vera reichel, gabriel peinkofer parkinson disease
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Vera Reichel, Gabriel Peinkofer
Parkinson Disease
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Morbus Parkinson
Entdecker:James Parkinson (1755-1824)
Neurodegenerative Erkrankung
~250000 Neuerkrankungen
>50. Lebensjahr
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Akinese Rigor Tremor Lewy-Körper Veränderung in Mimik
und Sprache Haltungsinstabilitäten Psychische
Symptome
Foto: Dt. Parkinson Vereinigung
Symptome
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Entstehung
Degeneration von Nervenzellen in der Substantia nigra
Verminderte Dopamin konzentration im Striatum
Ungleich-gewicht mit anderen Überträger-stoffen
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Biogene Amine
Physiologisch aktive Amine stammen von Aminosäuren ab fungieren als Hormone oder Neurotransmitter Adrenalin Noradrenalin Dopamin Serotonin - Aminobuttersäure Histamin
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Catecholamine
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Biosynthese
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Funktion
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Ursachen
Degeneration von Nervenzellen In der Substantia Nigra
Bekannte Ursache10-20% der Fälle
Unbekannte Ursachen80-90% der Fälle
Idiopathisches Pakinson Syndrom
Symptomatisches Parkinson Syndrom
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Bekannte Ursachen symptomatischer Parkinsonsyndrome
Shy-Drager-Syndrom Medikamentöses Parkinson Syndrom CO- oder Mangan Vergiftungen Kopf-/Hirnverletzungen, z.B. bei Boxern Tumore Durch Viren hervorgerufene Meningitis
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Parkinson-Varianten
sporadisch (> 90 % der Fälle)Mögl. Ursachen: Umweltgifte (Herbizide,
Insektizide) [evntl. bei genetischer Prädisposition] familiär
Beteiligte Proteine: -Synuclein Parkin Ubiquitin-Hydrolase (UCHL1) ...
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Sporadische PD
Essential Cell Biology
Umweltgifte inhibieren Mitochondrien-Komplex 1 (MC1)
Atmungskette unterbrochen
Freie Radikale
Oxidativer Stress
MC1 …
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-Synuclein
140 Aminosäuren Masse: 14 kDa reichlich vorhanden in Synapsen zytosolisch bindet an Membranen
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-Synuclein
Drei Teile: N-terminale Region NAC-Region:
Sehr hydrophob notwendig für
Aggregation C-terminale Region:
Sehr sauer
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Bekannte Mutationen im -Synuclein Gen
PARK1: -Synuclein Ala53Thr (Polymeropoulos et al, 1997) Ala30Pro (Krüger et al, 1998) Glu46Lys (Zarranz et al, 2004)
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Folie übernommen von A. Giese
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Wieso schaden S-Aggregate? S-Oligomere
Löcher in Vesikeln
freies Dopamin
oxidativer Stress
Mögl. Funktion von Lewy-Körpern: Schutz vor Protofibrillen
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Folie übernommen von T. Langer
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Familiäre PD
PARK2: Parkin (E3 Ubiquitin Ligase) Abbau von beschädigten Proteinen
PARK5: UCHL1 (Ubiquitin C-terminale Hydrolase 1) Recycling von Ubiquitin (Ub)
Proteinabbau
Ub-Recycling
Ub-Markierung
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Möglichkeiten der Therapie
L-DOPA (Levodopamin) Dopamin-Precursor überquert die Blut-Hirn-Schranke
Dopaminangonisten: Ropinirol Hemmung der -Synuclein-Aggregation Viel Bewegung! Tiefe Hirnstimulation Zukunft: Implantation von gentechnisch
manipulierten dopaminbildenden Zellen
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Problem: Keine Heilung, nur Linderung der Symptome: zerstörte Verbindungen zwischen Gehirnzellen werden nicht wieder hergestellt.
Lösung: Mann muss die molekularen Mechanismen in Parkinson vollständig kennen um eine Behandlung zu finden.
Therapie
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Die Zukunft ist heute
Ärzte Zeitung, 11.04.2002: Erfolg mit adulten Stammzellen bei Parkinson-Patienten
LOS ANGELES (mut). Ärzte in den USA berichten erstmals über eine erfolgreiche Therapie mit körpereigenen Nervenstammzellen bei einem schwer erkrankten Parkinson-Patienten. Ein Jahr nach dem Eingriff haben sich Rigor, Bradykinesie und Tremor deutlich gebessert.
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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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Molekulare Mechanismen in PD
Lotharius et al. 2002
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Lokus Erb-gang
Genort Gen Lewy-Körperchen
PARK1 AD 4q21 -Synuklein Ja
PARK2 AR 6q25.2-27 Parkin Nein/ eine Ausnahme
PARK3 AD 2p13 Unbekannt Ja
PARK5 AD 4p14 UCH-L1 Unbekannt
PARK6 AR 1p35-36 Unbekannt Unbekannt
PARK7 AR 1p36 DJ-1 Unbekannt
PARK8 AD 12p11.2-q13.-1 Unbekannt Unbekannt
PARK9 AR 1p36 Unbekannt Unbekannt
Genorte bekannter Mutationen