civili e Universirtàdi Brescia
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Classificazione delle iperlipidemie
•Linee guida dell’European Atherosclerosis Society per la classificazione delle iperlipidemie
•Nell’iperlipidemia mista, colesterolo totale e trigliceridi sono entrambi elevati
Iperlipidemia Concentrazione plasmatica di lipidi
Ipercolesterolemia
Lieve Colesterolo totale: 5,2-6,5 mmol/L (200-250 mg/dL)
Moderata Colesterolo totale: 6,5-7,8 mmol/L (250-300 mg/dL)
Grave Colesterolo totale: >7,8 mmol/L (>300 mg/dL)
Ipertrigliceridemia
Moderata Trigliceridi: 2,3-4,6 mmol/L (200-400 mg/dL)
Grave Trigliceridi: >4,6 mmol/L (>400 mg/dL)
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Farmaci ipolipemizzanti
Farmaci per l’ipercolesterolemia
•Farmaci che inibiscono il riassorbimento degli acidi biliari. Resine a scambio ionico.
•Farmaci che inibiscono la biosintesi di colesterolo. Statine.
Farmaci per l’ipertrigliceridemia e l’iperlipidemia mista.
•Derivati dell’acido fenossi isobutirrico. Fibrati.•Derivati dell’acido nicotinico.
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Raccomandazioni per l’analisi del profilo lipidico propedeutico alla riduzione del rischio
cardiovascolare: COSA DOBBIAMO CONSIDERARE?
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Riduzione delle morti per coronaropatia 1980 – 2000 negli USA
Trattamento % riduzione
morti
Trattamento acuto SCA 10%
Trattamento cronico CAD 11%
Trattamento scompenso cardiaco 9%
Rivascolarizzazione su angina cronica 5%
Altre terapie 12%
Riduzione Colesterolo 24%
Controllo della pressione arteriosa 20%
Riduzione del fumo 12%
Attività fisica 5%
Terapia
47%
Prevenzione
44%
Ford ES et al NEJM 2007; 356: 2388 - 2398.
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Stratificazione dei pazienti
1) Trattamento con STATINE la “frontiera dell’alto rischio cardiovascolare e della prevenzione
secondaria di eventi”
2) Farmaci alternativi per il controllo della COLESTEROLEMIA
3) Nutraceutica la frontiera del “basso rischio”
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Cardine della terapia ipolipemizzante: LE STATINE
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Studi sulla regressione della placca:Studio ASTEROID
IVUSbasale
Follow-up IVUS24 mesi dirosuvastatina
Area dell’ateroma10.16 mm2
Area del lume6.19 mm2
Area dell’ateroma5.81 mm2
Area del lume5.96 mm2
Nissen SE et al. JAMA 2006;295:1556-1565
Esempio di regressione di aterosclerosi in un paziente dello studio
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Relazione lineare tra la riduzione dei livelli di colesterolemia LDL e regressione dell’aterosclerosi coronarica
Nissen SE et al. JAMA 2006;295:1556-1565
Colesterolemia LDL media (mg/dL)
-1,2
-0,6
0
0,6
1,2
1,8
50 60 70 80 90 100 110 120
Var
iazi
on
e m
edia
na
nel
vo
lum
e p
erce
ntu
ale
del
l’ate
rom
a (%
) REVERSALPravastatina
REVERSALatorvastatina
CAMELOTplacebo
A-Plusplacebo
ASTEROIDrosuvastatina
Progressione
Regressione
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Valutazione del rischio CV: tabelle SCORE
Calcolo dello SCORE: sono
considerati i fattori di rischio
principali quali:
▪ Ipertensione
▪ Ipercolesterolemia
▪ Tabagismo
▪ Sesso
▪ Età
* Le tabelle SCORE inoltre
differiscono anche in base al
rischio cv generale del Paese
considerato
Perk J et al Eur J Prev Cardiol. 2012 Aug;19(4):585-667
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Pazienti a rischio elevato: tabelle SCORE
• Singolo fattore di rischio elevato (come
ipercolesterolemia grave oppure ipertensione severa)
• Diabete Mellito (senza altri fattori di rischio oppure
segni di danno d’organo)
• Insufficienza renale cronica (GFR < 59 > 30
mL/min/1.73 m²)
• Score calcolato tra 5% e 10%
Perk J et al Eur J Prev Cardiol. 2012 Aug;19(4):585-667
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Pazienti a rischio molto elevato: tabelle SCORE
• Coronaropatia documentata (test di immagine
positivi, pregresse SCA, pregresse rivascolarizzazioni,arteriopatia periferica, pregressi stroke ischemici)
• Diabete Mellito (con associato uno o più fattori di
rischio oppure segni di danno d’organo)
• Insufficienza renale cronica (GFR < 30
mL/min/1.73 m²)
• Score calcolato > 10%
Perk J et al Eur J Prev Cardiol. 2012 Aug;19(4):585-667
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Terapia farmacologica in:• Pazienti a rischio molto elevato da LDL > 70 mg/dL• Pazienti a rischio elevato per LDL > 100 mg/dL• Pazienti a rischio intermedio se LDL persistono > 100 mg/dL
nonostante la correzione degli stili di vita a rischio• Pazienti a basso rischio se LDL > 190 mg/dL nonostante la correzione
dello stile di vita
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Strategia “treat to target”
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Riduzione del colesterolo e dosaggi di statine: strategia treat to target
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Schema
1) Trattamento con STATINE e aderenza alla terapia la “frontiera dell’alto rischio cardiovascolare e della
prevenzione secondaria di eventi”
2) Farmaci alternativi e nuove frontiere in tema di controllo della COLESTEROLEMIA
3) Nutraceutica la frontiera del “basso rischio”
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Ezetimibe ….
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Terapia di associazione: Ezetimibe
Studio VYMET :Studio multicentrico,randomizzato, in doppio cieco; 4 gruppi paralleli: E/S (10/20 mg) vs Atorvastatina (10 –20 mg) e E/S (10/40 mg) vs Atorvastatina 40 mg. Rand: 1128 pazienti ipercolesterolemici con sindrome metabolica. Follow up 6 w
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Cannon et al.
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial
A Multicenter, Double-Blind, Randomized Study toEstablish the Clinical Benefit and Safety of Vytorin
(Ezetimibe/Simvastatin Tablet) vs SimvastatinMonotherapy in High-Risk Subjects Presenting With
Acute Coronary Syndrome….
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GoalsIMPROVE-IT:First large trial evaluating clinical efficacyof combination EZ/Simva vs. simvastatin (i.e., the addition of ezetimibe to statin therapy):
➢Does lowering LDL-C with the non-statin agentezetimibe reduce cardiac events?
➢“Is (Even) Lower (Even) Better?”(estimated meanLDL-C ~50 vs. 65mg/dL)
➢Safety of ezetimibe
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IMPROVE-IT
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LDL-C and Lipid Changes
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Primary Endpoint —ITT
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Anti-PCSK9 ….
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(J Am Coll Cardiol 2013;62:1401–8)
PCSK9 è una proteina appartenente alla famiglia delle subtilisine, che agisce mediante legame all’LDLR, accelerandone la degradazione lisosomiale e riducendone, quindi, la densità recettoriale sulla superficie degli epatociti questo aumenta la quota di LDL circolanti riducendone la captazione epatica ; anche sull’orletto a spazzola intestinale è espresso e ha lo stesso effetto: riduce l’assorbimento di lipidi
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STUDI CLINICI DI FASE III in corso sugli inibitori di PCSK9
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Molecole in commercio e in fase di studio
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Indicazioni di Evolucumab e Alirocumab
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Utilizzo pratico di antiPCSK9
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Terapie geniche : PER IPERCOLESTEROLEMIE a trasmissione MENDELIANA
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FH: Ipercolesterolemia FAMILIARE
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Terapia dell’ipercolesterolemia familiare
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1) Trattamento con STATINE e aderenza alla terapia la “frontiera dell’alto rischio cardiovascolare e della
prevenzione secondaria di eventi”
2) Farmaci alternativi per il controllo della COLESTEROLEMIA
3) Nutraceutica la frontiera del “basso rischio”
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Come si INSERISCONO i nutraceutici nell’ambito della terapia ipolipemizzante?
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La prescrizione della statina a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:▪1) dislipidemie familiari2) in soggetti a rischio elevato e molto elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni > 5 e 10% secondo SCORE) (prevenzione primaria)- prevenzione secondaria in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete indotta da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi) in pazienti con insufficienza renale cronica moderata o severa
e…………………..NEI PAZIENTI CON RCV < 5%???
NOTA 13 AIFA: PRESCRIVIBILITA’ della terapia con STATINE
Novità della nota 13 ultima versione del 2013: ULTERIORE divisione in 3 classi…
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Le indicazioni della nota 13 sulla rimborsabilità delle statine
*indotta da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi)
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NON RIMBORSABILE
Paziente di 47 anni , iperteso con valori di PAS tra 140 e 150 e valori di LDL colesterolo attorno a 190 mg/dl…… ???
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Nutri-
tional
Farma
-
ceutic
al
NUTRACEUTICO:
«Prodotto isolato o purificato da alimenti, venduto sotto forma di medicinale e non associato a un alimento, che abbia benefici fisiologici dimostrati o fornisca una protezione contro le malattie croniche. Sono definiti anche alimenti funzionali o farma-alimenti, o alimenti-farmaco
Un nutraceutico per essere definito efficace deve avere una potenza farmacologica che superi la varianza spontanea del parametro che si vuole modificare.»
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RUOLO DEI NUTRACEUTICI nella TERAPIA IPOLIPEMIZZANTE
Giornale Italiano dell’Arteriosclerosi 2013; 4 (4): 51-63
Effetto Ipolipemizzanteipotizzato
Meccanismi di azione ipotizzati
STUDI RANDOMIZZATI
TRIALS CLINICI
Policosanoli - 25% LDL Inibizione SINTESI EPATICA (HMGCA Reduttasi )
SI/NO NO
Polifenoli -25%LDL, -40% TG Inibizione SINTESI EPATICA (HMGCA Reduttasi , ACAT2,
MTP )
NO NO
Aglio -9%LDL Inibizione SINTESI EPATICA (HMGCA Reduttasi )
Inibizione ASSORBIMENTO INTESTINALE
NO NO
Probiotici -40% LDL Inibizione ASSORBIMENTO INTESTINALE
NO NO
Steroli vegetali -5-15% LDL Inibizione ASSORBIMENTO INTESTINALE
SI NO
Berberina -25% LDL, -35% TG Inibizione SINTESI (Anti PCSK9)
SI NO
Riso rosso fermentato
-20-30% LDL Inibizione SINTESI EPATICA (HMGCA Reduttasi )
SI SI
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1: Fitosteroli o steroli vegetali
La riduzione dell’assorbimento intestinale e del pool epatico del colesterolo comporta l’aumento del LDL-Recettore e quindi l’aumentata captazione di LDL con
riduzione dei livelli circolanti
1) Inibizione competitiva nella produzione di MICELLE2) Recenti evidenze: inibizione di NPC1L1 e aumento di ABCG5 e ABCG8
Food & Nutrition Research 2008
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I fitosteroli sono spesso stati aggiunti a varialimenti nel tentativo di ottenerecomposti ipocolesterolemizzanti, e dametanalisi da studi pubblicati risulta :
*Effect size and 95% CI in LDL cholesterol levels associated with consumption of plant sterol/stanol containing food products.
“The daily consumption of 2 g of phytosterolscan effectively lower TC and LDL-C by 7–10% in humans, with little or no effect on HDL-C
and TG levels when consumed with the main meal”-
European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818
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▪ Rappresenta il prodotto della fermentazione del comune riso da cucina (OryzaSativa) da parte del lievito Monascus Purpureus. I prodotti di talefermentazione sono definite Monocoline, tra cui spicca la Monocolina K(Lovastatina), una statina naturale (non di sintesi).
Bradford RH et al, Arch Inter Med 1991; 151:43 – 9 Downs JR AFCAPS – TexCAPS study group, JAMA 1998
European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818
2.Ipolipemizzanti: Riso rosso fermentato
▪ La Monocolina presenta una efficacia Ipocolesterolemizzante che si attesta attorno a una riduzione del 17 – 29% del Col Tot e 24 – 40% del Col LDL a seconda dei dosaggi (20 mg – 80 mg die). TALE EFFICACIA è DOCUMENTATA IN STUDI CLINICI RANDOMIZZATI E TRIALS
QUALI DIFFERENZE ci SONO TRA LE STATINE NATURALI E QUELLE DISINTESI???
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Meccanismi ipotizzati: INIBIZIONE SINTESI EPATICA ATTRAVERSO AUMENTO DELLA CAPTAZIONE PLASMATICA -Stabilizzazione m-RNA di LDL-R. -Riduzione della degradazione di LDL-r (inibizione di PCSK9) che le statine al contrario tendono a promuovere
Atherosclerosis 201 (2008) 266–273Nat Med 2004; 10: 1344-1351.
SINERGIA CON STATINE!!
Atherosclerosis 2008; 201: 266-273.
Metabolism 2008; 57: 1029-37..
3.Ipolipemizzanti: Berberina
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Nei preparati commerciali queste molecole sonospesso -COMBINATE TRA LORO
-COMBINATE AD ALTRI COMPOSTI CON ATTIVITA’ ANTIOSSIDANTE
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E’ appropriato prescrivere «il» nutraceutico efficace, validato e sicuro, in tutti i casi in cui vi è:
✓ Basso livello di rischio CVD
✓ «Resistenza» al cambiamento delle abitudini di vita
✓ In supporto alla adesione ad una dieta corretta per necessità psicologica del soggetto trattato di vedere e mantenere i risultati del suo impegno
✓ «Resistenza» al trattamento farmacologico
✓ «Intolleranza» al trattamento farmacologico
✓ Scarsa adesione e timore di assunzioni del farmaco.
✓ Necessità di aumentare l’efficacia del trattamento farmacologico senza aumentare il dosaggio e il numero di somministrazioni
Cicero et al. Exp Opin Drug Safety 2012; 11(5):753-66
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Obiettivo dello studio:
Valutare la differenza tra due combinazioni di principi naturali (nutraceutici) in termini di :
-effetto ipolipemizzante-effetto vascolare: antinfiammatorio e di miglioramento della funzione
endoteliale. RISPETTO ALLA SOLA DIETA
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Monocyte LDL-C
Adhesion
moleculeMacrophage
Foam cell
Oxidized
LDL-C
Plaque rupture
Smooth muscle
cells
CRP
Plaque instability
and thrombusOxidationInflammation
Endothelial
dysfunction
COLESTEROLEMIA E DISFUNZIONE ENDOTELIALE
Stress ossidativo: ↓ NO, ↑ perossinitriti
L’alterato rapporto LDL/HDL provoca la diminuzione delle caveole, invaginazioni specializzate della
membrana endoteliale contenenti elevate concentrazioni di eNOS e ne favoriscono l’attivazione
Aumento di caveolina: proteina inibitrice di eNOS.
L’ADMA (inibitore competitivo di eNOS) risulta aumentato nella dislipidemia.
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Take Home messages:
• Il cardine della terapia ipolipemizzante è costituito dalla terapia con STATINE
• I documenti delle società scientifiche internazionali nell’ultimo decennio hanno concordato su alcune evidenze importanti:
• 1) Il punto di PARTENZA e di ARRIVO è lo SCORE di rischio CV
• 3) Esistono FASCE di RISCHIO ESTREME NON ANCORA ADEGUATAMENTE TRATTATE NEI CONFRONTI DELLE QUALI SI RIVERSA L’INTERESSE IN QUESTO AMBITO:
Il rischio CV ALTO , in cui il problema è portare a target i pazienti non ancora a target (per insufficienza delle terapie) . Terapie di associazione con EZETIMIBE e anti PCSK9
Il rischio CV MOLTO BASSO , in cui il problema è trattare SENZA FARMACI Stile di vita, NUTRACEUTICI
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Grazie per l’attenzione
10 Marzo 2017 , Mantova
Prof. Riccardo Raddino
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