vesti druŠtva mladih neurologa srbije br. 1..pdf · nog jedra talamusa, jednog od kritičnih...

NEUROVESTIVESTI DRUŠTVA MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

Dostignuća koja su obeležila oblast nevoljnihpokreta u 2011. godini

Top dešavanjaForumKongresNovosti DNS-a

»

Uvod Oblast nevoljnih pokreta predstavlja jednu od najmlađih, ali istraživački najdinamičnih oblasti neurologije u kojoj su naučna otkrića poslednjih godina dovela do značajnih pomaka u dijagnostikovanju, razumevanju etiopatogeneze i terapijskom pristupu. Uporedo sa istraživanjima bazičnih neuronauka, ne manje značajni minuciozni klinički opisi doveli su do prepoznanja novih i boljeg karakterisanja ranije poznatih entiteta. U aktuelnoj eri interneta i obilja dostupnih informacija odabir istraživanja čiji su rezultati imali najveći uticaj na razvoj određene oblasti medicine je ne samo zamašan, već i rizičan poduhvat. Primera radi, samo u domenu Parkinsonove bolesti publikacije u poslednje 2 godine premašuje brojku od 8000 radova. Po pravilu najveću pažnju (i citiranost) privlače publikacije koje se odnose na rezultate kliničkog testiranja novih lekova, zatim dijagnostički i terapijski algoritimi evropskog i američkog udruženja neurologa, kao i predlozi novih klasi�kacija. S obzirom da su neke publikacije ovog tipa već bile, ili je u planu da budu predmet diskusije Odeljenskih seminara, Journal Cluba, predavanja u okviru kontinuirane medicinske edukacije ili Lekcija Klinike za neurologiju, za ovu priliku osvruću se na publikacije objavljene u poslednjih nekoliko meseci koje su na mene lično ostavile najinspirativniji utisak u pogledu mogućnosti daljeg progresa u različitim domenima oblasti nevoljnih pokreta. Dakle, tekst koji sledi nije zamišljen kao pomoć u svakodnevnom kliničkom radu, njegov značaj u pogledu elementarne edukacije iz ove oblasti je zanemarljiv, a uticaj na pripremu specijalističkog ispita može biti čak i štetan ukoliko se još uvek nepotvrđene informacije akcentuiraju izvan konteksta naučno utemeljenih doktrina. Ideja članka je da zainteres-ovanom čitaocu ponudi samo moguće, a s obzirom da predstavlja lični izbor, ne nužno i korisne smernice u daljoj selekciji široko dostupne literature iz ove oblasti.

Detaljnije...

Igor N. PetrovićKlinika za neurologiju, Klinički centar SrbijeDr Subotića 611000 BeogradEmail: [email protected]

Pretraga

Kategorije

24. mart

ArhivaMart 2012.

Ukoliko više ne želite da primate newsletter Neurovesti, kliknite ovde.

® 2012, Društvo mladih neurologa Srbijewww.neurovesti.org

Protekla dešavanja

14. 03. 2012. je održanI SUSRET MLADIHNEUROLOGA SRBIJE

Cilj ovog susreta je bio upoznavanje Društva mladih neurologa Srbije,kao i međusobno upoznavanje, prezentovanje akcionog plana predviđenih aktivnosti Društva, ukazivanje na postojeće mogućnosti, pre svega informisanje sa osvrtom na gotove sve neurološke oblasti i druženje!Farmaceutske kompanije, koje su pomogle realizaciju skupa:

www.drustvoneurologasrbije.org

I SUSRET MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

Beograd, mart 2012.




»Pretraga

Kategorije

24. mart

Korak bliže ka detektovanju biomarkera sinukleinopatija Parkinsnova bolest (PB), demencija sa Levijem telima (DLT) i multipla sistemska atro�ja (MSA) su neurodegenerativne bolesti mozga čija je zajednička karakteristika patološko nagomilavanje α-sinukleina bilo u formi Levijevih tela (PB i DLT), ili u obliku glijalnih citiplazmatskih inkluzija (MSA). I pored jedinstvenog patohistološkog nalaza, zaživotna dijagnoza sinukleinopatija se zasniva na kliničkim kriterijumima, uz napomenu da su skorije revidirani kriterijumi za MSA u dijagnostički algoritam uvrstili i upotrebu neurovizuelizacinoh metoda (SPEKT, PET, MRI) (1). Međutim, i pored evidentnog napretka u pogledu speci�čnosti, senzitivnost kliničkih kriterijuma za dijagnozu sinukleinopatija je nezadovoljavajuća pre svega u pogledu diferenciranja od tauopatija, bolesti koje se karakterišu patološkim nagomilavan-jem tau protein u koje između ostalih spadaju progresivna supranuklearna paraliza (PSP) i Alchajmerova bolest (AB) i fronto-temporalna demencija (FTD). Primera radi, PB i parkinsonu formu MSA nije jednostavno klinički diferencirati od progresivne supranuklearne paralize (PSP) u prve dve godine bolesti, dok se diferenciranje DLT od drugih oblika demencije zasniva na arbitrarnom kriterijumu udružene pojave parkinsonizma i demencije unar prvih 12 meseci evolucije bolesti. Ova klinička preklapanja uzrok su pogrešnog dijagnostikovanja pomenutih entiteta u 10-25% slučajeva (2,3) čak i u podmaklim stadijumima bolesti što značajno kompromituju tumačenje rezultata farmakoloških studija. Osim ovoga, traganje za neuropro-tektivnom terapijom, “svetim gralom” parkinsonologa zahteva testiranje potencijalno e�kasnih lekova u početnim stadijumima bolesti u kojima je mogućnost neadekvatne dijagnoze i veća. Skorije de�nisanje ključnih neuropatoloških markera bolesti koje se karakterišu parkinsonizmom pobudilo je nadu da se matrica osnovnog patološkog procesa može preslikati na cerebrospinalnu tečnost i omogućiti identi�kovanje biohemijskih markera bolesti. Skorija dostignuća na polju Alchajmerove bolesti i progranulinskih formi frontotempo-ralne demencije pokakazala su ne samo da nada nije bez osnova, već da se koncentracije tau protein, β-amiloida i progranulina mogu koristiti kao koristan marker u svakodnevnoj kliničkoj praksi. U martovskom broju časopisa Lancet Neurology Mollenhauer i saradnici su pokazali da koncentracija α-sinukleina u likvoru može biti senzitivan pokazatelj patološkog procesa u čijoj je osnovi intraćelijsko nakogmilavanje α-sinukleina (4). Naime, autori nalaze značajno niže koncentracije α-sinukleina u likvoru obolelih od PB, MSA i DLT u poređenju sa obolelima od parkinsonizma i demencije drugog uzroka, uključujući i tauopatije (AB i PSP).Važno je istaći da je validnost nalaza potvrđena i u grupi obolelih kod kojih je bolest povrđena patohistološkim nalazom, kao i da prema kalkulaciji autora predložena metoda omogućava predikciju sunukleinopatija sa verovatnoćom većom od 90%. Pored detaljne procedure vezane za uzorkovanje likvora i preporučenih biohemijskih metoda, autori po prvi put nude i realnu koncentraciju α-sinukleina (cut-o� vrednost) ispod koje nalaz ukazuje na patološko intraćelijsko nagomilavanje ovog protein. Na ovaj način autori omogućuju proveru dobijenih rezultata u narednim studijama, odnosno potencijalnu sistematsku primenu metode u skorijoj budućnosti.

ArhivaMart 2012.



Protekla dešavanja


Cilj ovog susreta je bio upoznavanje Društva mladih neurologa Srbije,kao i međusobno upoznavanje, prezentovanje akcionog plana predviđenih aktivnosti Društva, ukazivanje na postojeće mogućnosti, pre svega informisanje sa osvrtom na gotove sve neurološke oblasti i druženje!

Farmaceutske kompanije, koje su pomogle realizaciju skupa:



Beograd, mart 2012.




»Pretraga

Kategorije

24. mart

Kombinujući ove nalaze sa ranije pokazanom senzitivnošći DAT-SPECT metode u detektovanju nigrostrijatnog dopaminergičkog de�cita, obećavajuće rezultate koji se odnose na senzitivnost nalaza parenhimskim ultrazvuka u diferenciranju različih formi parkinsonizma, kao i nalaze prospektivnih studija koje su pokazale da u periodu dvogodišnjeg praćenja 10% osoba kod kojih postoji hiposmija, odnosno 40-50% onih kod kojih postoji poremećaj REM faze spavanje razviju PB čini se realnim optimizam da će narede studija de�nisati značaj ovih metoda (i njihovog kombinovanja) u pogledu rane i sigurnije difencijane dijagnoze različitih formi parkinsonizma.

Pato�ziologija distonije: od bazalnih ganglija, preko kore mozga docerebelumaPočetkom 2011. godine publikovane su preporuke Evropske Federacije Udruženja Neurologa (EFNS) za dijagnozu i terapiju primarnih distonija (5). Članak predstavlja reviziju preporuka štampanih 2006. godine, ali sada sa mnogo više u međuvremenu akumulirnaih kliničkih detalja koji se odnose na nedavno de�nasane, a ne tako retke forme distonija kakve su DYT6 distonija, zatim dopa reaktivne distonije vezane za mutaciju u genu koji kodira za tirozin-hidroksilazu, kao i različitih formi paroksizmalnih distonija. U članku se mogu naći preporuke o značaju neuro�zioloških i neurovizuelizacionih metoda u diferencijalnoj dijagnozi distonija. Prema novoj klasi�kaciji dijagnostički postupak se i dalje oslanja na tri osovine: etiološku dijagnozu, zatim ispoljavanje prema uzrastu u kojem bolest počinje i konačno prema distribuciji nevoljnog pokreta. Osim ovoga u radu se pored repeticije etabliranih statova o značaju botulinskog toksina u terapiji distonija mogu naći i rezultati skorijih studija koje su pozicionirale ulogu duboke moždane stimulacije u lečenju primarnih distonija. Međutim, uzrok nastanka distonija i dalje ostaje nerazjašnjenja misterija. Na XV Internacionalnom Kongresu o Parkinsonovoj bolesti i nevoljnim pokretima i V Internac-ionalnom Simpozijumu o Distonijama značajan broj predočenih, pre svega neuro�zioloških istraživanja ukazao je na i ranije pretpostavljenu, ali dugo vremena zanemarenu ulogu cerebeluma u nastanku distonija.Zbog ograničenog prostora nije moguće detaljnije se osvrnuti na ova interesantna otkrića, pa se zbog toga rad publikovan u časopisu Nature Neuroscience čini kao dobra početna osnova za razumevanje kompleksne interakcije bazalnih ganglija i cerebeluma u mehanizmu nastanku distonije. Kalderon i saradnici (6) su u ovom radu testirali animalni model retke, nasledne forme distonije u literaturi poznate kao distonija-parkinsonizam naglog početka (RODP; DYT 12 lokus). Mutirani gen kodira za α3 subjedinicu Na-K ATPazne pumpe zadužene za regulaciju elektrohemijskog gradijenta pomenutih jona kroz plazma membranu. Klinički se ovaj dominatno nasledni poremećaj manifestuje naglom pojavom distonije kod inače zdravih osoba, najčešće u trećoj i četvrtoj deceniji života, i karakteristično nakon stresogene situacije ili febrilne epizode.

ArhivaMart 2012.



Protekla dešavanja






Beograd, mart 2012.




»Pretraga

Kategorije

24. mart

Kranio-faringealna distribucija distonije karakteristična za ovu bolest, ali atipična za klasično ispoljavanje distonija u ovom životnom periodu može biti praćena i simptomima parkinsonizma najčešće u vidu hipo i bradikinezije ekstremiteta. Jedan od najzanimljivijih nalaza u ovom radu je da samo udružena farmakološka blokada α3 subjedinice Na-K ATPaze u regiji BG i cerebeluma dovodi do kliničkog ispoljavanja distonije, dok izolovana blokada kritičnog enzima u regionu BG ima za posledicu pojavu parkinsonizma, ali ne i distonije. O značaju cerebeluma u ekspresiji distonije govori i podatak da su autori lezijom centrolateral-nog jedra talamusa, jednog od kritičnih jedara osovine cerebelum-bazalne ganglije uspeli da preveniraju ispoljavanje distonije nakon naknadne simulatane lezije obeju struktura. U radu se pored ovoga na koncizan način testira uticaj stresa i povišene temperature na funkciju mutiranog proteina i spekuliše o značaju otkrića na kliničku ekspresiju RODP, kao i primenljiv-osti uočenog obrasca inerakcije BG i cerebeluma na mehanizam nastanka distoničkog pokreta uopšte. Nalazi studije, osim što pružaju biohemijsku i neurobiološku potvrdu ranije sugerisanom, neuro�ziološkom modelu distonija, otvaraju i nove farmakološke i hirurške mogućnosti za lečenje ovog misterioznog nevoljnog pokreta.

Koliko su psihogeni nevoljni pokreti zaista psihogeni?Dijagnostikovanje i lečenje neuroloških simptoma za koje ne postoji zadovoljavajuće organsko objašnjenje izazov je svakodne neurološke kliničke prakse. U klasičnoj neurološkoj literaturi zagovara se dualistički pristup ovom problemu prema kome se svi neurološki simptomim na osnovu fenomenologije, kliničke arhitekture, reakcije na terapiju i nalaza dopunskih ispitivnja dele na organske i neorganske, odnosno „psihogene“. Međutim, egzaktna pozadina termina neorganski nije poznata i kreće se od konverzivnog poremećaja do svesnog simuliranja bolesti. Pomenuti dualizam za posledicu ima da se istraživanja u domenu psihogenih nevoljnih pokreta poslednjih godina uglavnom odnose na detektovanje kliničkih i parakliničkih znakova koji bi bili od pomoći u procesu dijagnostikovanja “psihogenih” nevoljnih pokreta, dok se o pozadini samog poremećaja ne zna puno. Čak i nakon postavljanja dijagnoze terapijske mogućnosti za lečenje ove ne male grupe bolesnika su frustrirajuće kako za lekare tako i za same pacijente. Radovi publikovani protekle godine, čini se predstavljaju iskorak u prevazilaženju ove dihotomije, i ukazuju na značaj subkategorizacije bolesnika unutar kategorije “neorganskih” nevoljnih pokreta. Grupa Edwardsa i saradnika je početkom ove godine u časopisu Brain objavila rezultate uporedne kvanti�kacije tremora merenog objektivnom metodom elektro�ziološkog registrovanja tremora (aktigra�ja) i subjektivnog doživljaja bolesnika (7). Istraživanje je obuhvatilo 16 bolesnika sa tremorom od čega je kod polovine tremor bio psihogen. Tokom pet dana testiranja ispitanicima je tremor kontinuirano registrovan u kućnim uslovima mobilnim sistemom za registrovanje tremora, a za to vreme su ispitanici subjektivno kvanti�kovali tremor popunjavanjem dnevnika tremora. RVažno je napomenuti da su ispitanici bili upoznati sa dizajnom studije, odnosno unapred upozoreni da

ArhivaMart 2012.


.® 2012, Društvo mladih neurologa Srbijewww.neurovesti.org

Protekla dešavanja






Beograd, mart 2012.




»Pretraga

Kategorije

24. mart

ArhivaMart 2012.


® 2012, Društvo mladih neurologa Srbije

će se podaci iz dnevnika uporediti sa objektivnim nalazom aktigra�je. Rezultati studije su pokazali da su oboleli sa psihogenim tremorom subjektivno doživljavali tremor tokom najvećeg dela dana (83.5% budnog dela dana), iako je tremor realno bio prisutan samo tokom 3.9% ovog perioda. Diskrepanca između subjektivnog doživljaja tremora i objektivnog nalaza aktigra�je je u grupi obolelih od organskih tremora bila značajno manja i iznosila je 28%. Autori studije na osnovu ovih nalaza zaključuju da je mogućnost simuliranja tremora u njihovoj kohorti bolesnika malo verovatna i spekulišu da bar u podgrupi bolesnika sa psihogenim tremorom postoji poremećaj senzornog doživljaja (nevoljnog) pokreta. Iako se već na prvo čitanje mogu uočiti izvesni nedostatci studije, uključujući mali broj bolesnika, originalan koncept studije je vredan pažnje i dobar primer mogućnosti publikovanja dobro dizajniranih, a ekonomski nezahtevnih studija, čak i u časopisima sa visokim impakt faktorom. U grupi “psihogenih nevoljnih pokreta” posebno kontraverznu podgrupu čine bolesnici sa fenomenom �ksne distonije. Kod ove grupe bolesnika distonija se razvija akutno, neuobičajeno za primarne distonije nevoljni pokret se eksprimira nezavisno od voljnog pokreta, a početak simptoma često koincidira sa minornom traumom ekstremiteta. Sindrom �ksne distonije je često udružen izraženim bolnim sindromom, a pojedini autori zastupaju stav prema kome je ovaj fenomen deo šireg kliničkog ispoljavanja sindroma kompleksnog regional-nog bola (u literaturi poznatog i kao re�eksna simpatetička distro�ja). Edwars i saradnic u časopisu Movement Disorder opisuju pet bolesnika sa fenomenom �ksne distonije koji su zahtevali (i najčešće realizovali!) amputaciju zahvaćenog ekstremiteta (8). Osim slikovitih opisa, dramatičnih i povremeno morbidnih slučajeva bolesti u radu je predložen jedinstveni neurobiološki i psihopatološki okvir za razumevanje ovog kompleksnog neuropsihijatrijskog poremećaja. Naime, autori promoviši koncept prema kome ova podgrupa bolesnika pripada širem entitetu poremećaja integriteta telesne šeme u kome oboleli sebe doživljavaju autentičnim ili „više svojim“ tek bez nekog od ekstremiteta, zbog čega često zahtevaju amputaciju ili se samopovređuju. Psihijatrijska osnova poremećenog doživljaja telesne šeme je nedovoljno jasno de�nisana, a u literaturi se slični poremećaji mogu naći pod imenom apotemnophilia koja podruzumeva kompulzivni osećaj za amputacijom ekstremiteta i pored nedostatka bilo kakvog �zičkog simptoma, a poremećaj je opisan u pojedinim oblicima opsesivno-kompulzivnih i deluzionih poremećaja, kao i kod psihotične depersonalizacije. U pojedinim od pomenutih entiteta je pokazano da osnovu poremećaja čini poremećena funkcija nedominatnog parijetalnog režnja, inače zaduženog za doživljaj telesne šeme sa hijerarhijskim spektrom različih poremećaja u koje spadaju neglekt, asomatognosia, misople-gija, alien hand sindrom i bol fantomskog uda. Od značaja je da se upotrebnom neuropsihološke baterije testova koji su se već pokazali korisnim u pomenutim psihijatrijksim enetitetima izložena hipoteza može detaljnije testirati. Ukoliko se koncept ispostavi tačnim, može biti ne samo od pomoći u diferenciranju bolesnika sa autetičnim, konverzivnim (nevoljnim) pokretima od pacijenata sklonih simuliranju, već i sugeriše moguće organsku osnovu ove subgrupe “psihogenih” nevoljnih pokreta.

www.neurovesti.org

Protekla dešavanja






Beograd, mart 2012.




»Pretraga

Kategorije

24. mart

ArhivaMart 2012.



Transplantacija fetalnih ćelija u Parkinsonovoj bolesti – šta smo do sada naučili? Reparatarivna terapija Parkinsonove bolesti obuhvata transplantaciju fetalnih neuroblasta ili retinalnih ćelija sposobnih za produkciju dopamina, zatim intraputaminalnu aplikaciju različitih faktora rasta ili neurotro�čkih faktora, kao metode genetskog inženjeringa koje imaju za cilj obnavljanja narušene funkcije dopaminergičkog nigro-strijatnog sistema. E�kasnost pomenutih metoda je obećavajuća, ali još uvek, najblaže rečeno kontroverzna. Međutim, napredak na polju razumevanja pato�ziologije PB koje su ove metode omogućile je čini se nesumnjiv. Štaviše, pojedina nedavna otkrića već u skorijoj budućnosti mogu naći primenu u svakodnevnom kliničkom radu. Transplantacija fetalnih neuroblasta poreklom iz humanog ventralnog mezencefalona (VM) najbolje je izučavani metod reparativne terapije u PB. Dosadašnja iskustva su pokazala da se implantacijom neuroblasta u strijatum obolelih od PB može postići dramatično, ali još uvek nepredvidljivo kliničko poboljšanje. Međutim jedno od najsenzacionalnijih otkrića u poslednje vreme, koje je zasenilo i samu mogućnost lečenja PB ovom metodom je nalaz Levijevih tela u transplantiranim „mladim“ dopaminergičkim ćelijama, što se tumači transmisijom patološki istaloženog α-sinukleina iz ćelija domaćina na ćelije grafta (9). Ovakvi nalazi doveli su do formiranja zanimljive hipoteze i pokrenuli lavinu istraživanja koja su u toku, a koja patološki proces u PB, ali i drugim neurodegenerativnim bolestima razmatraju kao koncept prionske bolesti (10). Još jedna opservacija u vezi sa transplantacijom neuroblasta privukla je značajnu pažnju. Naime, primećeno je, pojedini oboleli lečeni ovom metodom ispoljavaju postoperative diskinezije koje se fenomenološki razlikuju od diskinezija uzrokovanih upotrebom levodope, vremenski se ne mogu dovesti u vezu njenom primenom i perzistiraju nakon njene obustave. Fenomen je označena kao „graftom-indukovane diskinezije“ (GID), a prema dominantnom stavu u literaturi uzrok ovih nevoljnih pokreta je prekomereno i/ili neujednačeno oslobađanja dopamina iz ćelija grafta. Međutim, skorija istraživanja su skrenula pažnju na populaciju serotonergičkih (5HT) neurona grafta lokalizovanih u kaudalnim delovima VM, koji se arte�cijalno transplantuju tokom operativne procedure. Ideja o mogućnosti uticaja serotonergičkih ćelija grafta u nastanku ovih, speci�čnih diskinezija zasnovana je na nalazima ranijih istraživanja koja su pokazala da se egzogeno primenjena levodopa konvertuje i skladišti ne samo u dopaminergičkim već i u seronergičkim završecima iz kojih se potom oslobađa u sinaptičku pukotinu. Jedan od razloga povećanog diskinetičkog potencijala serotonergičkih završetaka je nepostojanje presinaptičkog dopaminskog transportera neophodnog za ponovno preuzimanje transmitera u presinaptički završetak. Interesantno je da su istraživanja na animalnom modelu pokazala da selektivna inaktivacija serotonergičkih afrentnih projekcija prevenira ispoljavanje diskinezija, kao i da se one mogu suprimirati inhibicijom serotonergičkih receptora.

www.neurovesti.org

Protekla dešavanja






Beograd, mart 2012.




»Pretraga

Kategorije

24. mart

ArhivaMart 2012.



U studiji publikovanoj u časopisu Science Translational Medicine, Politis i saradnici (11) su upotrebom PET-a i speci�čnog liganda za serotonergički transporter testirali ovu hipotezu i u slučajevima GID. Rezultati studije pokazuju da oboleli od PB lečeni transplantacijom ćelija fetalnog VM ispoljavaju serotonergičku hiperinervaciju u oblasti strijatuma. Od značaja je i da primena speci�čnog 5-HT1 agoniste buspirona dovodi do značajnog smanjenja GID, a bez pogoršanja simptoma parkinsonizma. Iako još uvek nije u potpunosti jasno na kojin način osovina serotonin-dopamin dovodi do pojave diskinezija nalazi pomenutih studija otvaraju potencijalno novo farmakološko polje za lečenje nekih formi diskinezija. Tačnije, ne baš tako novo, obzirom da je ideja datira od pre četvrt veka (12,13). O značaju ovog fenomena govori i podatak da je nedavno započet, multicentrični projekat čiji je osnovni cilj prevazilaženje ovog limitirajućeg faktora transplantacije neuroblasta za čije sprovođenje je odobreno 12 miliona evra.

Multipla sistemska atro�ja: zašto oboleli umiru neočekivano, i da li ovo možemo sprečiti? Multipla sistemska atro�ja (MSA) je posle Parkinsonove bolesti najčešći uzrok parkinsonizma. Bolest se patološki karakteriše selektivnom degeneracijom neurona autonom-nih struktura kičmene moždine, strionigralnih i olivopontocerebelarnih regiona mozga dok patološki marker bolesti predstavlja difuzno nagomilavanja α-sinukleina u oligodendroglijal-nim ćelijama. Bolest se klinički karakteriše autonomnim simptomima udruženim sa parkinsonizom i/ili cerebelarnom ataksijom. Obzirom da je koncept bolesti poslednjih godina doživeo značajne promene koje se odnose na osnovni patološki proces, kliničko ispoljavanje bolesti i terapijski pristupu zainteresovanim čitaocima se sugerišu korisni pregledni članci radi detaljnijeg informisanja (14,15). Prosečno preživljanje u MSA iznosi oko 9 godina, ali se raspon trajanja bolesti kreće od 2 do 22 godine pri čemu razlozi varijabilnosti nisu poznati. Tada i saradnici su sredinom 2009. godine objavili rezultate svog istraživanja na ovu temu, ali su rezultati istraživanja privukli zasluženu pažnju tek nedavno (16). Naime, u nekoliko istraživanja je pokazano da je najčešći uzrok smrti kod obolelih od MSA naprasna smrt koja može zadesiti obolele i u ranoj fazi bolesti, odnosno kada oboleli nisu teže motorno onesposobljeni. Isto tako je pokazano da je naprasna smrt češća kod bolesnika kod kojih se autonomni poremećaji ispoljavaju rano tokom bolesti (17,18). Od ranije je poznato da se kod obolelih od MSA često ispoljavaju centralna apneu u spavanju, disritmično disanje, laringealni spazam, kao i smanjena hemosenzitivnost na hipoksiju, što sve mogu biti uzroci naprasne smrti, ali pato�ziološka osnova ovih fenomena u MSA nije poznata. U pomenutom radu autori porede intenzitet i distribuciju degeneracije kateholaminergičkih, ali po prvi put i serotonergičkih neurona moždanog stabla u grupi obolelih od MSA koji su umrli naprasnom smrću i onih koji su umrli usled drugih razloga (najčešće pneumonije).

www.neurovesti.org

Protekla dešavanja






Beograd, mart 2012.




»Pretraga

Kategorije

24. mart

ArhivaMart 2012.



Nalazi studije ukazuju na značajno veći stepen odumiranja neurona u speci�čnim serotonergičkim jedrima (nc raphe obsccurus i neuroni ventrolateralne medulle) u grupi obolelih koji su umrli naprasnom smrću. Tačna uloga pojedinačnih serotonergičkih jedara (tačnije grupe neurona) nije do kraja de�nisana, ali postoje nalazi prema kojima pojedina jedra raphe sistema utiču na regulaciju procesa automatskog disanja, kao i reakciji na hiperkapniju i hipoksiju. Interesantno je da je u sindromu naprsne smrti odojčadi pokazano značajno smanjenje gustine 5HT1 neurona produžene moždine (19). Imajući u vidu mogućnost farmakološkog upliva na serotonergički sistem, terapijske strategije usmerene ka modulaciji ovog transmiterskog sistema bi mogle značajno uplivisati na preživaljanje kod obolelih od MSA.

Da li učenje “telefonskog imenika” gentskih lokusa Parkinsonove bolesti ima smisla?Napredak molekularne genetike doveo je do značajnog pomaka u razumevanju mehanizma nastanka PB. Do pre samo desetak godina učešće genetskih formi PB je iznosilo 1-2%, dok se sada procenjuje da su de�nisane genetske mutacije na 8 poznatih genskih lokusa uzrok najmanje 7-8% obolelih od PB, dok su skorije studije genske udruženosti pokazale da kod još oko 25% obolelih postoji zajednički genetski polimor�zam na pet genetskih lokusa koji značajno povećava rizik za nastanak PB (20). Imajući u vidu ekspanziju tehničkih mogućnosti molekularne genetike za očekivati da je da se navedeni procenti i broj lokusa uvećaju već narednih meseci. Suočeni sa pravom eksplozijom mutacija i genskih lokusa čiji nazivi najčešće podsećaju na imena aviona-bombardera kliničarima je sve teže da se orjentišu u svakodnevnoj kliničkoj praksi, naslute kandidate za genetsko testiranje i sagledaju značaj poznavanja i praćenja ovih dostignuća. Međutim, potrebno je napomenuti da je većini značajnih genetskih okrića u PB neposredno prethodila pažljiva klinička opservacija. Primera radi, ideja o povezanosti Gaucherove bolesti (GB) i Parkinsonove bolesti potekla je iz opservacije da je PB relativno česta kod rođaka osoba obolelih od GB. Potom je usledila lavina istraživanja, koja i danas ne jenjavaju, a koja su dovela do nalaza da je mutaciju u genu koji kodira za defektni enzim u GB najčešći genetski faktor rizika za PB. Interesantno je da je ova udruženost promakla svim prethodnim, ali i naknadnim robusnim epidemiološki i genetskim studijama. Osim ovoga, proteklih godina većina genetskih mutacija odgovornih za PB je poprimila i svoje kliničko obličje, uključijući i reakciju na terapiju i korisnost dopunskih dijagnostičkih metoda u identi�kovanju pojedinih retkih formi parkinsonizma. Ovo se posebno odnosi na automno-recesivno nasledne forme bolesti koje su zbog svog karakterističnog kliničkog ispoljavanja označene kao parkinsonizam-distonija sindrom sa kompleksnim fenotipom i obuhvataju PARK lokuse 2,6,7,9 i 15, zatim DYT lokuse 5 i 12 (gore pomenuta distonija-parkinsonizam naglog početka) , kao i mutacije u genu za pantotenat kinazu i neke tek nedavno prepoznate entitete koji još uvek nisu do kraja genetski de�nisani.

www.neurovesti.org

Protekla dešavanja






Beograd, mart 2012.




»Pretraga

Kategorije

24. mart

ArhivaMart 2012.



Kao mali doprinos davanju smisla brojnih gentskih lokusa i ohrabrivanju upuštanja u sagleda-vanje kliničke ekspresije ovih bolesti u daljem tekstu biće ukratko pomenuti samo entiteti koji nisu geografski izolovani, a koji se mogu naslutiti po dva osnovna kriterijuma: reakciji na primenu levodope i nalazu MR mozga. Interesantno je da je većina sindroma opisana i u ranijoj literaturi uglavnom pod nazivom palido-piramidalni sindrom. Za detaljnije informacije se preporučuju radovi publikovani u poslednje dve godine u kojima su sažeta akumulirana saznanja i koji mogu biti od pomoći u daljem praćenju ove kompleksne oblasti (21-23).PARK9 lokus u literaturi poznat i kao Kufur-Rakebova bolest (prema nazivu sela u Jordanu gde je bolest prvi put opisana) je poremećaj koji se klinički karakteriše parkinsonizmom koji udružen sa supranuklearnom parezom pogleda, okulogirnim krizama, stimulus-senzitivnim miklonusom prstiju, piramidnim znacima, demencijom i izraženim vizuelnim halucinacijama. Efekat levodope na simptome parkinsonizma je odličan, ali sa razvojem ranih, onesposobljavajućih diskinezija. Na MR endokranijuma se viđaju globalne atro�čne promene cerebruma i cerebeluma, ali bez patološkog nalaza u predelu BG. PARK15 (FBX07 mutacija) lokus se karakteriše pre svega distonijom koja počinje u detinjstvu, a kod pojedinih obolelih je opisan i parkinsonizam, tačnije bradikinezija. Simptomi se poboljšavaju na primenu levodope, ali ponovo uz ranu pojavu diskinezija. Kod gotovo trećine obolelih se vremenom ispoljavaju i piramidni znaci pre svega na donjim ekstremitetima. Nalaz MR endokranijuma je bio normalan kod do sada objavljenih slučajeva. Dopa-reaktivna distonija (DYT5 lokus)- klasična DRD (DYT5a lokus) je autozomno-dominantno nasledni poremećaj usled mutacije u genu koji kodira za GTP-ciklohidrolazu. Bolest tipično počinje u detinjstvu, najčešće distonijom stopala, sa karakterističnim diurnalnim �uktuaci-jama, i odličnim efektom malih doze levodope koji se dugo održava. Poslednjih godina je pokazano da se ista mutacija može eksprimirati tek u odraslom životnom dobu i to uglavnom simptomima parkinsonizma, takođe reaktivnim na primenu levodope. Međutim, kod obolelih sa mutacijom u genu koji kodira za tirozin-hidroksilazu (DYT5b lokus) fenotip bolesti je kompleksniji i pored distonije može biti praćen mentalnom retardacijom, okulogirnim krizama, hipotonijom i varijabilnom e�kasnošću levodope. Neurodegeneracija udružena sa akumulacijom gvožđa (NBIA-tip 1) je entitet koji su opisali Hallervorden i Spatz, a za koju je početkom ovog veka pokazano da nastaje usled mutacije u genu koji kodira za pantotenat kinazu tip 2 (PANK2). U 90% slučajeva bolest se ispoljava pre 6 godine života generalizovanom, ali pretežno oro-lingvo-mandibularnom distonijom, horejom i ređe parkinsonizmom. Bihejvioralno i kognitivno propadanje se javlja u kasnijim fazama bolesti. Kod četvrtine obolelih postoje piramidni znaci, a kod dve trećine obolelih se elektroretinogra�jom može ustanoviti postojanje pigmentne retinopatije. Kod svih nosioca kritične mutacije postoji karakterističan nalaz na MR mozga (T2W i T2* sekvencije) u vidu hipodenziteta u predelu paliduma koji prestavlja depoziju gvođža i centralnog hiperinten-ziteta, nalaz koji je u literaturi označen kao „tigrove oči“. Međutim, mutacija je detektovana i kod obolelih sa početkom bolesti u 3. i 4. deceniji života, ali sada sa varijabilnim fenotipom

www.neurovesti.org

Protekla dešavanja






Beograd, mart 2012.




»Pretraga

Kategorije

24. mart

ArhivaMart 2012.



(palilalija, distonija, tremor, parkinsonizam) i značajno benignijim tokom bolesti nego što je to slučaj kod klasične forme. Vredno je pomena da je grupa autora iz naše kuće prošle godina pokazala da i parenhimska ehosonogra�ja mozga može biti korisna dijagnostička metoda u dijagnostikovanju ove bolesti (24). Neurodegeneracija udružena sa akumulacijom gvožđa (NBIA-tip 2) - nedavno je pokazano da mutacija u genu koji je označen kao PLA2G6 takođe dovodi do akumulacije gvožđa u strukturama BG, ali za razliku od nosioca PANK2 mutacije kod ove grupe bolesnika na MR hipodenzitet u predelu paliduma nije praćen centralnim hiperintenzitetom. Interesantno je da se mutacija u kritičnom genu može sipoljavati dvojako. U detinjstvu se bolest karakteriše progresivnom motornom i mentalnom retardacijom, cerebelarnom ataksijom, hipotonijom, piramidnim znacima i atro�jom optikusa. Oboleli umiru do 10 godine života, a bolest je u literaturi poznata i kao infantilna neuroaksonalana distro�ja (INAD). U slučajevima juvenilnog i adultnog početka bolesti bolest se ispoljava varijabilnim fenotipom koji sada obuhvata levodopa reaktivni parkinsonizam i distoniju subakutnog početka, piramidne znake, poremećaje motilite bulbusa, kognitivne i psihijatrijske simptome.

Knjige i udžbeniciOd udžbenika i knjiga koji se odnose na oblast nevoljnih pokreta u poslednje vreme po svom opštem značaju za širi auditorijum treba pomenuti izdanje “Parkinsons Disease and Other Movement Disorders (Oxford Specialist Handbooks in Neurology) koja zapravo predstavlja džepno izdanje autora sa Queen Squera u kome su na koncizan i praktičan, ali istovremeno i intelektualno stimulitavan način opisani fenomenologija, klasi�kacija i terapijski pristup nevoljnim pokretima. Izdanje je potkrepljeno DVD video prikazima klasičnih oblika nevoljnih pokreta, a terapijske preporuke su koncizne, ali ipak dovoljno detaljne da omogućavaju lako snalaženje čak i lekarima koji nisu u prilici da se svakodnevno sreću sa ovom vrstom bolesnika. Jednom rečju, ova “knjižica” spade u red onih koji bi svaki neurolog trebao da poseduje. Tek pre nekoliko dana iz štampe je izašlo kapitalno izdanje “Marsden's Book of Movement Disorders” Radi se o rukopisu koji je započeo, ali zbog prerane smrti nije uspeo da privede kraju Dejvid Marsden, i koji su njegovi učenici prilagodili aktuelnom trenutku. Međutim, ostaje da se vidi u kojoj meri su autori u ovome uspeli, odnosno da li će i sadržaj knjige opravdati njen zvučan naslov. Oba naslova, kao mnogo širi izbor neuroloških knjiga i udžbenika mogu se poručiti putem sajta www.bookdepository.co.uk, a na spisku zemalja u kojima je isporuka besplatna nalazi se i Srbija.

www.neurovesti.org

Protekla dešavanja






Beograd, mart 2012.




»Pretraga

Kategorije

24. mart

ArhivaMart 2012..



I na kraju: čemu sve ovo? Svestan mogućnosti da je onima kojima je ovaj tekst namenjen (bar onima koji su ga do ovog dela pročitali) prvi utisak razočarenje izborom radova koji su pomenuti, pomešano sa uverenjem da je ambicija autora isticanje za svakodnevnu praksu efemernih novotarija i na ovim prostorima neprimenljivih i nedostižnih dostignuća savreme neurologije želim da napomenem sledeće. Na Klinici za neurologiju u Beogradu većina pomenutih biohemijskih, neurovizuelizacionih i neuro�zioloških metoda dijagnostikovanja bolesti nevoljnih pokreta je ne samo dostupna, već i etablirana u svakodnevni klinički rad. Gro pomenutih, egzotičnih entiteta je pomoću sopstvenih resursa prepoznat i identi�kovan u našoj populaciji bolesnika od kojih su neki već predočeni širem auditorijumu na Kliničkim seminarima naše kuće. Genetska potvrda najznačajnijih genetskih uzročnika parkinsonizma, distonije, horeje i spinocerebelarnih ataksija je moguća u našoj kući. Zapravo, genetska mapa pomenutih mutacija u našoj populaciji bolesnika se ispisuje već poslednjih desetak godina. Konačno, značajni radovi iz domena nevoljnih pokreta, od kojih neki predstavljaju pionirske korake u ovoj oblasti, a koje su tokom prošle godine publikovali autori sa Klinike za neurologiju su neopravdano ali, svesno izostavljeni u ovom tekstu.I na samom kraju, nadam se da prethodni redovi ako ništa drugo bar nagoveštavaju trendove moderne ere nevoljnih pokreta koju karakteriše preusmeravanje od deskriptivne fenomenologije ka istraživanjima koja za cilj imaju razumevanje etiopatogeneze bolesti, ustanovljavanja markera za njihovu ranu dijagnozu i poboljšanje terapijskih mogućnosti. Ipak, čini se da su i u eri molekularne medicine klinička semiologija i deskripcija i dalje najizazovniji deo ove grane neurologije. Sposobnost prepoznavanja speci�čnih kliničkih entiteta i u današnje vreme je neophodan preduslov ne samo uspešnog lečenja, već i daljeg progresa. Zbog svega pomenutug praćenje savremene neurološke literature je sastavni deo rada svakog neurologa, pa tako i onih čije je interesovanje usmerneo ka oblasti nevoljnih pokreta. Posebnu speci�čnost oblasti o kojoj je ovom prilikom bilo reči možda najbolje odslikavaju reči rodonačelnika oblasti Davida Marsdena koji je ovo formulsao rečenicom „Dobro je ići u korak sa stručnom literaturom, jer oko teško može da opazi ono što um nije spoznao“.

Preporučena literatura1. Gilman S, Wenning GK, Low PA, et al. Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. Neurology 2008;71(9):670-676.2. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55(3):181-184.3. Hughes AJ, Daniel SE, Lees AJ. Improved accuracy of clinical diagnosis of Lewy body Parkinson's disease. Neurology 2001;57(8):1497-1499.4. Mollenhauer B, Locascio JJ, Schulz-Schae�er W, Sixel-Döring F, Trenkwalder C, Schlossmacher MG. α-Synuclein and tau concentrations in cerebrospinal �uid of patients presenting with parkinsonism: a cohort study. Lancet Neurol. 2011 Mar;10(3):230-40.

www.neurovesti.org

Protekla dešavanja






Beograd, mart 2012.




»Pretraga

Kategorije

24. mart

ArhivaMart 2012.



5. Albanese A, Asmus F, Bhatia KP, Elia AE, Elibol B, Filippini G, Gasser T, Krauss JK, Nardocci N, Newton A, Valls-Solé J. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur J Neurol. 2011 Jan;18(1):5-18.6. Calderon DP, Fremont R, Kraenzlin F, Khodakhah K. The neural substrates of rapid-onset Dystonia-Parkinsonism. Nat Neurosci 2011;14(3):357–365.7. Pareés I, Saifee TA, Kassavetis P, Kojovic M, Rubio-Agusti I, Rothwell JC, Bhatia KP, Edwards MJ. Believing is perceiving: mismatch between self-report and actigraphy in psychogenic tremor. Brain. 2012 Jan;135(Pt 1):117-23.8. Edwards MJ, Alonso-Canovas A, Schrag A, Bloem BR, Thompson PD, Bhatia K. Limb amputations in �xed dystonia: a form of body integrity identity disorder? Mov Disord. 2011 Jul;26(8):1410-49. Li JY, Englund E, Holton JL, Soulet D, Hagell P, Lees AJ, Lashley T, Quinn NP, Rehncrona S, Björklund A, Widner H, ReveszT, Lindvall O, Brundin P. Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson's disease suggest host-to-graft disease propagation. Nat Med. 2008 May;14(5):501-3.10. Dunning CJ, Reyes JF, Steiner JA, Brundin P. Can Parkinson's disease pathology be propagated from one neuron to another? Prog Neurobiol. 2011 Nov 1811. Politis M, Wu K, Loane C, et al. Serotonergic neurons mediate dyskinesia side e�ects in Parkinson’s patients with neural transplants. Sci Transl Med. 2010;2:38ra46.12. Kleedorfer B, Lees AJ, Stern GM. Buspirone in the treatment of levodopa induced dyskinesias. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991 Apr;54(4):376-7. No abstract available.13. Ross CA. Buspirone in the treatment of tardive dyskinesia. Med Hypotheses. 1987 Mar;22(3):321-814. Ahmed Z, Asi YT, Sailer A, Lees AJ, Houlden H, Revesz T, Holton JL. The neuropathology, pathophysiol-ogy and genetics of multiple system atrophy. Neuropathol Appl Neurobiol. 2012 Feb;38(1):4-2415. Stefanova N, Bücke P, Duerr S, Wenning GK. Multiple system atrophy: an update. Lancet Neurol. 2009 Dec;8(12):1172-8.16. Tada M, Kakita A, Toyoshima Y, Onodera O, Ozawa T, Morita T, Nishizawa M, Takahashi H. Depletion of medullary serotonergic neurons in patients with multiple system atrophy who succumbed to sudden death. Brain. 2009 Jul;132(Pt 7):1810-9.17. Papapetropoulos S, Tuchman A, Laufer D, Papatsoris AG, Papapetropoulos N, Mash DC. Causes of death in multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007 Mar;78(3):327-9.18. Shimohata T, Ozawa T, Nakayama H, Tomita M, Shinoda H, Nishizawa M. Frequency of nocturnal sudden death in patients with multiple system atrophy. J Neurol. 2008 Oct;255(10):1483-519. Paterson DS, Trachtenberg FL, Thompson EG, Belliveau RA, Beggs AH, Darnall R, et al. Multiple serotonergic brainstem abnormalities in sudden infant death syndrome. JAMA 2006; 296: 2124–32.20. Gasser T, Hardy J, Mizuno Y. Milestones in PD genetics.Mov Disord. 2011 May;26(6):1042-821. Klein C, Schneider SA, Lang AE. Hereditary parkinsonism: Parkinson disease look-alikes--an algorithm for clinicians to "PARK" genes and beyond. Mov Disord. 2009 Oct 30;24(14):2042-58.22. Schneider SA, Bhatia KP, Hardy J. Complicated recessive dystonia parkinsonism syndromes. Mov Disord. 2009 Mar 15;24(4):490-9.23. Schneider SA, Hardy J, Bhatia KP. Syndromes of neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA): an update on clinical presentations, histological and genetic underpinnings, and treatment considerations. Mov Disord. 2012 Jan;27(1):42-53. 24. Kostić VS, Svetel M, Mijajlović M, Pavlović A, Ječmenica-Lukić M, Kozić D. Transcranial sonography in pantothenate kinase-associated neurodegeneration.. J Neurol. 2011 Nov 5

www.neurovesti.org

Protekla dešavanja






Beograd, mart 2012.

vesti druŠtva mladih neurologa srbije br. 1..pdf · nog jedra talamusa, jednog od kritičnih...

Documents