variazione di risposta ai di risposta ai   ¨ definito anche come evento tutto-o-nulla

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Variazione di risposta ai farmaci

LA RISPOSTA NORMALE AD UN FARMACOGli effetti di un farmaco sono linsieme della sua attivitterapeutica e degli effetti tossici o collaterali indesiderati che invaria misura si accompagnano al suo uso terapeuti ( il farmaco uno Xenobiotico!)Limitandoci allaspetto terapeutico ovviamente la rispostadipende dal parametro di misura preso in considerazione permisurare lefficacia del farmaco. Se tale parametro e di tipograduale si pu definire in maniera semplice una rispostanormale al trattamento in termine di dosi, vie e frequenza disomministrazione del farmaco in grado di produrre un effettofavorevole sul parametro misurato, in quanto lo fa rientrarenellambito dei valori normali della popolazione per quelparametro

I parametri graduali sono misure quantitative in scala numerica continua

Curva normale (gaussiana) rappresentante la distribuzione teorica della sensibilit agli effetti di un farmaco in una popolazione omogenea

La risposta al farmaco misurata con effetto graduale negli individui di una popolazione ha generalmente una distribuzione normale quindi il termine di risposta normale pu coincidere con il termine statistico

Un effetto quantale determinato da un farmaco definito anche come evento tutto-o- nulla

Nel caso di una risposta di tipo quantale non e possibile definire quale sia la risposta normale in un individuo.Si avranno piuttosto percentuali di risposta in una popolazioneSe per il numero delle popolazioni osservate e ampio i valori percentuali presenteranno una distribuzione normale gaussiana ( o normalizzabile) anche in tal caso quindi il termine normale coincide con il termine statistico.

Concentrazioni plasmatiche di isoniazide determinate 6 ore dopo la somministrazione orale di 9,8 mg/kg a 267 membri di 53 famiglie

Da Evans DAP e McKusick VP ,brit. Med. J.2:485,1960

Attualmente si ritiene che lassetto genetico del individuo rappresenti la causa pi importante di variabilit di risposta ai farmaci GENETICA

La variabililit nella risposta causata dai polimorfismi nel patrimonio genetico dellindividuo.

Lo studio di questo fenomeno la FARMACOGENETICA

Pi recentemente dalla farmacologia genetica si sviluppata la FARMACOGENOMICA

Su questa base si pu fare una possibile classificazione delle cause di variabilit di risposta

Cause endogene o costitutive

Cause ambientali o acquisite:a. da alterata funzione

dorganob. da condizioni patologichec. da condizioni fisiologiched. da abitudini e stili di vita

Nel singolo soggetto un misto di fattori ambientali e genetici costitutivi deteminano lentit di risposta in quel singolo individuo collocando questultimoin un punto ben determinato della distribuzione gaussiana della risposta della popolazione

Una quota importante della variabilit di risposta pu anche essere attribuita al Farmaco e alla modalit di somministrazione, singola o ripetuta nel tempo

Si pu proporre anche una classificazione integrata con una grossa divisione in:1. Variabilit di risposta attribuibile al sistema biologico

(uomo o animale)2. Variabilit di risposta attribuibile al farmaco e alla

condizioni di somministrazione

Nel primo gruppo si collocano fattori di variabilit di risposta riscontrabili anche alla prima somministrazione :Peso e massa corporea dellindividuoEtGenereCaratteristiche ereditarie e farmacogeneticheIdiosincrasieCause psicologiche

Nel secondo gruppo si collocano fattori di variabilit di risposta riscontrabili nello stesso soggetto nel corso di un trattamento ripetuto.Questi fenomeni possono essere distinnti in:1. Farmacoresistenza2. Tolleranza3. Tachifilassi

La tachifilassi una tolleranza al farmaco che si instaura in seguito a trattamenti ravvicinati o per trattamenti molto brevi

Altre alterazioniInibizione enzimatica (pu dare origine a tossicit)

Up regulation recettoriale

Risposte avverse ai farmaci (ADR)

Immuno allergia

Fig 35 A

Farmacoresistenza

Pu essere dovuta a:Induzione di enzimi inattivantiRidotta biodisponibilit intracellulareRidotta affinit di legame al sito bersaglio

Tolleranza

Pu essere dovuta a1. Meccanismi farmacocinetici ( induzione metabolica,

interazione tra farmaci ecc.)2. Meccanismi farmacodinamici (down regulation recettoriale,

desesitizzazione ecc,)

Relazione tra dose ed effetto in condizioni di sensibilizzazione e tolleranza

da Annunziato L. e Di Renzo G. Trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010

Le 3 possibili serie di eventi successive allattivazione di recettori 7TMR da parte del ligando

da Annunziato L. e Di Renzo G. Trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010

Reazioni allergiche

TIPO I : reazioni immediate e anafilatticheTIPO II : reazioni citotossiche dipoendenti da anticorpoTIPO III : reazioni con danno da immuno-complessiTIPO IV : reazioni cellulo-mediate

Classificazione delle reazioni allergiche ai farmacisecondo quattro meccanismi di base

da Annunziato L. e Di Renzo G. Trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010

Reazioni avverse ai farmaci ADR

Classificazione delle ADR in base alla prevedibilit

TIPO A : reazioni abnormi, sono prevedibili, dose dipendenti hanno alta morbidit e bassa mortalitSono soprattutto correlate allazione farmacologia e si verificano in una discretamente alta percentuale di pazienti trattati

TIPO B: . reazioni bizzarre, non sono prevedibili sono indipendenti dalla dose, hanno bassa morbidit e alta mortalit, non sono correlate con la dose ma sono legate alla risposta individuale di soggetti predisposti (intolleranza, idiosincrasia , reazioni allergiche)

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