vaskulÄr medicin - hypertoni · information från läkemedelsverket 2014;25(5). ... vaskulÄr...

VASKULÄR MEDICINSvensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin • 2014 • Volym 30 • Nr 3

I detta nummer bl.a.:VärmeÖlSaltSocker(sjuka)Och hjärt-kärlsjukdom

Redaktör och ansvarig utgivareProfessor Fredrik NyströmEndokrinmedicinUniversitetssjukhuset i Linköping58185 LinköpingTel. 010-103 77 [email protected]

RedaktionsmedlemmarSpecialistläkare Isak LindstedtEkeby vårdcentral, Ekeby, Skå[email protected]äkare Magnus Wijkman Medicinkliniken, Vrinnevisjukhuset iNorrköping, 601 82 Norrkö[email protected]

Svensk förening för hypertoni, strokeoch vaskulär medicins styrelseAnders Gottsäter (ordförande)Stefan Agewall (vice ordförande)Fredrik Nyström (redaktör)Jonas Spaak (sekreterare)Ingar Timberg (kassör)Ewa DrevenhornMia von EulerThomas Kahan (adjungerad)

AdressändringarVia vår hemsida www.hypertoni.org eller posta till Kjerstin Ädel MalmborgMyntgatan 14, 214 59 Malmöeller sänd uppgifterna till: [email protected]

AnnonserDan Johansson ([email protected])Mediahuset i Göteborg AB Marieholmsgatan 10 415 02 Göteborg. Tel. 031-707 19 30

Layout: Eva-Lotta [email protected]

Tryckt hos ÅkessonBergEmmaboda. Tel. 0471-482 50

VASKULÄR MEDICINtrycks på miljögodkänt papper

© Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin 2014ISSN 2000-3188 (Print)ISSN 2001-8150 (Online)

Omslagsbild: Fredrik Nyström

VASKULÄR MEDICINTidskrift för Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin (SVM)

3 Ledare - Nya riktlinjer för förebyggande av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med läkemedel5 Från redaktionen - Medlemmar i SVM6 Byte av administratör i SVM8 Kylig syn på värmen10 Kan globala hemostatiska analysmetoder bidra till förbättrad utredning av akut venös tromboembolism?11 XDP i serum som markör för gradering av venös insufficiens12 Rapport från ESH-ISH joint meeting on hypertension i Aten14 Go West! - rapport från ADA-mötet 201418 Är det dags att hembehandla lungembolipatienter?21 Öl och vaskulär risk - en systematisk översiktsartikel28 Högt saltintag ökar den kardiovaskulära risken, kommentar från WASH30 Aktuella avhandlingar36 Om screening för kronisk njursjukdom40 Kongresskalender

Innehåll

www.hypertoni.org

Nr 3 · 2014 · Volym 30

2 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 1)

L E D A R E

VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 3

Nya riktlinjer för förebyggande av aterosklerotisk hjärt-

kärlsjukdom med läkemedelUnder sommaren nätpublicerades Läke-medelsverkets nya riktlinjer för förebyg-gande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjuk-dom med läkemedel (1), och när du läser denna text bör även pappersversionen av riktlinjerna ha kommit i din brevlåda. Det fanns ett stort behov av nya riktlinjer då tidigare version från 2006 åldrats och därmed kommit i otakt med motsvarande europeiska riktlinjer (2).

I de nya riktlinjerna framhålls beho-vet av riskskattning i primärpreven-tion med hjälp av SCORE-algorit-

men (2, 3), vilken nyligen preliminärt uppdaterats för att anpassas till de sjun-kande siffrorna för förtida hjärt-kärl-dödlighet i Sverige. Hos diabetespa-tienter bör dock riskskattning istället baseras på modeller från Nationella Diabetesregistret (NDR) (4). Patienter som redan drabbats av manifestationer av aterosklerotisk kärlsjukdom eller har svår kronisk njursjukdom hör defini-tionsmässigt till gruppen med mycket hög kardiovaskulär risk. Den del av riktlinjerna som redan föranlett mest debatt är råden om li-pidbehandling. I dokumentet föreslås vad som väl kan betecknas som en kom-promisslösning mellan olika synsätt; i primärprevention hos individer med hög kardiovaskulär risk standardiserad dosering av statin i ordinär dos (ex. simvastatin 20–40 mg eller atorvasta-tin 10–20 mg), men hos de med myck-et hög risk eller LDL-kolesterol > 4,9 mmol/L mer aktiv individualiserad be-handling (ex. atorvastatin 40–80 mg el-ler rosuvastatin 20–40 mg). Önskvärda LDL-nivåer är vid hög risk 2,5 mmol/L och vid mycket hög risk 1,8 mmol/L, alternativt 50 % LDL-reduktion. Vid blodtrycksbehandling föreslås ett målblodtryck <140/90 mmHg för de flesta patienter upp till 85 års ålder, samt <140/85 mmHg hos diabetespa-tienter i enlighet med europeiska re-kommendationer (5). Vi har de senaste

åren fått flera olika rekommendationer om hypertensionsbehandling (1, 5, 6) vilka skiljer sig från varandra på flera små, men viktiga punkter. En överskåd-lig tabell över olika riktlinjers behand-lingsmål och läkemedelsalternativ finns i de amerikanska JNC8 riktlinjerna från 2013 (6), och rekommenderas för den som snabbt vill bedöma de nya svens-ka blodtrycksrekommendationerna i ett internationellt perspektiv. Läkemedelsverkets nya riktlinjer av-råder från primärpreventiv behandling med ASA även hos patienter med di-abetes, men rekommenderar däremot liberal användning av farmakologisk behandling för rökavvänjning i kombi-nation med motiverande samtalsstöd.

Flera av SVMs medlemmar och styrel-seledamöter har gjort stora insatser i arbetet med de nya riktlinjerna. I do-kumentet framhålls dock med rätta att det i allt förebyggande arbete är allmän-läkaren som är nyckelpersonen för både riskvärdering och praktisk handlägg-ning, och i arbetsgruppen har naturligt-vis även ingått flera ledande represen-tanter för svensk allmänmedicin. I syfte att öka genomslaget av rekommenda-tionerna planerar SVM nu i samarbete med Svensk Förening för Allmän Medi-cin (SFAM) att arrangera gemensamma symposier under 2015, mer informa-tion om detta finner du i kommande nummer av Vaskulär Medicin. Om du inte redan hunnit läsa och börja tillämpa dokumentet rekommen-deras detta snarast möjligt.

Anders GottsäterOrdförande för SVM

Referenser1. Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom

med läkemedel – behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket 2014;25(5). http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Ha- lso---sjukvard/Behandlings--rekommendatio-ner/Behandlingsrekommendation---listan/Ate-rosklerotisk-hjart-karlsjukdom/

2. Perk J, DeBacker G, Gohlke H, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). Eur Heart J 2012;33:1635-1701.

3. www.escardio.org/guidelines,www.heartscore.org/Pages/welcome.aspx

4. www.ndr.nu/risk/5. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013

ESH/ESC guidelines for the management of ar-terial hypertension: the task force for the mana-gement of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the Euro-pean Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013;34:2159-2219.

6. James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 Evi- dence-based guideline for the management of high blood pressure in adults. Report from the panel members appointed to the eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA doi:10.1001/jama.2013.284427 (Table 6).


F R Å N R E D A K T I O N E N

Styrelsen för Svensk förening för hyperto-ni, stroke och vaskulär medicin har beslu-tat att under 2014 revidera medlemslistan i enlighet med våra gällande stadgar. I dessa står att ”Medlem, som trots påmin-nelse inte under två på varandra följande år betalat årsavgift, anses ha utträtt ur föreningen”. Vi kommer därför nu att gå igenom medlemsregistret och stryka de som ej betalt den blygsamma medlems-avgiften på 100:- under 2012 – 2013.

Varför skall Du då vara med i SVM?Jo därför att Du därmed:• försäkrar Dig om att fortsatt få Vasku-

lär Medicin i pappersformat i brevlå-dan 4 gånger om året

• får reducerad anmälningavgift till våra föreningsarrangemang, närmast till ex-empel en kurs för sjuksköterskor i mars 2015

• har möjlighet att ansöka om deltagan-de i nordiska forskarutbildningskurser och att nomineras till European Socie-ty of Hypertensions Summer School

• har möjlighet att göra Din röst hörd och påverka för föreningen centrala frågor, både direkt på våra årsmöten och via vår moderförening Svenska Lä-karesällskapet

• genom föreningens vidsträckta kon-

takter har goda möjligheter att påverka även nationella och internationella or-gan rörande vaskulär medicin

• löpande får information om komman-de konferenser, möten, fortbildnings-kurser och andra viktiga aktiviteter

Anmäl digOm Du som läser dessa rader inte är med-lem sedan tidigare anmäler Du Dig enklast med hjälp av det elektroniska formuläret under fliken Medlemsinformation på vår hemsida www.hypertoni.org

Om du inte betalatOm är en av de medlemmar som ej betalt de

senaste åren är det enklaste sättet att und-vika att bli struken förstås att snarast betala medlemsavgiften för 2014 antingen:

Via bankgiro 383-0114 ellervia postgiro 268531-1

Glöm inte att ange namn och mailadress på talongen. Du som är läkare och medlem i Sveriges Läkarförbund kan även betala per automa-tik genom avisering från Sveriges Läkarför-bund, men då måste Du anmäla detta till Sveriges läkarförbund eller till SVMs kassör [email protected]

En blygsam summa100:- är en blygsam summa, men Ditt bi-drag i form av betald medlemsavgift är ändå viktigt för föreningen ! Vi hoppas därför på Ditt fortsatta/nya stöd och medlemskap ge-nom att Du betalar 100 kr till SVM.

För styrelsen i SVM

Anders Gottsäterordförande

Ingar Timbergkassör

Bäste/bästa tidigare, nuvarandeeller blivande medlem i SVM


Under 2014 avtackar SVM Charlot-te Löwenhielm, som under många år skött vår medlemsadministra-

tion och kontakterna med Mediahuset som står för vår hemsida och utgivningen av Vaskulär Medicin. Charlotte, som har utfört ett ovärder-ligt arbete för vilket vi i styrelsen står i stor tacksamhetsskuld, kommer att avtackas formellt av föreningens tidigare ordförande Thomas Kahan.

Kjerstin Ädel MalmborgVår nya administratör är företaget Med-Konf som leds av Kjerstin Ädel Malmborg. Kjerstin har arbetat med konferenser, kon-gresser och föreningsadministration sedan 1988, och inriktar sin verksamhet mot oli-ka medicinska yrkesföreningar. Hon starta-de MedKonf 2007 och företaget har sedan dess en stadigt ökande kundkrets. MedKonf är lokaliserat i Malmö och kom-mer att hjälpa SVM med framför allt ad-ministrativt stöd såsom medlemshantering etc, samt kontakten med Mediahuset som står för vår websida. Vid behov kan vi även få hjälp med ar-rangemang av kongresser, konferenser och möten. För mer information om MedKonf titta in på www.medkonf.se. Från förening-ens sida ser vi fram mot detta nya samarbete framöver!

Anders Gottsäter

Byte av administratör i SVMTack Charlotte och

välkommen Kjerstin!




Efter denna fantastiskt varma och fina sommar kan man ju nästan inte undvi-ka lite kardiovaskulära värmerelaterade tankar. Värme ger ju vasodilatation och hjärtklappning, det kostar energi att vara i värme och hjärtat motioneras kontinuer-ligt som följd av ökad cardiac output för att avleda värmen i huden. Ett fördubblat hjärtarbete, 10 liter/minut, är inget ovan-ligt när det är varmt. Borde inte det vara kanon?

Om man inte sätter på luftkonditio-neringen så får man ju denna ef-fekt dygnet runt, särskilt om man

behåller det mysiga duntäcket på. Kliniskt märker ju vi som arbetar i vården att det blir ökat hjärtarbete under värmeböljor, många patienter med hjärtsvikt kan behöva akut vård för att man helt enkelt inte orkar med den ökade belastningen, motionen, av hjär-tat, utan skickas in till akuten för hjälp och avkylning [1]. Man förlorar också vätska

och salt genom svettning, liknande en be-handling med vätskedrivande (saltdrivan-de) läkemedel, fast man utsöndrar genom huden istället för via urinen. Så motionsfö-respråkande kollegor såsom t.ex. professor Maj-Lis Hellenius borde väl sedan länge annonserat detta som en dygnet-runt hjärt-motionsrekommendation? Utöver att man inte får vara stillasittande, så borde man väl både stå under sitt dagliga värv och samti-digt ha det varm om öronen, bokstavligen, för mesta möjliga motionseffekt som mot-kraft till stillasittande. Det ger rimligtvis också en extra viktnedgång, om man inte kompenserar med att äta extra eller dricka söta drycker när törsten slår till. Och kylan då? Den måste ju å andra si-dan vara riktigt farlig ur ett teoretiskt per-spektiv. Vasokonstriktion så till den grad att den ofta ger ökade kärlkrampskänning-ar hos våra patienter. Hur överlever vi ens vintern? Kyla på huden kan räcka för att ge

vasokonstriktion och kärlkramp för en del patienter [2], man behöver ju alltså inte ens bli kall inuti kroppen för att få dessa effek-ter. Och glöm inte den mentala biten då. Vi svenskar är ju välkända för att vara sol och ljusdyrkare så till den grad att vi fortsatt fi-rar vår gamla hedniska högtid midsommar med att hoppa som grodor runt en lövad stor pinne nedstoppad i marken när det är som allra ljusast på året. Och när det är mörkt och kallt så blir vi mer deppiga, även om för all del det varit svårt att bevisa så övertygande att ljusterapi har någon säker effekt på humöret [3]. Men det kanske inte är så konstigt att lampor i ett terapirum inte helt ersätter vår kompis solen som ju kämpar på sedan miljarders år, snacka om ljusproffs. Ja vad händer då under en så solig och fin sommar när vi kan vara ute och njuta av solen och värmen? Uteblir hjärtinfarkterna? Njae, skillnaderna i hjärtinfarkt över året är

Kylig syn på värmen

Solen är så stå stark att månen lyser varmt när den går upp i öster i Gryts skärgård. Strecken är från en passerande båts lanternor. Foto av författaren.


faktiskt väldigt små, men visst ses en mi-nimal ökning under kyla [4]. Men de som drabbas mest är faktiskt kvinnor som bor i klimat där det vanligtvis är varmt [4]. Vad som också är anmärkningsvärt är att skill-naderna i hjärtsjukdom är så små mellan kalla och varma delar i världen. Klassiskt ansågs ju Finnar i den kalla Karelen ha ex-tremt hög dödlighet i hjärtinfarkt, men den kopplingen ses inte alls på samma sätt läng-re, i moderna tider när t.ex. rökning mins-kat i Finland, trots att det fortsatt är kallt i Karelen [5]. Faktiskt så har alla möjliga riskfaktorer, kolesterol och högt blodtryck blivit väldigt mycket bättre i Karelen, trots att de av många befarade klimatförändring-arna med mer värme inte utfallit särskilt övertygande i Skandinavien ännu [5] (jag väntar ännu på att vi skall få djupare vat-ten runt vår brygga i ytterskärgården, än så länge är det landhöjning och sjunkande vattendjup, stigande klippor, som sänkt vattennivån över en meter sedan vårt hus byggdes för flera hundra år sedan). Vad finns det få för nackdelar med värmen?Ja, personligen måste jag säga att jag har väldigt mycket svårare för att bli för varm jämfört med att vara kall. Jag sitter ju här i min kalla mansgrotta och skriver detta (ref VM no 1 2012) just för att känna mig lite skärpt. Och när jag under den varma som-maren varit i kontakt med kollegor har jag mottagit kommentarer om att jag får svar ”senare” ”i kväll” när det ”svalnat lite”. Den klassiska siestan i varma länder är ju en ef-fekt av just det faktum att det är svårt att företa sig något när det är som varmast. Då vilar man helst i skuggan. Men återigen, lägst kardiovaskulär sjukdomsförekomst var det ju på Kreta i gamla epidemiologiska un-dersökningar, och detta var ett område där man på den tiden tog siesta under flera tim-mar. Men andra potentiella skyddsfaktorer på Kreta i historisk tid kan ha varit alkohol från retsina (tänk om det finns några skyd-dande ämnen i kådan som retsina smakar av?) och att man åt så små mängder bröd (inga 6-8 skivor om dagen inte) då det är för torrt för att odla stora mängder spannmål. Så varför är det så liten skillnad ändå mel-lan kalla och varma regioner eller framför- allt i årstidsvariation i hjärtsjuklighet då [6]? Tja, utöver rökning och uttalad över-vikt samt en del andra riktigt starka riskfak-torer för kardiovaskulär sjukdom så är det väl ändå så att vi har väldigt lite kontroll över när våra plack i kärlväggen brister. Åderförkalkade är vi ju alla praktiskt taget, när vi nått en mogen ålder. Men det är ju

knappast kalken som gör att vi plötsligt får den där slutliga smällen som får oss att gå hädan. Nej det går ju åt att ett plack rup-turerar och täpper till aktuellt kärl eller skickar en emboli till ett viktigt kärlområ-de. Och vad är det som avgör när det in-träffar? Många menar att det är farligt med plötsliga tryckstegringar när man börjar nå mogen ålder, och råder därför till att man skall undvika stress i alla möjliga former. Men som motargument mot betydelsen av detta är ju enklast att ta fram vad som händer vid fysisk aktivitet. Under styrke-träning kan man nå så högt blodtryck som 480/350 mmHg [7], och ändå leder såda-na tunga lyft på gymmet enormt sällan till akuta plackrupturer. Svimningar förekom-mer ibland efter att man gjort maximalt tunga lyft, men dessa torde vara av vagalt ursprung. Nej vi får väl glädjas åt att vi människor helt enkelt är ett djurslag som är väldigt an-passningsbart. Vi befolkar såväl väldigt kalla områden, såsom Grönland, samt extremt varma områden där åtminstone lokalbe-folkningen som konsumerat traditionell inuitkost uppvisat mycket låg förekomst av tecken på åderförkalkning [8]. Grön-länningar skall ha varit kända för avsaknad av hjärtkärlsjukdom trots att det inte finns grönsaker att tillgå, och trots att de jämfört med oss ersatt lättmjölken och cornflakesen med späck från säl och val. Och om man nu inte känner att man är orolig alls för att vasokonstriktion av kyla eller vasodilatation av värme så kan man ju ta vara på den Skandinaviska idén att akut kombinera det hela. Hoppa i en isvak efter att ha badat bastu. Det känns väl ungefär lika nyttigt ur teoretiskt plackhänseende som att lyfta tunga vikter vid styrketräning med blodtryck på 480/350 mmHg (mätt intraarteriellt i a. brachialis) som följd [7]. Men ändå visar statistiken att det är i hu-vudsak värmen från bastun och inte kylan från isvaken som leder till att man förs till evigheten genom att för sista gången gå in i bastun [9, 10].

Fredrik NyströmFrån redaktionen

Referenser1. Kenney WL, Craighead DH, Alexander LM.

Heat Waves, Aging and Human Cardiovascular Health. Medicine and science in sports and ex-ercise 2014;

2. Gunther S, Green L, Muller JE, Mudge GH, Jr., Grossman W. Inappropriate coronary va-

soconstriction in patients with coronary artery disease: a role for nifedipine? The American jour-nal of cardiology 1979; 44: 793-7

3. Even C, Schroder CM, Friedman S, Rouillon F. Efficacy of light therapy in nonseasonal de-pression: a systematic review. Journal of affective disorders 2008; 108: 11-23

4. Barnett AG, Dobson AJ, McElduff P, Salomaa V, Kuulasmaa K, Sans S, et al. Cold periods and coronary events: an analysis of populations worldwide. Journal of epidemiology and com-munity health 2005; 59: 551-7

5. Vartiainen E, Laatikainen T, Peltonen M, Juolevi A, Mannisto S, Sundvall J, et al. Thirty-five-year trends in cardiovascular risk factors in Finland. International journal of epidemiology 2010; 39: 504-18

6. Nayha S. Cold and the risk of cardiovascular di-seases. A review. International journal of circum-polar health 2002; 61: 373-80

7. MacDougall JD, Tuxen D, Sale DG, Moroz JR, Sutton JR. Arterial blood pressure response to heavy resistance exercise. Journal of applied phy-siology 1985; 58: 785-90

8. McLaughlin J, Middaugh J, Boudreau D, Mal-com G, Parry S, Tracy R, et al. Adipose tissue triglyceride fatty acids and atherosclerosis in Alaska Natives and non-Natives. Atherosclerosis 2005; 181: 353-62

9. Rodhe A, Eriksson A. Sauna deaths in Sweden, 1992-2003. The American journal of forensic medicine and pathology 2008; 29: 27-31

10. Kenttamies A, Karkola K. Death in sauna. Jour-nal of forensic sciences 2008; 53: 724-9


Det finns ett stort kliniskt värde i att för-bättra möjligheterna för snabb och kor-rekt utredning av venös tromboembolism (VTE). VTE är en vanlig diagnosmisstanke på medicinakuten, och 3/1000 insjuknar varje år, varav 2/3 är djup ventrombos (DVT) och 1/3 är lungemboli (LE).

Symtomen för LE överlappar med andra sjukdomar och kan därför lätt miss- tolkas eller felprioriteras, dock är det

ett allvarligt tillstånd som kräver akut be-handling vilken i vissa fall är livräddande. Det saknas tyvärr specifika blodprover för att bekräfta VTE. Det är ofta svårt att värdera ett positivt värde på D-dimer och mätningen bidrar framförallt till att utesluta förekomst av VTE1. D-dimer har som bekant ett högt negativt prediktivt värde (sensitivitet 98%), men ett lågt positivt prediktivt värde (speci-ficitet 44%) eftersom den stiger vid en rad andra olika tillstånd såsom infektion, in-flammation, malignitet, trauma, graviditet och hög ålder. Målet är att utvärdera om OHP eller ETP kan användas för att komplettera D-dimer vid akut diagnosticering av VTE. Studien undersöker 1000 patienter som söker medi-cinakuten på Karolinska Huddinge och där man beställt D-dimer på grund av ensidig bensvullnad eller andningsbesvär. Dessutom jämförs fyra olika analysme-toder för D-dimer samt två metoder för lösligt fibrin. Förutom att utvärdera det diagnostiska värdet av globala hemostatis-ka analysmetoder vid VTE, kommer även protrombotiska mikropartiklar (MP) och fibringelstruktur (FG) att studeras.

Avläsning med hjälp av koagulationstidDe flesta metoder inom koagulations-diag-

nostiken avläses med hjälp av koagulations-tid, dvs. tid till första koagelbildning. Men ökad trombinbildning kan inducera trom-bos trots normal koagulationstid. Den störs-ta mängden trombin (>95%) bildas dessut-om efter att den avläsningen skett. Globala hemostatiska metoder (såsom ETP och OHP), registrerar istället hela koagulations-förloppet inklusive den följande trombin-nedbrytningen. Detta kan vara av särskild vikt vid olika hemostatiska rubbningar2. ETP är en analysmetod där bildning och nedbrytning av trombin mäts över tid. Pa-tologisk ETP har korrelerats till trombofi-li3, till ökad risk för att återinsjukna i VTE4 samt kan vara till hjälp att tolka D-dimer-resultat5. Vid OHP mäts fibrin på samma sätt, vilket också korrelerar mot kliniska koagulationsprofiler6. Undersökning av FG och MP i olika kohorter ökar förståelsen för mekanismerna bakom uppkomsten av VTE. FG avspeglar en övergripande koagu-lationsfunktion. Kliniska studier har visat en länk mellan trombotiska tillstånd och avvikande fibrin-strukturer i strukturell analys av FG4. Ökad förekomst av MP med olika prokoagulanta ytantigen (tex Tissue Factor) har påvisats vid vissa trombogena tillstånd, exempelvis i samband med cancer.5,6

Globala hemostatiska metoderDen höga andelen positiva D-dimertest utan VTE leder till höga kostnader och risk för patienskada. OHP och ETP ger viktig tilläggsinformation om global hemostas och trombosbenägenhet och skulle kunna användas tillsammans med D-dimer för att ge en säkrare diagnostik av VTE, färre felprioriteringar på akuten, färre onödiga inläggningar och färre högstrålande da-

tortomografiska undersökningar samt häl-sovinster för en stor patientgrupp. Genom den här studien kommer vi dessutom ett steg närmare att kunna använda globala hemostatiska metoder som övergripande tester av trombosbenägenhet, motsvaran-de PK(INR) och APT-tid för övergripande blödningstendens.

Maria FarmDoktorand, Karolinska Institutet och

ST-läkare Klinisk Kemi, Karolinska Sjukhuset

Kan globala hemostatiska analysmetoder bidra till förbättrad utredning av akut venös tromboembolism?

Referenser1. Kuruvilla J, Prospective assessment of

the natural history of positive D-di-mer results in persons with acute ve-nous thromboembolism (DVT or PE), Thromb Haemost, 2003.

2. Antovic A, Screening haemostasis - look-ing for global assays: the Overall Hae-mostasis Potential (OHP) method - a possible tool for laboratory investigation of global haemostasis in both hypo- and hypercoagulable conditions, Curr Vasc Pharmacol, 2008

3. Tripodi A, The endogenous thrombin potential and the risk of venous throm-boembolism, Thr Res, 2007

4. Chiareti, R, Is thrombin generation at the time of an acute thromboembolic episode a predictor of recurrence? The LInköping Study on Thrombosis (LIST) – a 7-year follow up, Thr Res, 2013.

5. Haas FJ, A thrombin generation assay may reduce the need for compression ul-trasonography for the exclusion of DVT in the elderly, Scand J Clin Lab Invest, 2011.

6. Antovic A, Screening haemostasis - look-ing for global assays: the Overall Hae-mostasis Potential (OHP) method - a possible tool for laboratory investigation of global haemostasis in both hypo- and hypercoagulable conditions, Curr Vasc Pharmacol, 2008.

7. Undas A, Altered fibrin clot structure/function in patients with idiopathic venous thromboembolism and in their relatives, Blood, 2009.

8. Owens AP, Microparticles in hemostasis and thrombosis, Circ Res, 2011.

9. Mobarrez F, A multicolor flow cyto-metric assay for measurement of plate-let-derived microparticles, Thromb Res, 2010.


Enligt moderna studier har cirka en tred-jedel av en västerländsk befolkning varicer, och i de flesta fall saknar dessa medicinsk betydelse. Vissa drabbas dock av venösa hudförändringar som eksem, miss- färgning och inflammationer, c:a 7 % och bensår 0,5 - 1 % av befolkningen.

Kronisk venös insufficiens kan ock-så bero på en tidigare blodpropp i benets och bäckenets vener, så

kallad djup ventrombos (DVT) som inträf-far c:a 2/1000/år i västvärlden vilket kan leda till bensår. Man vet ännu ej varför vissa människor utvecklar bensår av åderbråck eller efter blodpropp. Det är därför svårt att på kliniska grunder förutse vilka patienter med åderbråck kommer att utveckla bensår i framtiden, och i en tidigare studie på åder-bråckskliniken Venous Centre, Stockholm, har vi visat att den kliniska bedömningen skiljer sig avsevärt mellan olika kirurger. Forskning avseende bensårsutveckling har bl a påvisat en roll för aktivering av vita blodkroppar som skadar bindväv och hud i benet, och en rubbning i koagulationssys-temet. En ny blodmarkör för aktivering av vita blodkroppar, XDP, har börjat studeras vid artärtrombos, men det finns inga data om nivåer vid olika grad av venös insuffi-ciens.

Syfte med projektetVår hypotes är att patienter med venösa bensår skiljer sig från patienter med varicer utan hudförändringar, genom att de med bensår har en underliggande trombossjuk-dom i form av makro- eller mikrotrombo-ser, eller tidigare ytliga tromboflebiter. Syftet med projektet är att undersöka om markören XDP i serum skiljer sig mellan patienter utan venös insufficiens och med olika grad av hudförändringar vid kronisk venös insufficiens.

MetodTre patientgrupper med 100 personer i var-je studeras, med åderbråck utan hudföränd-ringar, med hudförändringar men ej bensår samt med bensår.Patienter som ska opere-ras på Venous Centre tillfrågas om delta-gande, och blodprovet tas när man sätter

intravenös infart för narkos, så det innebär inget extra provtagningstillfälle. Analys görs av XDP, som är en specific fibrindegrade-rings-produkt som produceras när neutro-filer (neutrofilelastas) bryter ner fibrin (som finns i tromb). Det kan nu detekteras med en kommersiellt tillgänglig ELISA, denna antikropp är specifik för XDP och korsre-agerar inte med D-dimer som är produk-ten när plasmin bryter ner fibrin vilket sker mer akut i samband med trombbildning tex vid akut DVT och tromboflebit. Som kontroll ska vi också mäta D-dimer samt vanligt koagulationsstatus. Proverna sparas och analyseras på Karolinska Institutet, och resultaten jämförs med prover tagna på pa-tienter utan åderbråck från forskningsstu-die på KS. XDP-nivåer jämförs mellan de olika patientgrupperna.

Preliminära resultatDetta är ett helt nytt forskningsfält. Det är ej tidigare beskrivet analyser av XDP hos patienter med venös insufficiens. På artär-sidan har vi hittat höga nivåer av XDP i pa-tienter med bukaortaneurysm och nivåerna korrelerade till volymen av den intralumi-nala trombosen i aneurysmet. Dessutom minskade nivåerna efter kirurgisk behand-ling av aneurysmet.

BetydelseVenösa bensår innebär stort lidande för den enskilda patienten och enorma kostnader för samhället. Förbättrad patientselektion och diagnostik där rätt patient opereras för åderbråck kan innebära att färre patienter utvecklar bensår, och därmed att patienter-nas lidande och samhällets vårdkostnader minskar.

Helen SinabulylaST-läkare i kirurgi, doktorand

St Görans SjukhusKirurgiska kliniken

Stockholm

XDP i serum som markörför gradering av venösinsufficiens

Referenser1. Sinabulya H, Holmberg A, Blomgren

L. Interobserver variability in the assess-ment of the clinical severity of superficial venous insufficiency. Phlebology, 2013.

2. Blomgren L, Johansson G, Siegbahn A, Bergqvist D. Coagulation and fibrinoly-sis in chronic venous insufficiency. VASA 2001. Jul;30(3):184-7

3. Kohno et al. A monoclonal antibo-dy specific to the granulocyte-derived elastase-fragment D species of human fibrinogen and fibrin: its application to the measurement of granulocyte-deri-ved elastase digests in plasma. Blood. 2000;95:1721-1728

4. Darvall KA, Sam RC, Adam DJ, Sil-verman SH, Fegan CD, Bradbury AW. Higher prevalence of thrombophilia in patients with varicose veins and venous ulcers than controls. J Vasc Surg. 2009 May;49(5):1235-41. doi: 10.1016/j.jvs.2008.12.017.

5. Bradbury AW, MacKenzie RK, Burns P, Fegan C. Thrombophilia and chronic venous ulceration. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2002 Aug;24(2):97-104.


Rapport från ESH-ISH jointmeeting on hypertension i Aten

Den 13:e till den 16:e juni arrangerade European Society of Hypertension (ESH) tillsammans med International Society of Hypertension (ISH) en gemensam kon-gress i Aten. Kongressen, som hölls i kon-serthuset Megaron i centrala Aten, hade mottagit mer än 2300 abstract från 87 länder. Nedan följer ett litet urval från ett omfattande program i åtta parallella före-läsningssalar.

Rollen för renal denervering (RDN) har ifrågasatts på senare tid bland annat sedan data från SYMPLICI-

TY HTN-3 publicerades i New England Journal of Medicine i våras där RDN inte sänkte blodtrycket mer än placeboingrepp. På kongressen publicerades data från PRA-GUE-15 där 106 patienter med äkta resi-stent hypertoni randomiserats till antingen RDN eller intensifierad farmakologisk be-handling som inkluderade Spironolakton. Resultaten visade på en likvärdig blod-trycksminskning i båda grupperna. Norska kollegorna Fadl Elmula et al, pre-senterade sin studie där de jämförde den blodtryckssänkande effekten av RDN med justerbar farmakologisk behandling efter 6 månader, hos patienter med äkta resistent hypertoni. Det syntes ingen signifikant minskning av blodtrycket hos RDN-be-handlade patienter, dock noterades signifi-kant minskning av blodtrycket med farma-kologisk behandling. Hur mycket RDN sänker blodtrycket va-rierar dock påtagligt mellan individer. För att ta reda på vad som utmärker patienter som svarar bra på RDN har Persu et al bland 109 patienter i Europeiska databa-sen ENCORDeD jämfört den kvintil vars 24-timmars blodtryck svarat bäst respektive sämst på RDN. Studien visar dock inte på någon parameter eller patientgrupp som skulle ha bättre nytta av behandlingen, den enda skillnaden mellan grupperna var ett högre systoliskt blodtryck i gruppen som svarat bäst.

ArtärstyvhetArtärstyvhet har i metaanalyser visats kunna prediktera kardiovaskulär sjukdom och hän-delser och ämnet var i Aten väl representerat

i presentationer och posters. Då artärstyv-het mäts med pulsvågshastighet påverkas dock resultatet av patientens blodtryck och möjligen också hjärtfrekvens i mätögon-blicket. Det sistnämnda kan dock ifrågasät-tas efter en Australiensk studie av Tan et al som randomiserat deltagarna till att, med hjälp av pacemaker, undersöka deltagarna med pulsvågshastighet vid olika hjärtfrek-venser men inte funnit någon skillnad i pulsvågshastighet mellan de olika hjärtfrek-vensgrupperna. Mikael Gottsäter et al presenterade data om vilka faktorer som predik-terar artärstyvhet (justerat för blodtryck och hjärtfrekvens) efter 17 års uppföljningstid. Markörer för störd glukosmetabolism och triglycerider kunde båda prediktera artär-styvhet medan rökning och LDL-kolesterol inte kunde det. Dessa markörer skiljer sig alltså delvis från de kända riskfaktorer för ateroskleros där ju rökning och LDL-koles-terol är välkända.

Centralt kontra brakialt blodtryckGrekiske Vlachopoulos, gav en föreläsning om centralt kontra brakialt blodtryck som prognostiskt hjälpmedel. Vlachopoulos, som ligger bakom en metaanalys i ämnet, land-

ade i slutsatsen att det finns viss evidens att centralt blodtryck är bättre brakialt men att denna inte är helt övertygande och att fler studier behövs. Nederlänska Vaidya et al, presenterade data från CADAM-studien där man på 390 deltagare jämfört skillna-den mellan centralt och brakialt blodtryck och beräknat hur mycket pulstrycket ökar då det når periferin, pulstrycksamplifie-ring (PPA). Studien visar på att diabetes typ 2 och fetma är associerat med en stör-re PPA vilket huvudsakligen förklarades med att den reflexvåg som normalt håller nere trycket i periferin genom att reflektera pulsvågen försvagas i dessa tillstånd.

Kardiovaskulära händelserItalienaren Cuspidi et al hade studerad sam-bandet mellan aortarotdiametern (ARD) och kardiovaskulär mordbiditet samt mor-talitet hos en medelålders population. Stu-dien visade att ARD indixerat till kropps-ytan kan prediktera insjunknadet både till icke fatala samt fatala kardiovaskulära hän-delser. Cuspidi rekommenderar försiktigt att man är mer frikostig med att evaluera ARD för att förbättra riskstratifiering och erbjuda preventiva åtgärder.


Risken för kardiovaskulära händelser ökar betydligt hos patientgruppen med hyper-tension (stage II) samt dyslipidemi, jämfört med endast isolerad hypertension (sta-ge III) eller ökat kolesterol. Watson et al, Storbritannien, hade undersökt huruvida patienter som behandlades med kombina-tionen kalciumflödeshämmare (Amlodip-in), angiotensinreceptorblockerare (Perin- dopril) samt Atorvastatin hade färre kar-diovaskulära händelser i jämförelse med patienter som behandlades med diretikum (Bendroflumethiazide), beta blockerare (Aten- olol) samt Atorvastatin. Resultatet var att patienter (hypertension, minst tre kardio-vaskulära riskfaktorer samt kolesterol ≥ 6 mmol/L) som behandlades med Amlodo-pin, Perindopril samt Atorvastatin hade en signifikant 42 % relativ riskreduktion avse-ende kardiovaskulär mortalitet, icke-fatal myokardinfarkt samt stroke.

APC-PCI komplexetInom ramen sin doktrandutbildning pre-senterade Moncef Zarrouk et al forsknings-resultat avseende aktiverat protein C (APC) protein C inhibitor (PCI) komplexet. Stor-kärlsdjukdomen abdominelt aortaaneyrusm (AAA) är en potentiell dödlig sjukdom. Då det är tidigare känt att APC-PCI komplexet är förhöjt hos patienter med AAA, evalu-erade man om APC-PCI komplexet kan användas som en screeningmarkör för AAA hos 65 åriga män. Man konstaterade att det fanns en signifikant ökning av APC-PCI komplexet hos män med AAA jämfört med kontrollerna. Dock var sensitiviteten för låg för att kunna användas som den enda me-toden för diagnostik. Således är ultraljud-undersökningen förstahandsval avseende diagnostik inom AAA-screeningen. Pereira et al, Portugal, presenterade sin RCT hos unga friska individer. Man vil-le studera effekten av mörk choklad på endotelfunktion och hemodynamik hos unga friska individer. Interventionsarmen fick äta 10 g mörkschoklad (>75% kakao) under en månad. Man noterade att inter-ventionsarmen hade signifikant minskad pulsvågshastighet samt arterial stiffness index (ASI). Med hjälp av flow mediated dilatation (FMD) kunde man även se att endotelfunktionen förbättrades. Orsaken tror man är en förbättrad förändring av den endotelberoende vasodilationen. Sudden cardiac death (SCD) incidensen ligger mellan 50 till 100 per 100 000 i bak-grundspopulationen. Med stigande ålder ökar incidensen varför Loue et al, Frankrike

presenterade en studie där de försökte iden-tifiera största riskfaktorerna för SCD hos patienter över 70 år med hypertension. Claudicatio, ålder, angina pectoris, tidiga-re hjärtinfarkt, rökning samt njursvikt var faktorer som till störst utsträckning ökade risken för SCD. Man fann dock ingen nytta med att starta med antihypertensiv behand-ling hos patienter över 70 års ålder för att minska risken av SCD.

Moncef ZarroukST-läkare

Skånes Universitetssjukhus, Malmö

Mikael GottsäterAT-läkare

Skånes Universitetssjukhus, Malmö

Intresserad av läkemedeloch hjärt-kärlsjukdomar?

Då bör Du bli med i International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy (ISCP)! Denna förening har som mål att stärka och förbättra kardiovaskulär hälsa genom samarbete mellan läkare, farmakologer, farmaceuter, sjuksköterskor och forskare i hela världen.

Föreningen har medlemmar i mer än 30 länder världen över och stödjer utbild-ning, forskning och evidensbaserad läkemedelsanvändning inom hjärt-kärl-sjukdomar. Detta sker bland annat genom den vetenskapliga kongress som

genomförs varje år. Programmet brukar vara värdefullt som utbildning och uppda-tering av den kardiovaskulära farmakologin. Kongresserna ger också stort utrymme för yngre forskare att kunna presentera sina resultat. Särskilt värdefullt är att mötena inte är allt för stora.Medlemmar har tillgång till en utmärkt hemsida (http://www.iscpcardio.org). Där kan Du hitta mer information och där kan Du också anmäla Dig som medlem.Ta chansen att bli medlem och att åka till Australien! Årets vetenskapliga kongress för ISCP, den 19:e i ordningen, kommer att hållas i Adelaide den 26–28 november 2014. Mötet arrangeras gemensamt med University of South Australia under led-ning av professor Stephen Nicholls och the Australian Atherosclerosis Society, the High Blood Pressure Research Council of Australia, the Australian Vascular Biology Society och the Cardiovascular SpecialInterest Group of the Australasian Society of Clinical and Experimental Pharmaco-logists and Toxicologists.Genom att dessa föreningar samverkar i mötets innehåll och genomförande kan jag lova ett intressant och värdefullt program. Det bli också generösa möjligheter för yngre kollegor att skicka in abstracts och få presentera egna resultat. Mer informa-tion hittar Du på www.iscp2014.com

Thomas KahanProfessor, överläkare

Hjärtkliniken, Danderyds [email protected]


Go West! Kongressrapport från American Diabetes Association

Värdstaden för amerikanska diabetes- associationens (ADA) 74:e vetenskapliga årsmöte, San Francisco, var ursprungli-gen en sömnig liten kuststad bebodd av endast cirka 800 invånare. När guldrus-hen bröt ut i mitten av artonhundratalet växte staden emellertid hastigt, och idag bor här drygt 800 000 personer. Sin stor-lek till trots, så upplevs San Francisco lätt som charmig och vänlig, och på en kor-tare promenad kan man besöka flera oli-ka stadsdelar som var och en har sin egna unika charm.

Diabetesforskare och kliniker från hela världen samlades i somras un-der några intensiva dagar i denna

lilla storstad för att diskutera de senaste rö-nen inom diabetologin, med stort fokus på klinisk forskning.

Förbättrad prognos för patientermed diabetesEn av de mest visade graferna på årets ADA-möte publicerades i New England Journal of Medicine strax innan kongres-sen1, och visar en dramatisk minskning av andelen patienter med diabetes som ny-insjuknar i hjärtinfarkt (relativ riskminsk-ning: 68 %), stroke (relativ riskminskning: 53 %), diabetesrelaterade amputationer (relativ riskminskning: 51 %) och terminal njursvikt (relativ riskminsking: 28 %). Dessa glädjande uppgifter baseras på en jämförelse mellan amerikanska registerdata som insamlats 1990 respektive 2010. Den förbättrade prognosen sammanfaller allt-så i tiden med publiceringen av flera sto-ra interventionsstudier som tydligt bevisat värdet av god glykemisk kontroll, god blod-tryckskontroll samt statinbehandling bland patienter med diabetes. Även om det utifrån dessa observationel-la data inte går att dra några säkra kausal-samband mellan modern diabetesvård och förbättrad prognos, så ligger det förstås nära till hands att tolka resultaten som att modern diabetesvård förebygger diabetes-komplikationer inte bara i randomiserade kliniska studier, utan även i den kliniska verkligheten.

GLP-1-agonister – ett alternativ vid be-handling av MODYVid ett seminarium som arrangerades av tidskriften Diabetes Care, lyftes ett antal särskilt nydanande arbeten inom klinisk di-abetesforskning fram. Ett av dessa berörde behandling av patienter med så kallad MO-DY-diabetes (Maturity-Onset Diabetes of the Young)2. Patienter med MODY har väl karaktäriserade monogena rubbningar som leder till hyperglykemi, och brukar anses utgöra 1-2 % av det totala antalet patienter med diabetes. Den vanligaste av de olika MODY-va-rianterna är MODY3, där en mutation i genen för HNF1α (Hepatocyte Nuclear Factor 1α) medför nedsatt insulinsekretion från betacellerna i bukspottkörteln. Den klassiska behandlingen av dessa patienter är sulfonylurea-preparat, vilket erfarenhets-mässigt fungerar väl för att normalisera in-sulinsekretionen och glukosnivåerna, men som även medför en ökad risk för hypogly-kemier. I den nu aktuella studien inklude-

rades 16 patienter med MODY3, och ran-domiserades till behandling med antingen sulfonylurea-preparatet glimepirid eller till GLP-1-agonisten liraglutid, och därefter testades det andra alternativet genom en cross-over-design. Resultaten presenterades på kongressen av Dr. Signe Ørtoft från Köpenhamn. Såväl glimepirid som liraglutid förmådde sänka fasteplasmaglukosvärden och postprandiellt uppmätta glukosvärden vid utvärdering ef-ter 6 veckors behandling, men den glukos-sänkande effekten var numerärt sett större för glimepirid. Å andra sidan var risken att drabbas av hypoglykemier större under behandling med glimepirid än under behandling med liraglutid. Studien visar således att be-handling med sulfonylurea-preparat allt-jämt är en effektiv strategi vid behandling av MODY3, men om hypoglykemier är besvärande kan GLP-1-analoger faktiskt utgöra ett alternativ. Vad gäller den spän-nande frågan huruvida GLP-1-agonisterna

Årets ADA-möte ägde rum i kongress-anläggningen Moscone Center i centrala San Francisco.


kan förväntas bli ett värdefullt tillskott till behandlingsarsenalen även vid typ 1-dia-betes, var entusiasmen från Dr. John Buse dock tämligen ljum: ”Some patients may lose some weight, but the evidence is not overwhelmingly convincing and, overall, I´m not wildly enthusiastic.”

GLP-1-agonister vid nedsatt njurfunktionVid behandling av patienter med typ 2-di-abetes, så har vi ju hittills haft ganska be-gränsade data gällande användandet av GLP-1-agonister om njurfunktionen är nedsatt. En poster som presenterades på mötet visade emellertid god HbA1c-sän-kande effekt utan allvarliga biverkningar eller försämrad njurfunktion, när liraglutid (måldos 1.8 mg dagligen) jämfördes med placebo hos patienter med typ 2-diabetes och måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30-59 ml/min/1.73m2) i 26 veckor. Frek-vensen av illamående var som förväntat sig-nifikant högre bland patienterna som ran-domiserats till liraglutid, men kanske kan vi framgent komma att använda GLP-1-ago-nisterna mer liberalt vid nedsatt njurfunk-tion än vad vi gör idag.

DPP-IV-hämmarnas säkerhetsprofilVid en så kallad ”meet-the-expert session” delgav oss Dr. John Buse sin syn på säker-hetsprofilen för DPP-IV-hämmarna. Som bekant har man nyligen i SAVOR-studien kopplat saxagliptin-behandling med ökad risk för sjukhusinläggning för hjärtsvikt, medan man i EXAMINE-studien fann en neutral biverkningsprofil för alogliptin. Dr. Buse betonade dock att bägge de ovan refererade studierna förefaller ha designats för att möta myndigheternas krav på doku-mentation snarare än för att studera lång-tidsvärdet av de nya preparaten - genom att inkludera högrisk-patienter fick studierna statistisk styrka trots mycket kort uppfölj-ningstid. Långtidsdata efterlystes avseende DPP-IV-hämmarna, både vad gäller säker-het och effekt, och Dr. Buse tonade tills vidare ned orosmolnen som framkommit från SAVOR-studien.

Reviderade målvärden för HbA1c för barn och ungdomar med typ 1-diabetesMycket fokus hamnar ju idag i diabe-tes-sammanhang på den lite äldre patienten med typ 2-diabetes, insulinresistens och hopade kardiovaskulära riskfaktorer. Detta gör att behandlingsriktlinjerna inte alltid går att applicera på yngre patienter med typ 1-diabetes som ”bara” har insulinbrist och förhöjt HbA1c. För att råda bot på detta

har ADA utformat nya riktlinjer för be-handling av patienter med typ 1-diabetes. De nyskrivna riktlinjerna presenterades vid ett seminarium på mötet, och public-erades även digitalt i tidskriften Diabetes Care3. Riktlinjerna vänder sig till dem som behandlar patienter med typ 1-diabetes i alla åldrar, men en stor del av dokumentet har ett särskilt fokus på yngre patienter och deras speciella situation. Historiskt sett har ADA rekommenderat högre målvärden för HbA1c för yngre barn än för vuxna eller ungdomar. I det nu aktuella dokumentet har detta dock reviderats, och man anger nu målvärdet för HbA1c till < 7.5 % med amerikansk mätteknik (vilket omräknat motsvarar 57mmol/mol) som generellt målvärde för patienter med typ 1-diabetes upp till 18 års ålder. Man motiverar det sänkta målvärdet för barn och ungdomar med att nya data visat att även hyperglykemi innan pubertets-åren kan utgöra en riskfaktor för diabeteskom-plikationer, och att risken för skadliga hy-poglykemier idag kan minskas betydligt jämfört med tidigare, tack vare de moderna insulin-analogernas förbättrade farmakok-inetik, samt ökat användande av tekniska hjälpmedel såsom insulinpumpar och kon-tinuerlig blodsockermätning. För vuxna patienter med typ 1-diabetes anges som generellt målvärde HbA1c < 7.0 % (motsvarar 52 mmol/mol). För äldre pa-tienter med typ 1-diabetes anges, beroende på graden av samsjuklighet, olika målvär-den mellan 7.5 – 8.5 % med amerikansk mätteknik (motsvarar 57 – 68 mmol/mol). Man specificerar inte någon åldersgräns

för vad som menas med äldre, men betonar tydligt vikten av att inom samtliga ålderska-tegorier sätta individuella målvärden.

Ny teknologi inom diabetesvården Den tekniska utvecklingen inom diabetes-vården går snabbt framåt, och många vän-tar med spänning på så kallade ”closed loop systems” där glukosvärden uppmätta med kontinuerlig glukosmätning används för att styra insulindoseringen i en insulinpump. På mötet diskuterades de senaste fram-stegen inom denna utveckling, som än så länge inneburit exempelvis automatisk av-stängning av insulinpumpen nattetid som respons på låga uppmätta glukosvärden som inte åtgärdas av pumpbäraren. Nya data visar att en sådan strategi, med upp till två timmars avstängning av insulinpumpen nattetid, inte medför ökad risk för utveck-ling av ketoner nästkommande morgon4. Det finns också försök att utveckla så kall-ade bihormonella pumpar, som kan admi-nistrera såväl insulin som glukagon, för att på så vis balansera glukosvärdena inom ett normoglykemiskt intervall5. Vi kan med spänning se fram emot fort-satt utveckling på detta område, och på mötet presenterades flera bidrag där inte-grerade kontinuerliga glukosmätare och insulinpumpar testats i öppenvård. Pre-sentationerna präglades av försiktig entusi-asm. Som nyligen konstaterats i en ledare i Diabetes Care, så är vi ännu inte framme vid målet att ha en kommersiellt gångbar artificiell pankreas, men utvecklingen går definitivt åt rätt håll6.

Cable cars har trafikerat San Franciscos kulliga gator sedan 1873.

Ambulatoriskt pulstryck – ny rismarkör för stroke vid typ 2 diabetesBland patienter med hypertoni är det väl känt att risken för att drabbas av kardio-vaskulär sjukdom är starkare associerad med ambulatoriskt uppmätta blodtrycks-nivåer än med blodtrycksnivåer uppmätta i mottagningsmiljö. Bland patienter med di-abetes finns det dock inte lika mycket data som styrker att ambulatoriskt uppmätta blodtryck är överlägsna mottagningsblod-tryck. Vi har dock tidigare i tvärsnittsdata från den svenska CARDIPP-studien visat att bland patienter med typ 2-diabetes är am-bulatoriskt uppmätta systoliska blodtryck associerade med ekokardiografiskt uppmätt vänsterkammarmasse-index, en markör för graden av vänsterkammarhypertrofi, obero-ende av mottagningsblodtrycksnivåer7.

Vid en prospektiv analys av 595 patienter med typ 2-diabetes från CARDIPP-stu-dien, har vi nu funnit att risken att första-gångsinsjukna i stroke var signifikant as-socierad med det ambulatoriskt uppmätta pulstrycket, men inte med det pulstryck som uppmätts i mottagningsmiljö på pa-tientens vårdcentral. Samandet mellan ökad strokerisk och stigande ambulatoriskt pul-stryck stod sig även efter justering för ålder, kön, känd diabetes-duration och behand-ling med antihypertensiva läkemedel eller behandling med statiner. Sannolikt bör vi därför frikostigt erbjuda patienter med typ 2-diabetes att göra en 24-timmars ambula-torisk blodtrycksmätning när vi skattar de-ras kardiovaskulära riskprofil.

Magnus Wijkman


Referenser1. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR,

Ali MK, Rolka D, Williams DE, Geiss L. Changes in diabetes-related compli-cations in the united states, 1990-2010. N Engl J Med. 2014;370:1514-1523

2. Ostoft SH, Bagger JI, Hansen T, Pe-dersen O, Faber J, Holst JJ, Knop FK, Vilsboll T. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in pa-tients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a glp-1 receptor agonist: A double-blind, ran-domized, crossover trial. Diabetes Care. 2014;37:1797-1805

3. Chiang JL, Kirkman MS, Laffel LM, Peters AL, Type 1 Diabetes Sourcebook A. Type 1 diabetes through the life span: A position statement of the american diabetes association. Diabetes Care. 2014;37:2034-2054

4. Beck RW, Raghinaru D, Wadwa RP, Chase HP, Maahs DM, Buckingham BA, In Home Closed Loop Study G. Frequency of morning ketosis after overnight insulin suspension using an automated nocturnal predictive low glucose suspend system. Diabetes Care. 2014;37:1224-1229

5. Russell SJ, El-Khatib FH, Sinha M, Magyar KL, McKeon K, Goergen LG, Balliro C, Hillard MA, Nathan DM, Damiano ER. Outpatient glycemic control with a bionic pancreas in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2014;371:313-325

6. Cefalu WT, Tamborlane WV. The artifi-cial pancreas: Are we there yet? Diabetes Care. 2014;37:1182-1183

7. Wijkman M, Lanne T, Grodzinsky E, Ostgren CJ, Engvall J, Nystrom FH. Ambulatory systolic blood pressure predicts left ventricular mass in type 2 diabetes, independent of central systolic blood pressure. Blood pressure monito-ring. 2012;17:139-144

Diabetologer och forskare från hela världen möttes i San Francisco för att utbyta kunskap och erfarenhet.

Artikelförfattaren presenterar nya data om ambulatorisk blodtrycksmätning vid typ 2-diabetes.


Venös tromboembolism (VTE) innefattar djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Risken att insjukna är upp mot 5% under en livstid (1). LE utgör ca 1/3 av all VTE och har historiskt setts som en myck-et allvarlig sjukdom som kräver innelig-gande sjukhusvård och övervakning. Den stora vattendelaren som avgör progno-sen på kort sikt är om patienten är hemo-dynamiskt stabil eller ej (Fig 1). Endast ca 5 % av patienterna med LE är hemo-dynamiskt instabila (systoliskt blodtryck mindre är 90mmHg eller blodtrycksfall med 40mmHg under minst 5 min) med en mycket hög sjukhusmortalitet >25%, be-hov av intensiv övervakning och aggres-siv behandling tex trombolys. Det stora flertalet (95%) av patienter med LE har ett välbevarat systemblodtryck och har en mortalitet på sjukhus på <1% till 15% (2).

Spännvidden i allvarlighetsgraden av hemodynamiskt stabila LE-pa-tienter är således mycket stor och

det finns ett behov av att kunna identi-fiera patienter som riskerar att försämras eller som snabbt kan polikliniseras eller tom polikliniseras direkt från akutmot-tagningen. De flesta patienter med DVT polikliniseras sedan många år tillbaka med bibehållen säkerhet, stora kostnads-besparingar och ökad livskvalitet. Vi vet dock att upp mot 50% av patienter med proximal DVT (från vena poplitea och uppåt) har en asymtomatisk LE (3). Vi har således i många år polikliniserat pa-tienter med LE.

Grundläggande parametrar för att kunna bedöma allvarlighetsgraden av LE är:• Inkompenserad Hk-funktion med

sänkt systemblodtryck?• Kompenserad Hk-dysfunktion med

välbevarat systemblodtryck?• Kardiopulmonell reservkapacitet?• Risk för tidigt recidiv?Det svåra är att omsätta dessa faktorer till klinisk praxis.

Kliniska poängberäkningsmodellerDen mest kända av Aujesky och medarbe-tare (Pulmonary Embolism Severity Score, PESI) (se Fig 2) innefattar relativt många

och inte helt intuitiva faktorer men har testats i en prospektiv randomiserad stu-die (4). I sin förenklade form (sPESI) är den avsevärt mer användarvänlig och har retrospektivt god överenstämmelse med den äldre varianten. Patienter som uppskattades ha en låg klinisk risk (ca 1/3 av alla patienter) randomiserades till hem eller inneliggande behandling. Det primära effektmåttet var symtomatiskt recidiv av VTE under 3 månader vilket inträffade 0,6% av patienterna i hem-behandlingsgruppen (171 st) och 0% i den inneliggande gruppen (168 st) p=0.01. Ingen patient recidiverade eller dog de 2 första veckorna efter hembe-handling. Två andra prospektiva men ej randomiserade studier (5, 6) har använt liknande kliniska parametrar varav den ena även krävde ett ett negativt pro-BNP som krav för hembehandling. Också här var risken för recidiv eller lungembolidöd mycket låg första veckan efter hembe-handling 0 resp 0,3% och 0 resp 0%.

Bilddiagnostik• Datortomografi av lungartärer, om

högerkammar/vänsterkammarratio > 0,9 (ca 50%), negativt prediktivt värde (NPV) på 100% för död på sjukhus. Mer tveksamt värde vid he-modynamiskt stabil LE, osäker evi-dens (Fig 3)

• Ultraljud av hjärtat, om ingen Hk-på-verkan (ca 50%), NPV på ca 97% för 30 dagars mortalitet, tveksamt

om det ger något mervärde om troponin t är negativt. Svårt att standar-disera.

Biokemisk analys• Troponin t, negativt hos ca 50% av

patienterna, NPV på 98% för död och klinisk försämring, tveksamt om det ger något mervärde vid låg kli-nisk risk

• Pro-BNP, negativt hos ca 50% av pa-tienterna, NPV på 98% för död.

Egna erfarenheterI Lund gjordes 2006 en studie på 102 patienter som behandlades på patientho-tell (eget rum men möjlighet att ringa på sjuksköterska) i 5 dagar innan de hem-förlovades. Kravet för hotellbehandling att patienten skulle vara kliniskt opåver-kad respiratoriskt och cirkulatoriskt samt ha en embolibörda < 40% på lungscin-

Är det dags att hembehandla lungembolipatienter?

Mortalitetsrisk Klinik (chock eller Riskmarkörer Myokardskada2 Potentiellrelaterad till hypotension Höger kammar handläggninglungembolism <90 mm Hg) dysfunktion1

Hög (>15 %) Ja (Ja)a (Ja)a Trombolys eller trombektomi

Nej Ja Ja InläggningIcke hög (3-15%) Ja Nej övervakning Nej Ja

Låg (<1 %) Nej Nej Nej Tidig utskrivning eller poliklinisk behandling

1. BNP (brain natriuretic peptide), datortomografi eller ekokardiografi.2. Hjärt-troponin, T eller I-positiva) Vid chock/hypotension behöver inte höger kammares funktion/skada bedömasEuropean Society of Radiology guidelines (www.escardio.org/guidelines)

Figur 1. Riskstratifiering baserad på förväntad tidig lungembolirelaterad död

Figur 2. sPESI poängberäkningmodell. Låg risk = 0 poänginnebär <1 % risk för död på sjukhus.Hög risk = 1 poäng eller mer.

Prediktorer Poäng

Ålder>80 år +1Cancer +1Kronisk kardiopulmonell sjd +1Puls>110/min +1Systoliskt blodtryck <100mmHg +1Arteriell syrgasmättnad <90% +1


tigrafi. Ingen patient dog i lungembo-li under uppföljningen (7). Efter detta har vi i Lund infört hembehandling (till hemmet) i klinisk praxis och har nu sam-manställt data från 2007-2011. Under denna tid har totalt 307 patienter hem-behandlats varav 260 av 416 (62%) fått diagnosen och polikliniserats direkt från akuten och ytterligare 47 av 420 (11%) inneliggande patienter har poliklinise-rats inom 1 dygn från diagnos. Patient- erna har inom 7d återkommit till antikoagulationsenheten för en reeval- uering av läkare samt information kring sjukdomen och behandlingen.

Medelåldern var 59 år, 41 % var män, 7% hade hjärtsvikt och 12% kronisk lungsjuk-dom och nästan 20% hade cancer. Under tre månaders uppföljning recidiverade en-dast en patient (0,3%). Han drabbades av en DVT dag 40 när han låg subterapeu-tiskt i sitt PK-INR. Sammanlagt kom åtta patienter tillbaka och fick läggas in pga fortsatt eller ny dyspné eller bröstsmärta. Dessa patienter krävde ej ändring i sin antikoagulation eller trombolys och slutdiagnosen var i fyra av fallen fort-satta symtom på indexembolin medan de andra fyra tolkades ha execarbation av kronisk lungsjukdom eller pneumo-

ni. Sex patienter (2%) drabbades av en allvarlig blödning. Sex patienter (2%) dog, alla av komplikationer till sin can-cersjukdom. Ingen patient fick någon allvarlig blödning eller dog under för-sta veckan av hembehandlingen (8). En nylig publicerad metaanalys på om- rådet med 1657 hembehandlade pa-tienter visade, efter justering för antalet maligna patienter, att recidivrisk, större blödning och mortalitet inte skiljde sig mellan hembehandlade och inneliggande patienter (9).

SlutsatserSammanfattningsvis har de kliniska po-ängberäkningsmodellerna, bilddiagnos-tiken och biokemin en bra förmåga att identifiera patienter med låg risk för för-sämring och död. Man kan också konsta-tera att det vetenskapliga underlaget för att med bevarad säkerhet hembehandla lungembolipatienter blivit allt starkare. Förutsättningen för att detta skall vara säkert är att patienten skall vara respirato-riskt och cirkulatoriskt opåverkad, ha en god kardiopulmonell reserv, ej ha massi-va/centrala lungembolier och ej tecken på högerkammarsvikt/dysfunktion, se PM skånes universitetssjukhus (fig 4). Extra viktigt vid hembehandling är att säker-ställa god följsamhet i AK-behandlingen och iaktta sedvanliga kontraindikationer för AK-behandling. Man bör också ha i åtanke att förutsättningen för en säker hembehandling är en välfungerande or-ganisation och kommunikation mellan akutmottagning och trombos/AK-enhet. Hembehandlingen har nu också blivit potentiellt lättvindigare för patient och AK-enhet med hjälp av de nya perorala antikoagulantia som inte kräver samma kringresurser i form av provtagningar och i vissa fall slipper man också initial hepa-rinbehandling.

Johan ElfÖverläkare, Med Dr

Vo hematologi och kärlSUS, Malmö

Referenser(se nästa sida)

Figur 3. Tecken till högerkammarbelastning på CT. Högerkammarstorlek (RV) > vänsterkammarstorlek (LV)

Figur 4. Pm för hembehandling av lungembolipatienter på skånes universitetssjukhus


Referenser1. Tagalakis V, Patenaude V, Kahn SR,

SuissaS. Incidence of and mortality from venous thromboembolism in a re-al-world population: the Q-VTE Study Cohort. Am J Med. 2013; 126:e13-e21.

2. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, Agnelli G, Galie N, Pruszczyk P, Beng-el F, Brady AJ, Ferreira D, Janssens U, Kleptetko W, Mayer E, Remy-Jardin M, Bassande JP, Vahanian A, Camm J, de Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filippatos G et al. Guidelines on the di-agnosis and management of acute pul-monary embolism. Eur Heart J 2008; 29: 2276-315

3. Huisman MV, Buller HR, ten cate JW, van Royen EA, Vreeken J Kersten MJ et al. Unexpected high prevalence of silent pulmonary embolism in patients with deep vein thrombosis. Chest 1989;95:498-502.

4. Aujesky D, Roy PM, Verschuren F, Rig-hini M, Osterwalder J, Egloff M, Re-naud B, Verhamme P, Stone RA, Legell

7. Olsson CG, Bitzen U, Olsson B, Magnusson P, Jonson B, Bajc M. Out-patient tinzaparin therapy in pulmo-nary embolism quantified with venti-lation/perfusion scintigraphy. Med Sci Monit 12:9-13.

8. Elf JE, Jögi J, Bajc M. Home treatment of patients with small to medium sized acute pulmonary embolism. J Thromb Thrombolysis 2014 DOI 10.1007/s11239-014-1097-y.

9. Zondag W, Kooiman J, Klok F, Dek-kers O, Huisman M. Outpatient versus inpatient treatment in patients with pulmonary embolism: a meta-analysis. Eur Respir J 2013; 42: 134-44.

C, Sanchez O, Pugh NA, N`gako A, Cornuz J, Hugli O, Beer HJ, Perrier A, Fine MJ, Yealy DM. Outpatient versus inpatient treatment for patients with acute pulmonary embolism: an interna-tional, open-label, randomised, non-in-feriority trial. Lancet 2011; 378: 41-8.

5. Agterof MJ, Schutgens RE, Snijder RJ, Epping G, Peltenburg HG, Posthuma EF, Hardemann JA, van der Griend R, Koster T, Prins MH, Biesma DH. Out of hospital treatment of acute pulmo-nary embolism in patients with a low NT-proBNP level. J Thromb Haemost 2010; 8: 1235-41.

6. Zondag W, Mos IC, Creemers-Schild D, Hoogerbrugge AD, Dekkers OM, Dolsma J, Eijsvogel M, Faber LM, Hof-stee HM, Hovens MM, Jonkers GJ, van Kralingen KW, Kruip MJ, Vlas-feld T, de Vreede MJ, Huismann MV. Outpatient treatment in patients with acute pulmonary embolism: the Hes-tia Study. J Thromb Haemost 2011; 9: 1500-7.

Hitta flimmer – stoppa strokeVarje dag får 16 personer i Sverige stroke på grund av förmaksflimmer

Ofta är stroke det första symptomet på förmaksflimmer och många strokepatienter får aldrig en förklaring på varför de drabbades. Många av dessa patienter har tyst förmaksflimmer som är odiagnostiserat och saknar därför korrekt behandling. Risken att drabbas av en ny stroke är stor om inte förmaksflimret hittas och behandlas.

En nyligen publicerad studie 1 från Skövde visar att en utredning med Zenicor-EKG i tre veckor hittar tysta förmaksflimmer hos 11,4% av stroke-patienterna jämfört med 2,8 % med 48h Holter.

Zenicor-EKG är en välbeprövad metod som idag används på över 200 kliniker i Norden, Tyskland och Storbritannien samt på över 20 strokekliniker i Sverige.

1) Orrsjö et.al. “Screening of Paroxysmal Atrial Fibrillation after Ischemic Stroke: 48-Hour Holter Monitoring versusProlonged Intermittent ECG recording”. ISRN Stroke 2014

För mer information: www.zenicor.se, [email protected], 08-442 68 60

annu fleräannu mer


AbstraktIntresset för alkohol och hälsa tog för all-var fart när det för flera årtionden sedan blev känt att incidensen av kardiovaskulä-ra sjukdomar hos människor som bodde i södra Frankrike var mycket lägre än hos människor som bodde i norra Europa, t.ex. Skottland, trots att de var utsatta för samma kardiovaskulära riskfaktorer. Vid närmare undersökningar kom man fram till att Frankrike var det land som karakteriserades av det högsta intaget av vin per capita och samtidigt det land som hade den lägsta mortaliteten i kranskärls-sjukdom bland de populationer som analyserades. Forskarna kallade det epi-demiologiska sambandet för den Franska Paradoxen [1]. Sedan dess har mycket av fokus legat på att försöka förklara orsaken till detta samband – är det alkoholen eller andra substanser (t.ex. polyfenoler) i vinet, eller livsstilen hos fransmännen som har av-görande betydelse för sambandet? I och med detta började man också intressera sig för andra alkoholhaltiga drycker som öl och sprit. Denna översiktsartikel har som mål att belysa öl och dess effekter på vaskulära riskfaktorer och sjukdomar.

IntroduktionÖl är en komplex dryck som består av malt, humle, vatten och jäst. Öl konsu-meras över hela världen och mängden öl som intas per person och år har estimerats till c:a 73 liter. I vissa länder är estimatet så högt som 130 liter. Öl rankas som den femte mest konsumerade drycken i värl-den efter te, kaffe, läskedrycker och mjölk. Öl är av särskilt intresse pga. dess låga kostnad, t.ex. jämfört med vin, och dess nutritiva och hälsoframbringande egen-skaper. Det verkar som det finns fler män som dricker öl jämfört med kvinnor [2]. Traditionellt har öl varit en populär dryck inom många kulturer. I forna Egypten och i många andra kulturer efter denna var öl den föredragna drycken för alla medlemmar av familjen och vid olika åldrar. Det äldsta historiska beviset visar på ölbryggning så tidigt som 6000 f. k. i

forna Babylonien och man kunde då kon-statera att det rörde sig om en produktion av 160 olika typer av öl. I områden som forna Rom, Kina, Indien och Iran produ-cerades otaliga typer av öl och öl liknande drycker från olika typer av korn som sål-des, exporterades och konsumerades. Öl var inte bara en dryck vid sociala sam- mankomster utan också en viktig kompo-nent vid religiösa ceremonier [2]. De flesta öl i världen har en alkoholhalt på 3 % till 6 %. Exempel på vanliga öl typer är lager, pilsner, ale och stout. Stu-dier har visat att öl kan ha olika fördelar för den humana hälsan pga. innehållet av protein, B-vitaminer, vissa mineraler och fenoler, etanol, fibrer och probiotiska för-eningar. Å andra sidan, som alla är medvetna om, kan öl ha negativa effekter om det kon-sumeras i för stora mängder [3]. Utöver kardiovaskulära effekter har öl även visats ha en skyddande effekt mot osteoporos, gall- och njursten, demens, Parkinson, magsår och ögonsjukdom [2].

ÖlproduktionFör att tillaga öl krävs egentligen bara fyra ingredienser: vatten, malt, humle och jäst. För att öka förståelsen av inne-hållet i öl och dess tillverkningsprocess inför skrivandet av denna översiktsar-tikel, kontaktade jag en dansk kollega i Köpenhamn som lärt sig producera sin

egen öl i liten skala. Här kommer en be-skrivning av hur det gick till. Vatten värmdes upp till 77 °C i en kast-rull och malten tillsattes. Maltblandning-en fick sedan värmas konstant på 70 °C i c:a 30 minuter så att slutresultatet blev en tjock maltgröt. Maltgröten hälldes sedan ner i ett stort kärl (25 liter) med vatten som värmts upp till c:a 80 °C. Härnäst tillsattes maltextrakt, kolhydrater som skulle ombildas till alkohol under proces-sens gång. Blandningen fick sedan sjuda försiktigt under lock i över 1 timme. Vid olika tid-punkter under sjudningens gång tillsattes sockor med humle i. Humlen som kom i först, och därmed sjöd längst, fick bidra med smaken till den färdiga ölen, vare-mot den senare tillsättningen av humle, som inte sjöd så länge, fick bidra med lukten. Efter värmningen av malt- och humleblandningen kyldes den ner till 25 °C med hjälp av ett kylaggregat som sänktes ner i kärlet. Till blandningen tillsattes även ett klargörande ämne. När blandningen avkylts filtrerades den över i en steriliserad plastdunk och jästen fick komma i. Nu inleddes jäsningsprocessen. Ölen fick jäsa lufttätt i 5 dagar och se-dan filtreras på nytt innan ännu en om-gång jäsning inleddes på 7 dagar. Till sist hälldes ölen på flaskor där den fick fort-sätta sin utveckling fram till avnjutning. Jag kontaktade även Morten Georg Jen-

Öl och vaskulär risk – en systematisk översiktsartikel


sen, Health & Nutrition Scientist, PhD, MSc, för en intervju. Morten jobbar på forsknings- och utvecklingsavdelningen på Carlsberg Research Center i Köpen-hamn. Intervjun med Morten var mycket fruktbar. Vi samspråkade runt öl och häl-sa, speciellt den kardiovaskulära hälsan, och jag fick två intressanta broschyrer om öl och hälsa som utgetts av den Danska bryggeriföreningen respektive den Euro-peiska bryggeriföreningen [4,5]. Morten var även behjälplig med några vetenskapliga artiklar om vitaminer, mi-neraler och polyfenoler, ämnen som före-kommer i särskilt stora mängder i just öl. Jag fick även se laboratoriet på Carlsberg Research Center, i vilket de har en ölpro-duktionsanläggning i miniatyr, där de har möjlighet att testa olika led i ölproduk-tionen under konstanta förhållanden. Intressant var också att den Danska bryg- geriföreningen i år varit värd för ett sym-posium om ”Beer, Nutrition & Health” som man med fördel kan ta del av på föl-jande länk [6]. Då ovannämnda informa-tion kan tolkas som producentberoende, vill jag påpeka att stommen till innehållet i denna översiktsartikel som vanligt byg-ger på mina egna tolkningar om samband med stöd av en noggrann genomgång av den vetenskapliga litteraturen.

BiokemiÖl innehåller många olika bioaktiva komponenter som i experimentella stu-dier i varierande grad visats vara antiox-idantiska, antiinflammatoriska, antikar-cinogena, antivirala och östrogena. Olika profiler i in vitro biologisk aktivitet har beskrivits för dessa komponenter och det är möjligt att de i kombination kan ha en synergistisk effekt. Öl är rikt på kolhydrater, aminosyror, mineraler, vitaminer och polyfenoler. Humlen bidrar med c:a 30 % av polyfe-nolerna och malten bidrar med c:a 70 % av dito i öl. Det finns många olika fenoler i öl, allt ifrån enkla fenoler, fenolsyror, bensoesyror, kanelsyror, chalkoner till fla-vanoner, flavanoler, flavonoler, isoflavo-ner, flavoner, humuloner och andra po-lyfenoler [7]. Att noggrannare gå igenom in vitro och in vivo forskningen för dessa komponenter är alldeles för omfattande inom ramen för denna översiktsartikel.

Vaskulära händelser - MetaanalyserTvå metaanalyser har undersökt förhål-landet mellan öl och vaskulär risk [8,9]. Båda metaanalyserna utfördes av Castel-

nuovo och medarbetare. Den tidigaste analysen publicerades i Circulation år 2002 [8]. Underlaget baserades på 15 studier med i allt 208036 individer. Mer-parten av studierna var prospektiva, men det ingick även fall-kontrollstudier. Den relativa risken för vaskulär sjukdom vid moderat ölkonsumtion var RR 0,78 (0,70 – 0,86). Subgruppsanalysen visade: RR 0,79 (0,68 – 0,91) för kranskärlssjukdom (13 studier), RR 0,67 (0,41 – 1,10) för cerebrovaskulär sjukdom (2 studier), RR 0,74 (0,57 – 0,96) för icke-fatala vasku-lära händelser (7 studier), och RR 0,76 (0,55 – 1,05) för kardiovaskulär dödlig-het. Även vinintaget studerades. Från 13 studier med i allt 209418 in-divider fann man RR 0,68 (0,59 – 0,77) för vaskulär sjukdom. Respektive siffror i subgruppsanalysen var: RR 0,71 (0,59 – 0,85, n=11) för kranskärlssjukdom, RR 0,43 (0,24 – 0,78, n=2) för cerebrovasku-lär sjukdom, RR 0,71 (0,56 – 0,90, n=8) för icke-fatala vaskulära händelser och slutligen RR 0,49 (0,34 – 0,70, n=2) för kardiovaskulär dödlighet. I metaanalysen ingick en dos-responsanalys. Man fann ett J-format samband mellan vinkonsum-tion och vaskulär risk, men ett sådant samband gick inte att finna på motsva-rande sätt för öl. Utifrån resultaten kunde författarna konkludera att ölkonsumtion var associerat med en minskad risk för vaskulära händelser och kranskärlssjuk-dom; något sådant samband gick inte att se mellan ölkonsumtion och cerebro-vaskulär sjukdom eller kardiovaskulär mortalitet, troligen pga. att studierna var för få. I 2011 publicerades en ny metaanalys [9]. Resonemanget var att flera nya stu-dier tillkommit sedan 2002, särskilt stu-

dier som tittat närmare på ölkonsumtion, och dessutom hade en ny typ av statistisk metod för att värdera icke-linjära sam-band blivit tillgänglig. Författarna un-dersökte den samlade litteraturen fram till mars 2011, den tidigaste artikeln som inkluderades publicerades 1977 och den senaste 2009. Tretton studier, 8 pro-spektiva kohortstudier med i allt 224219 individer och 5 fall-kontrollstudier med 1964 fall och 3834 kontroller, gav totalt tretton oberoende dos-responssamband för ölkonsumtion och fatala och icke-fa-tala vaskulära händelser. Resultatet betraktades som en j-for-mad kurva, associationen med den lägre vaskulära risken var uppenbar upp till 55 g/dag och den lägsta risken observerades vid 43 g/dag, RR 0,58 (0,42 – 0,81). För-fattarna till metaanalysen konkluderade att de för första gången hade påvisat ett j-format samband mellan ölkonsumtion och vaskulär risk, liknande det som kun-de ses mellan vinkonsumtion och vasku-lär risk. Vid närmare analys av olika kli-niska utfall fann man att vinkonsumtion också reducerade kardiovaskulär- och to-talmortalitet, tyvärr gick det inte att ge-nomföra motsvarande analys för öl eller sprit pga. begränsade data. Det gick inte att se något dos-responssamband mellan spritkonsumtion och vaskulär risk.

Enskilda studierDet är värt att särskilt lyfta fram två dans-ka studier i detta sammanhang. Morten Grønbœks studie publicerad redan 1995 är av många ansedd som en klassiker i att påvisa den u-formade associationen mel-lan alkohol och dödlighet [10]. För vår del är den extra intressant då den även jämförde förhållandet mellan olika alko-


holtyper. Studiepopulationen bestod av ett urval på 19698 individer från i allt 87172 individer 20 år och äldre som bod-de i Østerbro i Köpenhamn 1976. Under åren 1976 – 1978 utfördes den så kallade ”Copenhagen City Heart Stu-dy” där dessa individer hade svarat på frågeformulär om sin hälsa; bl.a. alkohol, rökning, utbildning, inkomst etc. Varje individ observerades från sin första med-verkan till januari 1988, eller fram till de dog, försvann eller emigrerade. Utöver ålder och kön korrigerades resultaten för rökning, BMI, utbildning och inkomst. Rökning var den viktigaste störfaktorn. Risken att dö från kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom (kombinerat effektmått) var reducerad både hos dem som drack vin och öl, men inte hos dem som drack sprit. Jämfört med dem som aldrig drack alkohol fann man en relative risk, RR, på 0,79 (0,69 – 0,91) och 0,69 (0,62 – 0,77) för dem som drack öl res-pektive vin varje månad; RR 0,87 (0,75 – 0,99) och 0,53 (0,45 – 0,63) för dem som drack öl respektive vin varje vecka; 0,79 (0,68 – 0,91) och 0,47 (0,35 – 0,62) för dem som drack öl respektive vin 1 till 2 ggr dagligen och slutligen RR 0,72 (0,61 – 0,88) och 0,44 (0,24 – 0,80) för dem som drack öl respektive vin 3 till 5 ggr dagligen. Tittar vi på det andra effektmåttet, död från alla orsaker, var risken jämfört med dem som aldrig drack alkohol reducerad för dem som drack öl respektive vin res-pektive sprit varje månad, RR 0,82 (0,71 – 0,95), 0,86 (0,77 – 0,97), och 0,80 (0,71 – 0,91) och för dem som drack vin varje vecka, RR 0,75 (0,64 – 0,88), för dem som drack sprit 1 till 2 ggr dagligen, RR 0,81 (0,65 – 0,99), och för dem som

drack vin 3 till 5 ggr dagligen, RR 0,50 (0,27 – 0,91). Författarna konkluderade på basen av resultaten i studien att den nedåtgående delen av U-kurvan, som be-skrev associationen mellan alkohol och mortalitet, nästan helt kunde förklaras av effekten att dricka vin. Ytterligare kun-de den uppåtgående delen i U-kurvan, den ökande mortaliteten bland storför-brukare, primärt förklaras av effekten av att dricka sprit. Några förklaringar till sambandet kunde enligt författarna vara etanolens effekter på HDL, fibrinolytiska faktorer och blodplättsfunktion. Dessut-om kunde vinets överbevisande effekter på båda effektmåtten kanske vara ett ut-tryck för dess innehåll på antioxidanter och flavonoider.

J-formade associationerÅr 2000 publicerade Grønbœk et al yt-terligare en studie på samma tema som ovan [11]. Som underlag utnyttjade de 3 olika studieunderlag: ”The Copenhagen City Heart Study”, ”The Copenhagen Country Centre of Preventive Medici-ne”, och ”The Copenhagen Male Study”. Studien ingick i metaanalysen ovan från 2011 [9]. Studien bestod av 13064 män och 11459 kvinnor i åldrarna 20 till 98 år och 257859 personår kunde följas upp. Resultaten korrigerades för ålder, kön, rökning, utbildning, fysisk aktivitet, och BMI. Resultatet visade på J-formade associationer mellan totalt alkohol in-tag och mortalitet i alla tre grupper som studerades; död av alla orsaker, död från kranskärlssjukdom, och död från cancer. Liksom i studien från 1995 var man intresserad av utfallet för de olika alko-holtyperna vin, öl och sprit. Jämfört med dem som aldrig drack alkohol reducerades den relativa risken för död av alla orsaker med 10 % för dem som drack 1 – 7 öl per vecka, RR 0,90 (0,83 – 0,97), och ris-ken för död från kranskärlssjukdom med 22 %, RR 0,78 (0,67 – 0,91); för dem som drack mellan 8 till 21 öl per vecka reducerades risken med 37 %, RR 0,63 (0,52 – 0,77). Jämfört med dem som ald-rig drack alkohol reducerades den relativa risken för alla grupper för dem som drack 1 -7 glas vin i veckan, RR 0,80 (0,74 – 0,86; död alla orsaker), RR 0,74 (0,63 – 0,86; död från kranskärlssjukdom), och RR 0,86 (0,76 -0,97; död från cancer) och för dem som drack 8 – 21 glas vin i veckan, RR 0,76 (0,67 – 0,86; död från alla orsaker), RR 0,64 (0,48 – 0,84; död från kranskärlssjukdom), och slutligen

RR 0,78 (0,64 – 0,96; död från cancer). Sprit visade inte på någon signifikant ris-kreduktion i någon av grupperna. På basen av dessa resultat konkluderade författarna att vinkonsumtion kan ha en fördelaktig effekt på totalmortalitet som ger en ytterligare effekt jämfört med al-kohol allena. Denna effekt kan tillskrivas reduktionen i död från både kranskärlssjukdom och cancer.

Öl och aortaaneurysmNyligen har svenska forskare publicerat en prospektiv kohortstudie som visat på ett inverst samband mellan alkoholkon-sumtion och abdominellt aortaaneurysm (AAA) [12]. Studiepopulationen bestod av 44715 män och 35569 kvinnor i åld-rarna 46 till 84 år. Alkoholkonsumtionen uppmättes via frågeformulär och under en uppfölj-ningstid på 14 år inträffade 1020 AAA hos männen och 194 AAA hos kvinnor-na. Jämfört med konsumtion av 1 glas alkohol/vecka var riskkvoten för AAA hos män som drack 10 glas alkohol/vecka HR 0,80 (0,68 – 0,94) och respektive kvot för kvinnor HR 0,57 (0,40 – 0,82). Jämfört med män som drack mindre än 1 glas öl/vecka var riskkvoten för AAA hos män som drack 1 glas öl/vecka HR 0,79 (0,65 – 0,96), 2 – 3 glas öl/vecka HR 0,77 (0,65 – 0,92), och 4 eller fle-ra glas öl/vecka HR 0,75 (0,63 – 0,89). Forskarna fann ett inverst förhållande mellan ölkonsumtion hos män och ris-ken för AAA. Hos kvinnorna sågs inget signifikant riskförhållande mellan öl och AAA men istället ett inverst förhållande mellan vinkonsumtion och AAA. Ingen association sågs mellan spritkonsumtion och AAA.

PatofysiologiBrien et al publicerade 2011 en meta-analys över interventionsstudier som undersökt förhållandet mellan alkohol och biomarkörer som associerats med kranskärlssjukdom [13]. Många olika markörer studerades inom områden som lipider, inflammation, hemostas, endotel och adipocyter. 44 studier med 13 olika markörer inkluderades i analysen. Överlag ökade alkohol nivåerna på HDL-koleste-rol till 0,094 mmol/L (0,064 – 0,123), apolipoproteinA1 till 0,101 g/L (0,073 – 0,129) och adiponectin till 0,56 mg/L (0,39 – 0,72) och reducerade fibrino-gennivåerna till -0,20 g/L (-0,29;-0,11).


Det mest intressanta för oss i studien var dock att man tittat på både vin, öl och sprit. I underlaget fanns 18 studier som tittat på öl som en intervention.Studierna var små, 8 till 100 individer, och av kort duration, veckor. Upplägget var antingen crossover design eller före-efter design. Individerna var överlag friska och fick dricka 1 till 5 öl om dagen. Resultatet var publicerat på web extra appendix 3 och visade en ökning av HDL-kolesterol på 0,102 mmol/L (0,028 – 0,177; n=7) och en sänkning av fibrinogen till -0,460 g/L (-0,832; -0,088; n=1). Publicerade extra-data på LDL, totalkolesterol och trigly-cerider visade inte på någon association. Överlag finns det mycket som tyder på att alkohol och då även öl har godarta-de effekter på lipider, glukosmetabolism, endotelfunktion och koagulation. Om öl har godartade effekter på blodtrycket är mera omdiskuterat [14]. Dessutom kan öl ha en lugnande effekt på stress och vara medverkande till bildning av sociala nät-verk.

HomocysteinFörhöjda nivåer av homocystein i plasma har visats vara en riskfaktor för hjärtkärl-sjukdom och kardiovaskulär död. Ana-lys av prospektiva studier har visat att en sänkning av serum homocystein med 3 µmol/L sänker risken för hjärtinfarkt och stroke med respektive 15 och 24 procent. Å andra sidan, för varje 5 µmol/L ök-ning av serum homocystein ökar risken för kranskärlssjukdomshändelser med c:a 20 % oberoende av traditionella riskfak-torer [15]. Alkohol kan öka homocyste-innivåerna. Det verkar dock som att sam-bandet mellan homocystein och alkohol är beroende av vilken typ av alkoholhaltig dricka som konsumeras. Ölkonsumtion har förknippas med lägre homocysteinni-våer än vin och sprit. I en liten studie från 1999 fann man t.ex. att homocystein-koncentrationerna ökade efter tre veckors konsumtion av vin och sprit med 8 res-pektive 9 procent jämfört med konsum-tion av vatten. Ingen ökning sågs efter tre veckors moderat ölkonsumtion. Orsaken till detta ansågs vara det myck-et högre innehållet av B-vitaminer i öl än i vin. T.ex. så ökade vitamin B6 med 30 % efter ölkonsumtion; ökningen av sam-ma vitamin vara bara 17 respektive 15 procent efter vin- och spritkonsumtion. Det förelåg en signifikant invers korrela-tion mellan ändringar i homocystein och B-vitamin [16].

MagnesiumÖl är en rik källa på magnesium och magnesium verkar ha ett inverst samband med kardiovaskulär sjukdom. Observationella och experimentella stu-dier har visat att magnesium utför sina effekter genom att öka endotel-beroende vasodilatation, förbättra lipidmetabo-lism, reducera inflammation, och hämma trombocytfunktion och sist, men inte minst, har magnesium en viktig roll i hjär-tats elektrofysiologi. Kliniskt låga nivåer av magnesium i blodet och restriktion av magnesium i kosten kan öka arytmi-incidensen. I en nyligen publicerad me-taanalys publicerad 2013 sammanställdes 16 prospektiva studier med i allt 313041 individer och som rapporterat resultat på magnesium i blod eller kost och inci-densen av kardiovaskulär sjukdom [17]. Cirkulerande magnesium associerades med en 30 % lägre risk för kardiovasku-lär sjukdom, RR 0,70 (0,56 – 0,88,) och magnesium från kost associerades med en 22 % lägre risk för kranskärlssjukdom, RR 0,78 (0,67 – 0,92).

KiselÖl är en rik källa på kisel som kroppen lätt kan ta till sig. Kisel stammar främst från korn och vatten [5, 18]. Kislets effekter på kroppen har ofta sam-mankopplats med dess effekter på bens-tommen, men för oss är det en annan aspekt som kan vara av mer intresse i re-lation till vaskulär risk. Kisel finns i sär-skilt stora mängder i olika bindvävnader i aorta, trakea, ben och naglar, men även i mindre mängder i lever, hjärta, muskler och lunga. Kisel är prevalent i blodkärlen, särskilt uppbundet i intiman. Eftersom kisel är så utbrett i kroppen har det spekulerats i att en minskning av kisel i den åldrande befolkningen kan leda till degenerativa sjukdomar, däribland ate-roskleros. Det har t.ex. visats att kisel i dricksvattnet är inverst relaterat till ate-roskleros i Finland [19]. En tillförsel av bioaktivt kisel skulle i så fall kanske kun-na förebygga dessa sjukdomar, t.ex. kisel från öl. I en studie på hypertensiva råttor kunde blodtrycket sänkas efter tillförsel av upplösbart kisel [20].

DiskussionSom underlag till denna översiktsartikel hämtade jag information från den veten-skapliga litteraturen via främst PubMed. Detta visade sig vara lättare sagt än gjort. Många studier inom detta område stu-

derade alkohol som den gemensamma nämnaren och få studier fokuserade på öl allena som den primära interventionen. För att komma fram till effekterna av öl var jag i flera fall tvungen att dissekera fram detta ur diverse alkoholstudier. Då det finns så många sådana studier är det möjligt att jag inte fått med all relevant information.

Kausalt samband mellan öl och kardio-vaskulär riskFör att värdera om det finns ett kausalt negativt samband mellan moderat öl-konsumtion och kardiovaskulär risk kan man använda sig av vissa formella kriteri-er [21]. Styrkan i sambandet kan mätas i relativ risk. Ju lägre den relativa risken är (och ju längre konfidensintervallet är från referenspunkten) desto mera sannolikt må det vara att det finns ett reellt sam-band. Å andra sidan kan det också göra det mera troligt att ytterligare någon fak-tor medverkar till sambandet. Tittar vi t.ex. på resultatet från Grøn-bœks väl genomförda studie fann vi att den relativa risken, RR, för att dö i kranskärlssjukdom var 0,63 hos dem som drack mellan 8 till 21 öl per vecka jäm-fört med dem som aldrig drack alkohol. Det var en rejäl riskreduktion på hela 37 %. Tittar vi dessutom på konfidensinter-vallet, 0,52 – 0,77, ligger detta med bred marginal inom en statistiskt säkerställd marginal, den övre gränsen 23 % under referenstalet 1,00. Ett annat kriterium som kan öka sanno-likheten för ett kausalt samband är om ett dos-respons förhållande kan påvisas. Just ett sådant förhållande kunde påvisas i metaanalysen från 2011 [9] där förfat-tarna konkluderade att de för första gång-en i en metaanalys hade påvisat ett j-for-mat samband mellan ölkonsumtion och vaskulär risk, liknande det som kunde ses mellan vinkonsumtion och vaskulär risk. Detta betyder således att många enskil-da studier visat på dos-respons samband. I metaanalysen ingick prospektiva ko-hortstudier och fall-kontroll studier, men inte tvärsnittsstudier då den senare typen av undersökning bara kan ge information om prevalensdata och inte incidensdata. Jag vill dock ändå ta med ett exempel på en sådan studie då jag tycker att den illus-trerar förhållandet mellan de olika alko-holtyperna på ett bra sätt och samtidigt dos-respons förhållandet. I en grekisk tvärsnittsstudie publicerad 2008 [22] undersöktes 4153 greker äldre


än 18 år. Data var självrapporterade. Moderat alkoholintag jämfört med ing-et intag visade på en lägre prevalens för metabola syndromet, diabetes mellitus, kranskärlssjukdom, perifer kärlsjukdom, och all kardiovaskulär sjukdom men inte för stroke. Tittade man mera specifikt på olika typer av alkohol intag (vin, öl, sprit) kunde följande dos-respons sam-band (tillfälligt intag, litet intag, moderat intag, stort intag) i OR för att ha kardio-vaskulär sjukdom påvisas för män jämfört med abstinens: OR 0,75 (0,53 – 0,89), OR 0,57 (0,43 – 0,79), OR 0,42 (0,29 – 0,61), och OR 1,74 (1,03 – 2,43) för vin; OR 0,87 (0,66 – 1,18), OR 0,66 (0,50 – 0,86), OR 0,62 (0,49 – 0,82), och OR 2,38 (1,37 – 3,13) för öl; OR 0,95 (0,81 – 1,27), OR 0,74 (0,61 – 1,13), OR 0,69 (0,53 – 0,91), och OR 2,52 (1,74 – 3, 86) för sprit. Abstinensgruppen bestod av individer som aldrig tidigare haft något alkoholintag plus individer som slutat dricka alkohol; tillfälliga drickare drack alkohol någon gång i månaden; ett litet intag definierades som 1 – 19 g alkohol/dag; moderat intag definierades som 20 – 45 g alkohol/dag; och slutligen, ett stort intag definierades som mer än 45 g alko-hol/dag. Studien är intressant på flera sätt, sin lägre evidensgrad till trots. Dels visar studien, i prevalensdata, på ett typiskt dos-responssamband som verkar vara ett återkommande mönster i liknade studier. Dels visar den på skillnader i OR mellan vin, öl och sprit; vin har lägre OR inkl. konfidensintervall än öl, och öl har läg-re OR inkl. konfidensintervall än sprit, något som också verkar vara en återkom-mande trend i de flesta liknade studier. Till sist är studien intressant då den un-

derliggande populationen av greker äter en typisk medelhavskost. Ett annat krite-rium som kan styrka ett kausalt samband är det som kallas temporal sekvens, dvs. ett logiskt samband, både före och efter en händelse, över tid. Om det är så att öl minskar risken för kardiovaskulär risk och kardiovaskulä-ra händelser är det också logiskt att ab-stinens från öl förekommer debuten av kardiovaskulär sjukdom. Flertalet stu-dier har lagt grunden för att abstinens från alkohol kan vara ett tillstånd som ökar risken för kardiovaskulär sjukdom. Omtvistat är dock hur man skall tolka de som är ”äkta” avhållsamma (aldrig druckit alkohol) i förhållande till de som nu är avhållsamma men varit alkohol-drickare tidigare i livet. Båda grupper avhåller sig från alkohol men deras risk kan skilja sig åt. Det kan ju vara så att de som slutat dricka gjort så pga. sjukdom. Det finns dock studier som har under-sökt utfallet från båda dessa grupper i jämförelse med moderat alkoholkonsum-tion och funnit att den kardiovaskulära risken är högre för båda dessa. Dessutom har man funnit att studier som exkluderat individer som dött tidigt under uppfölj-ningstiden (dvs. dem som hade komor-biditeter som kanske kunde ge underlag för bias) inte påverkade slutresultatet [1]. Ett av de starkaste argumenten för kau-salitet är tanken om överensstämmighet. Det omvända sambandet mellan öl och kardiovaskulär risk har påvisats i olika populationer, i både fall-kontroll studier, tvärsnittsstudier och longitudinella stu-dier, i internationella jämförelser och vid analys av mortalitetstrender. En av de tyd-ligaste trenderna är den som påvisats mel-lan öl och död i hjärtkärlsjukdom [23].

När grafen för sambandet mellan ändring- ar i per capita intaget av alkohol i form av öl från år 1945 fram till 1975, lades ovanpå grafen för sambandet mellan ändringar i den åldersjusterade hjärtsjuk-domsdödligheten i USA under åren 1950 till 1975, sågs en väldigt tydlig trend. När ölkonsumtionen i USA successivt ökade från 1950-talet och nådde sin topp runt 1963 föll samtidigt dödligheten succes-sivt i hjärtsjukdom på motsvarande sett och nådde sin lägsta nivå mellan åren 1958 och 1961. När sedan ölkonsumtionen successivt minskade från toppnoteringen 1963 och fram till 1975 skedde en tillsvarande ök-ning i hjärtdödligheten från bottenno-teringen 1958 med sin högsta notering 1975. Ytterligare ett kriterium på kausalitet är det om ett oberoende samband. Flertalet av de välgjorda studier som omnämnts i denna översiktsartikel har korrigerat för störfaktorer vilket ökar trovärdigheten för ett kausalt samband. Utöver detta är begreppet trolighet också en viktig aspekt i att värdera kausalitet. Hur rimligt är egentligen sambandet mellan öl och kar-diovaskulär risk? Rimligheten styrks av de biokemiska och patofysiologiska mekanismer som vi-sats för öl. Biokemisk forskning har visat att flertalet komponenter i öl har antiox-idantiska och antiinflammatoriska egen-skaper, egenskaper som är välkända för att främja kardiovaskulär hälsa [7]. Dessutom innehåller öl vissa vitaminer och mineraler som kan påverka den kar-diovaskulära risken. Det kanske starkaste patofysiologiska sambandet är det mellan ölkonsumtion och ökningen av HDL [13], inte minst då detta samband är väl-känt sedan länge för alkohol överlag [21]. Specificitet är också ett intressant kriterium för kausalitet, dvs. hur specifik är egentligen en interventions effekt på risk och sjukdom. Om interventionen har ef-fekt på samma riskfaktorer/sjukdomar i de flesta undersökningar ökar sannolik-heten för att sambandet är reellt. När det gäller öl är detta kriterium svårt att uttala sig om då det ännu inte gjorts så många studier. Sist men inte minst så är såklart en ran-domiserad kontrollerad studie med lång duration det mest önskvärda för att eta-blera orsak och verkan; dock är det svårt att genomföra i praktiken pga. etiska överväganden när det gäller alkohol.


Signerade reproduktioner av omslagsbilderna till Läkarmatrikeln 2003–2012

PETER ENGBERGFjällbackakonstnär, född 1962, som i måleri och grafik ger oss sin syn på det bohuslänska landskapet. Med sitt sinne för det karga och nakna levererar han en varm och kärleksfull, lätt karikerad tolkning av sin omgivning.Peter är en autodidakt konstnär som fick sitt genombrott i slutet av åttiotalet med sina träffsäkra miljöbilder från Bohuslän.

Omslagsbilderna till Läkarmatrikeln är akvareller av konstnären Peter Engberg. Reproduktioner av bilderna finns att köpa för 200 kr./st. + porto/exp.avg. (59 kr).Bilderna mäter 65 X 47cm och samtliga exemplar är signerade av konstnären.Gör er beställning på fax: 031-84 86 82, via e-post: [email protected] telefon: 031-707 19 30

Sängläge • 2007Sjuktransport • 2008Vårdval • 2009

Husläkare • 2010Doktorand • 2012 Skärgårdsdoktorn • 2011

Ö-Lasarett • 2003Sjösjukan • 2004Stenbrott • 2005Sjukstuga • 2006

Gör er beställning på www.mediahuset.se eller via e-post: [email protected] eller telefon: 031-707 19 30.


Signerade reproduktioner av omslagsbilderna till Läkarmatrikeln 2003–2012

PETER ENGBERGFjällbackakonstnär, född 1962, som i måleri och grafik ger oss sin syn på det bohuslänska landskapet. Med sitt sinne för det karga och nakna levererar han en varm och kärleksfull, lätt karikerad tolkning av sin omgivning.Peter är en autodidakt konstnär som fick sitt genombrott i slutet av åttiotalet med sina träffsäkra miljöbilder från Bohuslän.

Omslagsbilderna till Läkarmatrikeln är akvareller av konstnären Peter Engberg. Reproduktioner av bilderna finns att köpa för 200 kr./st. + porto/exp.avg. (59 kr).Bilderna mäter 65 X 47cm och samtliga exemplar är signerade av konstnären.Gör er beställning på fax: 031-84 86 82, via e-post: [email protected] telefon: 031-707 19 30

Sängläge • 2007Sjuktransport • 2008Vårdval • 2009

Husläkare • 2010Doktorand • 2012 Skärgårdsdoktorn • 2011

Ö-Lasarett • 2003Sjösjukan • 2004Stenbrott • 2005Sjukstuga • 2006

Gör er beställning på www.mediahuset.se eller via e-post: [email protected] eller telefon: 031-707 19 30.

Öl eller vin?Vissa drar slutsatsen att öl har samma goda effekt på kardiovaskulär risk som vin [5]. Detta är nog en förenkling av den ve-tenskapliga verkligheten [7,14]. Visst ser det ut som att öl minskar ris-ken för vaskulär risk precis som vin, men i det allra flesta studier är den relativa risken vid moderat vinkonsumtion klart lägre jämfört med den relativa risken vi moderat ölkonsumtion i de studier som direkt jämför öl och vin på samma ko-hort. Det verkar även som att vinet har en mera övergripande effekt, inte bara på vaskulär risk och vaskulär sjukdom, men även på totalmortaliteten som i kompara-tiva jämförelser verkar övergå öl. Å andra sidan innehåller öl och vin olika komponenter och kan på ingalunda sätt likställas med varandra. Båda innehåller många typer av flavonoider som de har gemensamt eller som är unika för den ena. Öl har t.ex. isoxanthohumol som den do-minerande flavonoiden unik för just öl. Rödvin har dock fler flavonoider än öl. Öl innehåller dock vissa vitaminer (B-vi-taminer) och mineraler (magnesium, ki-sel) som är särskilt höga i öl jämfört med vin. Dessutom har öl en lägre energi- och alkoholtäthet än vin per volymenhet vil-ket betyder att för samma volym dricka får men mindre energi och alkohol från öl än från vin. Det verkar också som att det är olika profiler på dem som är öld-rickare eller vindrickare som kan ha stor betydelse för det kardiovaskulära utfallet och det är inte lätt att korrigera studier för sådan olikhet. Studier har t.ex. visat att vindrickare är oftare mindre feta, of-tare icke-rökare, praktiserar mera fysisk aktivitet, äter mera grönsaker, frukt och fisk, och dricker vinet med maten [1].

SammanfattningDenna översiktsartikel har tittat närmare på öl och dess effekter på vaskulär risk. Öl är en komplex dryck som består av malt, humle, vatten och jäst och studier har visat att öl kan ha olika fördelar för den humana hälsan pga. innehållet av protein, B-vitaminer, vissa mineraler och polyfenoler, etanol, fibrer och probiotiska föreningar. Öl innehåller också många olika bioak-tiva komponenter som i experimentella studier i varierande grad visats vara an-tioxidantiska, antiinflammatoriska, anti- karcinogena, antivirala och östrogena. Öl-konsumtion har visats kunna öka HDL-

kolesterol och det finns mycket som tyder på att öl har godartade effekter på glukos-metabolism, endotelfunktion och koagu-lation. I flera omfattande, välgjorda, pro-spektiva studier är det tydligt att moderat ölkonsumtion verkar ha ett samband med lägre vaskulär risk. Dessutom bekräftades detta ytterligare av den senaste metaanalysen som visade på ett tydligt J-format samband mellan ölkonsumtion och vaskulär risk. Således passar det särskilt bra att avsluta denna översiktsartikel med ett citat från den legendariska skidåkaren Herman ”Jackrabbit” Smith-Johannesen (1875 - 1987): ”Stay busy, get plenty of exercise, and don’t drink too much. Then again, don’t drink too little.”

Isak Lindstedt

Referenser1. Weglarz M, Sinkiewicz W, Chudzinska

M. Wine, alcohol and cardiovascular di-seases in statistical analysis. Kardiol Pol 2014; [Epub ahead of print]

2. Sohrabvandi S, Mortazavian AM, Re-zaei K. Health-related aspects of beer: a review. Int J Food Properties 2012; 15: 350-373.

3. Ferrari P, Licaj I, Muller DC, et al. Li-fetime alcohol use and overall and cau-se-specific mortality in the european prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC) study. BMJ Open 2014; 4.

4. Mikkelsen PB. Øl og sundhed – en er-nœringsfaglig rapport. 2. Udgave, maj 2014. Bryggeriforeningen.

5. The Brewers of Europe. The effects of moderate beer consumption. A digest of the current scientific literature. 4th Ed, 2008.

6. http://www.bryggeriforeningen.dk/ol/sundhed/sundhedsseminar/sundhedsse-minar-2014/

7. Arranz S, Chiva-Blanch G, Valde-ras-Martinez P, et al. Wine, beer, alco-hol and polyphenols on cardiovascular disease and cancer. Nutrients 2012; 4: 759-781.

8. Castelnuovo AD. Rotondo S, Lacoviel-lo L, et al. Meta-analysis of wine and beer consumption in relation to vascu-lar risk. Circulation 2002; 105: 2836-2844.

9. Costanzo S, Castelnuovo AD, Donati MD, et al. Wine, beer or spirit drinking in relation to fatal and non-fatal cardio-vascular events: a meta-analysis. Eur J Epidemiol 2011; 26: 833-850.

10. Grønbœk M, Deis A, Sørensen TIA, et al. Mortality associated with moderate

intakes of wine, beer, or spirits. BMJ 1995; 310: 1165-1169.

11. Grønbœk M, Becker U, Johansen D et al. Type of alcohol consumed and mor-tality from all causes, coronary heart disease, and cancer. Ann Intern Med 2000; 133: 411-419.

12. Stackelberg O, Björck M, Larsson SC, et al. Alcohol consumption, specific al-coholic beverages, and abdominal aortic aneurysm. Circulation 2014; 130: 646-52.

13. Brien SE, Ronksley PE, Turner BJ, et al. Effect of alcohol consumption on biological markers associated with risk of coronary heart disease: systematic re-view and meta-analysis of interventional studies. BMJ 2011; 342: d636.

14. Chiva-Blanch G, Arranz S, Lamue-la-Raventos RM, et al. Effects of wine, alcohol and polyphenols on cardiovas-cular disease risk factors: evidences from human studies. Alcohol Alcohol 2013; 3: 270-277.

15. Debreceni B, Debreceni L. The role of homocysteine-lowering B-vitamins in the primary prevention of car-diovascular disease. Cardiovasc Ther 2014;32:130-8.

16. Van der Gaag MS, Van Tol A, Sche-ek LM, et al. Daily moderate alcohol consumption increases serum paraox-onase activity: a diet-controlled ran-domised intervention study in midd-le-aged men. Atherosclerosis 1999; 147: 405–10.

17. Del Gobbo LC, Imamura F, Wu JHY, et al. Circulating and dietary magnesi-um and risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr 2013; 98: 160-73.

18. Jurkic LM, Cepanea I, Pavelic SK, et al. Biological and therapeutic effects of ortho-silicic acid and some ortho-silicic acid-releasing compounds: New per-spectives for therapy. Nutr Metab 2013; 10:2.

19. Schwarz K. Silicon, fibre, and athero-sclerosis. Lancet. 1977; 1:454-457.

20. Maehira F, Motomura K, Ishimine N, et al. Soluble silica and coral sand suppress high blood pressure and improve the related aortic gene expressions in spon-taneously hypertensive rats. Nutr Res 2011; 31: 147-156.

21. Marmot MG. Alcohol and coronary heart disease. Int J Epidemiol 1984; 13: 160-167.

22. Athyros VG, Liberopoulos EN, Mikhai-lidis DP, et al. Association of drinking pattern and alcohol beverage type with the prevalence of metabolic syndrome, diabetes, coronary heart disease, stroke, and peripheral arterial disease in a med-iterranean cohort. Angiology 2008; 58: 689-97.

23. Laporte RE, Cresanta JL, Kuller LH. The relationship of alcohol consump-tion to atherosclerotic heart disease. Prev Med 1980; 9: 22-40.

En ny studie publicerad i den ansedda New England Journal of Medicine (PURE studien) vill nu göra gällande att ett högt saltintag – dubbelt mot dagens rekom-menderade – inte alls är så farligt. PURE studien är en stor och ambitiös studie som letts av en kanadensisk forskargrupp. Den belyser saltintaget i en rad länder framför allt inkluderande Kina och In-dien men också till en mindre del Sverige och västvärlden. Slutsatsen är att dagens höga saltintag inte medför ökad risk för hjärt-kärlsjukdom och stroke medan så-väl ett högre som ett lägre intag medför ökad risk och de varnar därför för riskerna med att äta för lite salt!

Studien lider tyvärr av två betydan-de svagheter. Den första är sättet att mäta saltintag. Bästa metoden för

det – sedan lång tid tillbaka - är att mäta salt i dygnsmängd urin eftersom salt som tas in lämnar kroppen med urinen med några timmars fördröjning. Nu lämpar sig insamlandet av dygnsmängder urin inte för epidemiologiska studier som den ak-tuella – det är för omständligt. Genom att mäta saltkoncentrationen i den första kastade morgonurinen anser författarna sig kunna uppskatta saltintaget. Samban-det är dock svagt på gränsen till obefint-ligt så vad individerna egentligen får i sig av salt är osäkert och resultaten kan verk-ligen ifrågasättas.

Lågt saltintagDen andra svagheten är att gruppen med lågt saltintag enligt deras mätmetod – mindre än 6 gram per dag – och som sy-nes ha en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom och stroke inte är större än knappt 5 % av materialet. Då kan ovidkommande fakto-rer lätt smyga sig in. I artikeln diskuteras också den viktigaste av dem alla nämligen att sambandet i själva verket är tvärtom så att det är sjukdom av olika andra orsaker som orsakar ett lågt saltintag och inte lågt saltintag som orsakar hjärt-kärlsjukdom och stroke! Detta är utan tvekan en in-

vändning som helt kan kullkasta slutsat-serna i lågsaltgruppen. Det känns angeläget att påpeka att tolk-ningen av resultaten av artikel författarna och däribland Annika Rosengren att vi äter ”lagom” med salt i Sverige är en över- drift som inte bevisas av den aktuella stu-dien.

Högt blodtryckVad alla är ense om är att högt blod-tryck är ett problem i hela världen och att det är den dominerande riskfaktorn för hjärt-kärlsjukdom och stroke. I Sve-rige har enligt SBU mer än en fjärdedel av vuxen befolkning – över 20 års ålder – förhöjt blodtryck. Eftersom högt blod-tryck är ovanligt bland yngre betyder det att var och varannan av de äldre har högt blodtryck. Det är också bland de äldre vi finner ökad hjärt-kärlsjukdom och stroke. Alla är också ense om att dagens saltintag i befolkningen är dubbelt mot gällande rekommendation på högst 6 gram per dag som baseras på WHOs internationellt ac-cepterade rekommendation.

Sambandet salt och blodtryckSambandet mellan högt saltintag och blodtryck är väldokumenterad i så mot-to som att ett sänkt intag alltid sänker blodtrycket. Det har inte minst visats i en elegant studie av Melander och medarbe-

tare från Malmö för flera år sedan. Det viktiga är att mindre salt sänker blodtrycket hos alla men givetvis inte lika mycket. De med högt blodtryck sjunker mer än de med ett mer normalt tryck och känsligheten för salt mellan individer kan variera mellan individer.

PURE studienDen nya PURE studien är inte på något sätt ett ”grundskott” för uppfattningen att överskottssaltet i kosten har skadliga effekter. Den visar ju faktiskt att så är fallet men vill också hävda att lågt salt-intag ökar risken för hjärt-kärlsjukdom och stroke och varnar för att minska sal-tet i kosten. Det menar vi är en allvar-lig övertolkning av resultaten i studien. I samma nummer av New England Jour- nal of Medicine finns en annan artikel av Mozaffarian et al publicerad där man be-räknar att 1 av 10 dödsfall i cardiovasku-lär sjukdom orsakas av ett för högt salt-intag helt linje med vår uppfattning om saltets farlighet.

Bättre folkhälsaAnsträngningar för en bättre kardio-vaskulär folkhälsa bör i själva verket koncentreras på att få ner saltet i kosten. Eftersom närmre 80 % av det salt vi får i oss kommer från livsmedelsindustrins saltade produkter – bröd, ost, charkute-


Högt saltintag ökar denkardiovaskulära risken,kommentar från WASH

Medicinsk diskussion


rier, chips, mm – och från dagens myck-na uteätande bör intresset fokuseras på att åtgärda dessa förhållanden. Dessbättre råder i Sverige och andra västländer en ökande insikt om saltets roll för folkhäl-san. En internationell organisation World Action on Salt and Health (WASH) har varit starkt pådrivande i detta arbete.

För WASH Sweden i september 2014

Mattias Aurellprof em njurmedicin

Göteborgs Universitet

Erik Perssonprof em fysiologi

Uppsala universitet

Lena Hulthénprof klinisk näringslära

Göteborgs Universitet

www.washsweden.se

Medicinsk diskussion

Referenser• Andrew Mente med flera. Association

of Urinary Sodium and Potassium Excretion with Blood Pressure. New England Journal of Medicine 2014; 371: 601–611.

• Martin O’Donnell med flera. Urina-ry Sodium and Potassium Excretion, Mortality, and Cardiovascular Events. New England Journal of Medicine 2014;371: 612–623.

• Dariush Mozaffarian med flera. Glo-bal sodium consumption and death from cardiovascular causes. New Eng-land Journal of Medicine 2014; 371: 624–634.

Aktuell avhandling


Typ 2 diabetes och CNS-komplikationerDiabetes mellitus är en komplex metabolisk sjukdom som huvudsakligen kännetecknas av högt blodsocker (kronisk hyperglykemi) och i senare skede dysfunktion av olika or-gan (1). Framförallt typ 2 diabetes (T2D) är vanlig sjukdom som runt 470 000 perso-ner i Sverige drabbats av och lever med. Tid- igare en sjukdom hos medelålders och äldre vuxna, har T2D ökat snabbt bland unga. De främsta orsakerna till sjukdomen in-kluderar fetma (särskilt bukfetma), fysisk inaktivitet, insulinresistens, åldrande och en genetisk predisposition (2). Förutom perifer neuropati som förekom-mer hos T2D-patienter, har flera studier visat ett samband mellan diabetes och kom-plikationer i centrala nervsystemet (CNS), såsom stroke, Alzheimers sjukdom (AD) och Parkinsons sjukdom (PD) (3-5). De molekylära och cellulära mekanismerna till varför detta sker är dock ännu inte helt klarlagda. T2D är en komplex sjukdom som sträcker sig utanför dess dysfunktionella glukosreg-lering. Personer med T2D har i allmänhet ”metabola syndromet” (6) som består av störningar i flera metaboliska vägar, ex-empelvis hyperinsulinemi, hyperlipidemi, insulinresistens, hyperglykemi, högt blod-tryck, vaskulär dysfunktion, pro-inflam-matoriska tillstånd (oxidativ stress) och fetma. Dessa betingelser kan ha en stor roll i utvecklingen av CNS-komplikationer vid diabetes (7, 8).

Alzheimers sjukdom (AD)AD är den vanligaste neurodegenerativa sjukdomen som kännetecknas av kronisk demens med cirka 50-80% av alla demens-fall (9). Den vanligaste riskfaktorn är ökad ålder (10). Hyperglykemi, ökad oxidativ stress, för-ändringar i mikrocirkulation och inte mist återkommande hypoglykemi efter T2D-be-handling är en av orsakerna till varför T2D-patienter kan drabbas av AD (9), men även komorbida tillstånd som högt blod-

tryck, små hjärninfarkter, höga blodfetter och fetma (11). Dessutom har studier visat att kronisk förhöjning av cirkulerande insu-lin kan ha en negativ påverkan på minnet och andra kognitiva funktioner (12). Lika-så har desensibilisering av insulinreceptorer observerats i hjärnan hos AD-patienter och verkar bidra till utvecklingen av AD (13, 14). Därför inriktar sig i nuläget många terapeutiska strategier mot AD på att nor-malisera insulinsignalering i hjärnan (12).

Parkinsons sjukdom (PD)PD är den näst vanligaste neurodegenera-tiva sjukdomen som drabbar 1-2 procent av människor i åldern 60 år och äldre och kännetecknas av en förlust av dopaminerga nervceller i substantia nigra pars companda (sNPC) regionen av hjärnan. Studier har visat att diabetes och PD-pa-tienter delar samma störningar i mekanis-tiska vägar, såsom mitokondriell dysfunk-tion, endoplasmatiska retiklet (ER) stress och inflammation (15-17). Emellertid har dessa påståenden ifrågasatts (18) och där-med behövs fler studier för att visa om det finns en koppling mellan PD och T2D.

StrokeStroke är den främsta orsaken till funktions-hinder hos den äldre delen av befolkningen, med 500 000 nya fall årligen enbart i Eu-ropa (19). Det finns flera riskfaktorer för att drabbas av stroke, såsom hypertoni, för-maksflimmer, rökning, hyperlipidemi och diabetes; cirka 13 procent av dödligheten vid stroke uppskattas vara associerad med diabetes (20). Dessutom har upp till 50 procent av dem som drabbas av akut stroke hyperglykemi. Även efter att dessa riskfak-torer har korrigerats med konventionella behandlingar, föreligger fortfarande en fördubblad risk att drabbas av stroke hos patienter med T2D jämfört med icke-dia-betiker (21). Risken att drabbas av stroke hos T2D-pa-tienter uppstår redan i prediabetes-stadiet, där insulinresistens är en stark riskfaktor.

Adult neurogenes och CNS sjukdomarI den vuxna hjärnan genereras nya nerv-celler kontinuerligt från en population av prolifererande neurala stamceller i sub-ventrikulära zonen (SVZ) och i subgranu-lara zonen (SGZ) av hippocampus (22, 23). Nyligen har adult neurogenes också rap-porterats i hypothalamus (24). Nya nervceller från SVZ migrerar till luktbulben, där de blir interneuron. I SGZ genereras nervceller i det granulära cellagret i hippocampus. Adult neurogenes kan moduleras av olika faktorer, såsom tillväxtfaktorer, peptider och signalsubstanser, men även traumatiska hjärnskador och neurologiska sjukdomar som AD, PD och Huntingtons sjukdom (25), vilket tyder på att denna process är viktig i fysiologiska sammanhang samt under patologiska tillstånd (26). Sär-skilt har neurogenes i SVZ och striatum väl studerats vid stroke både hos gnagare (27) och människa (28). En ökad stamcells-proliferation efter stroke har visats, där en

Utveckling av läkemedel för be-handling av hjärnkomplikatio-

ner vid typ 2 diabetes

Figur 1Illustration av neurogenes i den vuxna hjärnan; SVZ och SGZ i hippocampus. Det finns tre typer av progenitor-cel-ler som ligger intill det ependymala cellskiktet (E) i SVZ. Typ B-celler är vilande GFAP+ celler, där de fungerar som prekursor-celler och snabbt delar sig till typ C-celler. Typ A-celler migrerar via rostrala migrationsströmmen mot luktbulben. I SGZ finns en population av typ 1-celler som GFAP+ (Sox2 + nestin och Hes5) vilande NSCs. De förökar sig aktivt till NSC så kallade typ 2-celler, som ger både astrocyter och neuroblaster. Neuroblaster migrerar sedan in i granulatcellagret och mognar till nervceller (röd cell). Tillstånd från Sandrine Thuret och Hindawi Publishing Corporation.

Aktuell avhandling


liten del av neuroblaster avviker från sin migration mot det skadade området, bort från den normala migrationsströmmen till luktbulben (29). Huruvida detta kan ge en funktionell återhämtning vid stroke återstår att fastställa (30). Nya prekliniska studier har visat nedsatt adult neurogenes vid både T1D och T2D (31). Den exakta förklaringen av de meka-nismer som medierar dysfunktion av neu-rogenes i diabetes är fortfarande oklar. Men vad vi vet är att diabetes kan orsaka kronisk inflammation och oxidativ stress och kan orsaka neuronal celldöd. Detta kan ha en stor betydelse varför diabetes har en negativ effekt på adult neurogenes (32, 33). Det återstår att se om farmakologisk nor-malisering av adult neurogenes vid diabetes kan minska graden av CNS-komplikatio-ner. Till stöd för denna hypotes har tidigare pre-kliniska studier visats att farmakologisk stimulering av adult neurogenes korrelerar med positiva effekter i djurmodeller av AD, PD och amyotrofisk lateralskleros (ALS) samt stroke (34). Dessutom har yttre sti-muli, till exempel frivillig träning, visat po-sitiva resultat på adult neurogenes hos äldre djur (35).

SyfteSyftet med avhandlingen (fulltext på: http:// publications.ki.se/xmlui/handle/10616/ 41839) var att identifiera nya potentiella te-rapeutiska ändamål för behandling av dia-betiska hjärnkomplikationer. Detta genom att studera effekten av diabetesliknande för-hållanden (hyperglykemi och hyperlipide-mi) på adult neurogenes. Vår hypotes är att försämring av adult neurogenes vid diabetes är en viktig huvudkoppling mellan diabe-tes och dess neurologiska komplikationer. Därför är syftet att identifiera föreningar som kan öka den vuxna neurala stamceller (NSCs) i diabetesliknande milieu in vitro. De specifika målen för projektet var: 1. Att sätta upp en in vitro-assay för att

studera effekten av hyperglykemi och hyperlipidemi på NSCs isolerade ifrån SVZ från mushjärna.

2. Identifiera potentiella mekanismer där NSCs negativt påverkas av den diabe-tiska milieun.

3. Fastställa skyddande effekt av fören-ingar såsom PACAP och galanin på NSC i den diabetiska milieun.

Sammanfattning av avhandlingVid T2D finns det ett kluster av föränd-ringar som ensamt eller tillsammans kan försämra hjärnans ämnesomsättning, såsom

glukostoxcitet, hypoglykemi, hyperlipide-mi, hypertoni, ökad inflammation, oxidativ stress och insulinresistens (9). Dessa fakto-rer kan leda till skador på cerebral mikro-cirkulation och nervvävnad, vilket i sin tur kan påverka utvecklingen av neurologiska sjukdomar, inklusive neurodegeneration. Utöver dessa mer karakteriserade fakto-rer har pre-kliniska studier visat att vuxna NSC-populationen i SGZ och SVZ reage-rar vid rad olika neurologiska sjukdomar (36-40). Dessutom har andra studier visat att adult neurogenes är försämrad både i SVZ och i hippocampus hos obesa djurmo-deller (41-47). Diabetes påverkar neurala stamceller negativt och minskar neuroge-nesen, vilket kan vara en orsak till varför diabetiker utvecklar neurologiska kompli-kationer. Genom att testa olika föreningar som kan aktivera adult neurogenes under diabetiska förhållanden, och visa en posi-tiv effekt, kan nya terapier som baseras på stimulering av neurogenes användas för att motverka neurologiska komplikationer hos patienter med diabetes. Även om vissa djurmodeller för diabe-tes har demonstrerat en nedsatt neuroge-nes-funktion, har ett in vitro system för att studera och karakterisera mekanismer på cellulär och molekylär nivå om hur diabetes påverkar NSC ännu inte fastställts. Därför har vi utvecklat en ”in vitro assay” där vi har visat att under diabetiska förhål-landen, d.v.s. hyperglykemi (högt glukos) och hyperlipidemi (högt palmitat) påverkas NSC negativt på ett dos-beroende sätt. Vi visar också att denna glucolipotoxici-tet är associerad till apoptos och ER-stress. Detta framgick av ökad och minskad cel-lulära nivåer av pro-apoptotiska kluvna kaspas-3 och av den anti-apoptotiska Bcl-2

markören, och en aktivering av unfolded protein response (UPR) signalering (48) genom att mäta mRNA-och protein nivåer på CHOP, BiP, fosforylering av JNK och al-ternativ splitsning av XBP1. Dessutom har vi studerat effekten på Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP), en neuropeptid (49) som tidigare har visat neurotrofa och nervskyddande egenskaper in vitro och in vivo vid patologiska tillstånd, såsom stroke, PD och AD (50-53). Vi visar att en diabetisk milieu kan påverka NSCs negativt (celldöd), samt hur PACAP kan motverka celldöd genom att aktivera den specifika PAC1-receptorn. För att studera huruvida glucolipotoxcitet påverkar uttrycket av PACAP-receptorer in vitro och ex vivo, har vi tittat på uttrycken av receptorn på mRNA-nivå, där vi visar att NSCs utrycker PAC1 och VPAC2, och att en uppreglering av dessa receptorer sker i en glukolipotoxisk milieu. Dessutom visar vi att PAC1-, VPAC1- och VPAC2-recep-torer uttrycks i SVZ/striatum ex vivo och är uppreglerade i en obes musmodell (ob/ob) jämfört med dess kontroll. Vi har också studerat neuropeptiden gala-nin, som har visat positiva pre-kliniska data på NSC differentiering och cellöverlevnad under patologiska förhållanden (54-57). Till följd av NSC-stimulering i en dia-betisk milieu visar vi att galanin har en skyddande effekt mot celldöd, genom att inhibera apoptos och motverka ER-stress. Vidare visar våra resultat att den skyddan-de effekten sker via GalR3. Vi visar dess-utom att GalR3-aktivering med hjälp utav den specifika agonisten ARM-1896 (58) kan modulera UPR-signaleringen, vilket tyder på att galanin via GalR3 kan minska NSC-apoptos genom att minska ER-stress.

Figur 2Adult neurogenes försämras vid diabetes, och kan ha en viktig roll i utvecklingen av neurologiska komplikationer vid diabetes. Vi har visat att PAC1 och aktivering av GalR3 motverkar glukolipotoxcitet i NSCs genom att minska apoptos. Vi visar också att en del av den skyddande effekten som medieras av GalR3-aktiveringen sker genom modulering av UPR-signalering i ER. Vårt resultat stödjer en potentiell terapeutisk utveckling, baserat på en ökad neurogenes med hjälp utav PAC1- och GalR3-aktivering för behandling av diabetiska sjukdomar i hjärnan. Illustratör Mattias Karlén.

Diabetes

Galanin

GalR3GlucolipotoxicityLV

SVZOB

CB

Adult SVZ NSCAdult mouse brain

UPR signaling

ApoptosisPACAP

PAC1

Detta kan ha en viktig roll i de terapeutiska lösningar där syftet är att förebygga och be-handla ER-stress-relaterade sjukdomar (16, 17, 59, 60). Vi visar också receptorreglering av galanin under diabetiska förhållanden, både in vitro och ex vivo, där vi noterar en kraftig ned-reglering av GalR3 under dia-betes-liknande förhållanden. Oavsett om detta har en påverkan i den minskade NSC-överlevnaden och/eller pro-liferativa och differentierande förmåga blir intressant att undersöka i framtiden. Det totala antalet personer med diabe-tes beräknas fördubblas till 2030 (61); ett oroväckande scenario med tanke på hur dessa individers benägenhet för neurolo-giska komplikationer. Därför är det viktigt att förstå exakt hur T2D negativt påverkar hjärnan och forskning fokuserad i gräns-snittet mellan neurovetenskap och diabetes är vitalt. De glukolipotoxiska effekter som indikeras i dessa studier till följd av expo-nering för diabetisk milieu under en längre tid är ett helt nytt fenomen, och att vi kan studera NSC i ett in vitro system gör det möjligt att studera mekanistiska aspekter till varför diabetiker har en försämrad neu-rogenes. Dessutom visar vi att PACAP och galanin skyddar NSCs från glukolipoxcitet, och vi tror att dess skyddande effekter kan vara av betydelse i samband med framtida läkemedelsutveckling som syftar till att fö-rebygga och/eller behandla CNS-kompli-kationer vid diabetes.

Shiva Mansouri, Ph.D.Department of Clinical Science

and Education, Karolinska Institutet,Södersjukhuset, Stockholm

1. Meetoo D, McGovern P, Safadi R. An epidemiological overview of di-abetes across the world. Br J Nurs. 2007;16(16):1002-7.

2. Callaghan BC, Hur J, Feldman EL. Diabetic neuropathy: one disease or two? Current opinion in neurology. 2012;25(5):536-41.

3. Sander D, Kearney MT. Reducing the risk of stroke in type 2 diabetes: pathop-hysiological and therapeutic perspecti-ves. J Neurol. 2009;256(10):1603-19.

4. Yang Y, Song W. Molecular links between Alzheimer’s disease and diabe-tes mellitus. Neuroscience. 2013.

5. Vanitallie TB. Parkinson disease: prima-cy of age as a risk factor for mitochond-rial dysfunction. Metabolism. 2008;57 Suppl 2:S50-5.

6. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The me-tabolic syndrome--a new worldwide de-finition. Lancet. 2005;366(9491):1059-62.

7. Viscogliosi G, Marigliano V. Alzhei-mer’s disease: how far have we pro-gressed? Lessons learned from diabetes mellitus, metabolic syndrome, and in-flammation. Journal of the American Geriatrics Society. 2013;61(5):845-6.

8. Biessels GJ, van der Heide LP, Kamal A, Bleys RL, Gispen WH. Ageing and di-abetes: implications for brain function. European journal of pharmacology. 2002;441(1-2):1-14.

9. Sims-Robinson C, Kim B, Rosko A, Feldman EL. How does diabetes accele-rate Alzheimer disease pathology? Natu-re reviews Neurology. 2010;6(10):551-9.

10. Cholerton B, Baker LD, Craft S. Insu-lin, cognition, and dementia. European journal of pharmacology. 2013.

11. Luchsinger JA. Type 2 diabetes and cognitive impairment: linking mecha-nisms. Journal of Alzheimer’s disease : JAD. 2012;30 Suppl 2:S185-98.

12. Cholerton B, Baker LD, Craft S. In-sulin resistance and pathological brain ageing. Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association. 2011;28(12):1463-75.


Simulerade hyperglykemi (högt glukos) och hyperlipi-demi (högt palmitat) inducerar programmerad celldöd (apoptos) i NSCs. Efter 24 timmar ses reducerad viabilitet (A), ökad aktivitet av kluvna kaspas-3 (B) och minskad Bcl-2 protein värden (C). P1-P5; 0.1mM-0.5mM palmitat.

Simulerade hyperglykemi (högt glukos) och hyperlipidemi (högt palmitat) aktiverar UPR signalering. Efter 24 h exponering av diabetisk milieu ser vi en ökad mRNA nivå på CHOP (A), BiP (B). Aktiveringen av GalR3 minskar CHOP nivå.

PACAP och galanin skyddar NSC från celldöd i en diabetisk milieu. Efter 24 timmar exponering av PACAP och galanin i en diabetisk milieu ökar viabilitet signifikant (A), minskar aktivitet av kluvna kaspas-3 (B) och ökad Bcl-2 protein vär-den (C). P2-P3; 0.2mM-0.3mM palmitat.

Referenser

Aktuell avhandling


13. Han W, Li C. Linking type 2 diabetes and Alzheimer’s disease. Proceedings of the National Academy of Scien-ces of the United States of America. 2010;107(15):6557-8.

14. Scheen AJ. Central nervous system: a conductor orchestrating metabolic re-gulations harmed by both hyperglyca-emia and hypoglycaemia. Diabetes & metabolism. 2010;36 Suppl 3:S31-8.

15. Hetz C, Chevet E, Harding HP. Targe-ting the unfolded protein response in disease. Nature reviews Drug discovery. 2013;12(9):703-19.

16. Lindholm D, Wootz H, Korhonen L. ER stress and neurodegenerative di-seases. Cell death and differentiation. 2006;13(3):385-92.

17. Doyle KM, Kennedy D, Gorman AM, Gupta S, Healy SJ, Samali A. Unfolded proteins and endoplasmic reticulum stress in neurodegenerative disorders. Journal of cellular and molecular medi-cine. 2011;15(10):2025-39.

18. Cereda E, Barichella M, Pedrolli C, Klersy C, Cassani E, Caccialanza R, et al. Diabetes and risk of Parkinson’s di-sease: a systematic review and meta-ana-lysis. Diabetes care. 2011;34(12):2614-23.

19. Allen CL, Bayraktutan U. Risk factors for ischaemic stroke. International journal of stroke : official journal of the International Stroke Society. 2008;3(2):105-16.

20. Danaei G, Lawes CM, Vander Hoorn S, Murray CJ, Ezzati M. Global and regional mortality from ischaemic heart disease and stroke attributable to higher-than-optimum blood glucose concentration: comparative risk assess-ment. Lancet. 2006;368(9548):1651-9.

21. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, Di Angelantonio E, et al. Diabetes mellitus, fasting blood gluco-se concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733):2215-

22. Gage FH, Ray J, Fisher LJ. Isolation, characterization, and use of stem cells from the CNS. Annual review of neu-roscience. 1995;18:159-92.

23. Alvarez-Buylla A, Lim DA. For the long run: maintaining germinal niches in the adult brain. Neuron. 2004;41(5):683-6.

24. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neuroge-nesis in the hypothalamus of adult mice: potential role in energy balance. Science (New York, NY). 2005;310(5748):679-83.

25. Lindvall O, Kokaia Z. Stem cells for the treatment of neurological disorders. Nature. 2006;441(7097):1094-6.

26. Ming GL, Song H. Adult neurogenesis in the mammalian brain: significant answers and significant questions. Neu-ron. 2011;70(4):687-702.

27. Parent JM, Vexler ZS, Gong C, De-rugin N, Ferriero DM. Rat forebrain neurogenesis and striatal neuron re-placement after focal stroke. Annals of neurology. 2002;52(6):802-13.

28. Marti-Fabregas J, Romaguera-Ros M, Gomez-Pinedo U, Martinez-Ramirez S, Jimenez-Xarrie E, Marin R, et al. Pro-liferation in the human ipsilateral sub-ventricular zone after ischemic stroke. Neurology.74(5):357-65.

29. Jin K, Sun Y, Xie L, Peel A, Mao XO, Batteur S, et al. Directed migration of neuronal precursors into the ische-mic cerebral cortex and striatum. Molecular and cellular neurosciences. 2003;24(1):171-89.

30. Lagace DC. Does the endogenous neurogenic response alter behavioral recovery following stroke? Behavioural brain research. 2012;227(2):426-32.

31. Bachor TP, Suburo AM. Neural stem cells in the diabetic brain. Stem cells in-ternational. 2012;2012:820790.

32. Russo I, Barlati S, Bosetti F. Effects of neuroinflammation on the regenerative capacity of brain stem cells. Journal of neurochemistry. 2011;116(6):947-56.

33. Cacci E, Ajmone-Cat MA, Anelli T, Biagioni S, Minghetti L. In vitro neu-ronal and glial differentiation from embryonic or adult neural precursor cells are differently affected by chronic or acute activation of microglia. Glia. 2008;56(4):412-25.

34. Abdipranoto A, Wu S, Stayte S, Vissel B. The role of neurogenesis in neu-rodegenerative diseases and its impli-cations for therapeutic development. CNS & neurological disorders drug targets. 2008;7(2):187-210.

35. van Praag H, Shubert T, Zhao C, Gage FH. Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuro-science. 2005;25(38):8680-5.

36. Curtis MA, Penney EB, Pearson AG, van Roon-Mom WM, Butterworth NJ, Dragunow M, et al. Increased cell pro-liferation and neurogenesis in the adult human Huntington’s disease brain. Pro-ceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Ameri-ca. 2003;100(15):9023-7.

37. Ziabreva I, Perry E, Perry R, Minger SL, Ekonomou A, Przyborski S, et al. Altered neurogenesis in Alzheimer’s di-sease. Journal of psychosomatic resear-ch. 2006;61(3):311-6.

38. Hoglinger GU, Rizk P, Muriel MP, Duyckaerts C, Oertel WH, Caille I, et al. Dopamine depletion impairs precursor cell proliferation in Par-kinson disease. Nature neuroscience. 2004;7(7):726-35.

39. van den Berge SA, van Strien ME, Korecka JA, Dijkstra AA, Sluijs JA, Ko-oijman L, et al. The proliferative capa-city of the subventricular zone is main-tained in the parkinsonian brain. Brain : a journal of neurology. 2011;134(Pt 11):3249-63.

40. Lindvall O, Kokakia, Z. Neurogenesis following Stroke Affecting the Adult Brain. In: Gage FH, Kempermann, G., Song, H., editor. Adult Neurogenesis.

New York: Cold Spring Harbor Labo-ratory Press; 2008. p. 549-70.

41. Guo J, Yu C, Li H, Liu F, Feng R, Wang H, et al. Impaired neural stem/progenitor cell proliferation in strep-tozotocin-induced and spontaneous diabetic mice. Neuroscience research. 2010;68(4):329-36.

42. Lang BT, Yan Y, Dempsey RJ, Vemu-ganti R. Impaired neurogenesis in adult type-2 diabetic rats. Brain research. 2009;1258:25-33.

43. Park HR, Park M, Choi J, Park KY, Chung HY, Lee J. A high-fat diet im-pairs neurogenesis: involvement of lipid peroxidation and brain-derived neu-rotrophic factor. Neuroscience letters. 2010;482(3):235-9.

44. Zhang WJ, Tan YF, Yue JT, Vranic M, Wojtowicz JM. Impairment of hip-pocampal neurogenesis in streptozoto-cin-treated diabetic rats. Acta Neurol Scand. 2008;117(3):205-10.

45. Stranahan AM, Arumugam TV, Cut-ler RG, Lee K, Egan JM, Mattson MP. Diabetes impairs hippocampal function through glucocorticoid-mediated ef-fects on new and mature neurons. Na-ture neuroscience. 2008;11(3):309-17.

46. Saravia F, Revsin Y, Lux-Lantos V, Be-auquis J, Homo-Delarche F, De Nicola AF. Oestradiol restores cell proliferation in dentate gyrus and subventricular zone of streptozotocin-diabetic mice. J Neuroendocrinol. 2004;16(8):704-10.

47. Suh SW, Fan Y, Hong SM, Liu Z, Matsumori Y, Weinstein PR, et al. Hy-poglycemia induces transient neuroge-nesis and subsequent progenitor cell loss in the rat hippocampus. Diabetes. 2005;54(2):500-9.

48. Basseri S, Austin RC. Endoplasmic re-ticulum stress and lipid metabolism: mechanisms and therapeutic potential. Biochemistry research international. 2012;2012:841362.

49. Arimura A. Perspectives on pituitary adenylate cyclase activating polypep-tide (PACAP) in the neuroendocri-ne, endocrine, and nervous systems. The Japanese journal of physiology. 1998;48(5):301-31.

50. Stumm R, Kolodziej A, Prinz V, Endres M, Wu DF, Hollt V. Pituitary ade-nylate cyclase-activating polypeptide is up-regulated in cortical pyramidal cells after focal ischemia and protects neurons from mild hypoxic/ischemic damage. Journal of neurochemistry. 2007;103(4):1666-81.

51. Shioda S, Ohtaki H, Nakamachi T, Dohi K, Watanabe J, Nakajo S, et al. Pleiotropic functions of PACAP in the CNS: neuroprotection and neurodeve-lopment. Annals of the New York Aca-demy of Sciences. 2006;1070:550-60.

52. Chen Y, Samal B, Hamelink CR, Xiang CC, Chen Y, Chen M, et al. Neuropro-tection by endogenous and exogenous PACAP following stroke. Regulatory peptides. 2006;137(1-2):4-19.

53. Ohtaki H, Nakamachi T, Dohi K, Shio-

Aktuell avhandling


Sammanfattning av medicinsk avhandling vid Karolinska Institutet, Institutionen för Kliniska Vetenskaper, Danderyds sjukhus.

BakgrundPatienter med typ 1-diabetes drabbas ofta av mikro- och makrovaskulära komplika-tioner. Kvinnor med typ 1-diabetes förlorar sitt naturliga skydd mot kardiovaskulära sjukdomar och har lika hög kardiovasku-lär morbiditet och mortalitet som män med typ 1-diabetes [1, 2]. Behandling med statiner har god effekt vid prevention av kardiovaskulär sjukdom, men sekundärpre-vention med lågdos acetylsalicylsyra (ASA 75mg) tycks ha en sämre effekt på patienter med diabetes [3]. Orsaken till denna s.k. ASA-resistens är oklar, och det är oklart om patienter med diabetes behöver en högre dos ASA. Patienter med typ 1-diabetes har en för-ändrad hemostas [4], vilket kan bidra till deras ökade risk för kärlkomplikationer. Studier har visat att dessa patienter kan ha stegrade fibrinogennivåer och bilda ett täta-re fibrinnätverk in vitro jämfört med friska kontroller [5-7]. Vid koagulationsaktivering omvandlas fibrinogen till fibrintrådar som bildar ett nätverk och stabiliseras blodkoageln. Ett tätt

och kompakt fibrinnätverk bryts ned lång- sammare och anses mer trombogent än ett luckert fibrinnätverk. Tvärsnittsstudier har visat associationer mellan ischemisk hjärt-sjukdom och tätare fibrinnätverk in vitro [8, 9]. Fibrinnätverkets egenskaper kan under-sökas in vitro, bl.a. genom bestämning av permeabilitetskoefficienten (Ks) och via turbidimetrisk metod. Ett lågt Ks-värde indikerar låg permeabilitet och därmed ett mer kompakt fibrinnätverk. Syftet med denna avhandling var att studera fibrinnät-verket hos män och kvinnor med typ 1-di-abetes, och undersöka effekten av behand-ling med statin samt låg- respektive högdos ASA.

Mål• Att jämföra fibrinnätverkets egenska-

per mellan män och kvinnor med typ 1-diabetes, och undersöka relationen till mikrovaskulära komplikationer.

• Att undersöka effekten av behandling med högdos statin (atorvastatin 80mg) på fibrinnätverkets permeabilitet samt hudens mikrovaskulära funktion.

• Att undersöka effekter av låg- respek-tive hög dos acetylsalicylsyra (ASA) på fibrinnätverkets permeabilitet.

Delarbete 1 inkluderade 236 patienter (107 kvinnor) med typ 1-diabetes mellan 20-70 år och utan känd hjärtkärlsjukdom [10]. Resultaten visade inga könsskillnader av-seende fibrinnätverkets permeabilitet (Ks), täthet och nedbrytningshastighet. Vi kunde däremot visa att mikroangiopati var asso-cierad med ett tätare och mindre permea-belt fibrinnätverk, och dessa förändringar var mer uttalade hos patienter med mutipla komplikationer.

Delarbete 2 är en placebo-kontrollerad, crossover studie där 20 patienter (10 kvin-nor) med typ 1-diabetes och dyslipidemi randomiserades till behandling med ator-vastatin (Lipitor® 80mg) under två må-nader (wash-out period på två månader) [11]. Resultaten visade att fibrinnätverkets permeabilitet (Ks) ökade under behandling med atorvastatin. Effekten på Ks var inte relaterad till sänkning av lipidnivåer under atorvastatinbehandling.

Delarbete 3 baseras på samma studie som delarbete 2 och syftade till att undersöka behandlingseffekten av atorvastatin på hu-dens mikrocirkulation [12]. Hudens mikro-cirkulation återspeglar mikrovaskulär funktion i andra organ, och vår hypotes var att

Hemostas och mikrovaskulär funktion vid typ 1-diabetes

Effekter av behandling med ASA och statin

da S. Role of PACAP in ischemic neural death. Journal of molecular neuroscien-ce : MN. 2008;36(1-3):16-25.

54. Counts SE, Perez SE, Ginsberg SD, Mufson EJ. Neuroprotective role for galanin in Alzheimer’s disease. Exs. 2010;102:143-62.

55. Ma J, Shan L, Yu LL, Yuan CG. [Ex-pression of galanin and galanin recep-tors in neurogenesis regions of adult mouse brain and effect of galanin on the neural stem cell’s differentiation]. Fen zi xi bao sheng wu xue bao = Journal of molecular cell biology / Zhongguo xi bao sheng wu xue xue hui zhu ban. 2008;41(5):359-66.

56. Abbosh C, Lawkowski A, Zaben M, Gray W. GalR2/3 mediates proliferative and trophic effects of galanin on postna-tal hippocampal precursors. Journal of neurochemistry. 2011;117(3):425-36.

57. Agasse F, Xapelli S, Coronas V, Christi-ansen SH, Rosa AI, Sarda-Arroyo L, et al. Galanin promotes neuronal differen-tiation in murine subventricular zone cell cultures. Stem cells and developme-nt. 2013;22(11):1693-708.

58. Lu X, Lundstrom L, Bartfai T. Galanin (2-11) binds to GalR3 in transfected cell lines: limitations for pharmacolo-gical definition of receptor subtypes. Neuropeptides. 2005;39(3):165-7.

59. Ortsater H, Sjoholm A. A busy cell--en-doplasmic reticulum stress in the pan-creatic beta-cell. Molecular and cellular endocrinology. 2007;277(1-2):1-5.

60. Eizirik DL, Cardozo AK, Cnop M. The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus. Endocrine reviews. 2008;29(1):42-61.

61. Ginter E, Simko V. Type 2 diabetes mellitus, pandemic in 21st century. Advances in experimental medicine and biology. 2012;771:42-50.

Aktuell avhandling


behandling med atorvastatin skulle ha en positiv påverkan på mikrocirkulationen. Resultaten visade dock en sänkt förmåga till endotelberoende vasodilatation och en försämrad blodsockerkontroll. Orsaken till denna potentiellt skadliga ef-fekt av atorvastatin på mikrocirkulationen är oklar och kan bero på den höga dosen atorvastatin (80 mg) som använts i stu-dien. Atorvastatin, liksom andra hydrofoba statiner, har i studier associerats till ökad insulinresistens, till skillnad mot hydrofila statiner såsom pravastatin som tycks sänka insulinresistensen [13].

Delarbete 4 är en cross-over studie som inkluderade 48 patienter med typ 1-dia-betes: 24 patienter (12 kvinnor) med bra blodsockerkontroll och 24 patienter (12 kvinnor) med dålig blodsockerkontroll [14]. Patienterna randomiserades till be-handling med 75 mg respektive 320 mg ASA under fyra veckor (wash-out period på fyra veckor). Resultaten visade att behand-ling med ASA 75 mg gav ingen effekt på fibrinnätverkets permeabilitet (Ks), medan behandling med ASA 320 mg ökade per-meabiliteten. Den gynnsamma effekten av högdos ASA var mest uttalad hos patienter med dålig blodsockerkontroll. Resultaten av denna studie talar således för att patien-ter med diabetes behandlas med en högre dos ASA.

SammanfattningSammanfattningsvis visar resultaten i den-na avhandling:• Att fibrinnätverket egenskaper är lika

mellan män och kvinnor med typ 1-di-abetes mellan 20-70 års åldern.

• Att mikroangiopati hos patienter med typ 1-diabetes är associerad till ett tä-tare och mindre permeabelt fibrinnät-verk.

• Att behandling med högdos (80 mg) atorvastatin har en positiv påverkan på fibrinnätverkets permeabilitet, men tycks försämra hudens mikrovaskulära funktion.

• Att behandling med lågdos (75 mg) ASA inte påverkar fibrinnätverkets permeabilitet hos patienter med typ 1-di-abetes, medan behandling med ASA 320 mg har en gynnsam effekt på fibrinnätverket.

Sara TehraniST-läkare, medicinkliniken

Danderyds sjukhus

HandledareDocent Gun Jörneskog

(huvudhandledare)Prof Håkan Wallén,

Prof Per-Eric Lins ochMed dr Aleksandra Antovic

Referenser1. Juutilainen A, Lehto S, Rönnemaa T

et al. Similarity of the impact of type 1 and type 2 diabetes on cardiovascular mortality in middle-aged subjects. Dia-betes Care 2008;31:714-719.

2. Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, Lar-son MG et al. Predicting the 30-year risk of cardiovascular disease: the fra-mingham heart study. Circulation 2009;119:3078-3084.

3. Cubbon RM, Gale CP, Rajwani A, Abbas A, Morrell C, Das R, Barth JH, Grant PJ, Kearney MT, Hall AS. Aspi-rin and mortality in patients with diabe-tes sustaining acute coronary syndrome. Diabetes Care 2008;31:363-365.

4. Targher G, Chonchol M, Zoppini G, Franchini M. Hemostatic disorders in type 1 diabetes mellitus. Semin Thromb Hemost 2011;37:58-65.

5. Ganda OP, Arkin CF. Hyperfibrino-genemia. An important risk factor for vascular complications in diabetes. Di-abetes Care 1992;15:1245-1250.

6. Ceriello A, Taboga C, Giacomello R et al. Fibrinogen plasma levels as a marker of thrombin activation in diabetes. Dia-betes 1994;43:430-432.

7. Jörneskog G, Egberg N, Fagrell B et al. Altered properties of the fibrin gel structure in patients with IDDM. Dia-betologia 1996;39:1519-1523.

8. Fatah K, Silveira A, Tornvall P et al. Proneness to formation of tight and rigid fibrin gel structures in men with myocardial infarction at a young age. Thromb Haemost 1996;76:535-540.

9. Collet JP, Allali Y, Lesty C et al. Alte-red fibrin architecture is associated with hypofibrinolysis and premature coro-nary atherothrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:2567-2573.

10. Tehrani S, Jörneskog G, Ågren A, Lins P-E, Wallén H, Antovic A. Fibrin clot properties and hemostatic function in men and women with type 1 diabetes. Thromb Haemost, in press.

11. Tehrani S, Mobarrez F, Antovic A, San-tesson P, Lins P-E, Adamson U, Henriks-son P, Wallén H, Jörneskog G. Atorvasta-tin has antithrombotic effects in patients with type 1 diabetes and dyslipidemia. Thromb Res, 2010;126:e225-231.

12. Tehrani S, Mobarrez F, Lins P-E, Adam-son U, Wallén HN, Jörneskog G. Im-paired endothelium-dependent skin microvascular function during high-do-se atorvastatin treatment in patients with type 1 diabetes. Diab Vasc Dis Res, 2013:10:483-488.

13. Baker WL, Talati R, White CM, Cole-man CI. Differing effect of statins on in-sulin sensitivity in non-diabetics: a syste-matic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2010;87:98-107.

14. Tehrani S, Antovic A, Mobarrez F, Ma-geed K, Lins P-E, Adamson U, Wallén H, Jörneskog G. A high dose of aspirin is required for positive influence on plasma fibrin network in patients with type 1 di-abetes. Diabetes Care, 2012;35:404-408.

Fibrinnätverkets permeabilitet (Ks) hos män vs kvinnor med typ 1-diabetes (delarbete 1), före och efter behandling med atorvastatin 80 mg vs placebo (delarbete 2), och före och efter behandling med ASA 75 vs 320 mg (delarbete 4). Data presenteras med medelvärden och 95% CI, i boxploten visas även spridningen (non-outlier range).

Aktuell avhandling


Den nu allmänt accepterade definitionen och indelningen av kronisk njursjukdom i fem stadier (CKD 1-5) utifrån beräknat GFR (eGFR) och förekomst av albuminuri har medfört att CKD nu bör räknas som en av de stora folksjukdomarna.

Flera internationella populationsstu-dier visar att prevalensen av CKD är över 10 procent, varav knappt hälf-

ten har nedsatt njurfunktion, d.v.s. eGFR under 60 ml/min*1,73 m2 (CKD 3-5). I Norden har den norska HUNT-studien visat liknande prevalenssiffror, 10,2 % av en representativ studiepopulation i Nord Tröndelag var i CKD-stadium 1-41. An-delen med CKD i en befolkning är starkt åldersberoende, i USA ökar den från 4 % i åldersgruppen 20-39 år till 47 % hos dem över 70 år och det har diskuterats mycket vad som ska ses som normalt åldrande. Detta är dock inte unikt för CKD, samma diskussion om vad som är normalt för ål-dern förs om t ex hypertoni och osteoporos.

Screening ständigt aktuellEftersom tidig njursjukdom oftast är asym-tomatisk och många är odiagnostiserade är frågan om screening ständigt aktuell. CKD uppfyller flera av de förutsättningar som bru-kar anges för att allmän screening ska vara aktuell: (i) sjukdomen är ett viktigt hälso-problem och relativt vanligt i befolkningen; (ii) sjukdomen ska kunna detekteras i tidigt stadium och ha ett progressivt förlopp; (iii) det ska finnas screeningtest med god käns-lighet och specificitet; (iv) sjukdomen ska vara behandlingsbar. Behandlingen ska bota sjukdomen, alternativt stoppa eller fördrö-ja sjukdomsutvecklingen. Fördelarna med behandlingen ska uppväga riskerna med screeningen; och (v) screeningen ska vara kostnadseffektiv, vilket betyder att jämfö-rande studier ska visa signifikanta effek-ter på betydelsefulla utfall såsom minskad morbiditet (t ex färre som behöver dialys eller njurtransplantation) eller förbättrad överlevnad. Förutom dessa kriterier behö-ver man kunskap om hur screeningen ska organiseras, om vilken del av populationen som ska screenas, t ex i vilka åldersgrupper screening är effektiv och hur ofta screening

ska genomföras. Screening kan även vara riktad eller s.k. tillfällighetsscreening. Riktad screening för njursjukdom görs vid diabetes mellitus medan tillfällighetss-creening görs vid en mängd olika vård-kontakter där blodtryck, albuminuritest- ning och kreatininprov kontrolleras. En följd av omfattande tillfällighetsscreen-ing är förstås att värdet av allmän screening minskar och det gör att man inte direkt kan överföra resultat mellan olika populationer med olika sjukvårdssystem och tillgänglig-het av primärvård. I Stockholms län har vi just börjat analysera ett material omfat-tande de allra flesta kreatininbestämningar som utförts under fem år vid länets klinis-ka kemilaboratorier och preliminärt verkar drygt halva befolkningen ha kontrollerats minst en gång under denna tid. Flera internationella studier har visat att allmän screening leder till upptäckt av okända fall av CKD. Sammantaget är cirka hälften av de som vid screening har albumi-nuri kända hypertoniker eller diabetiker och övriga huvudsakligen okända. Vilka met-

oder och gränsvärden som används påver-kar utfallet. Det urintest som flest rekom-menderar är stickprov på morgonurin för bestämning av albumin/kreatininkvot. När hypertoniker och diabetiker exklu-derades i HUNT-studien hade cirka 5 % av övriga deltagare över gränsvärdet för mikroalbuminuri1. I den holländska PRE-VEND-studien beräknades prevalensen av makroalbuminuri till 0,6 % av befolkning-en2. Skattning av GFR utifrån plasma kre-atinin är mer osäkert, oberoende av vilket gränsvärde och vilken formel som används kommer en betydande andel vara falskt po-sitiva eller falskt negativa värden.

LångtidsuppföljningStudier där deltagarna som har ett positivt screeningtest randomiserats till en interven-tion eller ett program med flera interventio-ner och jämförts med en kontrollgrupp sak-nas. Interventioner som kan vara aktuella framför allt antihypertensiv behandling som inkluderar RAAS-blockad, men andra åt-gärder för kardiovaskulär prevention. I flera

Om screening för kronisk njursjukdom

studier har man utifrån långtidsuppföljning gjort antaganden och beräkningar om vad en eller flera interventioner skulle ge för kostnadseffektivitet och resultat. Beräk-ningar utifrån PREVEND-studiens resul-tat visar att allmän screening är potentiellt kostnadseffektiv2, medan en nordameri-kansk studie inte visade kostnadseffektivi-tet3. Utifrån resultaten från studierna har även beräkningar av hur riktad screening ska bli mest kostnadseffektiv. I HUNT-stu-dien beräknades att riktad screening av dia-betiker, hypertoniker och personer över 55 år skulle resultera i att 93 % av individerna med CKD i populationen skulle detekteras och att utfallet skulle bli ett fall med CKD per nio screenade individer1.

Efftekter av screeningSkadliga effekter av screening kan vara oro för resultaten och att bli diagnostiserad med en kronisk sjukdom. Risk för felklassifice-ring skapar negativa psykologiska effekter och leder till att tidsödande utredningar för korrekt diagnos kan behövas. CKD-diag-nos kan även innebära att ansökan om t ex livförsäkring nekas av försäkringsbolag. Flera nationella myndigheter såsom NICE i Storbritannien och U.S. Preventive Servi-ces Task Force har bedömt evidensläget och kommit fram till att inte rekommendera allmän populationsscreening för CKD4,5. Däremot rekommenderas fortsatt riktad

screening av personer med diabetes mellitus och att även hypertonipatienter ska scre-enas för njursjukdom4-6. Viss evidens finns även för riktad screening hos patienter med kardiovaskulär sjukdom, vid fetma och hos nära släktingar till CKD-patienter. Fortsatt tillfällighetsscreening i primärvår-den rekommenderas starkt av t ex NICE och australiensiska CARI (Caring for Aus-tralasians with Kidney Impairment)7.

SammanfattningSammanfattningsvis saknas således evidens från interventionsstudier för allmän screen-ing för CKD, men en positiv effekt kan inte heller uteslutas. För att förbättra kunskaps-läget behövs randomiserade interventions-studier för att säkrare bedöma kostnadsef-fektiviteten av olika screeningprogram. Förutom regelbunden screening av patienter med diabetes mellitus bör även individer med hypertoni regelbundet kontrolleras av-seende förekomst av CKD. Den omfattan-de tillfällighetsscreening som görs idag bör fortsätta och kanske omfatta fler individer än idag.

Peter BárányNjurmedicinkliniken

Karolinska Universitetssjukhuset ochEnheten för Medicinska Njursjukdomar,

CLINTEC, Karolinska Institutet


Referenser1. Hallan SI, Dahl K, Oien CM et al.

Screening strategies for chronic kidney disease in the general population: fol-low-up of cross sectional health survey. BMJ. 2006; 333: 1047.

2. Gansevoort RT, Verhave JC, Hillege HL et al. The validity of screening based on spot morning urine samples to detect subjects with microalbuminuria in the general population. Kidney International - Supplement. 2005: S28-35.

3. Boulware LE, Jaar BG, Tarver-Carr ME et al. Screening for proteinuria in US adults: a cost-effectiveness analysis. JAMA. 2003; 290: 3101-14.

4. Chronic kidney disease - early identi-fication and management of chronic kidney disease in adults in primary and secondary care. Issued: July 2014. NICE clinical guideline 182: guidance.nice.org.uk/cg182

5. Qaseem A, Hopkins RH Jr, Sweet DE, et al. Screening, monitoring, and treatment of stage 1 to 3 chronic kidney disease: A clinical practice guideline from the Ame-rican College of Physicians. Ann Intern Med. 2013;159:835-47

6. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. ESH/ESC Guidelines for the mana-gement of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the Eu-ropean Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281–1357.

7. Johnson DW, Atai E, Chan M, et al. KHA-CARI guideline: Early chronic kidney disease: detection, prevention and management. Nephrology. 2013;18:340-50.

Oktober 22-259th World Stroke CongressIstanbul, Turkiethttp://www.worldstrokecongress.com/

Oktober 22-25Cardiometabolic Health Congress 2014Boston, USAhttp://www.cardiometabolichealth.org/

Oktober 22-259th World Stroke CongressIstanbul, Turkietwww.worldstrokecongress.com/

Oktober 24-25Hypertension and the heart peripheral circulationPrag, Tjeckienhttp://www.pragueheart2014.com/

Oktober 24-2832nd World Congress of Internal Medicine 2014Seoul, Koreahttps://www.wcim2014.org/main.html

November 16-18ESO-Karolinska Stroke Update Meeting 2014Stockholm, Sverigehttp://2014.strokeupdate.org/

November 20-22CODHy - The 5th World Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and HypertensionIstanbul, Turkiethttp://www.codhy.com

November 26-28 State of the Heart 2014Adelaide, Australienwww.iscp2014.com

December 5-72nd World Congress of Clinical LipidologyWien, Österrikehttp://clinical-lipidology.com/

Januari 7-10Mayo Clinic Cardiology Update at South Beach: A Focus on PreventionMiami Beach, USAhttp://www.mayo.edu/cme/cardiovascular-dise-ases-2015r835

Mars 13-17SN’s biennial World Congress of Nephrology (WCN)Kapstaden, Sydafrikahttp://www.wcn2015.org

Mars 22-25The 83rd Congress of the European Atherosclerosis Society (EAS 2015) Glasgow, Englandhttp://www.kenes.com/eas

Mars 26-29The 6th International Conference on Fixed Combina-tion in the Treatment of Hypertension, Dyslipidemia and Diabetes MellitusBerlin Tysklandhttp://2015.fixedcombination.com/

April 19-24Cell Biology of Megakaryocytes and Platelets 2015Lucca, Italienhttp://www.grc.org/programs.aspx?id=13253

April 15-18DIP 2015 - The 8th International DIP Symposium on Diabetes, Hypertension, Metabolic Syndrome& PregnancyBerlin, Tysklandhttp://www.comtecmed.com/dip/2015

Maj 10-12European Society for Vascular Medicine -1st Annual Congress, ESVM 2015Berlin-Potsdam, Tysklandhttp://www.cong-o.de

Juni 12-1525th European Meeting on Hypertensionand Cardiovascular Protection 2015Milano, Italienwww.esh2015.org

Vaskulär Medicin publicerar information för medlemmar i SVM och åt andra som är intresse-rade av området vaskulär medicin. Redovisning av vetenskapliga data, översikts- artiklar, kongressrapporter, fallbeskrivningar lik-som debattinlägg, notiser och allmän informa-tion välkomnas. Vaskulär Medicin sätts med hjälp av layoutprogrammet InDesign® för Macintosh®.

För att kunna redigera effektivt önskas därför elektroniska filer via till exempel e-mail. Eventuel-la figurer och tabeller bör läggas i separata do-kument och namnges.

Ange författarnamn, titel, adress, telefonnum- mer så att redaktionen kan kontakta författaren vid eventuella oklarheter.

Sänd manus till:Professor Fredrik NyströmEndokrinmedicinUniversitetssjukhuset i Linköping581 85 Linköping

E-mail: [email protected]. 010-103 77 49

Författaranvisningar

KONGRESSK ALENDER

Besök vår hemsidawww.hypertoni.org

Anmäl adressändringVia vår hemsida www.hypertoni.org

eller posta till Kjerstin Ädel Malmborg,

Myntgatan 14, 214 59 Malmö

eller sänd uppgifterna till

[email protected]

2014


2015

vaskulÄr medicin - hypertoni · information från läkemedelsverket 2014;25(5). ... vaskulÄr...

Documents